COMUNICACIONES BREVES

Farm Hosp 1995; 19 (2): 95-98

DANTROLENO INTRAVENOSO EN HIPERTERMIA MALIGNA Y SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO: PROTOCOLO DE UTILIZACION

Past Cardona, L.*, Licenciada en Farmacia, Adjunta; Casals Caus, P.**, Doctor en Medicina, Jefe de Seccin; Barroso de Fuenmayor, E.*, Licenciado en Farmacia, Becario; Llop Talavern, J. M.*, Licenciado en Farmacia, Adjunto. *.Servicio de Farmacia. **.Servicio de Anestesia y Reanimacin. Ciutat Sanitria i Universitria de Bellvitge. Hospital Prnceps dEspanya. LHospitalet de Llobregat (Barcelona).

Palabras clave: Dantroleno. Hipertermia maligna. Sndrome neurolptico maligno. Resumen: Se presenta la farmacologa bsica del dantroleno, as como las caractersticas esenciales de la hipertermia maligna y sndrome neurolptico maligno, patologas frente a las cuales dicho frmaco es de primera eleccin. Como resultado se plantea un protocolo de utilizacin que empieza con los puntos clave del diagnstico, as como del tratamiento, en el que un paso primordial es la administracin de dantroleno. Por ltimo se describen las caractersticas fisicoqumicas de la solucin una vez reconstituido el liofilizado, as como consideraciones sobre la infusin intravenosa y las diferentes pautas de administracin aportadas por la bibliografa de dantroleno intravenoso en el tratamiento de la hipertermia maligna y sndrome neurolptico maligno. Key words: Dantrolen. Malignant hyperthermia. Malignant neuroleptic syndrome. Summary: The present work shows the basic pharmacology of dantrolen, as well as the essential features of malignant hyperthermia and malignant neuroleptic syndrome, diseases in which dantrolen is the

first-choice drug. A protocol for the use of this drug, and the key points for the diagnosis and treatment of these disorders, are also presented. Physicochemical characteristics of the solution, once the lyophilized dantrolen is reconstituted, are described, as well as the considerations on the intravenous infusion and the different protocols of administration of the intravenous dantrolen reported in the literature for the treatment of the malignant hyperthermia and malignant neuroleptic syndrome. Farm Hosp 1995; 19: 95-98

INTRODUCCION El dantroleno es un derivado de la hidantona que acta bloqueando la liberacin del calcio del retculo sarcoplsmico, lo que se traduce en una disminucin de la contraccin del msculo esqueltico. No est relacionado ni qumica ni estructuralmente con otros relajantes musculares (1). Su frmula molecular se representa en la figura 1. La absorcin oral es limitada (35 por 100) y la concentracin plasmtica muy variable de unos individuos a otros. La concentracin mxima se alcanza aproximadamente a las cinco horas de la administracin oral. Con una dosis de 100 mg la vida media es de hasta nueve horas. Despus de la administracin intravenosa la concentracin plasmtica se mantiene dentro del rango teraputico durante cinco horas (2). Presenta una unin elevada a protenas plasmticas. El metabolismo se realiza mayoritariamente en los microsomas hepticos formndose 5-hidroxi derivados del frmaco. El efecto adverso ms importante es la hepatotoxicidad, que se ha registrado sobre todo en tratamientos prolongados por va oral. Sin embargo, los efectos adversos

Correspondencia: Lourdes Past Cardona. Rocafort, 9, 1., 2.a 08015 Barcelona. Este trabajo ha sido presentado como comunicacin tipo pster en el XXXIX Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacia Hospitalaria celebrado en Palma de Mallorca. Octubre de 1994. Fecha de recepcin: 7-12-1994.

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Figura 1.Dantroleno, frmula molecular.

ms corrientes son debilidad, somnolencia y vrtigo, y se pueden presentar tanto despus de la administracin oral como de la intravenosa. Estos efectos son transitorios, como la fatiga, nuseas y diarrea. De forma ms espordica puede aparecer rash cutneo (3). Entre las interacciones descritas la ms importante es la que se produce con el verapamilo. A pesar de que el dantroleno no presenta efectos sobre el miocardio, en estudios experimentales se ha demostrado que la administracin concomitante de dantroleno y verapamilo puede originar depresin cardaca severa (4, 5). Las arritmias producidas por la hipertermia maligna se resuelven tratando el sndrome con dantroleno y corrigiendo la acidosis y la hiperkalemia (3). El dantroleno es el frmaco de eleccin en la profilaxis y tratamiento de la hipertermia maligna (HM), as como uno de los principales en el sndrome neurolptico maligno (SNM). Tambin se utiliza en otros estados hipercatablicos y en espasticidad muscular de distintos orgenes como esclerosis mltiple, parlisis cerebral, lesin medular o golpe de calor (2). Los efectos indeseables que se presentan con ms frecuencia tras la administracin de dantroleno son hepatotoxicidad y debilidad causada probablemente por su efecto sobre el msculo esqueltico. Con frecuencia al empezar el tratamiento aparecen euforia, mareos, somnolencia y fatiga, aunque de forma transitoria (1). La HM es una alteracin gentica potencialmente letal, caracterizada por una respuesta hipermetablica a anestsicos voltiles, especialmente halotano, y relajantes musculares despolarizantes. Se manifiesta con una respuesta anormal del msculo esqueltico a la transmisin del potencial de accin desde la unin neuromuscular a la membrana del retculo sarcoplsmico: sta se despolariza, provocndose la liberacin de calcio. Los rasgos clnicos ms relevantes son: hipertermia, cambio en el estatus mental, rigidez muscular, taquicardia, cianosis, acidosis metablica y respiratoria, hipotensin, hiperpotasemia y rabdomilisis. Como complicacin tarda se puede producir fallo renal, coagulopata intravascular o edema pulmonar. Esta alteracin aparece en la induccin de la anestesia o durante la intervencin quirrgica y puede tener un principio insidioso o fulminante (6, 7, 8, 9). La incidencia es de 1:20.000 a 1:100.000 intervenciones quirrgicas en las que se emplean los posibles agentes causales citados (10, 11). La mortalidad es del 10 por 100 (12). El SNM es un sndrome extrapiramidal grave y poco frecuente, desencadenado por neurolpticos. Entre los frmacos relacionados con ms frecuencia se encuen-

tran el haloperidol y la flufenazina. La incidencia es del 0,2 al 1,4 por 100 de los enfermos que reciben estos frmacos (13, 14, 15, 16). El mecanismo de accin se basa en un bloqueo de los receptores dopaminrgicos centrales. Se manifiesta con hipertermia, prdida de consciencia, disfuncin autonmica y rigidez. Los niveles de CPK srica disminuyen. Los sntomas aparecen a las veinticuatro-setenta y dos horas de iniciar el tratamiento con neurolpticos (17), e incluso se pueden presentar transcurridos nueve das desde el inicio o al incrementar la dosis del neurolptico (12). La mortalidad va desde un 4 por 100 (18) hasta un 30 por 100 (15). Para el tratamiento se han utilizado agonistas dopaminrgicos como bromocriptina, levodopa o amantadina como terapia nica (19) o asociadas a dantroleno (20). METODO El objetivo del presente trabajo es describir la preparacin del dantroleno i.v. y establecer las pautas de utilizacin en HM y SMN a fin de facilitar el pronto diagnstico y tratamiento de estas enfermedades poco comunes y potencialmente graves. Se hizo una bsqueda bibliogrfica de la literatura publicada en ingls en la base de datos Medline desde el ao 1982 y en el sistema Iowa desde 1986, seleccionando los artculos de mayor inters. Como fuente terciaria de informacin se han utilizado los libros bsicos de farmacologa y farmacia hospitalaria. RESULTADOS Como resultado de este estudio hemos elaborado el protocolo de utilizacin del dantroleno en el tratamiento de la HM y del SNM, que se representa en la figura 2. La profilaxis slo se recomienda para aquellos enfermos que ya han sufrido un episodio de hipertermia (21) y en aquellos con antecedentes familiares (9, 21). Preparacin El frmaco se obtiene a travs del Ministerio de Sanidad y Consumo como medicamento extranjero. En un principio el medicamento se prepar nicamente en forma de cpsulas para su administracin oral debido a su baja hidrosolubilidad y se utiliz como relajante muscular en estados crnicos de espasticidad. Al descubrir su eficacia en el tratamiento de la hipertermia maligna se buscaron vas para conseguir su solubilizacin y hacer posible la administracin intravenosa. Para ello se dispensa en ampollas conteniendo 20 mg de dantroleno sdico liofilizado junto con 3 g de manitol e hidrxido sdico en cantidad suficiente para conseguir un pH de 9,5 al reconstituir con 60 ml de agua. Por su capacidad irritante y peligro de extravasacin, la solucin resultante se debe inyectar en infusin rpida o en una vena central (3). Se ha de proteger de la luz y administrar antes de las seis horas posteriores a su reconstitucin tras cerciorarse de la ausencia de turbidez

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PROTOCOLO DE UTILIZACION Factores desencadenantes HM: Exposicin a anestsicos voltiles y/o Relajantes musculares despolarizantes Sintomatologa Hipertermia (hasta 43 C). Rigidez muscular. Taquicardia y arritmias. Hiper o hipotensin. Rabdomilisis: Aumento de la CPK y mioglobinuria. Aparicin rpida (horas) en HM y lenta (das a semanas) en SNM. Niveles de consciencia fluctuantes (SNM). Sntomas extrapiramidales progresivos: distona, disquinesia, contraccin muscular (SNM). Reconstitucion SNM: Tratamiento con neurolpticos. Incremento de dosis de los mismos.

Tratamiento (HM y SNM) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Interrumpir la administracin del agente causal. Hiperventilacin (O2 100%). Administracin de dantroleno. Reducir la temperatura con medidas fsicas. Corregir el equilibrio cido-base. Preservar la funcin renal. Controlar la posible taquicardia.

20 mg dantroleno 3 g manitol NaOH en cs

+ 60 ml H2O = 0,33 mg/ml pH 9,5

Figura 2.Protocolo de utilizacin del dantroleno.

Tabla 1. Administracin de dantroleno en HM y SNM Administracin de dantroleno Profilaxis Hipertermia maligna 2,5 mg/kg 30 min. preinduccin cuando la va oral impracticable (23). 2,4 mg/kg en la induccin (24, 25). 2,5 mg/kg 90 min. antes induccin y dosis adicionales durante la intervencin (2). 1-2 mg/kg repitiendo cada 10-15 min. hasta remisin o dosis acumulada de 10-12 mg/kg (26). 2,5 mg/kg. Si no mejora en 45 min., 7,5 mg/kg/da durante un mnimo de 3 das (11). 2-3 mg/kg, que se repetir en intervalos de 15 min. hasta un total de 10 mg/kg (27). Si no respuesta, dosis adicionales de 2,5 mg/kg cada 6 horas (21). Se utiliza la va oral preferentemente (1), pero si es impracticable, va i.v. empezando con 1 mg/kg y continuando segn clnica (2). Sndrome neurolptico maligno

Tratamiento

En situacin de emergen cia: Dosis inicial de 1 mg/kg y posteriormente de 0,253 mg/kg cuatro veces/da hasta control de la sintomatologa (17). En el paciente estable: Bolus i.v. de 0,8-2,5 mg/kg cada 6 horas y dosis orales posteriores de 100-200 mg/da (28).

y precipitados (2). Debido al gran volumen de la solucin a administrar podemos envasar la cantidad total en un contenedor estril. Si empleamos frascos de vaco, stos pueden tener sustancias tampn como subproducto del proceso de esterilizacin, que pueden alterar el pH de la solucin y precipitar el dantroleno en su forma base (22). Para su administracin intravenosa no deben utilizarse agua bacteriosttica, suero glucosado al 5 por 100 ni suero fisiolgico (2). Administracin. La administracin del frmaco en profilaxis y tratamiento se detalla en la Tabla 1. Creemos importante destacar lo siguiente: El dantroleno debera encontrarse en todos los hospitales en que se practique anestesia general. Su ubicacin debe ser conocida por todos los profesionales relacionados con su utilizacin. Debido a la urgencia del tratamiento y a la gravedad de la enfermedad recomendamos tener el estoc suficiente para administrar un tratamiento completo. BIBLIOGRAFIA
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Prevencin de recurrencias

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