Tiro Ides

FASEN | FEDERACION ARGENTINA DE SOCIEDADES DE ENDOCRINOLOGA
AO 6 - NUM VII
DIRECTOR Nicols Marcelo Vitale COORDINADORA Mariela Luna
AUTORIDADES FASEN 2011 / 2012

PRESIDENTE Dra. Josefina Avila de Mazur VICEPRESIDENTE Dr. Hugo Scaglia SECRETARIA Dra. Mara Zulema Chaila PRO SECRETARIO Dr. Ricardo Parma TESORERA Dra. Alejandra Geres PRO TESORERA Dra. Lidia Gutierrez VOCALES TITULARES Dra. Cecilia Chirino Piazza Dra. Sofa Schervobsky Dra. Susana Lupi VOCALES SUPLENTES Dra. Amanda Aramburu Dra. Elsa G. de Dominguez MIEMBROS TITULARES DE LA JUNTA Dr. Federico Norberto Dra. Marisa Carmen Asano MIEMBROS SUPLENTES DE LA JUNTA Dr. Daro Bruera Dr. Carlos Rafael Tolosa
FASEN | www.fasen.org.ar
CONOCIENDO NUESTRO PAIS Valle grande. Mendoza. Argentina
REVISTA DIGITAL FASEN
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Editorial
En este nuevo nmero renovamos el espritu que nos convoc hace algunos aos cuando comenzamos con la idea de hacer una revista para la FASEN, continuamos en la misma direccin considerando que este sea un instrumento de comunicacin con un sentido federal. Deseamos que todos los integrantes de FASEN nos sigan acompaando bibliogrficas, imaginologa etc. Este espacio cientfico debe ser una puerta de acceso a los jvenes endocrinlogos para que puedan publicar sus primeros trabajos. Tambin es un espacio abierto a las inquietudes y aportes de ideas, para lo cual existe un apartado carta al editor con este fin, o comentarios que nos ayuden a mejorar en cada nmero y cubrir todas las expectativas. Como siempre y en cada nmero el agradecimiento a todos los que colaboran con la revista. Cada nueva publicacin es siempre un desafo superador, deseamos que este siga sindolo. con el envo de trabajos, casos clnicos, actualizaciones
Dr. Nicols Marcelo Vitale

DIRECTOR EDITORIAL
Indice
02. Editorial 03. Historia de la Endocronologa Mundial y Argentina. Biografa: Dr. Arturo Oativia 05. Trabajo Cientfico. Falsos positivos en el rastreo corporal total con I 131 en el seguimiento del cncer de tiroides Dres. Natalia A. Pascual Palmieri y Jos L. Novelli 09. Imagenologa Destacada Incidentaloma Suprarrenal en paciente con Enfermedad de Von Recklinghausen. Dras :Luna, Mariela ;Francisco M. Beatriz ; Leguizamn M. Noelia; Mena Araujo Alicia M y Lemaitre Nicole 11. Caso Clnico Dosaje de Cromogranina A en tumor carcinoide, reporte de caso clnico Dras: Sola Mara Ofelia; Reimers Ana Mara.;Muoz Mara Gabriela Garca 13. Monografas. POLIMORFISMOS DEL RECEPTOR DE GH. Repercusin en Pacientes Acromeglicos. Dra. Mara Eugenia Cspedes. 21. Preguntas de Autoevaluacin. 23. Reglamento de Publicaciones para la Revista Digital FASEN
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Historia de la Endocronologa
Biografa del Dr. Arturo Oativia
Prof Dr Lus Oscar Olaya
Director de la Carrera de Nutricin de la Universidad Nacional de Tucumn
Mundial y Argentina
Con una slida formacin medica despus de ejercer la profesin durante 15 aos en la ciudad de Buenos Aires, se traslado a Salta, donde comenz la gran tarea que venia madurando en el transcurso de su formacin profesional: la creacin y organizacin del Instituto del Bocio. Un salteo que honro a su provincia como Mdico, Docente, Investigador, Poltico, Hacedor de obras trascendentes, de acrisolada honradez y transparencia, reconocido por amigos y adversarios. Su personalidad multifactica se destac en los campos que le toc actuar dejando la impronta que lo caracterizaba. EL Dr. Arturo Oativia , naci en Salta el 16 de Abril en 1914, curso sus estudios primarios y secundarios en nuestra ciudad, egresando del Bachiller del Colegio Nacional de Salta en el ao 1932. Curso sus estudios universitarios en la Facultad de Ciencias Mdicas de la Universidad de la Ciudad de Buenos Aires, obteniendo el titulo de Doctor en Medicina en el ao 1940, con la calificacin de sobresaliente. Su tesis vers sobre: "Estudio Dr. Arturo Oativia Clnico del Sndrome Adiposo Genital Fue mdico concurrente en el Servicio de Clnica Mdica del Profesor Dr. Jos W. Tobias, en la sala VII del Hospital Torcuato de Alvear y luego Mdico Asistente desde 1941 a 1943. Concurri posteriormente a la seccin Endocrinologa del Instituto de Semiologa Dr. Gregorio Aroz Alfaro, en el Hospital Nacional de Clnicas. En 1942 gan un concurso de titulo y antecedentes para cubrir el cargo de mdico Asistente en la especialidad de Endocrinologa en la sala XVII del Hospital Rivadavia, bajo la jefatura del Profesor Dr. Enrique del Castillo. En este servicio lleg a Jefe de Clnica. Para completar su especializacin realiz cursos de post-grado bajo la direccin del mismo docente. Durante su permanencia en Buenos Aires, ejerci la medicina privada en la Clnica Marini, en la especialidad Endocrinologa y Nutricin, donde fue jefe de Clnica. Como Mdico Clnico se destac por su capacidad de observacin, el exmen prolijo del paciente y su actitud reservada, era analtico y con gran capacidad de sntesis; sus diagnsticos de certeza traducan seguridad y por sobre todo se perciba su gran humanismo. Era buen psiclogo, en los primeros minuto tenia en claro la personalidad del enfermo y el motivo que lo afliga. En forma paralela a sus actividades mdicas, realizaba tareas de docente, actividad para la que tenia espaciales aptitudes y condiciones que las desarrollaba junto a esos dos grandes maestros de la medicina argentina: el profesor Dr. Jos W. Era buen psiclogo, en los primeros minuto tenia en claro la personalidad del enfermo y el motivo que lo afliga. En forma paralela a sus actividades mdicas, realizaba tareas de docente, actividad para la que tenia espaciales aptitudes y condiciones que las desarrollaba junto a esos dos grandes maestros de la medicina argentina: el profesor Dr. Jos W. Tobas en la ctedra de Clnica Mdica y el Profesor Dr. Enrique del Castillo en los cursos de post grado de la especialidad, que dictaba anualmente en el Hospital Rivadavia. Como investigador fue un observador objetivo, sistemtico, tenaz y perseverante, realizo numerosos trabajos, solo o con investigadores de la talla de los docentes anteriormente citados y otros de reconocido prestigio en la medicina argentina que merecen recordarse tales como Rucco, del Buce, Trabuco, de Majo. en total realiz 32 publicaciones de revistas nacionales y extranjeras. Las comunicaciones en congresos, jornadas, reuniones cientficas fueron numerosas, imposibles de detallar en este recordatorio. Realiz traducciones de libro de la especialidad y particip con otros autores en la redaccin de libros de Endocrinologa.
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Con una slida formacin mdica, despus de ejercer la profesin durante 15 aos en la ciudad de Buenos Aires, se traslad a Salta, donde comenz la gran tarea que venia madurando en el transcurso de su formacin profesional: la creacin y organizacin del Instituto del Bocio. Su objetivo era controlar la endemia Bocio Cretinica que afectaba a gran parte de la poblacin de la regin pre-cordillerana argentina, muy especialmente el NOA. Las encuestas realizadas en la provincia de Salta pona de manifiesto una prevalencia del 41% en los nios es edad escolar, en tanto en el valle de Lerma la misma ascenda al 100% de los nios. El Cretinismo era frecuente, no haba pueblo o localidad que no contara con algn celebre representante. Esta endemia afectaba el potencial psico-intelectual y desde luego la capacidad de desarrollo econmico-social de cuan extensa regin argentina. En esta empresa se pusieron de manifiesto su enorme capacidad de organizacin y conduccin para llevar adelante esta tarea, que requera de slidos conocimientos mdicos, frrea voluntad, constancia, idealismo y dedicacin. Con ese capital emprende la tarea de poner en marcha el proyecto de creacin del Instituto del Bocio, mas tarde de Endocrinologa. Su habilidad y diplomacia hacen de que la misma participen el Gobierno de la Provincia, la Universidad de Tucumn, el Ministerio de Salud Pblica de la Nacin y la Cooperadora Asistencial del Instituto. Cont con la colaboracin generosa de los comerciantes, empresarios del medio y la poblacin en general. Supo despertar confianza en sus emprendimientos ya que no defraudo nunca, cumpliendo con las expectativas creadas. El Instituto del Bocio, en el aspecto docente concret la firma de un convenio con la Universidad de Tucumn, con la que desarrollo una intensa actividad cientfica, de investigacin y de formacin de recursos humanos. Cabe sealar que el cargo de Director al que accedi el Dr. Oativia, fue concursado ante tribunales de esa Universidad. Los principales cargos de jefatura fueron cubiertos por el mismo mtodo. En la institucin se realizaba anualmente un curso de postgrado en Endocrinologa, a los que asista alumnos del ultimo ao de la carrera de Medicina. El Instituto fue modelo de organizacin hospitalaria en la atencin de pacientes, en la produccin cientfica y en la capacitacin personal. La actividad docente al lado de la cama del paciente y en Ateneos Antomos Clnicos semanales fueron alguna de las modalidades de la enseanza. La interrelacin con otras instituciones del pas y del extranjero facilitaron mediante becas la formacin y/o actualizacin de los profesionales, llevando a la institucin brindar una atencin de alta calidad y excelencia, reconocida no solamente en el pas. Su prestigio trascendi las fronteras. De numerosos pases vecinos se trasladaban los pacientes para su diagnstico y tratamiento. Por otra parte nunca perdi su orientacin comunitaria y el enfoque epidemiolgico de la endemia. Se han realizado numerosas encuestas de Bocio en escolares para determinar la prevalencia y evaluar la situacin. En resumen un Centro Mdico de Alta Complejidad que realiz una labor mdica, cientfica y de investigacin clnica y epidemiolgica de alta eficacia. Logr controlar la endemia Bocio Cretnica, traduciendo en obras la tan mentada transferencia a la comunidad. Se distingui por su labor docente y de investigacin para prestigio de la provincia y del pas. Como Ministro del gobierno del Dr. Arturo Illia completo su tarea en lo que hace a la prevencin del Bocio Endmico, con la Ley Nacional de Lodacin de la Sal de Consumo Domstico que logro prcticamente la erradicacin de la endemia bociosa. Con esto dio cabal cumplimiento a los objetivos que se propuso lograr en ese campo. Su gestin al frente del Ministerio Nacional se caracteriz por la intensa actividad realizada para el desarrollo de la salud Pblica, entre las mismas merecen citarse: La reforma del Sistema Hospitalario Nacional tal como Ley de Hospitales de Comunidad. En ese rgimen funcionaron los Hospitales Nacionales de Gonet y de Mar del Plata que fueron un ejemplo de organizacin hasta mucho despus de su gestin. La creacin del Servicio Nacional de Agua Potable destinado a la provisin de este elemento vital a las comunidades rurales. La Ley de Medicamentos concebida social y no solamente como articulo de comercio, sin reglamentaciones adecuadas, con algunas drogas sujetas a experimentaciones humanas. Esta ley fue duramente resistida por las multinacionales del medicamento, con presiones internas dentro del mismo gobierno y externas La escuela de Salud Pblica de la Universidad de Buenos Aires recibi un fuerte impulso durante su gestin lo que la consolid y permiti la formacin de toda una generacin de Sanitaristas argentinos y extranjeros. Su tarea como Ministro de la Nacin fue amplia, extensa y profunda, respetada por sus adversarios polticos. De regreso a Salta lo hizo en la pobreza. El Dr. H. Galindez lo recuerda como un hombre de corazn caliente, cabeza fra, bolsillos vacios y manos limpias. Logrado el control de la endemia Bocio Cretnica emprendi otro desafi que siempre lo preocup, los graves problemas nutricionales de la poblacin, especialmente la desnutricin, que afectaba a una extensa franja de habitantes de la regin y era causa importante de morbimortalidad infantil, asociada con la infeccin. Traz sus objetivos para un esquema de control basado fundamentalmente en tres pilares: a) la formacin de recursos humanos, debidamente capacitados b) la creacin de un Instituto de investigacin de las enfermedades nutricionales c) creacin de alimentos de alto valor nutricional y bajo costo al alcance de la poblacin con problemas econmicos.
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Trabajos Cientficos
Falsos positivos del Rastreo Corporal Total con131I en el seguimiento del Cncer de Tiroides
AUTORES
Natalia Anabel Pascual Palmieri Jos Luis Novelli Centro de Tiroides. Fundacin Dr. Jos Luis Novelli. Rosario. Avda. Pellegrini 1085 Tel. (0341) 482 0664 e.mail: novelli@novelli.com.ar RESUMEN La presencia de tejido ectpico tiroideo benigno captante en la lnea media alta del cuello puede dar resultados falsos positivos en los rastreos con I131 post ablacin o durante el seguimiento de pacientes con cncer de tiroides diferenciado (CTD), planteando diagnsticos diferenciales con persistencia o recurrencia tumoral. Se presentan tres casos de falsos positivos del Rastreo Corporal Total (RCT) con I131 durante el seguimiento. Pacientes mujeres entre 30 y 45 aos con carcinoma papilar tiroideo tratadas inicialmente con ciruga y dosis ablativa postquirrgicas. Las lesiones captantes halladas en la lnea media infrahioidea del cuello en el RCT, se evaluaron con ecografa doppler color y PAAF, resultando tres quistes tiroglosos. La existencia de patologas benignas captantes, como un quiste del tracto-tirogloso, pueden co-existir con un carcinoma de tiroides y al no ser diagnosticadas previamente, originar falsos positivos en el RCT durante el seguimiento del CTD. Palabras clave: cncer diferenciado de tiroides, quiste tirogloso, rastreo corporal total con I131 SUMMARY FALSE POSITIVE RESULTS IN WHOLE BODY SCANS WITH RADIOIODINE IN THE FOLLOW-UP OF THYROID CANCER The presence of functioning benign ectopic thyroid tissue in the midline of the neck, such as a thyroglossal cyst, can cause a false positive result in whole body scans using radioactive iodine as a tracer and performed after surgical or actinic ablation in patients with differentiated thyroid cancer. This poses the question of possible persistence or recurrence of the malignancy. We herein present three cases of false positive results of WBS after 131-I. The patients were females aged 30-45 years, whose thyroid nodules had been diagnosed as DTC by fine needle aspiration biopsy. They had been operated on. All patients received an ablative dose of 131I. WBS revealed functioning thyroid tissue in the neck. Ultrasonography of the area and US-guided FNA of the cystic lesions confirmed thyroglossal cysts The coexistence of a TC as a cause of a false-positive result during WBS must be kept in mind, and the appropriate steps for diagnosis must be undertaken. Key words: WBS, whole body scan, differentiated thyroid cancer; thyroglossal cist
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INTRODUCCIN En el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), luego de completado el procedimiento quirrgico, se realiza, en pacientes seleccionados, la ablacin con I131 mejorando el tiempo de sobrevida en pacientes de alto riesgo. El seguimiento de por vida de estos pacientes se realiza con la clnica, el RCT con I131 y dosajes de tiroglobulina serica1. La persistencia de tejido ectpico tiroideo benigno, en la lnea media del cuello y captante, como el quiste tirogloso, puede dar resultados falsos positivos en los rastreos post ablacin o durante el seguimiento, y obliga a realizar diagnsticos diferenciales con persistencia o recurrencia de enfermedad. La documentacin de estas imgenes obliga a estudiarlas con diferentes mtodos de diagnsticos (ecografas, tomografas, etc.) y realizar estudios citolgicos por puncin para su diagnstico. El objetivo del trabajo es documentar con tres casos clnicos la presencia de quiste tirogloso como causa de falsos positivos en el RCT con I131 durante el seguimiento de pacientes con cncer de tiroides.
CASO CLNICO N 1 Paciente femenino de 35 aos de edad que consulta por ndulo tiroideo en lbulo derecho y adenopata yugular media derecha. PAAF de ndulo tiroideo y ganglio positivas para carcinoma papilar de tiroides (CPT) con metstasis ganglionares. Se realiza tiroidectoma total con vaciamiento modificado de cuello del lado derecho. Anatoma patolgica definitiva: CPT, variedad folicular de 11 mm en lbulo derecho y en istmo. 8/12 ganglios linfticos cervicales laterales con metstasis de CPT. Tratamiento con dosis ablativa de I131 (100 mCi): captacin patolgica en proyeccin a la lnea media del cuello alargada en sentido cfalo-caudal. Tiroglobulina (Tg) menos a 1ng/ml. Control evolutivo al ao y dos aos siguientes: persiste captacin en RCT y Tg menor a 1 ng/ml. Ecografa: ndulo qustico de 6,5 mm en la lnea media del cuello suprahioideo, compatible con quiste tirogloso. PAAF del quiste: formacin qustica con epitelio cuboideo o columnar sin atipas que puede corresponder a quiste tirogloso.
Cicatriz de tiroidectoma total y vaciamiento modificado de cuello. Captacin anmala en regin infrahiodea. Fotos de archivo fotogrfico Centro de Tiroides Dr. Novelli
CASO CLNICO N 2 Paciente femenino de 49 aos de edad, que consulta por ndulo tiroideo en lbulo tiroideo izquierdo. PAAF compatible con CPT. Se realiza tiroidectoma total (Figura 1). Anatoma patolgica: microcarcinoma papilar de tiroides de 7 mm en lbulo izquierdo tiroideo. Dosis ablativa con I131 (100 mCi); RCT post dosis: imagen hipercaptante en la lnea media del cuello, por debajo de las glndulas salivales. Tg. menor a 1ng/ml. Ecografa: formacin nodular qustica, con contenido hiperecoico en su interior de 19 x 14 x 18 mm, PAAF compatible con quiste tirogloso. (Figura 2) Se reseca quirrgicamente el quiste mediante operacin de Sistrunk (quiste, 1/3 medio del hueso hioides y msculo en la base de la lengua). Biopsia diferida: quiste tirogloso. (Figura 3 y 4)
Pieza de tiroidectoma total ciruga inicial. No se hallo pirmide de Lalouette.
Ecografa: imagen qustica de contenido denso, bordes netos de 19 x 14 x 18 mm.
Cervicotoma y exposicin quirrgica del quiste tirogloso
Pieza de reseccin quirrgica (quiste, 1/3 medio del hueso hioides y msculo de base de lengua)
FOTOS DE ARCHIVO FOTOGRFICO CENTRO DE TIROIDES DR. NOVELLI
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CASO CLNICO N 3 Paciente femenino de 43 aos de edad, que consulta por ndulo tiroideo en lbulo derecho. PAAF del ndulo: CPT. Se interviene con tiroidectoma total y vaciamiento clulo-ganglionar del compartimiento anterior homolateral. Anatoma patolgica: microcarcinoma papilar de 9 mm en lbulo derecho tiroideo. Tiroiditis de Hashimoto. Dos ganglios linfticos del compartimiento anterior con metstasis de CPT. Dosis ablativa con I131 (100 mCi); RCT: imagen hipercaptante en la lnea media del cuello. Tg. menor a 1 ng/ml. Ecografa: se visualiza en la lnea media del cuello imagen qustica de contenido denso, bordes netos de 19 x 13 x 11 mm. PAAF diagnstico compatible con quiste tirogloso. Se realiza reseccin quirrgica: operacin de Sistrunk. Biopsia diferida: quiste de conducto tirogloso.
DISCUSIN El tratamiento con I131, luego de una tiroidectoma total por CDT permite ablacionar el remante de tejido tiroideo. El RCT con I131 y el dosaje de Tg srica se utilizan en el seguimiento de los pacientes 2. Una hpercaptacin post RCT en la lnea media anterior del cuello obliga a descartar una recidiva de enfermedad. Sin embargo, existen lesiones que resultan falso positivas que deben diferenciarse de las metstasis verdaderas. El tejido tiroideo ectpico remanente que queda a lo largo del conducto tirogloso, u otras lesiones benignas pueden expresar cotransportador de yoduro sdico y dar como resultado imgenes hipercaptantes3. Nuestros tres casos se presentaron como una imagen ovoidea o alargada en sentido cfalo-caudal a nivel del hueso hioides, que encuentra su correlacin con el camino embriolgico que sigue la glndula tiroides en su desarrollo, orientndonos hacia un origen benigno de la lesin.(Figura 6). Es de utilidad la medicin de Tg srica estimulada por TSH (endgena o exgena) en estos pacientes en los que se presentan restos de tejido tiroideo, ya que valores detectables de la misma obligan a descartar la persistencia o recurrencia de CDT en pacientes sin evidencia clnica de recidiva4. Nuestros tres pacientes presentaron imgenes de captacin patolgica en proyeccin de la lnea media del cuello, acompaados de valores de Tg srica < 1ng/ml. Estos datos mostraron un cierto grado de desproporcin con el tamao de la lesin, porque de tratarse de una masa slida neoplsica metastsica, el nivel de Tg habra sido mucho mayor. Por lo tanto, es razonable deducir que no siempre existe concordancia entre los resultados de la medicin de los niveles sricos de Tg y los mtodos de medicina nuclear, plantendose dudas diagnsticas: Corresponde la hipercaptacin del RCT con 131I a una permanencia o persistencia de CDT? Existen patologas benignas en el cuello que pueden ponerse en evidencia tras la realizacin de la centellografa originando falsos positivos del estudio? Los falsos positivos del RCT con I131 en pacientes con CDT pueden dividirse en fisiolgicas y patolgicas. Las captaciones fisiolgicas generalmente se observan en las glndulas salivales, las secreciones salivales, mucosa nasal, lactancia materna, el hgado, la mucosa gstrica, vejiga, intestino, aparato urinario, y en pacientes con hiperhidrosis. Las captaciones patolgicas son mucho menos frecuentes y pueden ser encontradas en la regin de cabeza y cuello: meningiomas, dacrocistitis, prtesis oculares, sinusitis, enfermedades dentales, sialoadenitis, tumor de Warthin, quiste tirogloso, divertculos faringoesofgicos o divertculos del esfago; tambin pueden ser vistos como focos persistentes de la actividad despus del tratamiento con yodo radiactivo5. El conducto tirogloso (CT) se extiende caudalmente en la lnea media y ventral al hioides. La parte distal del mismo a veces se diferencia para formar el lbulo tiroideo piramidal. El CT normalmente involuciona entre las semanas octava y dcima de gestacin. Cantidades muy pequeas de clulas primitivas de la tiroides pueden derramarse a lo largo del tracto tirogloso y si cualquier porcin del conducto persiste, la secrecin de la mucosa epitelial (como resultado de las repetidos infecciones locales) puede acumularse para formar un quiste denominado quiste tirogloso6. Estos quistes se localizan frecuentemente en la regin anterior del cuello, sobre la lnea media o levemente a un lado de la lnea media, entre el istmo de la glndula tiroides y el hueso hioides, o a nivel del mismo. Suele manifestarse como una masa palpable a nivel del hioides que por lo general acompaa la deglucin; habitualmente aparecen entre los 2 y 10 aos de edad, aunque un porcentaje importante (7 al 20%) no son identificados sino hasta despus de los 20 aos, manifestados clnicamente o como hallazgo en algn estudio por imgenes7. La incorporacin de tcnicas de diagnstico por imgenes como ultrasonido de alta frecuencia (7 a 12 MHz) ecodoppler color, TAC, RM, permiten localizar, caracterizar, guiar procedimientos intervencionistas (PAAF), con el fin de orientar el diagnstico de la enfermedad y permitir aplicar una teraputica apropiada para cada caso particular. Nuestros tres pacientes no tuvieron manifestacin clnica debido al pequeo tamao del quiste; se sospech su presencia debido a la hipercaptacin en el RCT con I131 y se complet su evaluacin con eco doppler color y PAAF. Se indic la reseccin quirrgica de la lesin congnita. La ciruga realizada fue la operacin de Sistrunk. El estudio anatomopatologico de la lesin resecada fue confirmatoria para quiste tirogloso.
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CONCLUSIN Las imgenes de hipercaptacin en la lnea media del cuello durante el rastreo post ablacin y que se repiten en los RCT del seguimiento, obligan a pensar en recidiva tumoral o en otras patologas hipercaptantes benignas, que si bien son menos frecuentes, deben ser tenidas en cuenta para identificar falsos positivos de carcinoma. Es necesario un completo examen clnico y la utilizacin apropiada de la metodologa diagnstica para arribar a un diagnstico diferencial preciso.
REFERENCIA BIBLIOGRAFICA 1. Libman J, Libman A, Arias P. Aspectos clnicos. En: Seguimiento en el Cncer de Tiroides, JL Novelli, A Snchez, editores, UNR Editora; Rosario, Pp 211, 2005. 2.Degrossi O, Garca del Ro H, Alak M, Balbuena R. Medicina Nuclear. En: Seguimiento en el Cncer de Tiroides, JL Novelli, A Snchez, editores, UNR Editora; Rosario, Pp 153, 2005. 3. Li D, Meng Z, Zhang G, Yu T, Tan J y col. Visualization of thyroglossal duct cyst in differentiated thyroid cancer patient. Clin Nucl Med; 35: 499-504, 2010. 4. Sartorio G, Guilln C. Tiroglobulina como marcador tumoral. En: Seguimiento en el Cncer de Tiroides, JL Novelli, A Snchez, editores, UNR Editora, Rosario. Pp 199, 2005. 5. Lee SW, Lee J, Lee HJ, Seo JH, Kang SM y col. Enhanced scintigraphic visualization of thyroglossal duct remnant during hypothyroidism after total thyroidectomy: prevalence and clinical implication in patients with differentiated thyroid cancer. Thyroid; 17: 341-346, 2007. 6. Soto Daz L, Duval Gemes R. Embriologa de las glndulas tiroides y paratiroides. Anomalas congnitas. En: Paratiroides, A Snchez, JL Novelli, editores, UNR Editora, Rosario. Pp 5-10, 2000. 7. Snchez N, Gianguzzo M, Ponce G. Ecografa en el seguimiento del cncer de tiroides. En: Seguimiento en el Cncer de Tiroides, JL Novelli, A Snchez, editores). UNR Editora; Rosario, 2005. Pp. 111-31.
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Imagenologa Destacada
Incidentaloma Suprarrenal en paciente con Enfermedad de Von Recklinghausen
AUTORES
Luna, Mariela: (Staff Unidad de Endocrinologa. Instructora de Residentes. Hospital ngel C. Padilla) Tucumn Francisco M. Beatriz: (Jefa de Residentes de Endocrinologa y Nutricin. Hospital ngel C. Padilla) Tucumn Leguizamn M. Noelia: (Residente de de Endocrinologa y Nutricin. Hospital ngel C. Padilla) Tucumn Mena Araujo Alicia M: (Residente de de Endocrinologa y Nutricin. Hospital ngel C. Padilla) Tucumn Lemaitre Nicole: (Staff de Endocrinologa. Hospital ngel C. Padilla) Tucumn
Fig 1. Imagen tumoral sobre adrenal derecha
Fig 2
CASO CLNICO Paciente de 42 aos, sexo femenino Antecedentes personales: hipertensin arterial diagnosticada hace 2 meses medicada con atenolol + hidroclorotiazida + amilorida 1 comp/ da, hipotiroidismo y bocio multinodular diagnosticado hace 4 aos en tratamiento con levotiroxina 50ug/da, ex tabaquista, escoliosis severa, operada a los 12 aos. Antecedentes familiares: madre diabtica, padre y ta paterna ambos hipertensos y fallecidos a los 43-44 aos por cardiopata. Consulta a servicio de ciruga por dolor abdominal difuso, irradiado a flanco izquierdo, se solicita ecografa que informa imagen redondeada de aspecto slido de 58x47 mm en polo superior de rin izquierdo y que contacta con el bazo. Ante esto, se realiza TAC de abdomen, sin contraste, observndose imagen nodular slida de 6 cm., en regin adrenal izquierda, en contacto con polo superior de rin homolateral. Ante este hallazgo, es derivada a endocrinologa. Examen fsico: T 1,46 mt. P 49,700 Kg IMC: 23,3 PA 180/80 mmHg FC 82x' Tiroides 20 gr. Temblor fino en manos. Lentiginosis cutnea. Exoftalmia bilateral, a predominio izquierdo. Ausencia de piezas dentarias, gingivitis y piorrea. Cifoescoliosis dorsal, con prominencia de hemidorso izquierdo. Manchas caf con leche, ovales, que varan de 1 cm a 8 cm, generalizadas. Mltiples ndulos cutneos blandos e indoloros en las regiones frontal, malar derecha, preesternal y antebrazo derecho. Sendos ndulos subcutneos dolorosos en antebrazo izquierdo y mueca derecha. Examen oftalmolgico con lmpara de hendidura revel ndulos de Lisch Laboratorio: Noradrenalina Urinaria 22,2 ug/24 hs (VN < 80 ug/24 hs); Adrenalina Urinaria 9,79 ug/24 hs (VN < 20 ug/24 hs); AVM 6 mg/24 hs; CLU 86 ug/24 hs; Aldosterona 128 ng/dl; Renina 9,1 ng/ml; Angiotensina 11,5 ng/ml; TSH 3,62; T4 0,95; T3 2,49; AFM (-); ATG (-) Ante la sospecha de Neurofibromatosis tipo 1 se realiza valoracin gentica que confirma dicha patologa. Se realiza adrenalectoma derecha por va laparoscpica. El estudio anatomopatolgico de pieza quirrgica inform Feocromocitoma. Presenta buena evolucin en el postoperatorio con disminucin de la dosis de drogas antihipertensivas.
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DISCUCIN El incidentaloma suprarrenal es definido como un tumor de dicha glndula no sospechado previamente al procedimiento por imgenes que condujo a su descubrimiento. No constituye una entidad patolgica nica e incluye mltiples etiologas posibles Su incidencia es del 2 al 10% en series autpsicas y entre 1 al 2% en las exploraciones abdominales mediante TAC en la poblacin general Dentro de los incidentalomas suprarrenales debe buscarse de manera sistemtica al feocromocitoma, tumor de las clulas cromafines que producen una secrecin aumentada y no regulada de catecolaminas. Es infrecuente, de localizacin intraabdominal en el 95% de los casos y en el 90% se localiza en la suprarrenal derecha. Las manifestaciones clnicas son producto de la secrecin excesiva de catecolaminas, en particular hipertensin arterial. La asociacin de feocromocitoma con enfermedad de Von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo 1) es infrecuente, con una incidencia menor del 1%. La Neurofibromatosis tipo 1 es una desorden gentico (anomala localizada en el cromosoma 17) de trasmisin autosmica dominante que afecta a 1 de cada 2500 a 4000 individuos de ambos sexo y en la mitad de los casos se presenta en forma espordica por una neomutacin. Los rasgos principales de la enfermedad son: manchas caf con leche, neurofibromas cutneos, ndulos de Lisch, baja estatura, escoliosis y macrocefalia. CONCLUSIN Los feocromocitomas son heterogneos en el metabolismo y secrecin hormonales. Por lo tanto no existe una prueba ptima de deteccin sistemtica y hay discrepancias en cuanto a la prueba preferida para el diagnstico. El hallazgo de valores normales de catecolaminas en las determinaciones de un paciente con feocromocitoma est descripto como sumamente infrecuente. Si bien el mtodo ms sensible es la determinacin de las metanefrinas urinarias, muchas veces no es posible llevar a cabo su realizacin, por lo que en estos casos no debera dejarse de lado la sospecha diagnstica de feocromocitoma aun ante valores normales de catecolaminas y vainillin mandlico.
Fig 3 y 4. Cifoescoliosis de la paciente
Fig 4 y 6. Manchas caf con leche localizadas en miembros inferiores y abdomen
BIBLIOGRAFA Chervin R, Danilowicz K, Piotia F y col; Estudio de 34 pacientes con Incidentaloma Suprarenal en: MEDICINA (Buenos Aires) 2007;67:341-350 Cofn F, Romero R; Incidentaloma Suprarenal: un reto diagnstico en: Nefrologa. Vol. XV. Nm. 1. 1995 Herrera R, Miotti J y col; Feocromocitoma asociado a Neurofibromatosis de Von Recklinghausen en: MEDICINA (Buenos Aires) 2007; 67: 475-477 Guijarro de Armas M, Pavn I y col; Feocromocitoma adrenal y neurofibromatosis tipo 1 en SEMERGEN - Medicina de Familia, Vol. 36, Nm8:480-483 Edurne Lecumberri Pl, Sanabria Prez C y col. Neurofibromatosis tipo 1 y feocromocitoma bilateral en: Endocrinologa y nutricin, ISSN 1575-0922, Vol. 54, N. 7, 2007 , 391-394
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CASO CLINICO
Dosaje de Cromogranina A en tumor carcinoide, reporte de caso clnico
AUTORES
Sola Mara Ofelia; Reimers Ana Mara.;Muoz Mara Gabriela Laboratorio LACI - laci@speedy.com.ar - TE 0291 4523084 - Undiano 48 (8000) Baha Blanca
El Sndrome Carcinoide se refiere al conjunto de sntomas mediados por la liberacin sistmica de componentes vasoactivos y hormonas producidas por los tumores carcinoides. Los carcinoides son tumores neuroendocrinos que usualmente surgen de clulas enterocromafnicas (EC), que se encuentran esparcidas en todo el cuerpo pero principalmente en la submucosa del intestino y de los bronquios (Clulas de Kulchitsky). Muchos tipos de tumores, tales como carcinomas bronquiales, tumores endocrinos pancreticos y gstricos, forman parte de un espectro de tumores carcinoides. Contienen grnulos neurosecretorios que sintetizan, acumulan y liberan sustancias, como Serotonina, Histamina, Prostaglandinas entre otras. La mas prominente es la Serotonina (5 OH-Triptamina) cuya degradacin genera el acido 5 OH Indol Actico. Al ser liberada la Serotonina a la circulacin sistmica puede ocasionar los sntomas del Sndrome Carcinoide: las manifestaciones ms comunes son cambios vasomotores (enrojecimiento), hipermotilidad gastrointestinal (diarrea), broncoespasmo (respiracin tipo asmtica, disnea), hipotensin, hipoproteinemia y malnutricin proteica. Existe una buena correlacin entre el tamao del tumor y la expansin metasttico. Tumores menores de un centmetro de dimetro raramente forman metstasis, mientras que los tumores mayores de dos centmetros casi siempre metastatizan a los ndulos linfticos regionales y al hgado. Modlin y Sandor del National Cncer Data Registry muestra que sobre 8.305 tumores carcinoides estudiados 74% estaban localizados en el intestino y 25% en el sistema pulmonar. En investigaciones post morten consecutivas fueron encontrados tumores carcinoides del intestino delgado en aproximadamente uno de cada 150 individuos. Adems, fueron detectados en el apndice en aproximadamente 1 de 300 apendicetomas. Pueden ser descubiertos incidentalmente durante la proctoscopia (1 en 2.500) debido que son por naturaleza asintomticos hasta presentar el sndrome. Los pacientes desarrollan metstasis principalmente en pulmn e hgado. El 50 % de los pacientes sometidos a reseccin completa pueden lograr una supervivencia de cinco aos. Los tumores liberan a la circulacin Cromogranina A (CgA ) intacta y fragmentos del clivaje. La CgA es una glicoproteina, que funciona como prohormona y acta produciendo por escisin diversos pptidos con diferentes funciones endocrinas y paracrinas. Las concentraciones en suero de CgA se encuentran elevadas en tumores con metstasis, en cambio raramente se encuentran elevadas cuando los tumores son pequeos (insulinomas, paragangliomas, adenomas hipofisarios) y en estos casos el diagnstico se realiza por las manifestaciones clnicas producidas por la secrecin de pptidos. Si bien los niveles de CgA parecen ser un marcador sensible de la presencia de tumores carcinoides, esta prueba tiene baja especificidad ya que los niveles de CgA se ven aumentados tambin en otras enfermedades no relacionadas con procesos neoplsicos, como la insuficiencia renal o heptica, la enfermedad inflamatoria intestinal, el stress fsico y el trauma, la hipergastrinemia causada por aclorhidria (por ejemplo uso crnico de la bomba de protones, gastritis atrfica, o retencin en el antro gstrico). Debido a esto, no se utiliza las mediciones de CgA para diagnstico, si puede usarse como marcador de progresin o regresin tumoral, ya que los cambios en sus niveles preceden a la deteccin radiogrfica del tumor. En el caso del tumor carcinoide de intestino delgado, un valor elevado de CgA es un predictor independiente de mal pronstico. Existen otros marcadores que son ms inestables o fluctan rpidamente, como sucede con la 5-hidroxi-indol-actico en orina de 24 h. en pacientes con tumores carcinoides. Tratamiento: ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA 1.-porcentaje de mejora clnica por inhibicin hormonal del 30-70% 2.-Estabilizacin temporal de la enfermedad en porcentajes similares. 3.-En el 15% de casos, reduccin del tamao tumoral. 4:-Los escasos efectos secundarios son mal absorcin grasa, clculos biliares, mal absorcin de vitaminas A y diarrea, mareos, hipo e hiperglucemia.
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INTERFERON-ALFA 1.-Usado en carcinoides secretores o no secretores, solo o en combinacin con los anlogos de la somatostatina cuando el paciente no responde a niveles mximos de Somatostatina (1500 mcg da). 2.-Dosis de 3-5 millones de unidades SC 3-5 veces por semana. 3.-Parece ser mejor en tumores de baja tasa de mitosis. 4.-Respuesta bioqumica En nuestro laboratorio se midi Cg A con un mtodo competitivo RIA (Biosource- Blgica) basado de anticuerpos policlonales procedentes del conejo. Los anticuerpos se enfrentaron a un fragmento purificado que contena la secuencia de aminocidos 116-439 de la molcula de la Cg A revelndose til para medir tanto la Cg A intacta como los fragmentos de Cg A. Valor de Referencia Cg A en suero /plasma < 4 nmol/l CASO CLINICO: Se presenta la evolucin y estudios realizados a un paciente varn de 67 aos con disminucin del apetito, prdida de 10 Kg. en dos a tres meses, con dolores abdominales, bronco espasmo, diarrea. Un ao previo al diagnstico hizo una Trombosis Venosa Profunda sin motivo aparente. Se le realiza Endoscopa Alta sin particularidades (S/P), Endoscopa Baja: divertculos sigmoideos, adenoma de colon 03/10/07 Biopsia endoscopia de colon. Macroscopia: plipo sesil de 0,9 cm. Microscopia: formacin polipoidea con eje conectivo vascular revestido por glndulas rectas tpicas con epitelio levemente estratificado y sector de aspecto digitiforme que muestra moderado hipercromatismo nuclear. Diagnostico: Adenoma tbulo velloso Cdigo P1340 T67000 M82630 TAC abdomen y pelvis; no se advierte causa intra abdominal que justifique la dilatacin del intestino delgado. 08/11/2007 2 meses de inicio de los sntomas se le efecta Enterectoma Termino- Terminal de urgencia por obstruccin intestinal, informando el cirujano que se evidencian mltiples implantes. Se toman muestras para biopsia: Biopsia intestino delgado: tumor carcinoide de 4 cm. sin bordes definidos que infiltra serosa peritoneal Metstasis en 2 de 3 ganglios, lmites de reseccin quirrgicos libres de lesin. Estadificacin patolgica: p T3 p N1 M1. Inmunohistoquimica: vinculable a tumor carcinoide de intestino delgado Tratamiento se inicia en enero del 2008 con Octreotide 20 mg/mes hasta abril del 2010. 2008 abril TAC S/P 2008 noviembre TAC S/P 2009 mayo TAC S/P CgA 2,5 bajo tratamiento con Octeotride. 2009 agosto comienza con igual sintomatologa del inicio, presentando un valor de 5OH Indol Actico 40,6 (V.R. hasta 10 mg/24 h) y CgA: 12.5 nmol/l (V.R. < 4) En ese momento se le realiza Ciruga de urgencia por oclusin intestinal con reseccin intestinal: carcinomatosis peritoneal, mltiples implantes intestinales e hgado. A los 25 das de la ciruga presenta Trombosis Venosa Profunda. Post ciruga: alimentacin parenteral, recibe varias transfusiones por anemia severa y reposicin de Potasio por valores marcadamente disminuidos. Septiembre de 2009 se le aumenta la dosis a 30 mg por mes de Octreotide. 2009 diciembre se inicia tratamiento con Interfern gama 10.000.000 UI y continua la colocacin de Octreotide. Los valores de Cg A fueron elevndose en forma paralela a la progresin de la enfermedad, a principios de 2010 Cg A: 21 nmol/l y dos meses ms tarde Cg A 25 nmol/l. 2010 abril, fallece a los 2 aos y 8 meses de iniciada la enfermedad. En este paciente la CgA se elev en forma conjunta con la severidad de la enfermedad lo que indicara que la CgA sera un marcador de seguimiento apropiado. BIBLIOGRAFA Torrevieja, 01-06-2007 Plataforma de Oncologa Hospital San Jaime TUMORES NEUROENDOCRINOSGASTROENTEROPANCREATICOS Acta bioqumica clnica latinoamericana versin impresa ISSN 0325-2957 *Adaptado y traducido de Cornelis JM Lips, Eef GWM Lentjes and Jo WM Hppener. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem 2003; 40: 612-27 Montuenga LM, Guembe L, Burrel MA, Bodegas ME, et al. The diffuse endocrine system: From embriogenesis to carcinogenesis. Progress in Hitochemistre and Cytochemistre. Stuttgart 2003; 38(2): 155. Kloppel G, Gunter, Perren, Aurel, Heitz, Philippu. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: The WHO classification. Ann NY Acad Sci 2004; 1014: 13-27. Kloppel G, Anlauf M. Epidemiology, tumour biology and histopathological classification of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2005; 19(4): 507-517. Oberg K. Carcinoid tumors: Current concepts in diagnosis and treatment. The Oncologist 1998; 3: 339-345. Ippolito JE. Current concepts in neuroendocrine cancer metabolism. Pituitary 2006; 9: 193-202. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro M. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology 2005; 128: 1717-1751. Montuenga LM, Guembe L, Burrel MA, Bodegas ME, et al. The diffuse endocrine system: From embriogenesis to carcinogenesis. Progress in Hitochemistre and Cytochemistre. Stuttgart 2003; 38(2): 155.
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MONOGRAFA
POLIMORFISMOS DEL RECEPTOR DE GH Repercusin en Pacientes Acromeglicos GH RECEPTOR POLYMORPHISMS Impact in acromegalic patients
AUTORA: Mara Eugenia Cspedes. Mail: mecespedes@hotmail.com Hospital J.M.Ramos Meja.
RESUMEN
El Receptor de la hormona de crecimiento (GHR) media los efectos de GH. Se identificaron varias isoformas de dicho receptor, producto de polimorfismos en las secuencias codificantes del gen del GHR. La isoforma (d3-GHR) carece de una secuencia de 22 aminocidos codificada por el exn 3, y si bien su capacidad de unin al ligando se mantiene intacta, afectara las propiedades funcionales del GHR, y podra facilitar la activacin del GHR. Se observ que el 50% de los pacientes acromeglicos tienen al menos un alelo d3. Se report que el alelo d3 contribuy como predictor de respuesta postquirrgica con niveles significativamente menores de GH a diferencia de los fl-GHR (forma completa), con similares niveles de IGF-1. La ausencia del exn 3 se asoci adems con mayor probabilidad de no alcanzar IGF-I normal despus del tratamiento tanto quirrgico como mdico. Los portadores d3-GHR se asocian con menor dosis requerida de PEG, siendo el mecanismo de esta mayor sensibilidad desconocido. Estos pacientes tambin podran tener mayor prevalencia de comorbilidades acromeglicas. Estos trabajos demuestran la importancia del genotipo del GHR, no slo como variable predictora de evolucin clnica, sino que su evaluacin podra ser til para individualizar la terapia ptima en cada paciente.
ABSTRACT
The receptor of growth hormone (GHR) mediates the effects of GH. It was identified several isoforms of this receptor, product of polymorphisms in the coding sequences of GHR gene. The Isoform d3-GHR lacks a sequence of 22 amino acids encoded by exon 3, and although its ligand binding capacity remains intact, its deletion would affect the functional properties of GHR, and could facilitate the activation of the GHR. It was referred that 50% of acromegalic patients have at least one d3 allele. It was reported that the d3 allele contributed as a predictor of postsurgical response presenting significantly lower levels of GH in contrast to the fl-GHR (full-length), with similar levels of IGF-1. The absence of exon 3 was also related with greater likelihood of failing to achieve normal IGF-I after both surgical and medical treatment. The carriers of d3-GHR are associated with lower requirement of dosage of PEG, and the mechanism of this increased sensitivity is unknown. These patients may also have higher prevalence of acromegalic comorbidities. These studies demonstrate the importance of the GHR genotype, not only as a predictor of clinical outcome, but its assessment might be useful to identify the optimal therapy for each patient.
INTRODUCCION
La acromegalia es el sndrome clnico que resulta de la elevacin crnica y persistente de los niveles circulantes de hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento (GH) acta a travs de su receptor perifrico (GHR), el cual constituye el efector ms importante de la accin hormonal. El GHR media los efectos de la GH, estimulando el metabolismo intermedio, la proliferacin y diferenciacin celular, lo que en ltima instancia se traduce en crecimiento corporal acral exagerado, alteraciones orgnicas, tanto estructurales como funcionales, y metablicas que ocurren en la acromegalia. Se han identificado varias isoformas de dicho receptor, producto de polimorfismos en las secuencias codificantes del gen del GHR, una de las cuales carece de una secuencia de 22 aminocidos codificada por el exn 3, que si bien su capacidad de unin al ligando se mantiene intacta, esta delecin del exn 3 afecta las propiedades funcionales del GHR. Hay factores desconocidos an, que determinan la evolucin y el comportamiento de la enfermedad. Dada la morbi-mortalidad que conlleva la acromegalia, resulta crucial intentar dilucidarlos, particularmente en pacientes con enfermedad ms agresiva. Este trabajo fue realizado entonces, a fin de determinar si el genotipo del GHR influye de alguna manera en la expresin clnica y/o bioqumica de la acromegalia, adems de valorar por otro lado, si existe alguna repercusin en cuanto a la evolucin de la enfermedad y si condiciona la respuesta a una teraputica determinada.
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EL RECEPTOR DE GH
La GH promueve el crecimiento y diferenciacin tisular, ya sea directamente a travs de su GHR e indirectamente a travs de la estimulacin de la sntesis heptica de IGF-1 (insulin-like growth factor 1), el cual tiene efectos proliferativos, antiapoptticos e importantes funciones metablicas, adems de una vida media ms prolongada que la GH. El GHR se expresa en muchos tejidos: el hgado contiene abundantes receptores para GH; otros tejidos perifricos tambin expresan GHR en menor cantidad, incluyendo el msculo y la grasa (Fig. 1). El receptor de GH es una protena de 620 aminocidos, de 70 kd, protena clase I de la superfamilia de los receptores citoquinas, y contiene tres dominios: 1. uno extracelular (DEC): dominio de unin a la hormona, 2. un dominio transmembrana, y 3. un dominio citoplasmtico: componente de sealizacin. La superfamilia de receptores de GH es homloga con los receptores de prolactina (PRL), relacionados adems funcional y estructuralmente a una gran variedad de factores de crecimiento como interleucinas 2 a 7, eritropoyetina, interfern, y factor estimulante de colonias. La activacin del GHR ocurre cuando se forma el complejo GH/GHR, que consiste de una molcula de GH ligada secuencialmente a dos molculas de GHR, que conducen a la dimerizacin del receptor. La misma es seguida por una rpida activacin de la tirosin kinasa JAK2 que conduce a la fosforilacin de molculas de sealizacin intracelular, incluyendo los activadores de seal de transduccin de las protenas transcripcin (STAT 1,3 y 5). Estas protenas fosforiladas son translocadas directamente al ncleo celular, donde provocan expresin de genes GH especficos mediante su unin al ADN nuclear e inician la transcripcin proteica (1) (Fig. 2). El gen del GHR est localizado en el brazo corto del cromosoma 5 (regin p13.1-p12) y contiene nueve exones que codifican el receptor (2).
ISOFORMAS DEL GHR

Varias isoformas GHR se han identificado, una de estas isoformas carece de una secuencia de 22 aminocidos codificada por el exn 3 (3). As, en la regin codificante del ARNm que compromete al DEC del receptor, se pueden hallar 2 isoformas: una que contiene al exn 3 dando la forma completa del GHR o full-lenght (fl) y otra que carece del mismo (d3). El mecanismo por el cual se produce esta isoforma, se cree que podra ser por una delecin genmica de 2.7pb que incluira al exn 3 y no a un splicing alternativo, como se pensaba en un principio (2, 4). Esto induce cambios conformacionales en el DEC que podra facilitar la activacin inducida por el ligando del GHR. Estudios in Vitro, mostraron una mayor capacidad transcripcional del d3-GHR comparada con fl-GHR (7). Es decir, son dos transcripciones de ARNm, que difieren en la codificacin del mismo, en uno contiene el exn 3 (fl-GHR) y en otro falta (d3-GHR). De la heterogeneidad de ambas isoformas resultan los genotipos homocigota para fl, homocigota para d3 y heterocigota fl/d3 para el GHR. En la mayora de los estudios que han examinado la frecuencia de distribucin de estas isoformas de GHR en los controles sanos, aproximadamente la mitad de los sujetos son homocigotos para la fl-GHR, y el polimorfismo d3-GHR se produce en el 3040% en estado heterocigoto y en el 10-20% en homocigoto (5). Durante muchos aos, el significado funcional de tales expresiones dismrficas se desconoca porque la afinidad de unin in vitro de ambos (fl-GHR y d3-GHR) para GH 22-kDa, GH 20-kDa, GH placentaria (GHV), lactgeno placentaria, prolactina ovina, y otros ligandos, pareca ser la misma (6). Por lo tanto, cualquier diferencia funcional o biolgica entre las dos isoformas del receptor deba proceder de diferencias en la dimerizacin inducida por el ligando, la seal de transduccin o el reciclaje de los receptores. Ms recientemente, experimentos en clulas de cultivo de fibroblastos cotransfectadas HEK 293 (Human Embryonic Kidney 293 cells) han demostrado que la transduccin de seal inducida por GH es significativamente mayor a travs de homo o heterodmeros d3-GHR que a travs de homodmeros fl-GHR (7). En este estudio, la diferencia en la activacin de STAT5 de clulas transfectadas llevando al menos un alelo d3-GHR comparadas con clulas homocigotas para el fl-GHR fue particularmente evidente a mayores concentraciones de GH (3-50 ng/ml). A partir de estudios que involucran nios nacidos pequeos para su edad gestacional (PEG) (7,8), nios con talla baja idioptica (7), nias con sndrome de Turner (8) y nios con severa deficiencia de GH (9), los cuales sugirieron que la presencia del polimorfismo d3-GHR les confiere una mayor respuesta a la administracin exgena de GH humana recombinante; si bien, otros autores no han podido confirmar estos resultados (10, 11), se comenz a evaluar qu es lo que ocurre con el GHR en pacientes acromeglicos, su implicancia y significado en cuanto a la evolucin y tratamiento.
GHR Y ACROMEGALIA
La acromegalia representa un estado de exceso de GH con un fenotipo variable, que no depende nicamente del grado de hipersomatotropinemia. El espectro clnico de la acromegalia vara desde una condicin relativamente asintomtica con lento y progresivo compromiso acral, a un severo trastorno incapacitante, que incluye cefalea, artropata, sndromes de compresin nerviosa, diabetes mellitus (DM), hipertensin arterial (HTA) e incluso miocardiopata, que finalmente compromete la expectativa y la calidad de vida. En la mayora, pero no en todos los pacientes, el fenotipo clnico se correlaciona con el grado de hipersecrecin de GH y con el resultante exceso de produccin de IGF-1 (12). Como con muchas otras enfermedades crnicas, los factores genticos y ambientales juegan un rol en la variabilidad clnica del fenotipo acromeglico. Es en este sentido, que se comenz a estudiar qu es lo que ocurra con el d3-GHR, a fin de determinar si tena alguna relevancia su evaluacin; es decir, intentar dilucidar si pacientes con acromegalia que tienen el genotipo d3-GHR podran tener una mayor morbilidad clnica, entre otras cosas.
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Lo que se observ fue que el 50% de los pacientes acromeglicos tienen al menos un alelo d3 y estos pacientes, niveles de GH ms bajos para cualquier concentracin de IGF-1 srica comparadas con los portadores homocigotas de fl-GHR (13); y tambin se asociaron a valores ms bajos de GH despus del tratamiento. En este sentido, se observ que la mayora de los pacientes que tenan cifras elevadas de IGF-I en presencia de valores de GH normalizados postciruga eran portadores de al menos un alelo d3. Casi el 40% de los pacientes portadores del alelo d3-GHR mostraron resultados de GH e IGF-1 discordantes luego del tratamiento con SSA (anlogos de somatostatina) (16). Dicho de otro modo, la mayora de los pacientes d3-GHR no pareceran mostrar concordancia en los niveles de GH e IGF-1. Esto podra significar que, entre los pacientes portadores d3-GHR, hay diferente sensibilidad del GHR debido a factores desconocidos o a diferencias en la sensibilidad a la GH. En los individuos sanos, la prevalencia del polimorfismo representa alrededor del 50% de la poblacin general (5). Estas diferencias en la sensibilidad de hormona de crecimiento podran ser compensadas por el ajuste en la secrecin de GH. Es decir, en personas sanas, el control normal de la retroalimentacin negativa de la secrecin de GH debe compensar las diferencias en la sensibilidad de GH a nivel de tejido blanco, es este mecanismo de adaptacin el que est claramente atenuado en la acromegalia (14). As, en concentraciones de GH suprafisiolgicas encontradas en la acromegalia, las diferencias en la sealizacin a travs de la isoforma de GHR pueden contribuir a la variable del fenotipo clnico visto en esta compleja enfermedad. Tener un GHR ms sensible podra explicar en parte, algunos casos inusuales de acromegalia con elevaciones sricas menores de GH pero valores claramente anormales en los niveles IGF-1 (12). Del mismo modo, las diferencias en el genotipo GHR podran ser responsables de las discordancias postoperatorias en los niveles de GH e IGF-1 (15). En este sentido, Bianchi y col, observaron que el polimorfismo de d3 fue capaz de influir en gran medida en la respuesta bioqumica al tratamiento quirrgico (Fig. 3). Los portadores d3-GHR mostraron niveles significativamente menores de GH en relacin con los fl-GHR, con similares niveles de IGF-I. Estos hallazgos concuerdan con la hiptesis de que, en presencia de niveles de GH cercanos al valor normal, la supersensibilidad del GHR podra ser desenmascarada (16). Por otra parte entonces, el alelo d3 contribuy como variable independiente a disminuir los niveles de GH despus de la ciruga junto con los niveles GH prequirrgicos. Esto podra confirmar, una mayor relevancia clnica de la determinacin de la isoforma d3 en la acromegalia, que podra llegar a ser un predictor importante del resultado del tratamiento de la enfermedad (16). Ms an, recientemente se asoci a los pacientes acromeglicos portadores de la isoforma d3 a una situacin de mayor riesgo para las complicaciones ms graves de la enfermedad, as como un control bioqumico ms difcil (17). Estos hallazgos avalan la existencia de una subpoblacin acromeglica con GHR ms sensibles (Tabla 1). Mercado y col.(17) encontraron que, los portadores d3-GHR tenan una prevalencia de DM entre el 44 y 47% (prevalencia previamente reportada por el autor del 32% en poblacin acromeglica general). Ms an, los portadores d3-GHR estn en mayor riesgo de ser diabtico que los sujetos homocigotas para el genotipo fl-GHR. Ms sorprendente fueron los resultados del anlisis multivariado segn el cual la ausencia del exn 3 tanto homo como heterocigota se asoci con una mayor probabilidad de no alcanzar IGF-I normal despus del tratamiento tanto quirrgico como mdico (17). Segn reportes de Bianchi y col., alrededor de un 20% de los pacientes con niveles elevados IGF-I despus de la ciruga tienen niveles de GH que podran ser definidos como "normales" de acuerdo a consensos mundiales. Curiosamente, el 70% de estos pacientes eran portadores del alelo d3, lo que sugiere que, an niveles muy bajos de GH podran mantener actividad biolgica significativa en presencia de un receptor "supersensible" (16). Estos autores no encontraron asociacin con formas ms agresivas de enfermedad en aquellos pacientes con niveles ms bajos de GH srica portadores d3-GHR como fue sugerido previamente (13, 17), lo cual podra ser debido a que la poblacin estudiada con niveles de GH muy elevados, podra enmascarar la sensibilidad diferente del receptor, si bien se observ una tendencia hacia niveles de GH ms bajos en los portadores d3-GHR. Otro estudio ms reciente (18) evalu a 86 pacientes acromeglicos con polimorfismo d3-GHR y su impacto a largo plazo, en pacientes con enfermedad ya en remisin, es decir curados. Lo que se observ fue que el polimorfismo d3-GHR se asoci con una mayor prevalencia de plipos adenomatosos colnicos y dolicocolon. (Fig. 4). Los pacientes con al menos un alelo d3 presentaron una mayor prevalencia de osteoartritis, ms pronunciada en cadera. La prevalencia de la otras comorbilidades asociadas con la acromegalia, tales como sndrome metablico o fracturas vertebrales y no vertebrales, no difiere entre los genotipos.
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Tampoco se hall efecto del polimorfismo a largo plazo en la DM tipo 2, esto concuerda con el hecho de estas comorbilidades parecen ser complicaciones reversibles de la acromegalia luego del control bioqumico (19) (Tabla 2). Como se mencion anteriormente, Mercado y col (17) hallaron una mayor prevalencia de DM tipo 2 en pacientes con acromegalia activa con el genotipo d3, lo cual podra explicarse por el hecho de que la DM tipo 2 es ms frecuentemente observada en la enfermedad activa, pero por otro lado es potencialmente reversible luego del control bioqumico de la enfermedad (19). La HTA no mejora con el tratamiento exitoso de la acromegalia, por lo tanto podra ser considerada como una complicacin crnica de la enfermedad. En este sentido, no hubo efecto significativo del genotipo d3-GHR sobre su prevalencia; as como tampoco sobre la DMO (densidad mineral sea) (18). Queda por aclarar si estos resultados son debidos a la excesiva actividad de la GH durante la enfermedad no controlada o si fue debido al impacto del polimorfismo d3-GHR. Por otro lado, trabajos recientes evaluaron si el polimorfismo d3 tena alguna relevancia en el tratamiento con Pegvisomant (PEG), anlogo de GH obtenido mediante ingeniera gentica con propiedades antagnicas a nivel del GHR. Esto, como se mencion anteriormente, es debido a que polimorfismos del gen GHR se han asociado con un aumento de la capacidad de respuesta a la GH humana recombinante en pacientes peditricos. Se realiz un estudio con 19 pacientes acromeglicos tratados con Pegvisomant (PEG) para analizar si el d3-GHR podra influir en la capacidad de respuesta a dicha terapia (20). Se report que el genotipo d3-GHR se asoci con un menor tiempo de tratamiento para la normalizacin de IGF-1 y una disminucin del 27% de la dosis de PEG requerida, de modo que slo uno de los nueve portadores del alelo d3 requiri una dosis de al menos 20 mg/d de PEG, en comparacin con siete de los 10 del grupo flGHR (Fig.5); es decir, aquellos no portadores d3-GHR. Esto sugiere que la presencia del genotipo d3-GHR podra hacer a estos pacientes "supersensibles" al PEG. En otro estudio (21), se evaluaron 44 pacientes acromeglicos con enfermedad activa y resistencia a SSA. Los resultados mostraron que d3-GHR se asocia con una mayor sensibilidad a la terapia de PEG en acromeglicos resistentes, en trminos de dosis ms bajas requeridas y menos tiempo necesario para normalizar IGF-1 (Tabla 3). El mecanismo de esta mayor sensibilidad al PEG en d3-GHR es esencialmente desconocido. Varias hiptesis se podran formular para explicar estos resultados. La explicacin ms intuitiva podra ser que los receptores d3 tienen una afinidad mayor por PEG, as como para GH nativa. Sin embargo, la unin de GH a las dos isoformas de GHR se ha evaluado en varios estudios sin conclusiones definitivas (7). Una hiptesis alternativa podra ser que los pacientes que expresan d3-GHR podran tener una ventaja funcional en trminos de dimerizacin del receptor o transduccin de seal. Bloqueando un receptor con propiedades funcionales mejoradas podra ser la hiptesis que conduce a una amplificacin de la inhibicin de accin de PEG. Por otra parte, las diferencias en la habilidad de internalizar PEG tambin podran explicar estos resultados. Por ltimo, en presencia de menores niveles circulantes de GH endgena, podran ser necesarias dosis ms bajas de PEG para competir a nivel del receptor (20). Los estudios experimentales han demostrado que la transduccin de seal de GH a travs de d3-GHR es de aproximadamente un 30% superior que a travs de fl-GHR (7), y estos datos experimentales han sido apoyados por estudios clnicos (17, 22). Con respecto al fenmeno de escape, reportado previamente en el tratamiento con PEG, se observ que la dosis en la que ocurri dicho fenmeno fue menor en los pacientes d3-GHR (15 mg en el grupo d3-GHR vs 27 mg en el grupo fl-GHR, P 0,002) (21). El mecanismo de este fenmeno de escape no se entiende claramente, en este estudio la taquifilaxia relacionada con anticuerpos anti-PEG haba sido descartada previamente en el tratamiento a corto plazo con PEG (23), aunque la taquifilaxia a largo plazo o el aumento de los niveles de protenas de unin a GH podran competir con PEG por el GHR y podran hipotticamente ser factores contribuyentes (21).
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CONCLUSION
En la acromegalia, varios factores que no estn claramente identificados podran modular la expresin fenotpica de la hipersecrecin de GH en trminos de presentacin clnica y/o bioqumica, adems de intervenir en su evolucin posterior. Estos trabajos presentados demuestran la importancia del genotipo del GHR, no slo para determinar la evolucin clnica de aquellos pacientes que lo poseen, sino que adems su evaluacin podra ser de utilidad para individualizar la terapia ptima en cada paciente; es decir, podra ser un factor predictivo para decidir tanto la droga inicial as como la dosis requerida, identificando rpidamente a los pacientes ms sensibles al PEG, evitando de esta manera, la sobredosificacin. Por otro lado, el genotipo d3-GHR correlaciona en algunos estudios, con una mayor prevalencia de complicaciones a largo plazo, es decir con enfermedad ms agresiva y de dificultoso control. Sin embargo, es incierto si el screening de todos los pacientes antes del tratamiento ser clnicamente relevante ya que las modalidades de tratamiento que se emplean en la actualidad permiten un control bioqumico en gran parte de los pacientes, independientemente del genotipo GHR. Como se deja entrever, se requerirn ms estudios, preferentemente prospectivos, para determinar su verdadero impacto clnico. As, el mayor entendimiento de la enfermedad abrir probablemente un abanico de posibilidades y podra constituir una nueva concepcin en la evaluacin de esta patologa.
AGRADECIMIENTOS
A los Dres Marcelo Vitale y Alberto Chervin por haberme dado la posibilidad de participar del curso, por la generosidad y dedicacin en que brindan sus conocimientos. A la Dra Amelia Rogozinski no slo por su aporte acadmico sino por estar siempre presente.
BIBLIOGRAFIA
1. Shlomo Melmed and David Kleinberg. Anterior Pituitary. Edward O. Reiter and Ron G. Rosenfeld. Normal and Aberrant Growth. Williams Textbook of Endocrinology. 11th Edition. Chapter 8 and 23, 2007. 2. Godowski PJ, Leung DW, Meacham LR, Galgani JP, Hellmiss R, Keret R, Rotwein PS, Parks JS, Laron Z, Wood WI. Characterization of the human growth hormone receptor gene and demonstration of a partial gene deletion in two patients with Laron-type dwarfism. Proc Natl Acad Sci USA 86:80838087, 1989. 3. Mercado M, Dvila N, McLeod JF, Baumann G. Distribution of growth hormone receptor messenger ribonucleic acid containing and lacking exon 3 in human tissues. J Clin Endocrinol Metab 78:731735, 1994. 4. Pantel J, Machinis K, SobrierML, Duquesnoy P, GoossensM, Amselem S. Species-specific alternative splice mimicry at the growth hormone receptor locus revealed by the lineage of retroelements during primate evolution. J Biol Chem 275:1866418669, 2000. 5. Audi L, Esteban C, Carrascosa A, Espadero R, Prez-Arroyo A, Arjona R, Clemente M, Wollman H, Fryklund L, Parodi LA. Exon 3-deleted/fulllength growth hormone receptor polymorphism genotype frequencies in Spanish short small-for-gestational-age (SGA) children and adolescents (n= 247) and in adult control population (n= 289) show increase fl/fl in short SGA. J Clin Endocrinol Metab 91:50385043, 2006. 6. Sobrier ML, Duquesnoy P, Duriez B, Amselem S, Goossens M. Expression and binding properties of two isoforms of the growth hormone receptor. FEBS Lett 319:1620, 1993. 7. Dos Santos C, Essioux L, Teinturier C, Tauber M, Goffin V, Bougneres P. A common polymorphism of the growth hormone receptor is associated with increased responsiveness to growth hormone. Nat Genet 36:720724, 2004. 8. Binder G, Baur F, Schweizer R, Ranke MB. The d3-growth hormone (GH) receptor polymorphism is associated with increased responsiveness to GH in Turner syndrome and short small-for-gestational-age children. J Clin Endocrinol Metab 91:659664, 2006. 9. Jorge AA, Marchisotti FG, Montenegro LR, Carvalho LR, Mendonca BB, Arnhold IJ. Growth hormone (GH) pharmacokinetics: influence of GH receptor exon 3 retention or deletion on first-year growth response and final height in patients with severe GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 91: 10761080, 2006. 10. Carrascosa A, Esteban C, Espadero R, Fernndez-Cancio M, Andaluz P, Clemente M, Aud L, Wollman H, Fryklund L, Parodi L, Spanish SGA Study Group. The d3/fl-growth hormone (GH) receptor polymorphism does not influence the effect of GH treatment (66 mcg/kg per day) or the spontaneous growth in short non-GH-deficient small-for-gestational-age children: results from a two-year controlled prospective study in 170 Spanish patients. J Clin Endocrinol Metab 91:32813286, 2006.
PG. 18
11. Blum WF, Machinas K, Shavrikova EP, Keller A, Stobbe H, Pfaeffle RW, Amselem S. The growth response to growth hormone (GH) treatment in children with isolatedGHdeficiency is independent of the presence of the exon3-minus isoform of the GH receptor. J Clin Endocrinol Metab 91: 41714174, 2006. 12. Mercado M, Espinosa de los Monteros AL, Sosa E, Cheng S, Mendoza V, Hernndez I, Sandoval C, Guinto G, Molina M. Clinical-biochemical correlations in acromegaly at diagnosis and the real prevalence of biochemically discordant disease. Horm Res 62:293299, 2004. 13. Schmid C, Krayenbuehl PA, Bernays RL, Zwimpfer C, Maly FE, Wiesli P. Growth hormone (GH) receptor isoform in acromegaly: lower concentrations of GH but not insulin-like growth factor-1 in patients with a genomic deletion of exon 3 in the GH receptor gene. Clin Chem 53:14841488, 2007. 14. Jaffe CA, Pan W, Brown MB, DeMott-Frieberg R, Barkan AL. Regulation of GH secretion in acromegaly: reproducibility of daily GH profiles and attenuated negative feedback by IGF-I. J Clin Endocrinol Metab 86:43644370, 2001. 15. Espinosa de los Monteros AL, Sosa E, Cheng S, Ochoa R, Sandoval C, Guinto G, Mendoza V, Hernndez I, Molina M, Mercado M. Biochemical evaluation of disease activity after pituitary surgery in acromegaly: a critical analysis of patients who spontaneously change disease status. Clin Endocrinol 64:245249, 2006. 16. Bianchi A, Giustina A, Cimino V, Pola R, Angelini F, Pontecorvi A, De Marinis L. Influence of Growth Hormone Receptor d3 and Full-Length Isoforms on Biochemical Treatment Outcomes in Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 94(6):20152022, 2009. 17. Mercado M, Gonzlez B, Sandoval C, Esquenazi Y, Mier F, Vargas G, de los Monteros AL, Sosa E. Clinical and biochemical impact of the d3 growth hormone receptor genotype in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 93:34113415, 2008. 18. Wassenaar M, Biermasz N, Pereira A, Van der Klaauw A, Smit J, Roelfsema F, Van der Straaten T, Cazemier M, Hommes D, Kroon H, Kloppenburg M, Guchelaar H, Romijn J. The Exon-3 Deleted Growth Hormone Receptor Polymorphism Predisposes to Long-Term Complications of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, 94(12):00000000, 2009. 19. Biermasz NR, Pereira AM, Smit JW, Romijn JA, Roelfsema F. Morbidity after long-term remission for acromegaly: persisting joint-related complaints cause reduced quality of life. J Clin Endocrinol Metab 90:27312739, 2005. 20. Bianchi A, Mazziotti G, Tilaro L, Cimino V, Veltri F, Gaetani E, Pecorini G, Pontecorvi A, Giustina A, De Marinis L. Growth hormone receptor polymorphism and the effects of pegvisomant in acromegaly. Pituitary 12:196199, 2009. 21. Bernabeu I, Alvarez-Escol C, Quinteiro C, Lucas T, Puig-Domingo M, Luque-Ramrez M, Miguel-Novoa P, FernandezRodriguez E, Halperin I, Loidi L, Casanueva F, Marazuela M. The Exon 3-Deleted Growth Hormone Receptor Is Associated with Better Response to Pegvisomant Therapy in Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, 95(1):00000000, 2010. 22. Wassenaar MJ, Dekkers OM, Pereira AM, Wit JM, Smit JW, Biermasz NR, Romijn JA. Impact of the exon 3-deleted growth hormone (GH) receptor polymorphism on baseline height and the growth response to recombinant human GH therapy in GHdeficient (GHD) and non-GHD children with short stature: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 94:37213730, 2009. 23. Van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser GM, Barkan AL, Katznelson L, Klibanski A, Herman-Bonert V, Melmed S, Vance ML, Freda PU, Stewart PM, Friend KE, Clemmons DR, Johannsson G, Stavrou S, Cook DM, Phillips LS, Strasburger CJ, Hackett S, Zib KA, Davis RJ, Scarlett JA, Thorner MO. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 358:17541759, 2001.
PG. 19
APENDICE GRAFICOS Y TABLAS
Figura 1. Receptor de hormona de crecimiento (GHR). Modelo de la activacin de GH de la tirosin kinasa JAK2. La unin de GH a dos receptores de GH aumenta la afinidad de cada receptor a JAK2. Los dos receptores asociados a molculas JAK2 estn muy cerca, de modo que cada JAK2 puede fosforilarse activando la tirosina de la otra molcula JAK2. Luego de activada JAK2 se fosforila a s misma y al dominio citoplasmtico del receptor de GH en tirosina. Estos fosfotirosinas dentro del receptor de GH y JAK2 forman los sitios de unin para las protenas de sealizacin. GH, hormona de crecimiento; GHR, receptor de la hormona de crecimiento; JAK2, Janus kinasa 2; P, fosfato. Williams Textbook of Endocrinology. 2007. 11th Edition. Chapter 8: Anterior Pituitary. Shlomo Melmed and David Kleinberg (1).
Figura 2. Modelo que representa los intermediarios de la sealizacin intracelular inducida por la unin de la hormona de crecimiento (GH) con el receptor de GH (GHR). ERKS, kinasa reguladora de seal extracelular; GRB, receptor del factor de crecimiento de la protena de unin; JAK, Janus kinasa; IRS, sustrato receptor insulina; MAP, protein kinasa activada por mitgenos; MEK, MAPK-ERK kinasa; PKC, protein kinasa C; SHP-2, protena tirosina fosfatasa; SOC, supresores de la sealizacin de citocinas; STAT, transductor de la seal y activador de la transcripcin. Williams Textbook of Endocrinology. 2007. 11th Edition. Chapter 23: Normal and Aberrant Growth. Edward O. Reiter and Ron G. Rosenfeld (1).
FIG. 3. A. Niveles de GH de 84 pacientes acromeglicos al diagnstico y despus de la neurociruga de acuerdo al haplotipo GHR. La lnea de puntos horizontal representa niveles de 2ng/dl de GH. Todos los pacientes tenan niveles elevados de IGF-1 para sexo y edad despus de la ciruga. B. Niveles de GH de 84 pacientes acromeglicos despus de la neurociruga tratados con SSA, de acuerdo al haplotipo GHR. La lnea de puntos horizontal representa niveles de 2ng/dl de GH.
pacientes con IGF-1 an elevada; pacientes con IGF-1 normalizada despus de SSA (16).
Los valores estn expresados como media +/- SD (rango). NS, no significativo (17).
PG. 20
FIG. 4. La prevalencia (%) de enfermedad colnica diverticular, dolicocolon y plipos colnicos a largo plazo luego de curada la acromegalia en diferentes genotipos d3-GHR. Los datos fueron analizados por regresin binaria, con ajuste por edad, sexo, BMI, duracin de enfermedad activa, niveles de GH e IGF-I pretratamiento, duracin de la remisin, prevalencia de insuficiencia pituitaria y modalidades de tratamiento. NS, no significativo (18).
TABLE 2. Componentes del sndrome metablico en acromegalia en pacientes wt-wt y d3-GHR.
Los datos fueron analizados con ANOVA, ajustados por edad, sexo, BMI, duracin de enfermedad activa, niveles de GH e IGF-1 pretratamiento, duracin de remisin, prevalencia de insuficiencia pituitaria y modalidades de tratamiento (18).
Fig. 5. Media de IGF-1 srica (a) y dosis de PEG (b) basal y durante el tratamiento con PEG en pacientes acromeglicos subdivididos de acuerdo al genotipo GHR. Grupo fl: fl-GHR, grupo d3: d3-GHR. * P< 0.05 vs d3 (20).
TABLE 3. Respuesta a la terapia con PEG de acuerdo al genotipo GHR. Los datos estn expresados como nmeros de pacientes (porcentaje) o media +/- SD. a. Tres pacientes fueron excluidos por pobre compliance o seguimiento incompleto. b. De 33 pacientes, quienes normalizaron IGF-1 durante el tratamiento con PEG (21).
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Preguntas FASEN
N7
1.- La neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo I, o sndrome de Wermer asocia:

a.- Tumores hipofisiarios, hiperparatiroidismo y sndrome de Zollinger-Ellison. b.- Hiperparatiroidismo, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. c.- Hiperparatiroidismo, cncer microctico de pulmn y tumor carcinoide. d.- Insulinoma, tumor de clulas claras renal y hepatocarcinoma. e.- Carcinoma medular de tiroides, insulinoma y glioblastoma.
2.- Diez das despus de practicarle una hemitiroidectoma a una paciente con un ndulo tiroideo de 1,5 cm recibe el siguiente informe definitivo por parte del anatomopatlogo: patrn folicular muy celular sin invasin capsular que invade los vasos sanguneos y nervios adyacentes. Seale la respuesta correcta:
a.- Como no existe invasin capsular no es conveniente realizar ms ciruga. b.- El patrn folicular es indicacin de vaciamiento ganglionar cervical profilctico. c.- Se trata de un carcinoma folicular y requiere completar la tiroidectoma. d.- El informe permite descartar un carcinoma papilar con total seguridad en el tiroides remanente. e.- La medicin de la calcitonina plasmtica nos permitir diferenciar entre un carcinoma papilar y folicular.
3.- Cul de las siguientes afirmaciones es FALSA respecto a la enfermedad de Graves?:

a.- Su causa es desconocida. b.- Se caracteriza por hipertiroidismo, bocio difuso y oftalmopata. c.- Es ms frecuente en la mujer que en el varn. d.- No existe predisposicin familiar. e.- Es la causa ms frecuente de hipertiroidismo.
4.- Una de las siguientes afirmaciones NO es correcta con respecto al cncer diferenciado de tiroides:
a.- El carcinoma papilar es un tumor derivado del epitelio folicular generalmente encapsulado, y con alta frecuencia de diseminacin hematgena. b.- El carcinoma folicular es un tumor diferenciado de tiroides, habitualmente unicntrico y en el que la afectacin de los ganglios linfticos es poco frecuente. c.- El carcinoma papilar es el cncer ms frecuente del tiroides y su pronstico es mejor que el de carcinoma folicular. d.- La PAAF permite diagnosticar el carcinoma papilar de tiroides pero no suele ser de utilidad en el diagnstico del carcinoma folicular de tiroides. e.- El carcinoma papilar de tiroides es ms frecuente en zonas ricas en yodo mientras que el carcinoma folicular de tiroides es ms frecuente en zonas con dficit del mismo.
5.- Seale la respuesta FALSA referido a la Tiroiditis subaguda (de Quervain):

a.- Los Antiinflamatorios no esteroideos son un pilar del tratamiento. b.- Los B-bloqueantes son tiles si existe tireotoxicosis. c.- Cuando existen sntomas importantes, locales o sistmicos, es til aadir corticoides. d.- El Propiltiouracilio y otros antitiroideos deben usarse si existe tirotoxicosis. e.- La velocidad de sedimentacin globular es caractersticamente normal.
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6.- Respecto a la insuficiencia suprarenal primaria NO es cierto que:

a.- La infeccin por citomegalovirus afecta habitualmente a las glndulas suprarrenales produciendo la llama adrenalitis "necrosante". b.- La insuficiencia suprarenal de los pacientes con SIDA se manifiesta frecuentemente en forma de insuficiencia suprarrenal aguda grave. c.- La astenia es el sntoma principal. d.- Afecta igualmente a ambos sexos. e.- Cuando la destruccin de las glndulas es rpida, como en la hemorragia suprarrenal bilateral, no suele haber hiperpigmentacin.
7.- En relacin con el hiperaldosteronismo primario cul de estas afirmaciones NO es correcta?:

a.- Ocasionalmente son tumores bilaterales. b.- Es caracterstica la presencia de hipertensin e hipokalemia. c.- El tratamiento mdico se realiza con espironolactona. d.- A pesar de su condicin benigna, el tratamiento ideal es quirrgico independientemente del tamao o de que la lesin sea unilateral o bilateral. e.- la relacin entre la aldosterona y la reinba est alterada.
8.- En el diagnstico del sndrome de Cushing endgeno:

a.- La ACTH debe estar elevada para confirmar el diagnstico. b.- Debe confirmarse una falta de supresin del cortisol tras dexametasona. c.- El cortisol mantiene su ritmo circadiano pero a un nivel ms alto que el normal. d.- El cortisos libre en orina es menos til para el diagnstico que el cortisol basal en sangre. e.- El tamao normal de las glndulas suprarrenales en una TAC abdominal descarta el diagnstico.
9.- En la relacin a la diabetes tipo 2:

a.- Los anticuerpos anti-decarboxilasa del cido glumtico son un marcador precoz de la enfermadad. b.- Los virus son capaces de iniciar el proceso de destruccin de la clula beta propio de la enfermedad. c.- No existe alteracin en la secrecin de la insulina. d.- Existe un aumento en la produccin heptica de glucosa en ayunas y postingesta. e.- No existe resistencia a la insulina.
10.-Un paciente de 76 aos es ingresado con una masa pulmonar y una cifra de calcio srico de 16mg/dl. Cul es la primera media teraputica a adoptar?:
a.- Pamidronato intravenoso b.- Alendronato oral. c.- Furosemida. d.- Cacitonina. e.- Suero salino
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PG. 23
Reglamento de Publicaciones Revista Digital FASEN

La revista publica trabajos nacionales o internacionales originales (Clnicos o experimentales sobre endocrinologa y metabolismo, o especialidades afines). Se incluyen trabajos originales sobre casustica, comunicaciones de casos interesantes y comunicaciones rpidas. Se publican adems los consensos sobre estudio, diagnstico y tratamiento de las distintas patologas ,que se realicen y se aprueben con la participacin de la FASEN, tambin se publicarn artculos de revisin o actualizacin , cartas al editor, comentarios de artculos publicados en otras revistas y comentarios de libros. Se publican programas, comentarios o resmenes de ateneos regionales, jornadas, simposios, cursos, y toda otra actividad de inters docente, organizada y/o auspiciada por FASEN. Se publica los resmenes de trabajos y programas correspondientes a los Congresos de la FASEN. Se incluye tambin la traduccin de artculos publicados en otras revistas, una vez obtenida la autorizacin del editor de la publicacin original. TRABAJOS ORIGINALES: Deben reunir las siguientes condiciones: 1. Escritos en castellano. 2. En letra Times New Roman 14, mrgenes de 3 cm. . 3. La publicacin ser digital, y se enviar por e- mail al Web master de la pgina de FASEN, ww.fasen.org.ar, dirigida al director editorial de la Revista de FASEN. 4. La primera hoja contendr: Titulo del trabajo, identificacin del o de los autores, mediante el nombre y apellidos completos, identificacin del lugar de trabajo.Se precisar la direccin postal, telfono y correo electrnico del autor al cual se le dirigir la correspondencia inherente al mismo. 5. Ordenamiento: a) Resumen, que ser claro y conciso sin bibliografa, no ms de 200 palabras una versin en castellano y una en ingls. b) Introduccin, c) Materiales y mtodos o pacientes y mtodos, d) resultados, e) discusin, f) conclusiones, g) Referencias, y h) agradecimientos si correspondiere. TABLAS: Las tablas o cuadros, se presentarn en hojas separadas, deben ser numeradas en forma correlativa en nmeros romanos, que es como aparecern en el texto. Deben ser comprensibles por s mismas y poseer un texto claramente explicativo al pie de las mismas si fuere necesario .y puede ser a color. FIGURAS: Sern enumeradas en nmeros arbigos correlativos, con una explicacin de la misma. Sern de tipo digital y pueden ser a color. BIBLIOGRAFIA: Las citas bibliogrficas se harn en el texto mediante nmeros y se ordenarn correlativamente al final del trabajo por orden de aparicin. Para las abreviaturas de las citas se seguir el siguiente orden: Revistas: a) el nmero de orden de aparicin, b) apellido completo e iniciales de los 5 primeros autores seguido de y col , c) ttulo del trabajo en el idioma original, d) abreviatura de la revista segn las recomendaciones del World List of Scientific Periodicals, e) volumen,f) pgina inicial y final , g) ao.
Ejemplos: Hofmann, C.;Lorenz,K.; Braithwaite,S.S.y col. Altered gene expresion for tumor necrosis factor-alpha and its receptors during drug and dietary modulation of insulin resisance.Endocrinology 134 : 264-270. 1994. Libros: a) autor o autores, b) Titulo de la Obra, c) editorial, d) Lugar de impresin, e) ao .Si se trata de un captulo de un libro a) autor del capitulo, c) Titulo del trabajo d) Ttulo del libro, e) editor del libro, f) editorial, g) lugar de impresin, h) pgina inicial del capitulo i) ao. Ejemplo: Catt,KJ.;Dufau,M.L..Gonadotropic hormones: biosynthesis, sectretion,receptors and actions. En Reproductive Endocrinology( Third Edition). Yen , S.S.C.;Jaffe,R.B..W.B.SaundersCompany, Philadelphia.USA,pag 105.1991.
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TRABAJOS DE CASUISTICA: Deben cumplir con las mismas condiciones de los trabajos originales. Se consideran como trabajos de casustica aquellos que efecten conclusiones sobre los resultados del estudio clnico, de laboratorio o teraputico. COMUNICACIONES DE CASOS CLINICOS: Se centrar en la descripcin del caso que por sus caractersticas tenga relevancia en el aporte clnico, sea por su rareza, baja frecuencia de aparicin, descripcin de una nueva fisiopatologa, nuevas conductas teraputicas, resultados y evolucin, etc. Se realizar un comentario final del caso y su posicin frente a la literatura internacional. COMUNICACIONES RAPIDAS: Contiene informacin de significacin para los endocrinlogos, que requiera de una rpida comunicacin .Seguirn los lineamientos de los trabajos originales, aunque mas acortados por sus propias caractersticas. ACTUALIZACIONES Y REVISIONES Sern solicitadas por el director editorial o sern ofrecidas al comit editorial, para su publicacin. Seguirn los lineamientos generales del resto de los trabajos, aunque por sus propias caractersticas podran no tener un ordenamiento particular, respetando las citas bibliogrficas. CARTAS AL EDITOR: Las mismas se referirn a comentarios en relacin a publicaciones realizadas en la revista. PUBLICACIONES DE AUTORES NACIONALES EN REVISTAS EXTRANJERAS. Aquellos autores que lo deseen podrn presentar trabajos publicados en el extranjero, total o parcialmente , para ser reproducidos en nuestra revista , habiendo solicitado la autorizacin del editor responsable de la publicacin original. COMENTARIOS DE LIBROS: Deben ser breves no ms de 2 (dos) pginas. COMENTARIO DE ARTICULOS PUBLICADOS EN OTRAS REVISTAS Se podr realizar un comentario sobre artculos de significativo inters mencionado el resumen original del mismo y los datos de la publicacin. TRABAJOS PRESENTADOS EN CONGRESOS NACIONALES O EXTRANJEROS DE LA ESPECIALIDAD. Los autores que lo deseen podrn publicar trabajos presentados en congresos, nacionales o extranjeros. Seguirn la reglamentacin de publicacin de la revista para trabajos originales. Se mencionar el Congreso en el que particip. Y si correspondiere se obtendrn las autorizaciones pertinentes. PUBLICACIN DE EVENTOS DE INTERES DOCENTE O CIENTIFICO ORGANIZADOS POR LA FASEN Se podrn publicar resmenes de las distintas actividades , conclusiones o consensos , que el comit editorial considere de inters.. Los autores de los mismos podrn ser designados por la CD. De FASEN. CONSIDERACIONES GENERALES: Los trabajos sern considerados por el comit editorial quien se reserva el derecho de publicar los mismos. No se aceptarn trabajos como originales que se hayan publicado en otras revistas, salvo expresa autorizacin de la otra publicacin. Tampoco los que simultneamente se hayan enviado a otras revistas. El material publicado en esta revista no podr ser reproducido parcial o totalmente, sin previa autorizacin del Comit editorial. El comit editorial se reserva el derecho en comn acuerdo con el o los autores de los trabajos a publicarse, de invitar a uno o dos comentadores de los trabajos a exponerse, de relevancia en el tema a desarrollarse, para enriquecer la publicacin, con las opiniones de los mismos. La eleccin de stos ser de exclusiva consideracin del comit editorial. Todas las publicaciones deben acompaarse de un resumen de no ms de 200 palabras. La revista digital FASEN no se hace responsable de las opiniones emitidas por los autores.
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Preguntas FASEN
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Ecografa: imagen qustica de contenido denso, bordes netos de 19 x 14 x 18 mm.

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Fig 1. Imagen tumoral sobre adrenal derecha

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Fig 3 y 4. Cifoescoliosis de la paciente

Fig 4 y 6. Manchas caf con leche localizadas en miembros inferiores y abdomen

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7.- En relacin con el hiperaldosteronismo primario cul de estas afirmaciones NO es correcta?:

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9.- En la relacin a la diabetes tipo 2:

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