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Fibrosis quística
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La fibrosis quística (abreviatura FQ) ye una enfermedá xenética d'heriedu autosómica recesiva qu'afecta principalmente a los pulmones, y en menor midida al páncrees, fégadu y intestín, provocando l'acumuladura de mocu trupu y pegañosu nestes zones. Ye unu de los tipos d'enfermedá pulmonar crónica más común en neños y adultos nuevos, y ye un trestornu potencialmente mortal; los pacientes suelen finar por infeiciones pulmonares por cuenta de Pseudomonas o Staphylococcus.

Fibrosis quística

Neumonía apical derecha: na FQ, la infeición crónica da llugar a la destrucción del parénquima pulmonar, causando d'últimes la muerte por insuficiencia respiratoria.
Clasificación y recursos esternos
CIE-10 E84
CIE-9 277
CIAP-2 T99
OMIM 219700
DiseasesDB 3347
MedlinePlus 000107
PubMed Buscar en Medline mediante PubMed (en inglés)
MeSH D003550
Especialidá xenética médica
Sinónimos
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Ye producida por una mutación nel xen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína intervién nel pasu del ion cloru al traviés de les membranes celulares y el so defectu alteria la producción de sudu, zusmios gástricos y mocu. La enfermedá desenvuélvese cuando nengún de los dos alelos ye funcional.[1] Describiéronse más de 1500 mutaciones pa esta enfermedá, la mayoría d'elles son pequeñes deleciones o mutaciones puntuales; menos d'un 1 % deber a mutaciones nel promotor o a reorganizaciones cromosómicas.

La FQ afecta a múltiples órganos y sistemes, aniciando secreciones anómales y trupes de les glándules exocrinas. La principal causa de morbilidad y mortalidá ye la afectación pulmonar, causante del 95 % de los fallecimientos, sobremanera por infeiciones repitíes aniciaes por obstrucción bronquial debida a la secreción de mucosidad bien trupa. Otros órganos afeutaos son el páncrees y n'ocasiones el testículu.[2][3][4]

Ye una de les enfermedaes xenétiques más frecuentes na raza caucásica, con una incidencia en dicha población d'aproximao 1/5000 nacíos vivos. Calcúlase qu'una de cada 25 persones d'ascendencia europea, ye portadora d'un apanfilo non funcional.

El nome fibrosis quística fai referencia a los procesos carauterísticos de cicatrización (fibrosis) y formación de duviesos dientro del páncrees, reconocíos per primer vegada en 1930. Tamién recibe la denominación de mucoviscidosis (del lat. muccus, "mocu", y viscōlos sos, "pegañosu").

Los enfermos presenten una alta concentración de sal (NaCl) nel sudu, lo que dexa llegar al diagnósticu por aciu el so analís, realizando'l test del sudu. Tamién por aciu pruebes xenétiques prenatales, natales al traviés de gibson y cooke.

Nun esiste nengún tratamientu curatible, sicasí hai tratamientos que dexen la meyora de los síntomes y allargar la esperanza de vida. En casos severos, l'empeoramientu de la enfermedá puede imponer la necesidá d'un tresplante de pulmón. La sobrevivencia media a nivel mundial d'estos pacientes envalorar en 35 años, algamando valores más altos en países con sistemes sanitarios avanzaos; por casu en Canadá la duración media de la vida yera de 48 años en 2010.[5][6][7]

Síntomes y signos

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La sintomatoloxía de la fibrosis quística varia en función de la edá del individuu, el grau en que se ven afeutaos órganos específicos, la terapéutica instituyida primeramente, y los tipos d'infeiciones acomuñaes. Esta enfermedá compromete al organismu na so totalidá y amuesa el so impautu sobre'l crecedera, la función respiratoria, la dixestión. El periodu neonatal carauterizar por un probe aumentu de pesu y por obstrucción intestinal producida por fieces trupes y avolumaes. Otros síntomes apaecen, más tarde, mientres la niñez y al entamu de la edá adulta. Estos inclúin retardo de la crecedera, advenimiento de la enfermedá pulmonar, y dificultaes crecientes pola mala absorción de vitamines y nutrientes nel tracto gastrointestinal.

A la mayoría de los neños diagnostícase-yos fibrosis quística antes del primer añu de vida, cuando la mucosidad pegañosa qu'afecta pulmones y páncrees, empieza a amosar el so impautu. Nel tracto respiratoriu, eses secreciones sirven como caldu de cultivu pa diverses bacteries responsables d'infeiciones cróniques, con deterioru progresivu y permanente del parénquima pulmonar. Conforme agrávase la condición respiratoria, los pacientes sufren hipertensión pulmonar. Per otra parte, nel páncrees, el mocu apexa'l tránsitu de les enzimes sintetizaes pola glándula y torga que lleguen hasta l'intestín pa dixerir y absorber l'alimentu.

Enfermedá pulmonar y sinusal

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Aspergillus fumigatus, un fungu común que puede conducir al agravamientu de la enfermedá pulmonar en persones con FQ.

La enfermedá pulmonar resulta del bloquéu de les víes aérees más pequeñes col mocu trupu carauterísticu de la fibrosis quística. La inflamación y l'infeición producen dañu a los pulmones y cambeos estructurales que conducen a una variedá de síntomes. Nes etapes iniciales, comúnmente preséntense tos incesante, producción bayurosa de flema, y un amenorgamientu na capacidá aeróbica. Munchos d'estos síntomes asoceden cuando ciertes bacteries (fundamentalmente, Pseudomonas aeruginosa) que de normal viven nel mocu trupu, crecen en forma desafranada y causen neumonía. N'estaos avanzaos de la FQ, los cambeos na arquiteutura del pulmón producen dificultaes respiratories cróniques.

Otros síntomes inclúin expectoración de sangre o esputo sanguinolentu, dilatación crónica de los bronquios o bronquiolos (bronquiectasia), elevación de la presión sanguínea nel pulmón, insuficiencia cardiaca, sensación de nun tar recibiendo abonda osíxenu o disnea, insuficiencia respiratoria y atelectasia; podría riquir soporte ventilatorio.[8] Amás de les infeiciones bacterianes más comunes, les persones con FQ desenvuelven con mayor facilidá otros tipos d'enfermedaes respiratories. Ente éstes atopa la aspergilosis broncopulmonar alérxica, carauterizada por una respuesta de hipersensibilidad ante un fungu (moho) ordinariu del xéneru Aspergillus (Aspergillus fumigatus), qu'apina los problemes respiratorios. Otru exemplu ye la infeición col complexu Mycobacterium avium (MAC), grupu d'actinobacteries emparentaes con Mycobacterium tuberculosis, que puede causar daños mayores al pulmón, y que nun respuende a la terapéutica con antibióticos convencionales.

El mocu nos senos paranasales ye igualmente trupu y pegañosu, y tamién puede causar oclusión de los furos por onde los senos davezu drenan, lo cual fai que s'atropen secreciones qu'actúen como caldu de cultivu pa los patóxenos antes mentaos. Nestos casos, pueden presentase dolor facial, fiebre, secreción nasal profusa y cefalees. Nes persones con FQ, de cutiu reparar crecedera sobreabundante de texíu nasal (pólipos), por cuenta de la inflamación por infeición sinusal crónica. Estos pólipos pueden agravar la obstrucción de les víes respiratories cimeres ya intensificar les dificultaes respiratories.[9][10]

Enfermedá gastrointestinal, hepática y pancreática

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Con anterioridá al espardimientu de les pruebes prenatal y neonatal pa Fibrosis Quística, yera frecuente que la enfermedá detectar al constatar que'l naciellu nun podía espulsar les sos primeres fieces (meconio). El meconio puede apexar dafechu los intestinos y causar graves trestornos. Esta condición, llamada íleo meconial, asocede nel 10 % de los naciellos con FQ.[11] Apocayá identificáronse variantes xenétiques en xenes rellacionaos col tresporte d'iones nel intestín delgáu que predisponen al desenvolvimientu del íleo meconial.[12] Coles mesmes, ye tamién frecuente l'asociación de FQ con protrusión de les membranes rectales internes (prolapso rectal), debida al mayor volume fecal, a la malnutrición, y a la elevación de la presión intraabdominal por tos crónica.[13]

El mocu glutinosu reparáu nel pulmón tien el so axugu nes secreciones trupes del páncrees, órganu responsable d'aprovir zusmios dixestivos que faciliten la descomposición química de los alimentos. Estes secreciones torguen el movimientu de les enzimes pancreátiques escontra l'intestín y producen dañu irreversible nel páncrees, de cutiu acompañáu de doliosa inflamación (pancreatitis).[14] El defectu d'enzimes dixestives traducir nuna torga p'absorber los nutrientes, cola subsiguiente escreción d'éstos nes fieces: esti trestornu ye conocíu como malabsorción. La malabsorción conduz a la desnutrición y al retardo na crecedera y desenvolvimientu, dambos debíos a la baxa biodisponibilidad calórica. Les persones con FQ tienensobremanera, problemes p'absorber les vitamines A, D, E, y K. Amás de l'afección pancreática, suelen esperimentar acidez crónica, xerostomía, obstrucción intestinal por intususcepción, y constipación.[15] Los pacientes mayores desenvuelven tamién el síndrome de obstrucción intestinal distal causáu poles fieces glutinoses.[16]

Estes secreciones tamién pueden causar problemes nel fégadu. La fiel, producida por esta corada pa facilitar la dixestión, podría bloquiar les víes biliares, estropiando los texíos axacentes. Col tiempu, esta situación conduz a la cirrosis. Nesi casu, resulten comprometíes funciones de primer orde, tales como les implicaes na neutralización de toxines, y na síntesis d'importantes proteínes (por casu, los factores de cuayamientu, responsables de la cuayamientu sanguínea).[17]

Enfermedá endocrina y crecedera

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Les persones con FQ de cutiu presenten malformación y agrandamientu de los deos (deos en paliyu de tambor o hipocráticos)

El páncrees contién los castros de Langerhans, que son los responsables de producir insulina, una hormona qu'ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. Un dañu nel páncrees puede provocar la perda de les célules de los castros y conducir a la diabetes.[18] Per otra parte, la vitamina D suplementada pola alimentación ta implicada na regulación del calciu y del fósforu. La baxa disponibilidad d'ésta, por causa de la mala absorción, conduz a la osteoporosis, aumentando'l riesgu de sufrir quebres.[19] Adicionalmente, les persones con FQ de cutiu presenten, en manes y pies, una malformación denominada deos en paliyu de tambor, que débese a los efeutos d'esta enfermedá crónica y a la hipoxia nos sos güesos.

El retardo na crecedera ye un sellu distintivu d'esta enfermedá. Los neños con FQ nun llogren, polo xeneral, ganar pesu y altor en tases comparables a les de los sos pares; de cutiu, solo reciben diagnósticu apropiáu una vegada que s'investiguen les causes d'esti fenómenu. Les determinantes del retardo na crecedera son multifactoriales ya inclúin la infeición pulmonar crónica, la malabsorción de nutrientes nel tracto gastrointestinal, y l'aumentu de la demanda metabólica acomuñáu a l'afección crónica.

La fibrosis quística puede diagnosticase por tamizaje en naciellos, exame d'electrolitos del sudu, o prueba xenética. Al añu 2006, nos Estaos Xuníos, el diez per cientu de los casos son detectaos pocu dempués de la nacencia como parte de los programes de pesquisa neonatal, qu'identifiquen niveles elevaos na enzima tripsina. Sicasí, na mayoría de los países estos exámenes nun se realicen en forma rutinaria. Por esta causa, ye frecuente que los afeutaos solo reciban diagnósticu apropiáu una vegada que los síntomes fuercen una evaluación pa esta enfermedá. La prueba diagnóstica más comúnmente utilizada ye l'exame del sudu, descritu por Lewis E. Gibson y Robert E. Cooke en 1959,[20] usando electroforesis cuantitativa (iontoforesis) con un fármacu estimulante de la sudoración (pilocarpina). Esta sustancia, que tien carga positiva, aplícase sobre un electrodu positivu (+), en contautu cola piel. Depués, por aciu el pasu de corriente llétrica, la droga migra pol tegumentu escontra otru electrodu de carga opuesta (-), asitiáu a cierta distancia, hasta travesar la epidermis, produciendo la estimulación de les glándules sudorípares y causando una sudoración controlada. Les muestres de sudu son depués recoyíes en papel de filtru o nun tubu capilar y son analizaes, determinándose les concentraciones de sodiu y cloruru. Les persones con FQ tienen niveles más altos d'estos iones nel sudu. Una vegada que l'exame del sudu dio positivu, realízase un diagnósticu más detalláu y precisu, por aciu la identificación de les mutaciones nel xen CFTR.[21]

Esisten diverses pruebes pa identificar eventuales entueyos y controlar la evolución de la enfermedá. Les imáxenes llograes por rayo X y TAC faciliten la detección de signos de mancadura o infeición nos pulmones. El cultivu de esputo, esamináu por microscopiu, aprove información respeuto de cuálos son les bacteries responsables, y dexa escoyer los antibióticos más efeutivos. Les pruebes de función pulmonar miden les capacidaes pulmonares, los volumes pulmonares y la rapidez con qu'éstos pueden ser movilizaos (fluxos aéreos). Per mediu de tales exámenes, ye posible determinar si ye procedente un tratamientu con antibióticos o bien evaluar la respuesta al mesmu. Los analís de sangre pueden identificar problemes hepáticos, defectos vitamínicos, y revelar la irrupción de la diabetes. Los dispositivos DEXA o DXA (del inglés pa "absorciometría de rayos X d'enerxía dual"), utilícense como prueba pa determinar la presencia d'osteoporosis. A lo último, la cuantificación de elastasa fecal, facilita la detección de insuficiencia d'enzimes dixestives.

Fisiopatoloxía

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La proteína sintetizada a partir del xen CFTR xunir a la membrana esterna de les célules nes glándules sudorípares, Pulmón, páncrees, y otros órganos afeutaos. La proteína traviesa esta membrana y actúa como una canal iónica coneutando la parte interna de la célula (citoplasma) col fluyíu estracelular. Esta canal ye mayormente responsable de controlar el pasu de cloruru escontra (y dende) el mediu internu. Cuando la proteína CFTR nun funcionar correutamente, esti movimientu vese acutáu, reteniéndose cloruru nel espaciu estracelular. Por cuenta de que el cloruru tien carga llétrica negativa, los iones con carga positiva tampoco van poder cruciar la membrana citoplasmática, por causa de l'atraición eléctrostática exercida polos iones cloruru. El sodiu ye'l más común ente los iones presentes fora de la célula, y la combinación de sodiu y cloruru da llugar al cloruru de sodiu, que piérdese en grandes cantidaes nel sudu de los individuos con FQ. Esta perda de sal constitúi l'argumentu básicu pa esplicar la utilidá diagnóstica del test del sudu.[8]

El mecanismu pol cual esta disfunción celular produz les manifestaciones clíniques antes descrites nun se conoz con exactitú. Una de les teoríes qu'intenta esplicalo, suxer que la falla de la proteína CFTR pa tresportar el cloruru, determina l'acumuladura d'abondosu mocu nos pulmones, creando un mediu aparente (ricu en nutrientes) pa les bacteries, que llogren asina refugar al sistema inmunitariu. Tamién se postula qu'esta anomalía na proteína CFTR induz un aumentu paradóxicu na captura de sodiu y cloruru, lo qu'aguiya la reabsorción d'agua, y resulta na formación de la mucosidad deshidratada y trupa. Otres teoríes enfocar nel fenómenu del movimientu de cloruru escontra l'esterior de la célula, que tamién provoca desecamiento del mocu y de les secreciones pancreátiques y biliares. Polo xeneral, estes hipótesis coinciden n'atribuyir los mayores trestornos a la obstrucción de los conductos más delgaos poles secreciones trupes y glutinoses nos distintos órganos afeutaos. Esta situación condiciona la infeición crónica y promueve la remodelación estructural del pulmón, amás de producir dañu pancreáticu (mediáu poles enzimes dixestives tremaes), y obstrucción de los intestinos por grandes bolos fecales.[8]

El papel de la infeición crónica na enfermedá pulmonar

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Micrografía electrónica de barríu de la bacteria Pseudomonas aeruginosa, acomuñada con frecuencia a les infeiciones pulmonares graves que compliquen la FQ.

Los pulmones de les persones con Fibrosis Quística son colonizaos ya infestaos por bacteries dende edaes tempranes. Los microorganismos que s'arrobinen nestos pacientes, espolleten nel mocu anómalu acumuláu nes víes respiratories más estreches. El mocu glutinosu aguiya'l desenvolvimientu de microambientes bacterianos (biofilms) que resulten difíciles d'enfusar pa les célules inmunes y los antibióticos. Pela so parte, los pulmones respuenden al dañu continuu, infligido poles secreciones trupes y les infeiciones cróniques, remocicando gradualmente les víes respiratories inferiores (bronquiectasia), lo que vuelve a la infeición entá más difícil de erradicar.[22]

Col pasu del tiempu, camuden tanto'l tipu de bacteries qu'afecten a estos pacientes, como les carauterístiques específiques con que les mesmes preséntense. Nuna primer etapa, ciertes bacteries ordinaries como Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae colonicen ya infesten los pulmones. Más tarde, sicasí, prevalecen Pseudomonas aeruginosa (y, dacuando, el complexu Burkholderia cepacia, integráu por distintos especies de Burkholderia). Una vegada tremaes peles víes respiratories, estes bacteries afacer al mediu y desenvuelven resistencia a los antibióticos convencionales. Pseudomonas puede adquirir ciertes carauterístiques especiales, dando llugar a la formación de grandes colonies — estes cepes son conocíes como Pseudomonas "mucoide" y son rares en persones llibres de la enfermedá.[22]

Unu de les maneres en que la infeición arrobínase ye por tresmisión ente individuos con FQ.[23] Nel pasáu, yera habitual qu'éstos participaren, en forma conxunta, de campamentos veraniegos y otres actividaes d'esparcimientu.[24][25] Los hospitales agospiaben a los pacientes con FQ nun área de mancomún, y l'equipamientu de rigor (por casu, los nebulizadores)[26] nun yera esterilizado ente usos socesivos.[27] Esto condució a la tresmisión de cepes bacterianes bien peligroses ente grupos de pacientes. Anguaño, la rutina n'establecimientos d'atención sanitaria consiste n'aisllar a estos pacientes unos d'otros; amás, el personal al cargu del so cuidu, tien de vistir bates y guantes pa llindar la proliferación de cepes bacterianes bederres.[28] Con frecuencia, los pacientes afeutaos por bacteries particularmente peligroses reciben atención en díes y n'edificios distintos a los asignaos a quien nun tienen eses infeiciones. Amás de la infeición bacteriana, los pacientes con FQ tán predispuestos a la colonización fúngica pola capacidá que tien dellos fungos de colonizar la vía respiratoria inferior y polos frecuentes ciclos d'antibióticos que precisen pal control de la enfermedá.[29] Los fungos que se cultiven con más frecuencia son el Aspergillus fumigatus y la Candida albicans, esta colonización traducir nuna tasa elevada de respuesta inflamatoria frente a los fungos.[30] Na actualidá nun ta bien definíu'l papel de los fungos na FQ, anque se consideren que son non patóxenos, sacante nos casos de aspergilosis invasiva y d'aspergilosis broncopulmonar alérxica.

Xenética

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Llocalización del xen CFTR

Trátase d'una enfermedá autosómica recesiva. Na so forma más común, una mutación d'un aminoácidu (falta una fenilalanina na posición 508) conduz a un fallu del tresporte celular y llocalización na membrana celular de la proteína CFTR. Describiéronse más de 1800 mutaciones,[31] siendo la mayoría d'elles pequeñes deleciones, anque con distintos efeutos, como cambeos nel marcu de llectura, cambeos d'aminoácidos, terminación prematura de la proteína o alteraciones nel splicing.

El xen CFTR ta alcontráu nel brazu llargu del cromosoma 7, na posición 7q31.2, ocupando 180 000 pares de bases: más precisamente, dende'l Par de bases par 116 907 252 al 117 095 950 del cromosoma. Ye un xen de gran tamañu, que tien 250 kb y qu'inclúi 27 exones. Foi alcontráu y secuenciáu por mapeo xenéticu.

Esti xen codifica la síntesis d'una canal iónica de 1480 aminoácidos, una proteína que tresporta iones cloruru al traviés de les célules epiteliales, y que controla la regulación d'otros tresportadores. Nes persones con fibrosis quística, esta proteína ta ausente o bien s'atopa en proporciones sensiblemente menores a les habituales.

La penetrancia de la enfermedá ye variable según l'apanfilo, y de la mesma, la espresión del apanfilo dependi de la redolada y del xenoma de la persona afeutada.

Bioloxía molecular

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Proteína CFTR - estructura molecular de la proteína

Son diversos los mecanismos polos cualos estes mutaciones causen problemes na proteína CFTR. En particular, la mutación ΔF508, xenera una proteína que non se pliega de manera normal y acaba siendo degradada pola célula. Delles mutaciones comunes na población askenazí dan llugar a la síntesis de proteínes demasiáu curties, por causa de una conclusión antemanada de la so producción. Otres mutaciones menos frecuentes anicien proteínes que nun utilicen la enerxía al dereches, nun dexen que'l cloruru crucie la membrana apropiadamente, o son degradaes a una tasa más rápida que la normal. El defectu nel tresporte de cloru fai que les célules nun espulsen agua al esterior y polo tanto'l mocu seya más trupu. Ciertes mutaciones pueden conducir tamién a una amenorga na producción de copies de la proteína CFTR.[8]

Estructuralmente, el xen CFTR pertenez a la denominada superfamilia de tresportadores ABC (acrónimu pal inglés ATP Binding casete, "casete d'unión a ATP").[8] La estructura terciaria de la proteína codificada por esti xen, consta de dos dominios capaces d'hidrolizar adenosín trifosfato, lo que dexa a la proteína utilizar enerxía na forma de ATP. Coles mesmes, otru par de dominios, cada unu constituyíu por seis hélices alfa, fai posible el pasu de la proteína al traviés de la membrana celular. L'activación concretar por reacción de fosforilación nun sitiu d'unión regulador, sobremanera por aciu la proteína quinasa A (PKA, Plantía:EC númberu—antes denominada cAPK o proteína quinasa dependiente del adenosín monofosfato cíclicu).[8] El carboxilo terminal (C-) de la proteína ta xuníu al citoesqueleto por interacción con dominios proteicos PDZ.[32]

Diagnósticu

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Diagnósticu tradicional (métodos non moleculares)

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Esisten una serie de pruebes que se vienen realizando de forma común pa determinar les anomalíes de los metabolitos rellacionaos cola fibrosis quística (especialmente'l cloru). Ente elles atópense:

  • Prueba d'electrolitos nel sudu: alminístrase pilocarpina por aciu iontoforesis p'aguiyar la producción de sudu y mídese n'este la concentración de sal.
  • Prueba de la diferencia de potencial llétricu nasal.
  • Prueba del tripsinógeno inmunoreactivo: ye una prueba que se realiza sobre'l sangre y que mide la concentración d'una enzima pancreática.

Diagnósticu molecular

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El Diagnósticu Molecular de la enfermedá ye complexu, yá qu'en payares de 2010 atopamos con 1824 mutaciones descrites[31] y la mayoría son puntuales o pequeñes deleciones. Estes mutaciones arrexuntar en función del efeutu que tienen sobre'l xen y sobre el fenotipu de la enfermedá. Amás de la variabilidá de les mutaciones en sí mesmes, les distintes poblaciones tienen frecuencies distintes pa les mesmes, polo que los estudios y test diagnósticos tienen de xestionase considerando esti aspeutu. Sicasí, la más común na mayoría de les poblaciones ye la deleción 508F.

Hai que tener en cuenta que la distribución de alelos varia enforma en cada población, polo qu'hai qu'afaer los tests pa detectar aquelles variantes más comunes na población que se tea estudiando.

Anguaño a los neños namás nacer faíse-yos un diagnósticu xenéticu por aciu secuenciación del xen CFTR pa saber si tienen la enfermedá, yá que ye una enfermedá tratable. Cuando antes empieza'l tratamientu, mayor calidá de vida y mayor llonxevidá.

  • Diagnósticu molecular indireutu: básicamente realizáu al traviés d'analís de lligamientu. Llevar a cabu por aciu:
  • RFLP: métodu antiguu basáu en restricción anguaño en desusu.
  • Marcadores microsatélites: ye'l métodu siguíu anguaño. Los estudios solo son válidos dientro del mesmu árbol familiar.
  • Marcadores SNP: van ser los usaos nun futuru próximu, pos tienen la ventaya de que los resultaos llograes son aplicables ente persones non emparentaes.
  • Diagnósticu molecular direutu: podríamos secuenciar el xen CFTR, pero lo que ta a la orde del día ye la detección de les mutaciones, que básicamente se realiza a partir de dos estrategia:
    • Rastrexu de mutaciones: téuniques de detección de mutaciones, pero ensin identificación de la mutación. Dalgunes de les más usaes nesti procesu son la electroforesis en xel con gradiente de desnaturalización, según delles variantes de PCR. Un exemplu d'esto ye la detección de la mutación ΔF508. Esta detección realízase gracies a una enzima de restricción que corta al apanfilo sanu que nun presenta la detección mentada, lo que dexa que'l productu de PCR tres l'amplificación seya menor nel apanfilo sanu que nel que presenta la mutación, viéndose asina la diferencia.
    • Identificación de mutaciones: téuniques basaes n'hibridación específica col apanfilo mutáu. Por casu, los kits ASO:dot blot, FOLA (ensayu de ligación de oligonucleótidos), o l'ensayu más tradicional de southern blot.
      • ASO: dot blot: ye utilizáu pa la detección de mutaciones definíes conocíes primeramente. Readquiere l'amplificación del ADN a estudiar. Darréu afítase a una membrana (ensin tratamientu nin electroforesis previos). Entós s'híbrida con oligonucleótidos específicos del apanfilo d'unos 20 pares de bases que s'atopen marcaos pa la so posterior detección. Trátase d'una téunica senciella, barata, rápida y segura si estúdiase (como nel casu de la fibrosis quística) un únicu xen con poques mutaciones. Anque resulta caru si hai que rehibridar munches vegaes. Pa esos casos tenemos ASO: dot blot inversu, nel que la membrana tien afitada los distintos alelos y éstos son hibridaos col productu amplificáu genómico marcáu.
      • FOLA: ye'l métodu más usáu anguaño nel estudiu de fibrosis quística, pero cuando llegue la secuenciación predeciblemente va quedar movíu por ésta. Son necesarios dos pasos: un primer pasu consiste nuna PCR multiplex de los fragmentos xénicos a estudiar. Darréu dos ciclos de lligamientu con ligasa termoestable y oligonucleótidos específicos de los alelos. Estos primeros pasos realícense toos nel mesmu tubu de reacción. Realízase entós un estudiu de los fragmentos por electroforesis capilar. Les ventayes d'esti procesu ye la so automatización, anque ye costosu por cuenta de la necesidá d'un secuenciador automáticu.

Diagnósticu prenatal

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Les pareyes que tán travesando un embaranzu o tienen planes respeuto de la xestación, pueden ser evaluaes en busca de mutaciones del xen CFTR, al envís de determinar les probabilidaes de que'l so fíu naza con fibrosis quística. La prueba suelse realizar n'unu de los padres o en dambos y, en casu de detectase un riesgu elevao de FQ, efectúase tamién nel fetu. Por cuenta de que el diagnósticu prenatal nun habilita formes de tratamientu cimeros o alternatives, la principal razón pola que se lleva a cabu ye, na práctica, apurrir la posibilidá del albuertu en casu de que'l fetu presente la enfermedá. La prueba pa fibrosis quística en pareyes ufiertar de manera xeneralizada en países como los Estaos Xuníos,[33] y el Colexu Americanu de Obstetras y Xinecólogos (ACOG, poles sos sigles n'inglés) encamienta la prueba en pareyes que tienen un historial de FQ ente los sos familiares direutos o parientes cercanos, según tamién naquelles con riesgu elevao por cuenta de la so filiación étnica.[34]

Por cuenta de que el desenvolvimientu de la FQ nel fetu rique que cada padre tresmita una copia del xen CFTR mutante, y al altu costu del exame prenatal, la prueba suel realizase, primeramente, solo n'unu de los proxenitores. Si ésti resulta ser portador d'una mutación del xen CFTR, entós esamínase al otru pa determinar el riesgu de que'l so fíu tenga la enfermedá. La FQ puede resultar de más un millar de mutaciones distintes y, al añu 2006, nun ye posible efeutuar estudios de llaboratoriu pa caúna d'elles. La prueba se remite a analizar el sangre en busca de les más comunes, como ΔF508 - la mayoría de les modalidaes disponibles comercialmente detecten non más de 32 variantes distintes. Si conoz el datu de qu'una familia tien una mutación pocu común, esta postrera puede buscase específicamente. De resultes de que non toles mutaciones conocíes son detectaes poles pruebes corrientes, un resultáu negativa nun garantiza que'l neñu vaya a tar llibre de la enfermedá.[35] Per otru llau, yá que les mutaciones sondiaes son necesariamente aquelles más comunes nos grupos de más altu riesgu, les pruebes n'etnies de baxu riesgu son menos esitoses, una y bones les mutaciones más estendíes nestos grupos son menos frecuentes na población xeneral.

 
Mapa citogenético o cariograma d'una neña, resultáu d'una amniocentesis

Les pareyes en situación de riesgu, de cutiu realicen pruebes adicionales mientres l'embaranzu o primero que ésti prodúzase. La fecundación in vitro con diagnósticu xenéticu preimplantacional ufierta la posibilidá d'esaminar l'embrión antes del so allugamientu nel úteru. Esta prueba realízase trés díes depués de la fecundación y procura determinar la presencia de xenes CFTR anormales. Si, nun embrión, resulten identificaos dos xenes CTRF mutantes, ésti va ser escluyíu de la tresferencia, enllantándose otru que cunte con, siquier, un xen normal.

Mientres l'intre del embaranzu, ye posible realizar pruebes tantu sobre la llibradura (amuesa de vellosidá coriónica) como sobre'l líquidu amniótico qu'arrodia al fetu (amniocentesis), cola ayuda del ultrasoníu. Sicasí, la biopsia de vellosidaes coriónicas se correlaciona con riesgu de muerte fetal nuna tasa de 1 en 100, y la amniocentesis, de 1 en 200,[36] polo que ye esencial determinar los beneficios afechiscamente pa sopesar los riesgos, antes de proceder cola prueba. Alternativamente, delles pareyes escueyen sometese a téuniques de reproducción asistida con óvulos donantes (recurriendo a la fecundación in vitro) o con espelma donante (inseminación artificial por donante).

Tratamientu

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Un aspeutu fundamental na terapéutica de la Fibrosis Quística ye'l control y tratamientu del dañu pulmonar causáu pol mocu trupu y poles infeición, al envís d'ameyorar la calidá de vida del paciente. Pal tratamientu de les infeiciones crónicu y agudu alminístrense antibióticos por víes intravenosa, inhalatoria y oral. Tamién s'utilicen dispositivos mecánicos y fármacos (en forma de inhaladores) pa controlar les secreciones, y de esta manera descongestionar y desobstruir les víes respiratories. Otros aspeutos de la terapia rellacionar col tratamientu de la diabetes con insulina, de la enfermedá pancreática con reemplazu enzimáticu. Adicionalmente, postúlase la eficacia de distintos procedimientos, como'l tresplante y la terapia xénica, pa resolver dalgunos de los efeutos acomuñaos a esta enfermedá.

Una dieta sana, eleváu exerciciu y tratamientos agresivos con antibióticos ta aumentando la esperanza de vida de los enfermos.

Antibióticos pa tratar la enfermedá pulmonar

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Los antibióticos prescríbense siempres qu'esista barruntu de neumonía o se constate deterioru na función pulmonar. Davezu, escoyer en función del historial d'infeiciones qu'afectaron al paciente primeramente. Munches de les bacteries comunes na fibrosis quística son resistentes a gran cantidá d'antibióticos y riquen selmanes de tratamientu intravenosu con vancomicina, tobramicina, meropenem, ciprofloxacina y piperacilina.

 
PICC o catéter central inxertáu percutáneamente (radiografía de tórax)

La terapia enllargada de cutiu rique hospitalización y canalización d'una vía intravenosa permanente, como por casu un catéter central inxertáu percutáneamente (PICC). Coles mesmes, ye frecuente la indicación simultánea d'antibióticos alministraos por inhalación, como la tobramicina, la colistina y la gentamicina, per dellos meses, al envís d'ameyorar la función pulmonar torgando la proliferación bacteriana.[37][38] Dellos antibióticos orales como la ciprofloxacina o l'azitromicina utilícense dacuando p'ayudar a prevenir la infeición o pa controlala una vegada que ta en cursu.[39] En dellos casos pasen años ente socesives hospitalizaciones, ente que n'otros ríquese la internación cada añu pa poder realizar el tratamientu.

En tratamientos enllargaos, dellos de los antibióticos más comunes (como la tobramicina y la vancomicina) pueden causar perda d'audición por ototoxicidad o problemes nos reñones. Al envís de prevenir tales efeuto secundarios, ye habitual midir cuantitativamente les concentraciones d'estes melecines en sangre y, de ser necesariu, afaer la dosificación.

Otros métodos pa tratar la enfermedá pulmonar

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Inhalador típicu de salmeterol, axente simpaticomimético que dilata la lluz de los bronquios

Son diverses les téuniques que s'implementen al envís de fluidificar el esputo y facilitar el so expectoración. Nel mediu hospitalariu utilízase la fisioterapia; un terapeuta practica una serie de maniobres por aciu presiones y percusiones (palmoteo) exercíes sobre l'esterior del pechu (tórax) delles vegaes al día. Los dispositivos mecánicos qu'actúen sol mesmu principiu qu'aquelles téuniques básiques de drenaxe postural, inclúin el ventilador d'alta frecuencia oscilatoria y los aparatos de ventilación percusiva intrapulmonar, de los qu'esisten modelos portátiles, adaptables al usu llariegu.[40] L'exerciciu aeróbico ye altamente beneficiosu pa les persones con fibrosis quística, yá que non solo promueve la desconxestión del esputo, sinón qu'ameyora la salú cardiovascular y l'estáu xeneral.

 
Aparatu de ventilación percusiva intrapulmonar

Ente les sustancies alministraes por inhalación qu'ayuden a allixerar les secreciones y faciliten la so espulsión, atópense la dornasa alfa y la solución salina hipertónica.[41] La dornasa alfa ye una desoxirribonucleasa (ADNasa o DNasa) humana recombinante, que descompon el ADN nel esputo, amenorgando asina la mafa d'esti postreru.[42] La N-acetilcisteína (un deriváu del aminoácidu cisteína) tamién actúa fluidificando el esputo, pero les investigaciones y la esperiencia disponibles demostraron que los beneficios son pocu significativos. A lo último, broncodilatadores como'l salbutamol y el salmeterol (dambos axentes, agonistes β2-adrenérgicos) o'l bromuru de ipratropio (un antagonista del receptor colinérgico, deriváu cuaternariu de la atropina) utilizar p'aumentar el tamañu de les víes respiratories más pequeñes, al relaxar el músculu llisu bronquial.

Na midida na que agrávase la condición pulmonar, puede riquir soporte respiratoriu mecánicu. Peles nueches, dellos pacientes tienen d'usar mázcares especiales qu'actúen emburriando'l fluxu aéreo hasta los pulmones. La ventilación non invasiva por aciu mázcara nasal y presión positiva (VPAP, pol acrónimu pal inglés variable positive airway pressure), ayuda a prevenir, mientres el suañu, cayíes significatives nos niveles sanguíneos d'osíxenu. Tamién puede usase nel cursu de la fisioterapia respiratoria pa favorecer la espulsión de esputo.[43] Sicasí, en casos severos, pue ser necesariu implementar formes invasivas d'asistencia respiratoria con intubación endotraqueal (esto ye, allugamientu d'un tubu o sonda na gorgoberu).

Tratamientu d'otros aspeutos de la FQ

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La inyeición intracitoplasmática d'espelma (ICSI, poles sos sigles n'inglés) suel indicase pa revertir la infertilidad n'homes con FQ.

Los naciellos con íleo meconial típicamente riquen ciruxía; polo xeneral, nun asocede lo mesmo n'adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal. El tratamientu de la insuficiencia pancreática basáu en reemplazu de les enzimes dixestives menguaes dexa que los intestinos absuerban de manera apropiada nutrientes y vitamines que, otra manera, perder na fieces. Aun así, la mayoría de los individuos con FQ tienen de recibir dosis adicionales de vitamines A, D, E y K a partir de suplementos, y siguir una dieta d'altu valor calóricu. La diabetes que suel acompañar la FQ tratar con inyeiciones d'insulina.[44] El desenvolvimientu d'osteoporosis puede prevenise cola suplementación de vitamina D y calciu, y de cutiu trátase con bifosfonatos.[45] En cuanto al retrasu na crecedera, procura compensáselo por aciu l'insertamientu d'un tubu d'alimentación (gastrostomía) p'aumentar asina la ingesta de caloríes a partir de nutrición adicional; tamién s'alministren con esti fin inyeiciones d'hormona de crecedera.[46]

Les infeiciones de los senos paranasales suelen tratase con un enllargáu réxime d'antibióticos. El desenvolvimientu de pólipos, según otros cambeos estructurales de tipu patolóxicu nel interior de los conductos nasales, pueden acutar el fluxu aéreo y complicar el cuadru. Por esti motivu, ye frecuente la práctica quirúrxica en procura de solliviar la obstrucción y llindar el desenvolvimientu de nueves infeiciones. Tamién s'alministren corticosteroides intranasales, como la fluticasona, p'amenorgar la inflamación.[47] Per otru llau, la infertilidad femenina puede combatise recurriendo a téuniques de reproducción asistida. Aquella qu'afecta al home tamién tien tratamientu: por casu, por aciu la inyeición intracitoplasmática d'espelma.[48]

Tresplante, moduladores de la proteína CFTR y terapia xénica

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Polo xeneral, considérase procedente'l tresplante de pulmón en persones con deterioru progresivu de la función pulmonar y creciente intolerancia al exerciciu (fatiga o escosamientu muscular desproporcionaos pal exerciciu realizáu). Anque'l tresplante d'un únicu pulmón ye vidable n'otres enfermedaes, nos pacientes con FQ dambos tienen de ser reemplazaos yá que, otra manera, les bacteries agospiaes nel órganu remanente podríen infestar a aquél que foi tresplantáu. Coles mesmes, puede practicase simultáneamente un tresplante de páncrees o de fégadu col propósitu de solliviar la enfermedá hepática o la diabetes.[49] La opción del tresplante de pulmón evalúase cuando la función pulmonar vese afeutada en grau tal que se vea amenazada la sobrevivencia o se riquir l'asistencia con dispositivos mecánicos.[50]

 
Los adenovirus pueden ser modificaos pa usase en terapia xénica

La terapia xénica representa una vía promisoria na llucha contra la enfermedá. Por aciu esta téunica, procúrase inxertar una copia normal del xen CFTR nes célules afeutaes. Por cuenta de la incapacidá de los retrovirus p'algamar célules que non s'estremen, realizáronse analises clínicos pa inxertar xenes en adenovirus. Na actualidá, estos virus tán utilizándose n'ensayos nos que'l xen CFTR normal alminístrase, por un métodu en aerosol, a les célules epiteliales que revisten los pulmones (terapia xénica in vivo). Espérase que los adenovirus inxerten el xen normal, induciendo una función pertinente de les canales de cloru nestes célules.

Dellos estudios señalaron que pa prevenir les manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, solo ríquese la espresión xénica d'ente un 5 y un 10 % de los valores normales de proteína CFTR.[51] Un inconveniente de los adenovirus ye que nun s'integren nel ADN de la célula güéspede. Poro, finalmente piérdense, aniciando una espresión del xen transitoria y la necesidá de reintroducción del vector. Propunxéronse diversos abordaxes y empecipiáronse numberosos estudios clínicos pero, al añu 2006, persisten múltiples torgues, que va ser precisu superar por que la terapia xénica resulte esitosa.[52]

L'otru aproximamientu pal tratamientu de la fibrosis quística vien dada pol usu de potenciadores o moduladores de la proteína CFTR reparando'l defectu subxacente na creación de dicha proteína. Esisten dellos potenciadores o correutores en distintes fases d'investigación ente los que destaquen: Ivacaftor, Lamacaftor, Tezacaftor. El potenciador Ivacaftor, antes llamáu VX770 y sol nome comercial de Kalydeco, destinóse puramente a pacientes mayores de 6 años primeramente, y a partir de 2015 foi habilitáu pola FDA para pacientes de 2 a 5 años.[53] Ta autorizáu pal tratamientu de la mutación G551D, teniendo esta menos del 3 % del total de pacientes con fibrosis quística.[54] En 2014 la FDA autorizó esta melecina pal usu nes mutaciones G178R, S549N, S549R, G551S, G1244Y, S1251N, S1255P y G1349D.[55]Esti modulador puede ameyorar la calidá de vida de los pacientes, con medría de pesu y la salú pulmonar, amenorgando la probabilidá d'infeición. La meyora de FEV1 ye promedialmente del 10,4%.[56] El costu d'esta terapia supera los 300 000 dólares d'Estaos Xuníos per añu de tratamientu crónicu (2014). L'asociación de lumacaftor/ivacaftor (antes llamáu VX-809) del mesmu llaboratoriu Vertex Pharmaceuticals foi aprobáu pola FDA y pola Unión Europea, pa los que tienen la mutación ΔF508 (la forma más común) na so forma homocigota (dos copies iguales).[57]Anguaño caltiénense conversaciones colos distintos países de la Unión Europea p'axustar el reembolsu de la melecina.[58] Atopar en fase d'investigación l'asociación de ivacaftor/tezacaftor (antes llamáu VX-661) pa los que tienen la mutación ΔF508 na so forma heterocigota (una copia distinta en cada apanfilo).[59]

Pa les mutaciones del tipu I, xeneralmente llamaes mutación ensin sentíu o "non-sense", onde un codón de terminación fai que la creación de la proteína quede ataya nuna etapa prematura y polo tanto non funcional, tán probándose melecines qu'amosaron cierta eficacia llogrando que los ribosomas ignoren los codones de terminación prematuros y terminen de xenerar la proteína CFTR, esta capacidá de los fármacos ye llamáu "read-through" na lliteratura. La melecina Ataluren (antes llamáu PTC124) del llaboratoriu PTC Therapeutics atopar en Etapa III d'investigación na FDA con resultaos ambigues pa la xeneralidá de los pacientes con estes mutaciones, anque prometedores nos pacientes que nun tienen tratamientu crónicu con antibioticos.[60]

Otros tipos de melecines busquen abrir canales alternes pal cloru na célula anque s'atopen n'etapes más prematures d'investigación.

Epidemioloxía

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Heriedu mendeliana autosómica recesiva: dos mutaciones de llinia xerminal (una de cada unu de los padres) pa desenvolver la enfermedá; igualmente tresmitida por homes y muyeres.

Ente les persones d'ascendencia europea, la fibrosis quística ye la más frecuente de les enfermedaes autosómicas recesivas potencialmente fatales. Nos Estaos Xuníos, aproximao 30 000 individuos carecen FQ; na so mayoría, son diagnosticaos a los seis meses d'edá. Canadá tien cerca de 3000 habitantes con esta condición. Envalórase qu'una de cada 25 persones d'ascendencia europea y una de cada 29 persones d'ascendencia askenazí son portadores d'una mutación de fibrosis quística. Anque ye menos común nestos grupos, aproximao unu de cada 46 hispanoamericanos, unu de cada 65 africanos y unu de cada 90 asiáticos son portadores de siquier un xen CFTR anormal.[61][62][63] Arxentina y Uruguái representen una esceición nel contestu d'América Llatina, con una incidencia de casos enforma mayor a la media de la rexón y bien próxima a la rexistrada n'Estaos Xuníos o Canadá, y una prevalencia de portadores sanos na población xeneral d'ente 1 en 30 y 1 en 25.[64]

La fibrosis quística diagnostícase tantu n'homes como en muyeres. Por razones que solo en parte conócense, la esperanza de vida al nacer resulta ser mayor ente los varones afeutaos qu'ente les muyeres.[65] Aquel indicador tiende a variar principalmente en función del algame y la calidá de l'atención suministrada polos sistemes de salú pública. En 1959, la sobrevivencia media en neños con FQ yera de 6 meses. Pa los nacíos en 2006 nos Estaos Xuníos, esti valor engataría a los 36,8 años, d'alcuerdu a los datos compilados pola Fundación de la Fibrosis Quística.[66] La tasa d'esperanza de vida evolucionó en forma análoga pa bona parte d'Occidente, quitando los países menos desenvueltos, onde se reporten cifres sensiblemente menores, y nos cualos la mayoría de la población afeutada nun sobrevive más allá de los diez años d'edá.

La Fundación de la Fibrosis Quística compila, amás, información sobre'l estilu de vida de los adultos estauxunidenses con FQ. En 2004, la fundación reportó que'l 91 % d'esta población completara la enseñanza media, y el 54 % aportara a dalguna forma d'educación universitaria. Los datos en materia d'empléu revelaron que'l 12,6 % d'estos adultos taba imposibilitáu pa trabayar (quedando fora de la población económicamente activa), y el 9,9 % taba sacupáu. Per otru llau, la información marital señaló qu'un 59 % yera solteru y un 36 % taba casáu o viviendo en pareya. En 2004, 191 muyeres con FQ atopábense embarazaes nos Estaos Xuníos.[67]

Teoríes sobre la prevalencia de la FQ

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Envalórase que la mutación ΔF508 puede tener hasta unos 52 000 años d'antigüedá.[68] Formuláronse numberoses hipótesis intentando esplicar por qué una mutación letal como ésta persistió y estendióse ente la población humana. Delles enfermedaes autosómicas recesivas comunes como l'anemia de célules falciformes revelaron la propiedá de protexer a los sos portadores d'otres afecciones, conceutu conocíu como ventaya heterocigota. Col descubrimientu de que la toxina del roxura rique que los sos güéspedes sían proteínes CFTR normales pa poder funcionar apropiadamente, postulóse que los portadores de xenes CFTR mutantes llograron el beneficiu de la resistencia al cólera y a otres causes de foria.[69] Sicasí, estudios posteriores nun confirmaron esta hipótesis.[70][71]

La presencia de proteínes CFTR normales ye condición necesaria pal ingresu de Salmonella typhi (serotipo de Salmonella enterica, proteobacteria gram negativa del xéneru Salmonella) nes célules,[72] lo que suxer que los portadores de xenes CFTR mutantes podríen ser resistentes a la fiebre tifoideo. Sicasí, nengún estudiu in vivo confirmó esta hipótesis. En cualesquier de los casos, la baxa incidencia de fibrosis quística fuera d'Europa, en sitios onde tanto'l cólera como la fiebre tifoideo son reinales, escarez d'esplicación inmediata.

Historia

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Dorothy H. Andersen, quien describió per primer vegada la fibrosis quística (National Library of Medicine)

Anque l'espectru clínicu completu de la FQ nun foi reconocíu hasta los años 1930, ciertos aspeutos fueron identificaos muncho primero. Carl von Rokitansky describió un casu de muerte fetal con peritonitis meconial, un entueyu del íleo meconial acomuñáu cola fibrosis quística. El íleo meconial foi descritu per primer vegada en 1905 por Karl Landsteiner.[73]

En 1938, Dorothy Andersen publicó un artículu intitulado «Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study» («La fibrosis quística del páncrees y la so rellación cola enfermedá celiaca: un estudiu clínico y patolóxico») na revista American Journal of Diseases of Children. D'esta manera, yera la primer investigadora en definir esta entidá nosológica (denominada, entós daquella, "fibrosis quística del páncrees"), y en correlacionarla colos trestornos pulmonares ya intestinales prominentes.[1] Tamién postuló que yera una enfermedá recesiva y utilizó el reemplazu d'enzimes pancreátiques como tratamientu pa los neños afeutaos. En 1952, Paul di Sant' Agnese afayó anomalíes nos electrolitos del sudu. Sobre la base d'esa evidencia, desenvolvióse y perfeccionó l'exame del sudu mientres el cursu de la siguiente década.[74]

En 1985, investigadores de Londres, Toronto y Salt Lake City trazaron el mapa del xen CFTR nel cromosoma 7q. Cuatro años más tarde, en 1989, Francis Collins, Lap-Chee Tsui y John R. Riordan afayaron la primer mutación pa la FQ, ΔF508, nesi cromosoma. Investigaciones posteriores a aquel afayu, identificaron más de mil mutaciones distintos que dan orixe a la enfermedá. Lap-Chee Tsui lideró l'equipu de científicos del Hospital for Sick Children (un hospital escuela en conveniu cola Universidá de Toronto) qu'afayó'l xen responsable de la FQ. Trátase del primer trestornu xenéticu resueltu puramente por aciu el procesu de xenética inversa. Por cuenta de que les mutaciones del xen CFTR son xeneralmente pequeñes, les téuniques de la xenética clásica o formal nun fueron capaces de determinar con precisión el xen mutante.[75] Utilizando marcadores proteicos, los estudios de lligamientu xenéticu llograron trazar un mapa de la mutación del cromosoma 7. Les téuniques de paséu y saltu cromosómicos sirvieron entós pa identificar y secuenciar el xen.[76] Esti xen foi unu de los primeros xenes en ser alcontráu y secuenciáu por mapeo xenéticu, y dalgunos de los participantes nesti proyeutu, como Francis Collins tuvieron implicaos más tarde nel Proyeutu Xenoma Humanu

La identificación de la mutación específica responsable de la FQ nun paciente puede ser útil pa predicir la evolución de la enfermedá. Por casu, los pacientes homocigotos pa la mutación ΔF508 presenten, en cuasi tolos casos, insuficiencia pancreática y tienen, polo xeneral, un grau relativamente severu de afectación respiratoria. Sicasí, esisten esceiciones qu'indiquen la posibilidá de que factores adicionales (quiciabes, xenes n'otros loci) intervengan na espresión de la enfermedá. Per otru llau, la clonación del xen de la FQ abrió la posibilidá de la terapia xénica, tal que se describió na seición pertinente.

Ver tamién

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Si tien los siguientes síntomes, ye posible que la persona tenga Fibrosis Quística

Notes

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  1. ↑ 1,0 1,1 Andersen DH. "Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study." Am J Dis Child 1938; 56:344-399
  2. ↑ Rosa María Girón Moreno y Antonio Salcedo Posadas Fibrosis quística. Monografíes Neumomadrid. Volume VIII / 2005. [1] Edita: ERGON. C/ Arbolea, 1. 28220 Majadahonda (Madrid). (15 d'avientu de 2005).
  3. ↑ Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. (2004). «Cystic Fibrosis adult care consensus conference report». Chest 125:  páxs. 1-39. doi:10.1378/chest.125.1_suppl.1S. PMID 14734689. http://chestjournal.chestpubs.org/content/125/1_suppl/1S.long.  (enllaz rotu disponible n'Internet Archive; ver l'historial y la última versión).
  4. ↑ Isabel Llargu García (2009). «Fibrosis quística». Revista Pediatría Electrónica 6. ISSN 0718-0918. Archivado del original el 2016-03-03. https://web.archive.org/web/20160303190247/http://www.revistapediatria.cl/vol6num1/pdf/2_FIBROSIS_QUISTICA.pdf. Consultáu'l 2018-10-31. 
  5. ↑ Jorde, Lynn; Carey, John; White, Raymond. Xenética médica. Madrid: Mosby, 1996. ISBN 84-8174-161-2
  6. ↑ New Statistics Show CF Patients Living Longer Archiváu 2015-10-07 en Wayback Machine Cystic Fibrosis Foundation (26 d'abril, 2006). Consultáu'l 26-07-2006.
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Bibliografía

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Enllaces esternos

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