QUMICA ORGNICA III

GENERALIDADES DE LOS COMPUESTOS HETEROCCLICOS

M.C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de Q.F.B. U.M.S.N.H.
Introduccin.
Los compuestos heterocclicos son anillos en los cuales uno o ms de los tomos que
lo forman es diferente al carbono, comnmente un oxgeno, nitrgeno o azufre. Se
encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza formando parte de la estructura
de muchos productos como vitaminas, cidos nucleicos, alcaloides y tambin en
medicamentos como la penicilina. Debido a su importancia, en este curso trataremos
sobre sus propiedades fsicas, qumicas, toxicolgicas, reactividad, mtodos de
sntesis y compuestos de origen natural o de inters que los contengan.
Propiedades Qumicas.
Los anillos de 3 y 4 se encuentran muy tensionados, lo que los hace muy reactivos y
se abren con mucha facilidad. Sus reacciones caractersticas son:
1. Aperturas del anillo, en las cuales se rompe un enlace C-Heterotomo para
formar un producto de cadena abierta. Se dividen en apertura nucleoflica (el
ataque inicial se produce sobre un carbono adyacente al heterotomo) y
apertura electroflica (el ataque inicial se produce sobre el heterotomo). Los
intentos de efectuar reacciones como la substitucin y adicin generalmente
fracasan y ocurre la apertura del anillo.
2. Eliminacin del heterotomo, en los anillos de 3 se obtienen alquenos.
En los anillos de 5, 6 y sistemas fusionados encontramos compuestos saturados y
aromticos.
Los compuestos saturados reaccionan como teres o como aminas secundarias, por
lo que se tratar muy poco sobre ellos. Los compuestos aromticos reaccionan por
substitucin electroflica y nucleoflica, de manera similar al benceno pero con una
diferencia: la presencia del heterotomo hace ms reactivas unas posiciones que
otras.
Mtodos de sntesis
Para anillos de 5 y 6 tomos pueden clasificarse de esta forma:
Por formacin de dos enlaces C-Heterotomo
Por formacin de un enlace C-Heterotomo y un enlace C-C
Sntesis por formacin de dos enlaces C-Heterotomo
Fundamento.- los precursores tienen la cadena completa de los tomos de carbono
que formarn al anillo, con un centro de densidad de carga positiva en cada extremo
(ejemplo: el carbono de un carbonilo). Los pares de electrones no compartidos del
heterotomo tienen densidad de carga negativa y son atraidos, dando lugar a la
formacin de los enlaces.

Sntesis de un heterocclico de 6


Sntesis de un heterocclico de 5
El enlace C-Heterotomo se forma por ataque de un nuclefilo (el heterotomo)
al carbono de un carbonilo. La forma protonada del carbonilo es mucho ms
reactiva. En el mecanismo de reaccin se considera que los dos enlaces no se
forman al mismo tiempo, sino primero uno y despus el otro.
Sntesis por formacin de un enlace C-Heterotomo y un enlace C-C
Fundamento.- El heterotomo y dos de los carbonos que formarn al anillo se
encuentran en uno de los precursores, que tiene dos centros con densidad de
carga negativa. Los dems carbonos del anillo estn en el otro precursor, que
tiene dos centros con densidad de carga positiva (ej, los carbonos de un
carbonilo).


Para que la cadena de tomos de carbono en el precursor conteniendo al heterotomo
sea reactiva, se requiere que haya un doble enlace C=C. El enlace C-C se forma por
ataque nucleoflico del carbono beta de un enol, enolato o enamina sobre uno de los
carbonilos del otro precursor. Dicho carbono beta acta como nuclefilo dbil. El
enlace C-heterotomo se forma como se describi arriba.
En el mecanismo de reaccin de este tipo de sntesis, frecuentemente se considera
que primero se forma el enlace C-C y despus el C-Heterotomo.
Para los anillos de 3 y 4 tomos se usa la ciclacin. Otro mtodo til slo para anillos
de 3 es la insercin del heterotomo en un enlace C=C; se usa principalmente para
obtener el heterociclo con oxgeno.
Sntesis por ciclacin
Fundamento.- el carbono por donde se cerrar el anillo tiene un grupo saliente que le
da una densidad de carga positiva. Se remueve un protn del heterotomo mediante
una base fuerte, dejndolo con carga negativa para que acte como grupo entrante. El
mecanismo de reaccin es Sn2.



NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS HETEROCCLICOS
M.C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de Qumico Farmacobiologa
Universidad Michoacana de San Nicols de Hidalgo
El nombre de un heterociclo...
Est formado de un prefijo y un sufijo
o El inicio del nombre (prefijo) indica que heterotomo(s) est(n )
presente(s)
OXA = oxgeno, TIA = azufre, AZA= nitrgeno
o Si hay ms de un heterotomo:
Cuando son iguales, se indica mediante di, tri, etc.
Cuando son diferentes, se nombran en ste orden: O>S>N
La terminacin (sufijo) indica el tamao del anillo y el grado de
insaturacin
Se forma combinndolos, eliminando la ltima letra del prefijo cuando
sea necesario (regla B-1 de la IUPAC). La ltima letra se elimina cuando
el sufijo empieza con una vocal y se conserva cuando empieza con
consonante.
TRMINOS Y SUFIJOS PARA HETEROCICLOS MONOCCLICOS DE TRES
A DIEZ MIEMBROS (1)
Anillos con nitrgeno Anillos sin nitrgeno
Tamao del
anillo
Insaturados
(a)
Saturados Insaturados
(a)
Saturados
3 -irina -iridina -ireno -irano
4 -eta -etidina -eto -etano
5 -ol -olidina -ol -olano
6 -ina (b) -ino -ano
7 -epina (b) -epino -epano
8 -ocina (b) -ocino -ocano
9 -onina (b) -onino -onano
10 -ecina (b) -ecino -ecano
NOTAS:
(a) Cuando el compuesto contiene el nmero mximo posible de dobles
enlaces, excluyendo dobles enlaces acumulativos (alenos).
(b) Se nombra mediante el prefijo "perhidro" unido al nombre del compuesto
insaturado correspondiente
Numeracin del anillo
Siempre empieza con el heterotomo de mayor prioridad
Prosigue alrededor del anillo para que a los dems heterotomos o
substituyentes les toquen los nmeros menores posibles
o Los heterotomos tienen preferencia sobre los substituyentes
Regla para ismeros insaturados
Cuando a dos o ms anillos ismeros insaturados al mximo les corresponde el
mismo nombre y se distinguen por la posicin de uno o ms tomos de
hidrgeno, el nombre se hace especfico indicando la posicin de cada uno de
dichos tomos mediante un nmero y una H mayscula cursiva, precediendo al
nombre.
Nombres no sistemticos
Muchos compuestos heterocclicos tienen nombre no sistemtico, que se
retuvo en la nomenclatura. Regla B-2 de la IUPAC


Algunos de los nombres son:








En los anillos de 5, 6 y fusionados se usa preferentemente el nombre no
sistemtico, sobre todo en los aromticos.
Para los nombres de los radicales formados al remover un hidrgeno, se
agrega la terminacin il. Regla B-5 de la IUPAC
Reglas para sistemas policclicos
Se elige el nombre del heterociclo como compuesto bsico y se aade
como prefijo el nombre del anillo unido a el.
Ejemplo de prefijos:
Benzo, de benceno
Nafto, de naftaleno
Antra, de antraceno
Fenantro, de fenantreno
Cuando hay dos o ms heterociclos, se da preferencia en ste orden:
N>O>S
o Esto no altera la regla de la preferencia en la numeracin: O>S>N
Se da preferencia al sistema heterocclico de mayor tamao con nombre
no sistemtico

Ismeros policclicos
Cuando el mismo nombre sirve para varios ismeros policclicos, se ponen
letras minsculas (a,b,c, etc.) en los enlaces, comenzando en el enlace 1,2 y se
indica en cual enlace est la unin, poniendo la letra dentro de parntesis
cuadrados. Ej. Benzo [g] quinolina. Consultar la regla A.21.5 de la IUPAC para
mayores detalles
Si al aplicar la regla anterior no se obtiene un nombre diferente para los
ismeros, se indica con nmeros la posicin de los enlaces de los otros anillos
en que ocurren la unin con el principal.
Numeracin de sistemas policclicos (regla A-22 de la IUPAC)
Antes de numerar, la estructura se dibuja de modo que:
El mayor nmero de anillos est en el eje horizontal

La mayora de los dems anillos quede arriba y a la derecha del eje
horizontal

La numeracin empieza por el anillo situado ms arriba a la derecha y
contina en el sentido de las manecillas del reloj, omitiendo las uniones
entre los anillos. LOS NMEROS MS PEQUEOS DEBEN QUEDAR
EN EL ANILLO SITUADO MS ARRIBA Y A LA DERECHA.

Cuando los dems factores son iguales, la numeracin debe ser de tal
manera que al heterotomo le toque el menor nmero posible.


Prueba a girar esta molcula usando el ratn para comprobar que es igual a la
de la izquierda. El tomo de color azul representa al nitrgeno.

Anillos heterocclicos de 5 miembros
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de Qumico Farmacobiologa de la UMSNH

Entre los sistemas heterocclicos de 5 miembros con un heterotomo tenemos al pirrol,
furano y tiofeno.

Propiedades fsicas.
Los tres son lquidos a temperatura ambiente, sus puntos de ebullicin van desde
30
o
C para el furano hasta 130
o
C para el pirrol.
Estructura.- ninguno es perfectamente pentagonal, porque las distancias del enlace C-
C son diferentes a las del C-heterotomo. El azufre tiene un radio de enlace mayor y
esto influye en hacer al tiofeno el ms aromtico de los tres, junto con una
participacin de los orbitales d que aumentan la estabilidad.
Aromaticidad.
Los tres tienen carcter aromtico; el sexteto se forma con los dos pares de electrones
de los dobles enlaces y un par de electrones no compartido del heterotomo. Los
electrones estn deslocalizados de manera similar al benceno:


Ejemplo: aromaticidad del pirrol.


Sin embargo, el heterotomo es ms electronegativo que los carbonos y por lo tanto
es ms difcil que ceda sus electrones; la electronegatividad es O>N>S y la
aromaticidad es tiofeno>pirrol>furano.
Una reaccin que demuestra las direrencias en la aromaticidad es la de Diels-Alder.
En esta se hace reaccionar un dieno con un dienfilo (un doble o triple enlace carbn-
carbn con grupos deficientes de electrones que lo activan) para formar un anillo. El
furano reacciona como un dieno tpico formndose un compuesto de adicin no
aromtico, mientras que el pirrol reacciona por substitucin electroflica aromtica:



Reactividad
Por su caracter aromtico, reaccionan principalmente por substitucin electroflica y
nucleoflica; las reacciones de adicin son menos favorecidas.
Revisando las formas de resonancia, observamos:

Cuando el heterotomo cede el par de electrones a los carbonos:
Los carbonos estn activados a las reacciones con electrfilos y desactivados
a las reacciones con nuclefilos.
o Los carbonos que estn junto al heterotomo son los ms reactivos a la
substitucin electroflica.
o Para que ocurra la substitucin nucleoflica se requieren las mismas
condiciones que en el benceno: un grupo deficiente de electrones para
activar al anillo (ej: nitro) y un grupo saliente.
El heterotomo queda cargado positivamente y se dificulta que reaccione como
base de Lewis.
Las reacciones de substitucin electroflica de los tres son similares a las del benceno,
con la excepcin de que no es posible usar cidos fuertes (ej: la mezcla sulfontrica) ni
de Lewis (ej: AlCl
3
), porque destruyen al heterociclo.
Propiedades cido-base.
Potencialmente los tres pueden actuar como bases de Lewis, por tener heterotomos
con pares de electrones no compartidos. Pero, el pirrol y el furano se polimerizan en
medio cido y el tiofeno es una base demasiado dbil. Ninguno forma sales con cidos
acuosos.
El nico que tiene un hidrgeno en el heterotomo y puede actuar como cido es el
pirrol, pero es un cido dbil y slo reacciona con bases fuertes como el HO
-
y el
reactivo de Grignard:


A pesar de esto, es un cido ms fuerte que las aminas porque la carga negativa del
anin se estabiliza por resonancia.
Tautomerismo
Se ha encontrado que los grupos -OH en posicin o al heterotomo se
encuentran preferentemente en la forma ceto.


Efecto de los substituyentes
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH

En los anillos heterocclicos de 5 miembros con un heterotomo, ste orienta
hacia las posiciones :

Al igual que en la qumica del benceno:
Los grupos funcionales donadores de electrones orientan hacia orto y
para con activacin.
Los grupos deficientes de electrones orientan hacia meta con
desactivacin.
Ya que en la qumica heterocclica no se utiliza "orto", "meta" y "para" en la
nomenclatura, dichos trminos se usan aqu nicamente como referencia para
localizar los carbonos a los que el grupo funcional orienta. Por ejemplo:

Donador de electrones en posicin (orientador a orto y para).
Hay competencia entre la orientacin hacia del heterotomo y la orientacin
a del substituyente:

Generalmente se obtienen mezclas de ismeros producto de la substitucin en
y , los porcentajes estn en funcin de la fuerza orientadora del
heterotomo comparada con la del substituyente.
Cuando se trata de un grupo de bajo poder de orientacin (ej. un alquil o
un halgeno), predomina el efecto del heterotomo y el producto
principal ser el substituido en .
Si es un grupo ms fuerte (ej -OCH
3
, -SCH
3
, -NH-CO-CH
3
) predomina la
substitucin en la posicin 3.
En el furano, la orientacin del oxgeno es tan fuerte que la substitucin
ocurre en
Grupo deficiente de electrones en posicin (orientador a meta).

Al igual que el caso anterior, hay competencia entre la orientacin hacia del
heterotomo y la orientacin a ' del substituyente y generalmente tambin se
obtienen mezclas de ismeros monosubstituidos en y , los porcentajes
estn en funcin de la fuerza orientadora del heterotomo comparada con la
del substituyente. Por ejemplo, en la nitracin:
En el 2-nitrofurano, la orientacin del oxgeno es tan fuerte que la
reaccin ocurre en y se obtiene nicamente 2,5 dinitrofurano
El 2-nitropirrol produce los ismeros 2,4 dinitro y 2,5 dinitro en
proporcin 4:1
El 2-nitrotiofeno produce un 85% del ismero 2,4 dinitro y un 15% del
ismero 2,5 dinitro
Donador de electrones en posicin (orientador a orto y para).

En este caso tanto el heterotomo como el substituyente orientan hacia uno de
los carbonos y el producto principal estar substituido en esa posicin. Si el
grupo R es muy voluminoso, entonces la substitucin ocurre en el carbono
ms alejado.
Grupo deficiente de electrones en posicin (orientador a meta).

Al igual que el anterior, tanto el heterotomo como el substituyente orientan
hacia uno de los carbonos y el producto principal estar substituido en esa
posicin.

Reacciones de substitucin electroflica del pirrol
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de Qumico Farmacobiologa de la UMSNH
Caractersticas de las reacciones.
En general.- debido a que el pirrol se descompone en condiciones fuertemente
cidas, muchos reactivos usados para reacciones similares en la qumica del
benceno no pueden emplearse.
Formas de resonancia del intermediario en la substitucin electroflica
(X=electrfilo):

La forma de la derecha se considera que es la principal, porque tiene dos
dobles enlaces conjugados y la carga positiva est en el nitrgeno; ste tiene
mayor capacidad de soportarla que los carbonos.

Protonacin
En solucin es reversible y ocurre en todas las posiciones, con mayor velocidad
en el nitrgeno y menor velocidad en el carbono . Los iones 2H y 3H pirrolio
que se obtienen son electroflicos (por su carga positiva) y su formacin es un
paso importante en la polimerizacin que ocurre en medio cido. El catin 1-H
pirrolio es el menos estable.


Reacciones de los pirroles protonados: apertura del anillo.

En el primer paso, al agregar el clorhidrato de hidroxilamina ocurre la
protonacin. La hidroxilamina libre tiene densidad de carga negativa en el
nitrgeno, por el par de electrones no compartido y reacciona con el 3H-pirrolio.
Al abrirse el anillo se obtiene la dioxima del succinil aldehido.
Nitracin
No es posible usar mezcla sulfontrica, ya que su elevada acidez destruye al
anillo de pirrol; en su lugar se usa acetato de nitrilo a baja temperatura. ste se
obtiene mezclando anhdrido actico con cido ntrico, lo cual produce cido
actico y el acetato de nitrilo:
Ac
2
O+HNO
3
AcOH+AcONO
2

Se obtiene una mezcla de 2- y 3-nitropirrol, en proporcin 4:1. En el siguiente
ejemplo el rendimiento total es del 64%.Un 80% del 64% obtenido es del
ismero en 2 y el resto es del ismero en 3.

Sulfonacin
Por el mismo motivo, no es posible emplear cido sulfrico; en su lugar se usa
el complejo de trixido de azufre-piridina:

Halogenacin
El pirrol es altamente reactivo; si no se controlan las condiciones, se obtienen
nicamente tetrahalopirroles. Cuando hay un substituyente alquil la reaccin
falla, porque ocurre halogenacin de la cadena lateral.

Alquilacin
El catalizador usado en la alquilacin de Friedel-Crafts (AlCl
3
) es
suficientemente cido para provocar la polimerizacin del pirrol; a partir de
150
o
C el producto es una mezcla, donde el componente principal es un
polmero junto con pequeas cantidades de pirroles poli-alquilados y a
temperaturas menores muchas veces no reacciona.
Acilacin
Es posible efectuarla sobre el Nitrgeno o sobre el carbono . La acetilacin
directa a 200
o
C da lugar a la formacin de 2-acetilpirrol como producto principal
y un poco de 3-acetilpirrol como producto secundario.

Una variante utiliza cloruro trifluoroactico:

La N-acilacin se logra calentando una mezcla de pirrol y N-acetil imidazol.

Formacin de compuestos diazo
Ocurre con mucha facilidad, debido a la alta reactividad del pirrol. Con una sal
de bencen-diazonio se obtiene un derivado mono-azo:

Reacciones con bases y compuestos organometlicos
El hidrgeno del pirrol actua como cido dbil y puede removerse con una base
fuerte, formndose el anin pirril:

Con n-butil-litio se obtienen compuestos N-litiados, los cuales son
generalmente un paso intermedio para obtener otro producto:




Atoms off 20% 100% Spin

En este ejemplo, los tres grupos isopropil bloquean la posicin , por lo
voluminosos y la substitucin ocurre en ; el grupo triisopropil silil puede
removerse posteriormente:

Si hay un grupo alquil o aril en el nitrgeno, el litio reemplaza al hidrgeno en el
carbono :


Propiedades de los pirroles substituidos
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH
Pirrol-C-X
X=Halgeno, -OH, -O-alquil, -NH
2
, estos tres ltimos con mayor facilidad si
estn protonados
El grupo X se pierde fcilmente, generndose una especie electroflica muy
reactiva:


Ejemplos:

Aldehdos y cetonas
Son estables, sus reacciones son las tpicas de sus anlogos en la qumica del
benceno, aunque su reactividad es menor. Por ejemplo, pueden reducirse a
alquil pirroles por el mtodo de Wolff-Kishner o con borhidruro de sodio.
cidos carboxlicos
Su caracterstica principal es la facilidad con que ocurre la descarboxilacin,
basta con calentar para que se elimine en forma de CO
2


steres
Son estables, pueden eliminarse por hidrlisis alcalina seguida de
descarboxilacin

Halopirroles
Los 2-halopirroles son muy inestables, los 3-halopirroles son mas o menos
estables. Ambos pueden hacerse ms estables mediante un grupo deficiente
de electrones en el nitrgeno.
Su reactividad es la tpica de sus anlogos en la qumica del benceno.

Oxi- y aminopirroles
Los hidroxipirroles se tautomerizan a la forma ceto, a la fecha no ha logrado
detectarse la presencia de la forma hidroxlica.
Los aminopirroles son difciles de preparar y algo inestables.
Sntesis de pirroles
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH


1. A partir de compuestos 1,4 dicarbonlicos y amoniaco o una amina
primaria


Sntesis de Paal-Knorr
Si se usa una amina primaria se obtienen pirroles N-substituidos. El mecanismo
de reaccin es por ataque nucleoflico del nitrgeno sobre un carbonilo y
despus el otro, con eliminacin de dos molculas de agua:



Una variante para obtener pirroles N-substituidos sin substituyentes en los
carbonos utiliza una sal de alquilamonio del cido mcico o sacrico y
destilacin seca. Se cree que se forma un intermediario 1,4 dicarbonlico:



Para sintetizar pirroles (o tiofenos) sin substituir no se usa el succinil aldehido,
ya que es inestable. En su lugar se emplea el 2,5 dimetoxi-tetrahidrofurano o
un bis(alfa-tricloroter) obtenido a partir de ste:





2. A partir de compuestos -aminocarbonlicos
Las -aminocetonas reaccionan con los compuestos carbonlicos que tengan
un metileno en , sobre todo si est activado con un grupo deficiente de
electrones como el carbonilo de un ster.


Sntesis de Knorr.
Se usa ampliamente. Es a partir de dos componentes:


Un compuesto -aminocarbonlico que proporciona el nitrgeno y los
carbonos 2 y 3
El otro compuesto debe poseer un metileno a un carbonilo,
proporciona los carbonos 4 y 5.
Los mtodos usados comnmente son a partir de una -aminocetona o -
amino- -cetoster con una cetona o cetoster, en presencia de cido actico
(muy frecuentemente) o lcalis (con menor frecuencia).
Ejemplo:

Caractersticas de la sntesis
El compuesto -aminocarbonlico se autocondensa produciendo
dihidropirazinas, por lo que se prepara y utiliza en forma de sal (ej:
clorhidrato). En la reaccin se usa una base (ej: KOH/H
2
O), que
regenera al compuesto -aminocarbonlico.
Esta sntesis funciona bin slo si el metileno del otro precursor est
activado con otro grupo, ej: otro carbonilo. De esta forma, la reaccin de
condensacin que forma al heterociclo compite favorablemente contra la
autocondensacin.

Un mtodo alternativo es sintetizar el compuesto -aminocarbonlico en
presencia del otro precursor, de modo que en cuanto se forme reaccione. Por
ejemplo, los grupos oximino se reducen a amino en presencia de Zn/AcOH, sin
afectar a los steres y cetonas:


Sntesis clsica:

A ste pirrol se le llama el "pirrol de Knorr"


3. A partir de compuestos -halocarbonlicos, un -cetoster y
amoniaco o una amina primaria.



Sntesis de Hantzsch

Es una modificacin de la sntesis de Feist-Benary para furanos. El mecanismo
probablemente sea una reaccin inicial del amoniaco (o amina) con el -
cetoster para formar un -aminocrotonato. El segundo paso puede ser la
alquilacin por la halocetona o haloaldehido:



En el paso inicial de esta secuencia el amoniaco reacciona con el carbonilo
como se describe arriba, saliendo una molcula de agua. En la estructura del
-aminocrotonato se encuentra una enamina, se considera que el segundo
paso es el ataque del carbono de la enamina al carbono de la halocetona
que tiene al cloro para formar el enlace carbn-carbn del heterociclo. El ltimo
paso es el ataque del grupo amino al carbonilo de la cetona, para formar el
enlace carbn-heterotomo.
Compuestos de inters del pirrol
Porfobilingeno, precursor en la biosntesis de la hemoglobina y clorofila.

Clorofila, pigmento vegetal que interviene en la fotosntesis absorbiendo un
fotn.

El heme es muy similar a la clorofila, su diferencia ms notoria es que el heme
tiene un tomo de hierro y la clorofila uno de magnesio:

Hemoglobina, pigmento sanguneo encargado de llevar oxgeno de los
pulmones hacia los tejidos, y CO
2
de los tejidos hacia los pulmones. Est
formada del pigmento heme y una protena llamada globina.
Citocromos, enzimas relacionadas con la transferencia de electrones. Su sitio
activo tambin es el pigmento heme.
Vitamina B12, interviene en la formacin de los eritrocitos y al mantenimiento
del sistema nervioso central. Su estructura es derivada del porfobilingeno.
Ketorolaco, medicamento analgsico y anti-inflamatorio.

Furano
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH
Propiedades.
Los furanos son compuestos voltiles, ms o menos estables y de aroma
agradable. El furano es ligeramente soluble en agua, a escala industrial se
obtiene por descarbonilacin en fase gaseosa del furfural. El furfural se obtiene
a gran escala a partir de la accin de los cidos sobre residuos vegetales,
principalmente de salvado. El cido hidroliza los polisacridos a pentosas,
despus de una serie de deshidrataciones se obtiene el furfural.
Compuestos de inters
Tetrahidrofurano (THF), un solvente muy utilizado.

cido ascrbico ("vitamina C"). Una vitamina hidrosoluble necesaria para el
crecimiento y reparacin de tejidos en todas las partes del cuerpo, una
deficiencia grave produce el escorbuto.

Furfuril Tiol, componente del aroma del caf tostado y aprobado para su uso
como saboreador o aromatizante artificial en alimentos.

Nitrofurazona, un bactericida.

Ranitidina, medicamento para el tratamiento de la lcera gstrica.

El furano en forma aromtica no se encuentra en el metabolismo animal, pero
si en el vegetal. Ejemplo, el Perileno, un terpenoide.
Reacciones
1. Substitucin Electroflica.
Por ser el menos aromtico, es comn la formacin de compuestos estables de
adicin. No es resistente a los cidos fuertes como el benceno, la sulfonacin y
nitracin requieren el uso de otro tipo de reactivos.


Protonacin.
El furano y los alquil furanos son algo resistentes a los cidos minerales
acuosos, pero no a los cidos concentrados o de Lewis. Reacciona lentamente
con HCl concentrado; en cido mineral diluido y calentando ocurre la apertura
hidroltica del anillo.

Sulfonacin.
El cido sulfrico descompone muy rpidamente al furano y no puede
utilizarse, en su lugar se emplea trixido de azufre en piridina. Si se usan dos
moles se obtiene el compuesto disustituido en 2,5.

Nitracin.
No es posible usar mezcla sulfontrica, se usa acetato de nitrilo en cido
actico a baja temperatura. Se obtienen aductos no aromticos, en los cuales
el progreso de la reaccin de substitucin fue interrumpido por la adicin del
acetato ( ) al intermediario ( ). Para completar la reaccin generalmente
se agrega una base dbil (ej: piridina), la cual remueve al acetato como una
mol de cido actico.

Acilacin.
Se utiliza como catalizador trifluoruro de boro (BF
3
), porque el AlCl
3
ataca al
anillo y produce polimerizacin. Puede usarse un anhdrido o acilo.


DMF=Dimetil Formamida, H-CO-N(CH
3
)
2
. Esta reaccin es preferible para la
formilacin, con el fin de evitar el uso de cido cianhdrico.
Halogenacin.
Los furanos reaccionan vigorosamente con cloro y bromo a temperatura
ambiente, obtenindose compuestos polihalogenados, pero no reacciona con el
yodo. Con una mol de Br
2
en dioxano a 0
o
C se puede obtener el derivado
monohalogenado.

Si la reaccin con bromo se lleva a cabo usando etanol o metanol como
solvente, dos molculas del alcohol reaccionan por adicin desplazando al
bromo y se obtiene un producto no aromtico.

En el ejemplo de arriba se muestran dos posibles reacciones sobre el producto
no aromtico. Por hidrogenacin cataltica obtenemos el 2,5
dimetoxitetrahidrofurano, un compuesto estable que se usa en algunas sntesis
en vez del succinil aldehido que es inestable.


Mercuracin.
Ocurre con facilidad, cuando hay un cido en posicin es reemplazado.

Otras reacciones
Litiacin
Ocurre selectivamente en posicin , los compuestos litiados que se obtienen
generalmente son un paso intermedio para la sntesis de otro producto. El
reactivo es n-butil Litio (en algunas ocasiones fenil-Litio) en ter o
tetrahidrofurano. Los furanos y tiofenos sustituidos com bromo o iodo lo
intercambian con el metal. Esto permite obtener compuestos litiados en a -
78
o
C, pero a partir de -40
o
C se transforman en el ismero , que es ms
estable.







Substitucin Nucleoflica.
Los furanos simples son inertes a los nuclefilos, no reaccionan por adicin o
substitucin. Al igual que en la qumica del benceno, la presencia de un grupo
nitro activa la salida de un halgeno.

Sntesis.
1. A partir de compuestos 1,4 dicarbonlicos (sntesis de Paal-Knorr)
Fundamento.- los compuestos 1,4 dicarbonlicos pueden deshidratarse con
cidos para formar furanos:

Sntesis de Paal-Knorr. Ejemplo:



2. A partir de compuestos carbonlicos -hidroxi no saturados
Fundamento.- estos compuestos pueden deshidratarse con cido mineral o de
Lewis, obtenindose furanos. Notar que el reactivo es semejante al primer
intermediario del ejemplo anterior:

Ejemplo:

3 A partir de compuestos -halocarbonlicos y compuestos 1,3 dicarbonlicos.
Fundamento.- los compuestos -halocarbonlicos reaccionan en presencia de
una base con los compuestos 1,3 dicarbonlicos para dar furanos:

Sntesis de Feist-Benary.
El -CH
2
- entre los dos carbonilos tiene carcter cido, la base remueve un
protn y deja al carbono con carga negativa:

Cuando se usa un haloaldehido, el carbanin resultante ataca al carbonilo del
aldehido por ser ms reactivo que el carbono del halgeno:

Si se usa una 2-halocetona, entonces el ataque inicial es sobre el carbono del
halgeno.

Otras sntesis
A escala industrial se obtiene por descarbonilacin del furfural. A su vez, el
furfural se obtiene a partir de la reaccin con cidos de residuos vegetales
como el salvado:

Propiedades de los furanos substituidos
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH

Furil-C-X
Pueden hacerse reacciones de substitucin nucleoflica sobre la cadena lateral,
cuando X=halgeno frecuentemente se obtienen mezclas de productos: el
resultante de la substitucin nucleoflica (a) y un compuesto de adicin en C-5
(b).



cidos carboxlicos y steres
Los cidos se descarboxilan con mucha facilidad, los steres pueden
eliminarse convirtindolos al cido mediante hidrlisis alcalina.


Si el cido est en un carbono , es comn que en la nitracin sea substituido
por el grupo nitro:



Hidroxifuranos
Se tautomerizan a la forma ceto, la forma hidroxi no se ha detectado.


Aminofuranos
Son demasiado inestables y no se han logrado aislar.
Reactividad de los tiofenos substituidos

Tiofeno-C-X
Su reactividad es semejante a los compuestos anlogos de benceno, cuando
X=halgeno u -OH.

Aldehdos, cetonas, cidos carboxlicos y steres.
Sus reacciones son las tpicas de los compuestos similares de benceno. Por
ejemplo, la descarboxilacin no ocurre fcilmente y requiere de alta
temperatura. Sin embargo, esta reaccin es til.

Hidroxitiofenos
Se tautomerizan a la forma ceto

Aminotiofenos
Son inestables, a menos que tenga substituyentes especiales que lo
estabilicen, ej. un acil. Otra forma es obtenerlos en forma de sal.




Substitucin electroflica del tiofeno
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Escuela de QFB-UMSNH
En proceso. Al terminar se quitar este aviso. Gracias,
Se aplican las mismas consideraciones que en los dems compuestos
heterocclicos: no es posible usar reactivos fuertemente cidos, porque
destruiran al anilo. Sin embargo, por ser el ms aromtico de los tres es
tambin ms resistente a los cidos. Por ejemplo, es posible usar cido
sulfrico para la sulfonacin y cloruro de aluminio para algunas acilaciones; el
rendimiento no es tan alto como con los reactivos especficos por lo que se
prefiere estos ltimos.


Caractersticas de las reacciones
Protonacin.
Como se mencion arriba, el tiofeno es resistente a los cidos pero no a
condiciones fuertemente cidas (ej: la mezcla sulfontrica), lo que hace posible
usar algunas condiciones de reaccin que destruiran al furano o al pirrol. En
presencia de cido fosfrico caliente se obtiene un trmero.

Nitracin.
No es posible usar mezcla sulfontrica, porque en presencia de cido nitroso
ocurre una reaccin explosiva. Por ste motivo, se usa el nitrato de acetilo.

Sulfonacin.
Puede llevarse a cabo con cido sulfrico o con trixido de azufre en piridina;
ste ltimo se considera el mejor mtodo por obtenerse mayor rendimiento.

Halogenacin.
Ocurre muy rpidamente a temperatura ambiente e incluso a -30
o
C en
ausencia de luz. Las temperaturas ms altas dan lugar a productos poli-
substituidos.

Acilacin.
Es posible usar AlCl
3
como catalizador y obtener un buen rendimiento, a pesar
de que tambin ocurre polimerizacin. Frecuentemente se usa SnCl
4
en su
lugar.

Mercuracin.
Ocurre con mucha facilidad, tambin puede usarse HgCl pero es menos
reactivo que el acetato.
Alquilacin.
Ocurre con mucha facilidad pero se usa raramente, ya que por lo general se
obtienen productos poli-alquilados.
Otras reacciones.
Substitucin nucleoflica.
Los tiofenos son resistentes a los nuclefilos, a menos que la presencia de un
grupo nitro active a algn grupo saliente (ej: un halgeno).
Formacin de compuestos organometlicos.
Con n-butil Litio reacciona de manera similar al furano:



M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH

Los tiofenos simples son lquidos estables, que se asemejan bastante a los
compuestos bencnicos correspondientes en sus puntos de ebullicin e incluso
el olor. El tiofeno en s es el principal contaminante del benceno.
Ficha de seguridad: haz click aqu

En su forma aromtica no se encuentra en el metabolismo animal, pero si en
algunas plantas.
Biotina, ("vitamina H")
El Pirantel es un antihelmntico que se usa en humanos y tambin en
veterinaria.
Sntesis de Tiofenos
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Escuela de QFB - UMSNH
1.- A partir de compuestos 1,4 dicarbonlicos y una fuente de azufre.
Fundamento: el tomo de azufre reacciona con los carbonilos para dar tiofenos.

Sntesis de Paal-Knorr
El mtodo tradicional emplea sulfuros de fsforo como fuente de azufre:







Otra opcin es emplear el reactivo de Laweson, que da mejores rendimientos.
Reactivo de Laweson:


Ejemplo:




2. A partir de tiodiacetatos y compuestos 1,2 dicarbonlicos
Fundamento.- los compuestos 1,2 dicarbonlicos se condensan en presencia de
una base fuerte con los tiodiacetatos para dar tiofenos. La reaccin inicia
mediante el ataque de la base a uno de los metilenos del tiodiacetato, para
producir un carbanin y contina con el ataque del carbanin a los carbonos
del compuesto dicarbonlico.

Sntesis de Hinsberg
Ejemplos:





Caractersticas generales de los sistemas fusionados de 5 tomos
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH
Substitucin electroflica. Se caracteriza por la competencia entre el anillo de benceno y el
anillo heterocclico, la cual est sujeta al efecto de los substituyentes:

En el caso del indol y el benzotiofeno, la substitucin ocurre preferentemente en C-3. Para el
benzofurano hay una mayor tendencia a la substitucin en C-2.
Ejemplos.
a) Sin substituir. Las reacciones ocurren en el heterociclo



b) R1=donador de electrones. La substitucin ocurre en la posicin libre del
heterociclo.


c) R1=grupo deficiente de electrones. La substitucin ocurre en el anillo de
benceno






d) El anillo heterocclico tiene dos substituyentes. Si ninguno es grupo saliente,
la substitucin ocurre en el anillo de benceno. Si uno de ellos puede actuar
como grupo saliente, con frecuencia es desplazado por el electrfilo:


e) R=activador fuerte, la substitucin ocurre en el anillo de benceno.


Substitucin nucleoflica. Ocurre con dificultad, para que suceda se requiere
un grupo muy deficiente de electrones como activador (generalmente un -NO
2
)
y un buen grupo saliente (ej: un halgeno) en el mismo anillo.
Mtodos de sntesis.
En todos los casos el precursor tiene un anillo de benceno y grupos funcionales
que al agregar reactivos apropiados forman al heterociclo.
Benzofurano y Benzotiofeno
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH

Nombres IUPAC: benzo[b]furano y benzo[b]tiofeno
Comnmente se les llama benzofurano y benzotiofeno. Se les ha estudiado menos que al indol.

Compuestos de inters
El benzofurano se encuentra en algunos productos naturales de origen vegetal y microbiano,
por ejemplo el 5-metoxifurano.
Las "auronas" (ejemplo, la aureusina), que son un grupo de pigmentos vegetales de
color naranja, ismeros de las flavonas y se encuentran juntos.
El cido snico, pigmento amarillo encontrado en muchos lquenes.
La griseofulvina, un antimictico usado como medicamento producido por el hongo
Penicillium Griseofulvum.
Entre los compuestos de inters del benzotiofeno estn:
El raloxifeno, un medicamento que ha mostrado potencial para prevenir la osteoporosis
y el cncer de senos.
El tiondigo, colorante orgnico que da tonos de naranja, rojo, rosa y negro.
Reacciones.
Substitucin electroflica.
Las condiciones son muy similares a la de los compuestos no fusionados, en el benzotiofeno el
ismero principal es en C-3 mientras que en el benzofurano hay mayor tendencia a la
substitucin en C-2.

Sntesis
1.- A partir de 2-ariltio- o 2-ariloxi aldehdos, -cetonas o -steres.

La formacin del heterociclo ocurre por ataque electroflico intramolecular sobre
uno de los carbonos del anillo de benceno, seguida por la eliminacin de una
molcula de agua.



ste mtodo permite obtener benzofuranos y benzotiofenos y es el ms comn
para stos ltimos. Para obtener productos sin substituyente en el heterociclo
se prefiere usar el aldehido en forma de acetal:






2.- A partir de 2-(orto-hidroxi- o -tioxi-) aril acetaldehidos, cetonas o
cidos.
La ciclacion de 2-(orto-hidroxiaril)-acetaldehidos, -cetonas o -cidos da lugar a
la formacin del anillo heterocclico. Este mtodo es importante para obtener
benzofuranos. Si se usan 2-(ortotioxiaril)-acetaldehidos, -cetonas o -cidos se
obtienen benzotiofenos.



Ejemplos:


En la reaccin que se muestra arriba, la funcin de la N,N-dimetil anilina es
promover el rearreglo de Claisen del ter alil fenlico. En la ozonlisis se forma
un aril acetaldehdo (no mostrado) que reacciona con el -OH fenlico para
formar el heterociclo. El cido fosfrico deshidrata al alcohol que se obtiene del
carbonilo al cerrarse el anillo, para formar el heterociclo aromtico.






3. A partir de cidos, steres o cetonas orto-acilariloxi- (se obtienen
benzofuranos) u orto-ariltioactico (se obtienen benzotiofenos) en
presencia de una base fuerte.

La condensacin es tipo aldol.



Ejemplos:







INDOL
M. C: Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH
PROPIEDADES FSICAS
El Indol es un lquido incoloro, p.f. 52C, p.e. 254C con descomposicin, muy
voltil y fcilmente soluble en muchos solventes orgnicos. Puro tiene un olor
agradable pero muy persistente y se usa como base para perfumes.
COMPUESTOS DE ORIGEN NATURAL O DE INTERS
El indol se encuentra como tal en los jazmines, flores de naranjo, frutas ctricas,
etc. Forma parte de la estructura del triptofano (un alfa- aminocido esencial al
hombre y otros organismos vivientes). El colorante ndigo se obtiene por
hidrlisis y aireacin de la 3-indolinona, la cual es un compuesto inestable de
color amarillo de origen vegetal. El prpura tiriano es el 6,6' dibromo derivado
del ndigo conocido desde la antigedad; se obtiene de ciertas variedades de
moluscos del Mediterrneo. Ej. 3-Indolinona Triptofano
La serotonina (5-hidroxitriptamina) es de inters por su relacin aparente con
los procesos mentales. Se encuentra abundantemente en plantas y animales;
su presencia en el cerebro y el hecho de que si su concentracin normal
cambia se produce un estado esquizofrnico indica que puede tenerunpapel
importante en crear un patrn estable de actividad mental.
Muchos alcaloides contienen indol formando parte de la molcula; sus
estructuras son complejas y frecuentemente tienen actividad metablica
pronunciada. Uno de ellos es la reserpina, que tiene uso clnico importante para
el tratamiento de la hipertensin y como tranquilizante para las personas con
disturbios emocionales. Su accin tranquilizante se cree que se debe a la
reduccin de la concentracin de serotonina cerebral. Otros alcaloides que
contienen indol son la estricnina y la brucina.


Reserpina
Los alcaloides del cornezuelo del centeno ("ergot") son producidos por un
hongo del mismo nombre que crece como parsito en los cereales. Son amidas
de un derivado del indol llamado cido lisrgico, que en su forma levgira tiene
una actividad fisiolgica muy intensa en cantidades diminutas. Los cereales
contaminados producen envenenamiento; esto es conocido desde hace siglos.


cido Lisrgico
La dietilamida del cido lisrgico, aunque no ocurre en la naturaleza, ha
ganado notoriedad como droga (LSD). Produce un estado esquizofrnico
temporal y suele producir dao cerebral permanente. Se piensa que su efecto
se debe a la alteracin del balance de serotonina en el cerebro.
PROPIEDADES QUIMICAS
Son muy similares al pirrol pero el anillo bencnico lo hace ms estable y dirige
los substituyentes electroflicos a la posicin 3. Como el pirrol, pone roja una
aguja de pino previamente sumergida en HCl y da positiva la reaccin de
Ehrlich. Es el nico de la serie que puede actuar como cido por tener un
tomo de H en el nitrgeno y sus reacciones son las mismas del pirrol; como
base es muy dbil, en medio cido forma dmeros y trmeros pero no se
polimeriza ms all.
Reacciones tpicas:

Ficha de seguridad: haz click aqu
REACCIONES
Substitucin electroflica.
Ocurre en la posicin 3, cuando sta se encuentra ocupada con un donador de
electrones ocurre en la 2. Un substituyente deficiente de electrones en
cualquier posicin del anillo heterocclico lo desactiva y la substitucin ocurre
en el de benceno (tambin cuando ambas posiciones estn bloqueadas),
generalmente en posicin 6. Si en el anillo de benceno hay un substituyente -
OH o -NH2 entonces la substitucin ocurre en el anillo de benceno en la
posicin a que oriente ese substituyente, aunque las posiciones 2 y 3 se
encuentren vacas.
Substitucin nucleoflica.
Est poco estudiada. Con alquil-Li y fenil-Li se obtienen los derivados 1-Li, si
hay un substituyente en el nitrgeno se obtienen derivados 2-Li.
Adicin.
En medio cido el anillo heterocclico puede reducirse fcilmente con Zn o
H
2
/Pd o Pt a 2,3 dihidroindolina.
Apertura del anillo.
Puede abrirse mediante oxidacin con percidos (se obtiene una mezcla de
productos) u ozonlisis.
SINTESIS
A nivel industrial se obtiene del alquitrn de hulla.
Sntesis de Fischer.
Por calentamiento de una fenilhidrazona de un aldehdo o cetona en presencia
de un catalizador (ej: trifluoruro de boro, cloruro de Zn, cido polifosfrico). Se
obtienen indoles substituidos.


Ejemplo (1):

Se desarroll en 1883, est basada en un rearreglo catalizado por cido (H
+
o
de Lewis) de una fenilhidrazona con eliminacin de amoniaco. Muchas veces la
reaccin puede efectuarse calentando juntos el aldehdo o cetona y la
fenilhidrazina en cido actico sin necesidad de separar la fenilhidrazona, ya
que el rearreglo ocurre en la mezcla de reactivos.

An estn a discusin algunos detalles del mecanismo, esta secuencia se
considera probable:

En soporte de la secuencia anterior, se ha observado que una eno-hidrazina
puede ciclarse trmicamente y que el anillo se forma por ataque electroflico de
la eno-hidrazina (a) y no se cierra por el metilo (b), como ocurre en el ejemplo
(1).

Ejemplo (2).- ciclacin de una eno-hidrazina:

Cuando se usan cetonas con dos grupos alquil diferentes, pueden formarse
dos ismeros. El producto principal depende del tipo de cido utilizado, las
condiciones fuertemente cidas favorecen la formacin de la eno-hidrazina
menos substituida.


cido actico: 100% (A), 0% (B)
cido polifosfrico: 50% (A), 50% (B)
CH
3
SO
3
H, P
4
O
10
: 22% (A), 78% (B)
Sntesis de Reissert.
Por ciclacin de orto-(2-oxoalquil) anilinas, la reaccin ocurre
espontneamente.


En el mtodo clsico se aprovecha la acidez de un grupo alquil orto a un grupo
nitro. Agregando una base fuerte y oxalato, ocurre una condensacin que
agrega una cadena lateral con un carbonilo. El grupo nitro se reduce despus a
amino y ocurre la ciclacin.
Ejemplo 3:

Ejemplo 4:


Sntesis de Madelung.
Por deshidratacin de N-acil o-toluidinas con una base fuerte a alta
temperatura. Se obtiene el indol con o sin substituyentes. El mecanismo de
reaccin no se ha esclarecido.


La base fuerte es sodamida (NaNH
2
) o terbutxido de potasio y la temperatura
alrededor de 250-350
o
C, su papel es catalizar la condensacin del metilo
aromtico no activado y el carbonilo del grupo orto-acilamino, mediante la
formacin de un carbanin que resulta al remover un protn del metilo
aromtico.

Una va ms reciente emplea alquil-litio como base, esto permite efectuar la
reaccin a temperaturas menores:

Sntesis de Bischler
A partir de compuestos -arilaminocarbonlicos. La ciclacin ocurre por ataque
electroflico del carbonilo sobre el anillo de benceno.


Ejemplos de sntesis; el grupo saliente es de color verde:

El mtodo original usa condiciones muy rigurosas. Para que la ciclacin ocurra
se requiere protonar el carbonilo, con este fin se aplica un tratamiento con
cido a una arilaminocetona (la cual se obtiene de la reaccin de una 2-
halocetona con anilina). Estas condiciones favorecen la aparicin de otros
productos va rearreglos. Actualmente se han desarrollado otras rutas que no
requieren condiciones tan fuertes. Por ejemplo, usando alfa-aminocetonas N-
aciladas; al final, el grupo acil se puede remover del nitrgeno mediante
hidrlisis:


Anillos de 6 miembros con un heterotomo
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH
Piridina.
La piridina y sus derivados sencillos son lquidos estables y relativamente inertes, de olor fuerte
y penetrante que es desagradable a mucha gente. Se usan mucho como solventes y bases en
muchas reacciones. La piridina y las monometil piridinas ("picolinas") son totalmente miscibles
con agua.
Se aisl por primera vez de los productos de pirlisis de huesos. Su nombre proviene de pyro
(fuego, en griego), la terminacin "idina" se usaba en esa poca para todas las bases
aromticas.
Compuestos de Inters
Niacina (nicotinamida), tambin conocida como vitamina B3
Piridoxina, conocida como Vitamina B6
Nicotinamida Adenin Dinucletido (NAD), una coenzima.
Nicotina, un alcaloide del tabaco. Informacin general.
Isoniazida, antibitico usado en el tratamiento de la tuberculosis.
Sulfapiridina, conocida como sulfadiazina. Antibitico.
Prialdoxima, antdoto de emergencia para envenenamiento con pesticidas
organofosforados.
Paraquat, un herbicida muy txico clasificado como arma qumica.
Davicil, es un fungicida.
Nemertellina, neurotoxina producida por un gusano marino.
Reactividad.

Examinando las formas de resonancia, notamos lo siguiente:
La carga negativa reside en el tomo de nitrgeno, por lo que el ataque de los
electrfilos ocurre de preferencia aqu.
Una carga positiva se encuentra en los carbonos del anillo, esto los desactiva al ataque
de los electrfilos y los activa al ataque de los nuclefilos.
o La carga positiva se encuentra en los carbonos y , por lo tanto las
reacciones con nuclefilos ocurren sobre ellos. Los carbonos son los ms
reactivos.
o Los carbonos no presentan carga positiva y sern la posicin menos
desfavorable para las reacciones con electrfilos.
Es decir: el tomo de nitrgeno orienta hacia y con activacin en la substitucin
nucleoflica y orienta hacia con desactivacin en la substitucin electroflica.
Reacciones con electrflos
1) Reacciones de adicin sobre el nitrgeno.
En general: Ocurren con mucha facilidad y se forma un ion piridinio
a) Protonacin. Es una reaccin cido-base, donde la base es el par de
electrones no compartido del nitrgeno. Con muchos cidos se forman sales
cristalinas, frecuentemente higroscpicas.


b) Nitracin. Sucede con facilidad usando una sal de nitronio. Tambin puede
usarse cido ntrico.

El producto obtenido sirve como agente nitrante no cido.

c) Oxidacin. Se obtienen N-xidos.

El N-xido puede ser removido mediante una reaccin con fsforo trivalente (ej,
una fosfina terciaria) o azufre bivalente:



d) Sulfonacin. Se forma el complejo trixido de azufre-piridina, que est
disponible comercialmente y se usa como agente sulfonante suave no cido,
por ejemplo para la sulfonacin de heterociclos de 5 tomos.


e) Halogenacin. Se forman compuestos cristalinos que se disocian al
disolverlos en CCl4 o solventes similares. Estructuralmente son hbridos de
resonancia.

f) Acilacin. La reaccin es muy rpida con haluros de cido carboxlico y aril-
sulfnico, se obtienen sales de 1-acil y 1-arilsulfonil piridinio en solucin.


g) Alquilacin. Los haluros y sulfatos de alquilo reaccionan fcilmente.

2) Reacciones de substitucin sobre los carbonos.
Ocurren con dificultad, porque estn desactivados (ver arriba las formas de
resonancia). Se ocupan altas temperaturas, tiempos de reaccin prolongados y
se obtienen bajos rendimientos.







a) Sulfonacin. Es necesario agregar sulfato mercrico como catalizador para
que suceda con buen rendimiento.


b) Halogenacin. La reaccin con bromo ocurre con buen rendimiento en
cido sulfrico fumante ("leo"). El cloro reacciona a 200
o
C o a 100
o
C/AlCl
3
. La
2-bromo o 2-cloropiridina pueden obtenerse con buen rendimiento aplicando el
halgeno a 0-5
o
C en presencia del complejo piridina-cloruro de paladio como
catalizador.

A temperaturas a partir de las cuales el cloro (270
o
C) y el bromo (500
o
C) se
disocian en tomos libres de manera apreciable, se obtienen 2- y 2,6-
dihalopiridinas, via radicales libres.

c) Nitracin. Con mezcla sulfontrica el rendimiento es muy bajo:
(6%)
Pueden obtenerse mejores rendimientos con tetrafluroborato de nitronio, a
condicin que est inhibida la nitracin sobre el nitrgeno por efecto inductivo o
impedimento espacial:

(37%)
d) Efecto de los substituyentes
d.1 Grupos deficientes de electrones.- Desactivan an ms al anillo,
impidiendo reacciones posteriores.
d.2 Grupos donadores de electrones.- Activan al anillo y facilitan la
substitucin electroflica. Las piridinas con un activador en el C-3 reaccionan
por substitucin en el C-2. En general, un grupo activador (ej: amino ) en C2
orienta a C5, en C3 orienta a C2 y en C4 orienta a C3.
Los 3 metilos activan al anillo y orientan a las posiciones ms reactivas: menor
tiempo, menor temperatura y mayor rendimiento.


Un metilo orientando a las posiciones menos reactivas: no contrarresta la
orientacin del heterotomo porque no es un donador de electrones
suficientemente fuerte.



-NH
2
, -NH-Ac y -O-alquil, activadores fuertes:









El -OH es activador fuerte, pero existe como tal slo en el carbono . En los
carbonos y est en equilibrio y se encuentra principalmente en la forma
ceto:




d.3 N-xidos
Examinando las formas de resonancia, observamos que en algunas de ellas el
anillo tiene carga positiva causada por el tomo de nitrgeno, lo cual lo activa
a la substitucin nucleoflica en los carbonos y ; en otras, el anillo acepta
un par de electrones del oxgeno y tiene carga negativa, lo cual lo activa a la
substitucin electroflica. Es decir, el n-xido activa los carbonos y del
anillo para la substitucin nucleoflica y tambin para la electroflica.
La nitracin ocurre en C-4. Cuando esa posicin est ocupada, la nitracin no
se produce.

Menor temperatura, menor tiempo, rendimiento=90%
La sulfonacin ocurre con dificultad en C-3. Se cree que se forma un complejo
de coordinacin con el trixido de azufre, que reacciona como una sal de
piridinio.

La alquilacin y la protonacin ocurren en el oxgeno, en ocasiones pueden
aislarse sales estables.
La halogenacin con bromo ocurre en C-4, cuando se tiene el N-xido libre. Si
est protonado en el oxgeno la reaccin es en C-3, como en la piridina. En
presencia de cido sulfrico fumante tambin ocurre en C-3.

d.4 n-xidos en competencia con activadores
El poder de orientacin parece ser NR2> N
+
-O
-
> NH-CO-R

Substitucin Nucleoflica
Es la reaccin ms caracterstica de la piridina y ocurre con facilidad.


a) Aminacin. Se aplica sodamida, se libera H
2
.

b) Hidroxilacin. Se aplica el in -OH, por ser un nuclefilo ms dbil que los
anteriores requiere de mayor temperatura. El 2-piridinol se tautomeriza a 2-
piridona, con el equilibrio desplazado hacia sta.

c) Alquilacin y arilacin. Se aplica n-alquil o aril-litio, la reaccin ocurre en
dos pasos:
Una reaccin de adicin, donde se forma una sal de N-Litio
dihidropiridina.
La recuperacin de la aromaticidad, ya sea por oxidacin (ej, con el
aire), desprotonacin o eliminacin de LiH.
d) Substitucin nucleoflica con desplazamiento de grupos salientes. Los
halgenos y en pocas ocasiones el grupo nitro, los grupos alcoxisulfonil y
metoxi en las posiciones y , pero no en las , pueden desplazarse
fcilmente con muchos nuclefilos.

Propiedades de las piridinas substituidas.
Hidroxipiridinas.- Se tautomerizan a la forma ceto. En las y
hidroxipiridinas el equilibrio est fuertemente desplazado hacia la forma
ceto, la forma hidroxi se detecta nicamente en soluciones muy diluidas en
solventes no polares o en fase gaseosa. Las hidroxipiridinas estn en
equilibrio con una forma Zwitterinica, el equilibrio es afectado por el
solvente.
Aminopiridinas.- Son bases ms fuertes que la piridina, forman sales cristalinas
por protonacin en el nitrgeno del anillo.
Alquil Piridinas.- Su reaccin ms caracterstica es la desprotonacin del
grupo alquil en el cabono adyacente al anillo, que puede actuar como cido
dbil. Los ismeros son ms cidos que los y ambos son ms cidos que el
.
Aldehidos, cetonas, cidos y steres. Su reactividad es similar a los
compuestos anlogos de benceno.
Mtodos de Sntesis
1) A partir de compuestos 1,5 dicarbonlicos y amoniaco
El amoniaco reacciona con el compuesto dicarbonlico para formar 1,4
dihidropiridinas, las cuales pueden deshidrogenarse fcilmente a piridinas.

Ejemplos:





Si el compuesto dicarbonlico est insaturado en 1,5 se obtienen piridinas
directamente.


Ejemplo:



2) A partir de un aldehido, 2 moles de un compuesto 1,3 dicarbonlico y
amoniaco.
Se obtienen 1,4 dihidropiridinas simtricas, las cuales son estables y pueden
deshidrogenarse con facilidad a piridinas. El compuesto 1,3 dicarbonlico debe
tener un -CH
2
- central.


Sntesis de Hantzsch



3) A partir de compuestos 1,3 dicarbonlicos y 3-aminoenonas o 3-
aminonitrilos.
Este mtodo permite obtener piridinas substituidas asimtricamente.

Ejemplo.- cuando no se quieren substituyentes en el compuesto 1,3
dicarbonlico no se usa el malonilaldehido porque es muy inestable, en su lugar
se usa el ter del acetal:



QUINOLINA E ISOQUINOLINA
M. C. Luis Raul Chvez Garibay
Facultad de QFB-UMSNH
CARACTERSTICAS GENERALES.
Propiedades qumicas.- su estabilidad es similar a la piridina y en las
reacciones de substitucin nucleoflica y electroflica hay competencia entre el
anillo bencnico y el de piridina.
Substitucin electroflica.- como la substitucin electroflica ocurre con mayor
dificultad en la piridina que en el benceno, cuando se efecta este tipo de
reaccin ocurre preferentemente en la parte del anillo bencnico, sobre todo si
el medio es fuertemente cido (se forma el in piridinio y ocurre desactivacin
del heterociclo). Las condiciones de reaccin son menos drsticas que para las
piridinas.
Substitucin nucleoflica.- el heterotomo activa al anillo de piridina. Sus
reactividades son mayores que la de la piridina y las reacciones son similares.
Los nuclefilos dbiles no reaccionan en condiciones ordinarias, slo con las
sales cuaternarias o los n-xidos.
QUINOLINA.
PROPIEDADES FSICAS.- La quinolina es un lquido incoloro, que se vuelve
amarillo con el tiempo y tiene olor caracterstico similar al de la piridina. Su p.f.
es -15.6
o
C y su p.e. es 237
o
C. Es soluble en muchos solventes orgnicos y en
agua hasta un 0.7%; se usa como solvente de alto punto de ebullicin para
muchos tipos de substancias orgnicas.
Ficha de seguridad: haz click aqu
REACCIONES.
Substitucin electroflica.- en las reacciones de substitucin electroflica los
substituyentes entran generalmente al anillo bencnico en las posiciones 5 y 8,
debido a la poca reactividad del anillo de piridina para este tipo de reacciones.
Se obtiene aproximadamente 50%-50% de cada ismero. En condiciones
especiales s es posible introducir substituyentes al anillo heterocclico.























Substitucin nucleoflica.- Las reacciones son similares a las de la piridina, el
substituyente entra al carbono 2.

SNTESIS.
1.- A partir de anilinas y un compuesto carbonlico no saturado
Sntesis de Skraup. Calentando una amina aromtica primaria con un
compuesto carbonlico no saturado (o su precursor) + un agente de
condensacin (H
2
SO
4
) + un oxidante (nitrobenceno, sulfato frrico , cloruro
estnico, pentxido de arsnico). Este es el mejor mtodo para sintetizar
quinolinas sin substituyente en el heterociclo.

Orientacin del cierre del anillo. Las anilinas meta substituidas pueden dar
lugar a quinolinas substituidas en 5 y 7. En la prctica los donadores de
electrones orientan a para dando lugar al ismero substituido en 7 como
producto principal y con los atrayentes de electrones en meta el producto
principal son quinolinas substituidas en 5.
Ejemplos:




El Compuesto carbonlico insaturado se obtiene por la deshidratacin del
glicerol; el nitrobenceno acta como oxidante.



2.- A partir de Anilinas y un compuesto 1,3 dicarbonlico

Se obtienen intermediarios que pueden ciclarse con cido.

Sntesis de Combes. La condensacin del compuesto 1,3 dicarbonlico con
una anilina da un alto rendimiento de una -aminoenona, la cual puede
ciclarse con cido para formar una quinolina.
Ejemplo:



3.- A partir de orto acilanilinas y compuestos carbonlicos.
Las o-acil anilinas reaccionan con cetonas que tengan un metileno en para
formar quinolinas.


Sntesis de Friedlnder . Las o-acilanilinas se condensan con una cetona o
aldehdo (que debe tener un metileno en ) por catlisis cida o alcalina
para formar quinolinas. La orientacin de la condensacin depende de la
orientacin de la formacin del enol o enolato.

COMPUESTOS DE INTERS.
La quinolina no se encuentra como tal en la naturaleza pero algunos alcaloides
son derivados de sta, as como algunos agentes quimioteraputicos; por
ejemplo los alcaloides de la cinchona (ej.: la quinina y cloroquina).
ISOQUINOLINA.
PROPIEDADES FSICAS.- Es un lquido incoloro, p.f. 26.5
o
C, p.e. 243
o
C con
olor similar al benzaldehdo. Voltil con vapor, algo soluble en agua y muy
soluble en solventes orgnicos. En almacenamiento normal se vuelve amarilla.
PROPIEDADES QUMICAS.- Se asemeja a la quinolina; la posicin 1 es ms
reactiva que la posicin 3 al ataque nucleoflico y la substitucin electroflica
ocurre en las posiciones 5 y 8. Es una base ms fuerte que la quinolina.
SNTESIS.
1.- A partir de arilaldehdos y un aminoacetal.

. Consta de 2 pasos:
a) condensacin de un aldehdo aromtico + aminoacetal.
b) ciclacin con catalizador cido.

Permite obtener isoquinolinas con substituyentes en posiciones que no se
pueden lograr por otras rutas. El mecanismo de reaccin no se conoce con
exactitud, la ciclaciones son por substitucin electroflica. Con cetonas se
obtienen malos resultados.
2.- A partir de ariletanaminas











Bischler- Napieralski . A partir de una -feniletanamina con un grupo acilo en el
nitrgeno, ocurre ciclacin calentando con P
2
O
5
(deshidratante)




La ciclacin ocurre por substitucin electroflica aromtica, el rendimiento y la
velocidad de reaccin son influidos por el efecto de los substituyentes del anillo
bencnico.

En el ejemplo de arriba, si se desea el heterociclo aromtico puede hacerse
una deshidrogenacin con Pd/C

Modificacin de Pictet-Gams . Se tiene un -OH en posicin con respecto al
carbonilo. El doble enlace se forma por deshidratacin y no se requiere la
deshidrogenacin.

Sntesis de Pictet-Spengler . Las ariletanaminas reaccionan con aldehdos
fcilmente y con buen rendimiento para dar iminas. Por ciclacin con catlisis
cida se obtienen 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas.




COMPUESTOS DE INTERS.
Muchos alcaloides contienen isoquinolina y anillos reducidos de isoquinolina.
Los principales son los alcaloides del opio u opiceos como la narcotina
(alcaloide del opio desprovisto de propiedades narcticas, antitusivo),
papaverina (se usa para mejorar el flujo sanguneo en los pacientes con
problemas de circulacin), morfina (un analgsico clsico, an es el ms eficaz
para aliviar los dolores agudos), codena (calmante similar a la morfina, pero
mucho menos potente) y varios otros. Entre los medicamentos, la emetina
(principio activo de la raiz de ipecacuana) es un amebicida importante; tambin
se llama as un alcaloide de la misma planta, que es un emtico (vomitivo)
potente.

Bibliografa
1. Fundamentos de Qumica Heterocclica, Leo A. Paquette, Ed. Limusa
Grupo Noriega Editores, S.A. 3a. reimpresin (1993). ISBN 968-18-
1833-4
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4th. edition (2000). ISBN 0-632-05453-0
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Blackwell Publishing, 1st. edition (2007). ISBN-10: 1-4051-3918-8, ISBN-
13: 978-1-4051-3908-2
4. An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, R. M.
Acheson, Ed. Wiley-Interscience, third edition (1976).
5. Heterocyclic Chemistry, Thomas L. Gilchrist, Ed. Longman, third edition
(1997). ISBN 0-582-27843-0
6. Organic Chemistry: Methane to Macromolecules, John D. Roberts, Ross
Stewart, Marjorie C. Caserio. Ed. Adison Wesley Publishing Company,
World Student Series (1971). ISBN 8053-8332-8