Tecnologa Farmacutica II

Cpsulas

Antecedentes histricos
Siglo XIX origen de las cpsulas gelatinosas farmacutico francs Mothes, prepar ampollas de gelatina rellenas con el frmaco y selladas con una gota de una solucin de gelatina. 1846 las cpsulas rgidas, tal como se conocen actualmente, fueron introducidas por el francs Lehuby, quien, en, las patent como sistemas de recubrir frmacos. 1873 el farmacutico francs Taetz introdujo la glicerina en la formulacin con objeto de mejorar la suavidad y elasticidad de las cpsulas, hacindolas ms fcilmente deglutibles.

Esta modificacin llev a la produccin de cpsulas elsticas, lo que supuso un

avance en la administracin de algunos frmacos como las vitaminas liposolubles.

1874 Primer proceso de fabricacin a escala industrial de las cpsulas rgidas en Estados Unidos.

1896 y 1901 las compaas americanas EIy Lilly (Indianapolis) y Parke Davis (Detroit), que comenzaron la fabricacin de cpsulas, siguen siendo en la actualidad los principales

fabricantes y proveedores de este tipo .

1942 la Farmacopea de los Estados Unidos (USP XII) registra por primera vez las cpsulas como forma farmacutica.

Estn constituidas por un receptculo o cubierta de gelatina hidratada de forma y capacidad variables, que contiene en su interior una determinada cantidad de frmaco y excipientes. Las cpsulas pueden ser rgidas o blandas

las

cpsulas

rgidas

constan

de

dos

elementos

independientes,

habitualmente de forma cilindrica y en general, contienen slidos

pulverulentos; si bien, en ocasiones, cada vez con ms frecuencia, pueden incluir pellets, granulados, microcpsulas, pequeos comprimidos, pastas semislidas, etc.

Las cpsulas blandas estn formadas por una sola pieza, de forma esfrica u ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualmente en forma de dispersin lquida de naturaleza oleosa, aunque tambin pueden contener productos slidos. Las caractersticas elsticas de la cubierta de estas cpsulas se consiguen mediante la incorporacin de glicerina u otros materiales plastificantes a la gelatina. A diferencia de las cpsulas rgidas, la fabricacin de la cubierta, el llenado y el cierre se realizan generalmente en una nica operacin.

Ventajas

Protegen el frmaco de agentes externos, tales como el polvo, el aire, la luz, etc., aunque esta proteccin no existe con respecto a la humedad. Presentan, adems, una elevada resistencia fsica, que puede incrementarse mediante el envasado en blister.

Enmascaran, de forma eficaz, caractersticas organolpticas desagradables ya que las cubiertas son inspidas e incluso pueden estar aromatizadas.

Son fcilmente identificables, tanto por parte del fabricante como del paciente, mediante una adecuada seleccin de colores o serigrafiado. Ello constituye tambin una propiedad til en situaciones de intoxicacin, al facilita la identificacin del posible agente responsable. Las cpsulas rgidas presentan una composicin y elaboracin sencillas. Contienen un nmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posibles incompatibilidades, y entre las operaciones que conlleva

su elaboracin, adems de la pulverizacin y mezclado,

propias de los polvos, se incluye nicamente el llenado.

Con las cpsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se estima que la variabilidad porcentual en la dosificacin es aproximadamente del 1%).

Proporcionan estabilidad al frmaco, debido al bajo nmero de

componentes y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboracin, permitiendo, adems, la incorporacin de sustancias incompatibles, previa granulacin o microencapsulacin.

Permiten la elaboracin de sistemas de

liberacin controlada, pudiendo conseguirse la cesin del frmaco en un periodo de tiempo

predeterminado.
Presentan buenas caractersticas de

biodisponibilidad, ya que la cubierta se

disuelve o digiere rpidamente en el estmago (10-20 min.), liberando el material de relleno,

habitualmente constituido por un polvo fino

de gran superficie especfica o una dispersin lquida, ambas de fcil solubilidad.

Desventajas
Un mayor costo de produccin a nivel industrial con respecto a otras formas, por ejemplo los comprimidos, como consecuencia de la necesidad de recurrir, en el caso de las cpsulas rgidas, a otros fabricantes y de los menores rendimientos que se consiguen en su produccin.

Dificultades a la hora de conseguir una uniformidad de peso en

las cpsulas rgidas, especialmente cuando el material de llenado

es pulverulento. No obstante, con la actual maquinaria de llenado se ha reducido significativamente este problema, consiguindose variaciones de peso inferiores al 2%.

Necesidad de garantizar unas condiciones determinadas

de temperatura y humedad en la conservacin de las

cpsulas, debido a su sensibilidad a estos factores.

Limitaciones

en

sus

aplicaciones:

no

pueden

fraccionarse, ni ser utilizadas por determinados pacientes con problemas de deglucin (nios, ancianos...). Limitaciones en el contenido: los frmacos slidos, los higroscpicos, as como las sustancias que reaccionen con

la gelatina, la disuelvan, la permeabilicen o sean capaces

de difundir a travs de ella, no son adecuadas para su encapsulacin, excepto si son previamente diluidas o

microencapsuladas.

Materias primas utilizadas en la elaboracin de cpsulas Los materiales utilizados en la fabricacin de cpsulas gelatinosas rgidas y elsticas son similares e incluyen la preparacin de una solucin de gelatina en agua desmineralizada, a la que se aade glicerol u otro

plastificante, si la cpsula es del segundo tipo.

Adems, pueden aadirse colorantes, conservantes u otros coadyuvantes, dependiendo de la aplicacin de la cpsula. Gelatina Plastificantes Colorantes

Conservantes
Humectantes

Materiales gastrorresistentes

Gelatina
Producto de origen natural, constituye el componente fundamental de las cpsulas hasta el momento. As, entre los materiales alternativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la metilcelulosa (presenta problemas de solubilidad in vivo), el acetato de amilosa, los derivados polivinlicos, etc. No obstante estos materiales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estando justificado por algunas de sus propiedades bsicas: Es una sustancia no txica muy utilizada en la industria alimentaria. Su inocuidad hace que su uso est aceptado en todos los pases del mundo. Es fcilmente soluble en los fluidos biolgicos a la temperatura corporal. Constituye un buen material filmgeno, con capacidad para formar pelculas desde 0,1 mm de espesor.

La gelatina no se encuentra como tal en la naturaleza sino que se obtiene por hidrlisis del colgeno, que constituye la principal protena de sostn

del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartlagos de

animales.

La gelatina utilizada en la elaboracin de las cpsulas debe ser de primera calidad y ajustarse a las normativas recogidas en las correspondientes farmacopeas en lo que se refiere al contenido microbiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH, ausencia de

arsnico.

La viscosidad y la consistencia constituyen dos propiedades esenciales en la elaboracin de las cpsulas.

La consistencia es una medida de la rigidez de la gelatina y debe ser alta para las cpsulas rgidas, mientras que para las blandas o elsticas interesa que presente valores ms bajos. La viscosidad de la solucin de gelatina se utiliza para controlar el espesor

de las pelculas de la cubierta.

La gelatina se obtiene fcilmente mediante el hervido en agua de la piel y huesos de los animales. Sin embargo, este procedimiento origina un producto impuro, con deficientes propiedades organolpticas para el fin a que se destina; por ello, y con objeto de conseguir una gelatina de caractersticas adecuadas, los fabricantes recurren a procesos de purificacin que, en la mayor parte de los casos, constituyen secretos comerciales.

Plastificantes
Mientras que las paredes de las cpsulas gelatinosas rgidas son firmes, las
de las blandas son ms elsticas y flexibles. Ello se debe a que estas ltimas contienen una elevada proporcin de agente plastificante; de

hecho, se definen las cpsulas rgidas como aquellas que contienen menos
de un 5% de plastificante, mientras que las blandas contienen proporciones considerablemente superiores (por lo general 20-40%).

En general, a mayor contenido de plastificante mayor es la flexibilidad de la cubierta.

El glicerol fue el primer plastificante utilizado en la

fabricacin de cpsulas blandas (Taetz, 1875) y es

todava uno de los ms utilizados en la actualidad, aunque tambin pueden usarse otros plastificantcs como los polialcoholes, los gomas naturales y los azcares (sorbitol, propilenglicol, goma acacia...), pero generalmente se adicionan en combinacin con el anterior. Algunas sustancias, como la glicina, el manitol, la acetamida, la formamida y la lactamida, aadidas en proporciones del 2 al 6% aumentan el efecto del plastificante principal.

Colorantes
Con frecuencia, los colorantes se adicionan a la gelatina con objeto no slo de dotarla de color, sino tambin, en la mayora de los casos, para conseguir un efecto opacificante de la cubierta. Los ms populares son los colorantes azoicos; un ejemplo tpico de los cuales es la tartracina; sin embargo, recientemente han sido duramente criticados, en muchos casos sin pruebas cientficas que confirmen su

potencial toxicidad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el

nmero de pases que acepta su uso. Actualmente, los colorantes solubles ms utilizados son la eritrosina , ndigo carmn y el amarillo quinolina.

Se utiliza el dixido de titanio, como pigmento que otorga un color blanco y

tiene capacidad opacificante.

Como pigmentos coloreados se usan los xidos de hierro, que pueden proporcionar color negro, rojo o amarillo.

Los colorantes usados en productos farmacuticos tienen que cumplir unos estndares de pureza, con objeto de proteger al consumidor y su uso est

regulado

por

la

normativa

legal

vigente

en

cada

pas;

que,

desafortunadamente, varia de unos a otros, lo que da lugar a que un mismo color se consiga con diferentes tipos de colorantes en los distintos pases.

En general, los colorantes utilizados en la elaboracin de cpsulas son los mismos que estn permitidos para fines alimentarios.

Conservantes

Los conservantes se aaden a la gelatina, habitualmente durante la solubilizacin de la misma, como medio de prevenir el crecimiento

bacteriano y fngico durante el proceso de fabricacin.

Hay que considerar que, para evitar la gelificacin durante el procesado, la solucin de gelatina se mantiene caliente, constituyendo un medio ideal para el crecimiento bacteriano y ste, adems de ser una fuente de contaminacin, puede alterar la viscosidad de la gelatina.

Los conservantes ms utilizados son los de accin bacteriosttica. Entre

ellos destaca el dixido de azufre, que suele ser aadido en forma de soluciones de sulfito o metabisulfito sdico.

Otros

conservantes

muy

utilizados

son

los

esteres

del

cido

parahidroxibenzoico (parabenos), empleados en concentraciones superiores al 0,2% en peso de la cpsula terminada; es habitual utilizar combinaciones de ellos, siendo la combinacin ms empleada la formada por metil y propilparabeno en la proporcin 4:1. Numerosos cidos orgnicos, tales como el benzoico, el propinico y el srbico, as como sus sales sdicas, se utilizan, en concentraciones prximas al 1% en peso, por su efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo a las cpsulas blandas, cuando el envasado de stas cpsulas blandas no garantiza una total proteccin durante el

almacenamiento.

Humectantes
La adicin de humectantes a la gelatina tiene dos objetivos

fundamentales: Facilitar el desplazamiento de la solucin de gelatina en los moldes

utilizados para su formacin

y facilitar la humectacin y disgregacin de la cpsula una vez administrada en el estmago.

El agente tensoactivo ms utilizado con este fin es el laurilsulfato sdico, especficamente mencionado en la USP (Farmacopea USA), el cual permite reducir eficazmente la tensin superficial de la solucin de gelatina, favoreciendo la humectacin de los moldes y, en consecuencia, la uniformidad de la pelcula formada sobre ellos.

Materiales gastrorresistentes

Estos impiden la disgregacin de la cpsula en el estmago.

Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cpsulas mediante su tratamiento con una solucin acuosa de formaldehdo.

Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celulosa) y copolmeros acrlicos (metacrilato/cido acrlico) con propiedades gastrorresistentes, que mezclados con la gelatina permiten obtener una cubierta entrica.

Cpsulas gelatinosas blandas

Las cpsulas de gelatina blandas, tambin denominadas "elsticas", estn constituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un material de relleno, generalmente de naturaleza lquida, siendo las vitaminas, las de tipo liposolubles las formas farmaceticas ms comunes. Este tipo de cpsulas se forman, rellenan y cierran en una nica operacin y pueden presentar diferentes formas:

Las cpsulas blandas resultan tiles, como forma de dosificacin en determinadas situaciones: Cuando se desea incorporar frmacos susceptibles de hidrlisis u oxidacin en sistemas cerrados, con objeto de proporcionar proteccin frente al aire u otros agentes externos, durante el periodo de almacenamiento. Cuando es necesario formular altas dosis de un frmaco con baja capacidad de compresin, lo que dificulta su incorporacin en comprimidos.

En problemas de flujo o mezclado del frmaco en estado pulverulento, lo que origina una dosificacin inexacta del mismo si se incorpora en forma

de polvo a las formulaciones.

Cuando el frmaco es dbilmente soluble en agua o jugo gstrico y, por tanto, en forma slida presenta una baja biodisponibilidad.

Sin embargo, no pueden incorporarse a cpsulas

blandas sustancias lquidas que puedan migrar a travs de la cubierta, tales como agua en una

proporcin superior al 5%, sustancias hidrosolubles de

bajo peso molecular y compuestos orgnicos voltiles.

Por otra parte, a diferencia de las cpsulas duras, su

preparacin es compleja y slo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altamente especializados.

Composicin y formulacin

Para la elaboracin de las cpsulas blandas, se procede:

Obtencin de la masa de la cubierta a partir de los materiales previamente comentados. Para ello, la gelatina, en forma de lminas, debe macerarse en agua desmineralizada durante unas 12 horas. A continuacin, se sumerge en una disolucin acuosa del agente plastificante, habitualmente glicerol, y se calienta al bao Mara hasta la total disolucin de la gelatina.

4 En este punto, se aaden el resto de coadyuvantes y se concentra la disolucin hasta conseguir la viscosidad deseada. 5 Se filtra la gelatina a travs de un tamiz de pequea abertura de malla, y queda lista para su utilizacin o bien puede dejarse enfriar para su uso posterior; en este ltimo caso, se aconseja la adicin de conservantes para evitar una posible contaminacin.

En cuanto al material de relleno, es posible incorporar a este tipo de cpsulas suspensiones, pastas, soluciones de naturaleza oleosa, aceites autoemulsionables. lquidos hidromiscibles, granulados, pellets y polvos secos. No obstante, ya que la mayora de los frmacos lquidos no acuosos y slidos pulverulentos pueden ser incorporados en este tipo de cpsulas en forma de solucin o suspensin oleosa, la situacin ms comn es rellenarlas con lquidos. Deben evitarse tambin valores extremos de pH: pH inferiores a 2,5 hidrolizan la gelatina, favoreciendo la ruptura de la cubierta; mientras que pH superiores a 7,5 producen un efecto tanino sobre la gelatina, afectando a la solubilidad de la cubierta. Este mismo efecto puede ser producido por la presencia de aldehidos (endurecen la gelatina) por lo cual no es recomendable su incorporacin en el material de relleno.

Vehculos lquidos: Pueden utilizarse aceites, y lquidos hidromiscibles. Entre los primeros se incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados, aromticos y alifticos y esteres y teres lquidos. Solventes hidroflicos: Pueden utilizarse, entre otros, los polietilenglicoles, principalmente los de bajo peso molecular que son lquidos a temperatura ambiente, alcoholes (isoproplico), poligliceroles, esteres de glicerilo. Asimismo, pueden utilizarse el propilenglicol y la glicerina a concentraciones inferiores a 5-10% para evitar el reblandecimiento de la cubierta. Agentes suspensores y humectantes: Los agentes suspensores se usan para prevenir la deposicin y mantener la homogenidad de la dispersin, siendo los ms empleados las ceras de abeja, la parafina, la etilcelulosa y los aceites vegetales hidrogenados, para solventes oleosos, mientras que cuando se utilizan solventes no oleosos se suele recurrir a los polietilenglicoles slidos (PEG 4000 y PEG 6000). Los agentes humectantes, por ejemplo el polisorbato 80 (Tween 80), se aaden para facilitar la humectacin de los componentes.

La preparacin de las cpsulas de gelatina blanda puede ser llevada a cabo por diferentes procedimientos, entre los que destacan el mtodo de las placas, atribuido a Colton y Upjohn, y el de las matrices giratorias, introducido por Scherer.
El primero de ellos consiste en la deposicin de una lmina caliente del material de la cubierta sobre una placa moldeada a la cual se adapta por presin (mtodo Colton) o por succin mediante vaco aplicado sobre el fondo poroso de los moldes (mtodo Upjohn). Tras la dosificacin del material de relleno, se coloca una segunda lmina de gelatina que cubre toda la superficie; el conjunto es sometido a presin, producindose el termosellado de las cpsulas. Las cpsulas, extradas en caliente, se lavan con un solvente a menor temperatura, adquiriendo su forma definitiva. Se consiguen rendimientos de hasta 60.000 cpsulas por hora.

Esquema del procedimiento de Upjohn para la preparacin de cpsulas de gelatina blanda.

El mtodo industrial ms utilizado es el de las matrices rotatorias, conocido como mtodo de Scherer, con el que se consiguen rendimientos de hasta 100.000 cpsulas por hora, con una exactitud de dosificacin en torno al 1%. Consiste en hacer fluir la gelatina lquida (60 C) sobre dos cilindros lubricados con aceites minerales y mantenidos a 16-20 C, de modo que se formen sobre ellos, por solidificacin progresiva, lminas continuas de gelatina. Las lminas formadas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, al tiempo que el material de relleno, a 20 C, es inyectado a travs de bombas volumtricas entre las dos lminas, La fuerza que imprime el lquido inyectado expande Procedimiento de Scherer para la fabricacin de la lmina de gelatina, originando pequeas cpsulas blandas bolsas cuyo tamao y forma depender de las matrices utilizadas. Estas son recogidas en recipientes que contienen solventes refrigerados, para evitar la adhesin de unas cpsulas a otras. Este mtodo, al igual que el anterior, permite la produccin de cpsulas bicolores de diferentes tamaos y formas.

Otro mtodo que puede emplearse en la fabricacin de estas cpsulas, aunque mucho menos utilizado, es el mtodo de goteo, que origina cpsulas esfricas, tambin denominadas "perlas". El mtodo consiste en hacer gotear desde una tobera el material de relleno sobre una solucin caliente de gelatina que fluye a travs de un tubo que rodea la boca de la tobera. En la salida de la tobera, por efecto de la tensin superficial, se forma una gota del liquido de relleno rodeada de la gelatina. Las gotas caen en un recipiente que contiene un lquido fro, generalmente parafina lquida a 4 C, donde solidifican y se redondean. A diferencia de los mtodos anteriores, las cpsulas as obtenidas no presentan soldadura y, adems, el procedimiento nicamente permite la formacin de cpsulas monocolores y esfricas.

Esquema del mtodo de goteo para la formacin de cpsulas elsticas.

Cpsulas gelatinosas rgidas

En la actualidad, la preparacin de los receptculos est totalmente industrializada;

se

comercializan

en

ocho

tamaos

diferentes,

numerados

desde 000 (el mayor), a 5 (el ms pequeo). Para uso farmacutico, no son habituales tamaos de cpsulas mayores del 0, debido a la gran dificultad que supone su deglucin; asimismo, no es frecuente el uso de cpsulas del nmero 5, ya que, debido a su pequeo volumen, presentan serias dificultades en los procesos automticos de llenado.

Fabricacin y control de las cubiertas

nicamente un pequeo nmero de compaas especializadas fabrican este tipo de cubiertas de gelatina rgida y las suministran a las diferentes industrias farmacuticas, que las rellenan con sus propios productos. En la actualidad, la fabricacin de estas cpsulas se lleva a cabo mediante mquinas de alta velocidad, y el proceso comprende las operaciones siguientes: Preparacin de la gelatina Preparacin de la solucin concentrada de gelatina (30-40% en peso) en agua desmineralizada (60-70 C), en recipientes presurizados de acero inoxidable.

2 Cuando la gelatina se ha disuelto completamente (2-3 h), se somete a vaco con objeto de eliminar el aire atrapado en el seno de la solucin. 3 A continuacin se aaden los colorantes y el resto de coadyuvantes en forma disuelta o dispersa.

4 Esta mezcla se transfiere a recipientes especiales en los que se realiza la formacin de la cpsula propiamente dicha.

Formacin de la cpsula Rgidas 1 Los moldes moldes de acero inox., son introducidos a temperatura ambiente en la solucin de gelatina caliente (45y55C)y se forma en su superficie una pelcula por gelificacin. 2 Los moldes se extraen lentamente y rotan durante la transferencia al nivel superior de la mquina. 3 Secado de la pelcula en estufas de desecacin que lanzan directamente sobre ellos aire a temperatura algo superior a la ambiental (22-28 C) y humedad controlada. 4 Extraccin y ensamblado de los cuerpos y tapas secas. Los bordes irregulares y de espesor variable se eliminan y los recortes se reciclan, 5Las partes de la cpsula se transfieren a un equipo de ensamblamiento, donde se ajustan las dos mitades.

El rendimiento con una mquina industrializada oscila entre 750.000 y un milln de cpsulas diarias, dependiendo del tamao de las mismas. Otras operaciones complementarias incluyen la limpieza, abrillantado y, en ocasiones, la impresin de las cpsulas con el nombre del producto, nombre de la compaa o cualquier otro smbolo que permita la identificacin del contenido de la misma.

Se llevan a cabo una serie de controles, realizados mecnica o electrnicamente de forma continua, sobre las materias primas, el personal, los procesos y equipos, as como las cpsulas terminadas para rechazar aquellas defectuosas.

Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cpsulas son: Contenido en humedad. Se determina por desecacin a 105 C y debe estar comprendido entre el 13 y el 16%. Dimensiones. De acuerdo con su forma y tamao, las cpsulas deben presentar longitudes y dimetros determinados deben estar lo suficientemente estandarizados como para ajustarse a cualquier mquina de llenado. Solubilidad. Se refieren especficamente a las paredes de la cpsula. Los estndares americanos requieren que la cpsula se mantenga un mnimo de 15 minutos sin disolverse en agua a 25 C; sin embargo, deben disolverse en este tiempo cuando se ponen en contacto con una solucin de cido clorhdrico al 0.5% en peso, a 36-38 C. Resistencia a la fractura. Se ensaya mediante la aplicacin de presin en el centro contra una superficie lisa y dura; en esta situacin la cpsula no debe romperse.

Olor. Las cpsulas no deben presentar olor extrao tras su almacenamiento en un frasco cerrado hermticamente durante 24 h a 30-40 C.

Material de relleno
Las cpsulas rgidas se rellenan generalmente con materiales pulverulentos que contienen uno o varios principios activos. Sin embargo, tambin puede utilizarse como material de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usando para ello dispositivos especiales de llenado.
La nica exigencia es que el material no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejemplo aldehidos) o interferir con la integridad de la cubierta. La figura recoge los diferentes tipos de material que puede incorporarse en estas cpsulas: granulados, pellets, comprimidos, microcpsulas, cpsulas, pastas y sus combinaciones.

Polvos
Los polvos son el material de relleno ms habitual de las cpsulas duras y estn constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. Aunque la formulacin del material de relleno de las cpsulas suele ser muy simple, incorporando casi exclusivamente el o los principios activos, en ocasiones es necesaria la adicin de otros excipientes, como diluyentes, deslizantes, lubrificantes, adsorbentes y humectantes para mejorar los problemas de fluidez o dosificacin. Los polvos utilizados para el relleno de las cpsulas deben poseer buenas propiedades de flujo que garanticen un llenado uniforme y exacto de la misma. Su capacidad de flujo puede mejorar con:

1 Si el frmaco se dosifica en bajas cantidades, la adicin de un diluyente con buena capacidad de flujo, como el almidn de maz o la lactosa desecada, es suficiente para asegurar un flujo adecuado.
2 Por el contrario, si la dosis de frmaco es elevada, y por tanto no precisa diluyentes, el flujo puede mejorarse con la adicin de pequeas cantidades de agentes deslizantes ( xido de silicio coloidal), que reducen la friccin interparticular, y de lubricantes ( estearato magnsico), que disminuyen la adherencia del polvo a las partes metlicas de la maquinaria.

3 Agentes antiestticos . Evitan la aparicin descargas electrostticas en la superficie de las partculas de polvo, lo que tambin contribuye al buen deslizamiento de la masa pulverulenta ( estearatos, junto con el talco y el PEG 4000, constituyen buenos que agentes antiestticos)
4 Agentes adsorbentes. Si los frmacos incorporados son de naturaleza higroscpica, se aconseja la utilizacin de agentes adsorbentes, tales como el xido de magnesio, el carbonato de magnesio, el silicio coloidal, la bentonita o el caoln. 5 Diluyentes(como excipiente). As, frmacos poco hidrosolubles deben mezclarse con diluyentes hidrosolubles, como, por ejemplo, la lactosa, con objeto de hacer la masa ms hidroflica. Por el contrario, los frmacos solubles deben ser mezclados con excipientes insolubles, como el almidn, para evitar que compitan entre s por los fluidos biolgicos para su disolucin. 6 Agentes surfactantes o humectantes. Dan a la mezcla una mejor

dilucin cuando esta es muy hidrofbica ( lauril sulfato de sodio).

Granulados, pellets y microcpsulas

Los granulados, los pellets y las microcpsulas son agregados de partculas ms pequeas que tienden a presentar una forma ms o menos esfrica. En general, esta agregacin no aleatoria de las partculas tiende a mejorar la solubilidad de las partculas finas, estando dicha mejora relacionada con la porosidad de la estructura producida. Suele recurrirse a ellos como materiales de relleno de las cpsulas cuando se desea conseguir perfiles de liberacin modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la regularidad de tamao y la distribucin homognea de sus componentes garantizan, en general, un llenado uniforme.

Llenado de las cpsulas rgidas

1. Seleccin del tamao de la cpsula Para determinar el tamao de cpsula que se debe utilizar en cada caso, tiene que conocerse el volumen ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm), su densidad aparente (da) y el peso de la misma (p) que se pretende incorporar a la cpsula:

Vm = P/da
Puede ocurrir que el volumen ocupado por la cantidad de mezcla no corresponda exactamente con el volumen de la cpsula(Vc), en el caso que el llenado se realice por enrasado. En este caso se debe calcular el volumen remanente de la cpsula (Vr = Vc - Vm) y se completa con una determinada cantidad de diluyente (Pd), habitualmente lactosa, la cual se establece a partir de su correspondiente densidad.

Pd= dd * Vr

 Llenado manual. Cuando el llenado de cpsulas se realiza en pequeos

lotes,como es habitual en las oficinas de farmacia, en las farmacias de hospital o en la industria para prescripciones especiales o ensayos clnicos, se recurre a mtodos manuales utilizando equipos sencillos de los que existen comercializados numerosos modelos. Generalmente, estn constituidos por un par de placas de plstico con perforaciones de diferentes dimetros, adecuadas a los tamaos de las cpsulas disponibles y con capacidad para alojar de 30 a 100 unidades.

Para que no se separen fcilmente el cuerpo y la tapa de las cpsulas se han ideado diversos sistemas de cierre, como: Sellado con una gota de gelatina o colocacin de un precinto en la zona de contacto entre cuerpo y tapa. Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix , Coni-Snap o Star- Lock, consistentes en la formacin de hendiduras y protuberancias complementarias en el cuerpo y en la tapa de la cpsula

Problemas en el llenado Tener un volumen de polvo superior al tamao. Tener un volumen igual Tener un volumen inferior Cuando el polvo supera al tamao de la cpsula, y si las caractersticas del polvo no impiden que se comprima puede hacerse hasta el volumen deseado, pero la compresin puede modificar el tamao de partcula y aparecer transiciones polimrficas e incluso puede modificar la solubilidad. Si el volumen es igual al tamao no hay problema; si el volumen es inferior al tamao colocar una sustancia coadyuvante cuya misin ser el completado de la cpsula. Habr que elegir el ms inerte: lactosa o almidn.

 Llenado a escala industrial.

Existe una gran variedad de equipos, parcial o totalmente automatizados, que permiten el llenado a gran escala de cpsulas de gelatina rgida, con rendimientos que oscilan entre las 5.000 y 150.000 cpsulas por hora.
1) alimentacin y rectificacin; 2) apertura de la cpsula; 3) colocacin del cuerpo; 4-6) llenado del cuerpo de la cpsula; 7) rechazo de los cuerpos defectuosos; 8-10) ensamblado y cierre de la cpsula; 1 1) eyeccin de la cpsula llena y cerrada; 12) limpieza, mediante vaco, de la matriz donde se aloja la cpsula.

Sistemas de llenado ms habituales.

Sistema de disco. Es el sistema tradicional de llenado de cpsulas duras. stas son colocadas en un disco perforado que gira bajo una tolva cargada con el material de relleno, el cual cae por efecto de la gravedad, que produce un llenado volumtrico hasta el borde del cuerpo de la cpsula.

Es esencial, cuando se recurre a este sistema de llenado que el flujo y la densidad de la formulacin sean los adecuados para garantizar el llenado uniforme.

 Sistema de tornillo. Los cuerpos de las cpsulas, colocados en un placa

giratoria perforada, pasan bajo una tolva fija que contiene el material de relleno, y que est provista de un agitador y un tornillo calibrado que al girar transfiere un volumen predeterminado de material al interior del cuerpo. La cantidad de material transferida al cuerpo depende de la velocidad de giro y diseo del tornillo y del tiempo durante el cual se mantiene el cuerpo bajo la tolva. Se obtiene la mayor uniformidad de contenido cuando el cuerpo se llena lo mximo posible. Este sistema se utiliza fundamentalmente en equipos semiautomtcos y consigue rendimientos que oscilan entre las 15.000 y las 25.000 cpsulas por hora.

 Sistema de pistones. Tambin utilizado en equipos automatizados,

consigue elevados rendimientos que oscilan entre 6.000 y 180.000 cpsulas por hora. En este sistema, los cuerpos colocados en un disco giratorio pasan bajo una tolva y son llenados por flujo libre del material. A continuacin, el polvo se empuja reiteradamente en el interior del cuerpo de la cpsula por la accin de pequeos pistones metlicos que lo compactan. El cuerpo pasa repetidamente bajo la tolva y los pistones hasta conseguir un llenado total de la cpsula.

 Otros sistemas. Asimismo, existen sistemas que permiten el llenado de las

cpsulas con comprimidos de igual o distinta composicin que, una vez elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cpsula. .

Las cpsulas, preparadas a pequea o gran escala, pueden tener pequeas cantidades de polvo adherido en su superficie, que puede tener un sabor desagradable y dar una apariencia inadecuada a la cpsula. Para evitar ambos problemas se recurre a la limpieza y abrillantado de las cpsulas antes de su envasado. Algunos equipos de llenado estn provistos de sistemas de succin en la zona de salida que aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lustradoras o rodillos forrados de lana o fieltro, y a veces se aaden pequeas cantidades de aceite de silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie de la cpsula.

ENVASADO
Las cpsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plstico, preferentemente estos ltimos, ya que no plantean problemas de rotura, y es habitual la incorporacin de un desecante que evite los problemas derivados de la absorcin excesiva de humedad por parte de las cpsulas. En la actualidad, se prefiere la utilizacin de envases tipo blister constituidos por dos lminas de naturaleza plstica y metlica, termosoldadas. entre las cuales se sita la cpsula, que puede ser fcilmente extrada por presin sobre la lmina plstica, lo que hace que ceda a la lamina metlica no extensible. Este sistema presenta la ventaja de proporcionar un envasado unitario que facilita el manejo e identificacin del producto.

Si los productos que se obtienen son lquidos higroscpicos, deben protegerse frente a la humedad, incorporndose en envases tales como frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters que aseguren una total hermeticidad. Las cpsulas blandas tiene mayor tendencia que las rgidas a reblan- decerse y adherirse unas a otras, por lo que. de forma general, para conseguir una buena estabilidad de estas formas, deben mantenerse en lugares frescos (temperatura inferior a 30 C) y secos.

En cuanto a la cpsulas rgidas resulta indispensable un adecuado acondicionamiento de estas cpsulas, que garantice un contenido ptimo de humedad durante los periodos de almacenamiento, ya que en ambientes con baja humedad relativa, se hacen quebradizas, mientras que en ambientes hmedos, se reblandecen. Por ello, las cpsulas se almacenan en envases tipo blister.

Controles. Las cpsulas gelatinosas deben cumplir con los requerimientos exigidos por las farmacopeas, las cuales incluyen monografas para los productos formulados en cpsulas que establecen lmites mnimos de aceptabilidad en los ensayos que hay que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cpsulas deben contener una cantidad determinada y uniforme de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma. Entre los ensayos a que deben someterse las cpsulas llenas se comentan, por su importancia y por el hecho de ser comunes a todos los tipos de cpsulas, los de uniformidad de peso, contenido y disgregacin. Todas las cpsulas son inspeccionadas visualmente durante y despus del proceso de fabricacin.

Ensayo de uniformidad de peso Este ensayo constituye una forma simple de estimar el contenido de principio activo en la cpsula, para lo cual debe asumirse que el frmaco se encuentra homogneamente dispersado en el material empleado para el llenado de la misma. El ensayo consiste en la pesada individual de un determinado nmero de cpsulas llenas y vacas que, por diferencia, permite calcular el peso del material de relleno.

Ensayo de uniformidad de contenido. Es un requerimiento de la

farmacopea que el contenido en principio activo en cada unidad posolgica coincida con el especificado. Ensayo de disgregacin. Aplicable slo a cpsulas orales, el ensayo de disgregacin tiene como objetivo dar una orientacin sobre el tiempo que necesita la cubierta gelatinosa para liberar su contenido dentro del estmago. Las condiciones que se utilizan en el ensayo intentan simular las que se dan in vivo. Habitualmente, se refieren a cpsulas llenas, aunque algunas farmacopeas tambin incluyen ensayos de disgregacin para cpsulas vacas, previamente descritos en el apartado de fabricacin de las cubiertas.

Controles De Calidad Los controles que deben hacer a las cpsulas como producto terminado son: Apariencia Color Olor Ensayo pH Desintegracin Disolucin Humedad Lmite microbiano