Eficacia y mecanismo de accin de la Hedera helix

en el tratamiento de las afecciones de las vas respiratorias

a Hedera helix es una planta trepadora, que se conoce desde tiempos remotos y se le han adjudicado poderes mgicos, as como protectores contra la borrachera, razn por la que figura en la famosa pintura de Velzquez, El triunfo de Baco, conocida como Los borrachos (Figura 1).

El extracto de las hojas de Hedera helix se emplea ampliamente por su eficacia para el tratamiento de las afecciones de las vas respiratorias superiores, por su accin broncodilatadora y antitusgena, pero hasta hace muy poco estaba encasillada dentro de la medicina alternativa. Los estudios realizados por el investigador Hanns Hberlein, de la Universidad de Bonn, en Alemania, descifraron las bases moleculares del extracto de Hedera helix (EHH) y su interaccin con el epitelio y el msculo liso del rbol bronquial. Actualmente, el extracto de Hedera helix dej de ser un medicamento de indicacin emprica para ser considerado como un agente con mecanismos de accin reconocidos. Este fascculo es una revisin sobre Hedera helix basada, en gran parte, en la conferencia que dio el investigador Hanns Hberlein en abril de 2008 en Buenos Aires (www.intramed.net/athos/).

Figura 1 El triunfo de Baco o Los borrachos, de Diego Velzquez (1599-1660). El dios Baco coloca sobra la cabeza de uno de los borrachos una corona de hojas de Hedera helix.

Los receptores de membrana celular y su mecanismo de activacin

La membrana celular tiene dos componentes principales: fosfolpidos, que forman una capa bilipdica, y protenas, que se intercalan en dicha capa. Las protenas de membrana cumplen funciones de canales de paso de iones o actan como receptores moleculares especficos. La funcin de los receptores permite la conexin entre el ambiente extracelular y la clula, y para ello, los receptores se unen con los ligandos correspondientes en forma exclusiva. Esta unin activa una reaccin en cadena en el citoplasma y su respuesta celular. Por lo tanto, para transferir o transmitir informacin extracelular hacia el interior de la clula, es necesaria la interaccin ligando-receptor. Esta interaccin cambia la conformacin de la membrana formando molculas intracelulares o segundos mensajeros, tales como la adenosina monofosfato cclico (AMPc) a partir de la adenosina trifosfato (ATP), que desencadenan la respuesta celular.

Ligando Canal de Ca++

Ca++

Membrana celular

RA2

ADC PG

Ca++

ATP AMPc Ca++

PKA

Fosforilacin y salida del Ca++ del citosol

Figura 2 Interaccin ligando-receptor y vas de transmisin. El ligando especfico del receptor 2 adrenrgico (RA2), que puede ser una molcula de noradrenalina, se une a dicho receptor, lo cual genera una cadena de activacin en el citoplasma celular. En primer lugar, se activa una protena-G (PG) que se desplaza hacia la enzima de membrana adenililciclasa (ADC), que activa la generacin de adenosina monofosfato cclico (AMPc) a partir de la ATP. La AMPc a su vez activa la protenacinasa A (PKA) que estimula la salida del calcio inico del citoplasma a travs de un proceso de fosforilacin. El calcio es conducido dentro del retculo sarcoplsmico o expulsado fuera de la clula a travs de los canales del calcio. El resultado es la relajacin del msculo liso, en este caso, la broncodilatacin.

Receptores 2 adrenrgicos
Los receptores 2 adrenrgicos estn acoplados a la protena-G y tienen como ligando a la noradrenalina. Al acoplarse el ligando con el receptor 2 adrenrgico, se activa la va de la AMPc y esto da como resultado final la relajacin del msculo liso (Figura 2). En el caso del rbol bronquial, las respuestas son la broncodilatacin, y la mayor produccin de surfactante en el epitelio. Las investigaciones de Hberlein demostraron que la distribucin de los complejos ligando-receptor no sigue una disposicin al azar. El receptor est ubicado en lugares funcionales de la membrana donde se encuentra activado. Tras la interaccin ligando-receptor, este complejo se redistribuye hacia una zona (coated pit), donde el receptor queda en estado inactivo. Cuando la concentracin de ligandos es alta, la densidad del receptor disminuye, lo que favorece la internalizacin del complejo ligando-receptor a travs de la endocitosis, un proceso por el que la clula engloba en una invaginacin de su membrana citoplsmica a grandes molculas formando una vescula que se desprende de la membrana celular y se incorpora al citoplasma.

Investigacin del fenmeno de internalizacin

El proceso de internalizacin se pudo documentar mediante inmunohistoqumica. Se efectu tincin en verde de los receptores 2 adrenrgicos especficos de la Hedera helix. Para lograrlo, se utilizaron anticuerpos. El primer anticuerpo reconoci al receptor 2 adrenrgico, y el segundo anticuerpo, que fue sometido a tincin fluorescente verde, reconoci al primer anticuerpo. De esa manera, se pudo observar la distribucin normal de los receptores 2 adrenrgicos en la superficie celular (Figura 3). La hiptesis fue que al tratar esas clulas con una enorme cantidad de agonistas 2 como el broncodilatador terbutalina, se debera producir, en funcin de la alta

Eficacia y mecanismo de accin de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vas respiratorias

Tincin fluorescente Segundo anticuerpo

Control, sin tratamiento Despues de agregar 10 mM de terbutalina Pretratamiento con a-hederina, lavado y agregado de terbutalina

Figura 3

Primer anticuerpo

RA2

Identificacin de los receptores 2 adrenrgicos (RA2), mediante pruebas de inmunohistoqumica. El primer anticuerpo identifica y se fija al receptor, mientras que el segundo anticuerpo, que fue marcado con tincin fluorescente de color verde, reconoce y se fija al primer anticuerpo.

Figura 4 Identificacin de los receptores 2 adrenrgicos en la membrana celular mediante la tincin de anticuerpos. Las fotomicrografas muestran los distintos pasos realizados para evaluar el comportamiento de la -hederina.

cantidad de complejos ligando-receptor activados, una muy importante internalizacin e inactivacin de los receptores. Efectivamente, despus de tratar clulas bronquiales con 10 M de terbutalina se constat la internalizacin de los receptores a travs de la visualizacin de vesculas verdosas. En el siguiente experimento, se trataron previamente las clulas con 1 M de -hederina, que es el compuesto farmacolgico ms importante de la Hedera helix. Despus de 24 horas, se realiz un lavado celular con solucin amortiguadora, y seguidamente se agregaron a las clulas 10 M de terbutalina. El resultado fue impactante, debido a que, aun bajo una situacin de estimulacin con terbutalina, la -hederina inhibi el proceso de internalizacin (Figura 4). Es decir, la -hederina aument la respuesta 2 adrenrgica de las clulas epiteliales pulmonares ya que mantuvo el nmero de receptores 2 adrenrgicos activados aunque la clula estuviera muy estimulada.

lo cual es previsible en este tipo de clulas. A estas clulas, denominadas control, se las trat con 1 M de terbutalina y se midi la concentracin basal del segundo mensajero, que no vari. Esto significa que si no hay condiciones de estimulacin, no se producen cambios en la concentracin del segundo mensajero. Seguidamente se volvi a estimular con terbutalina y se agreg forscolina, que, al activar la adenilil-ciclasa, aumenta la produccin de AMPc, pero en las clulas pretratadas con -hederina, el aumento de AMPc fue el 30% mayor. Tomando en conjunto las dos partes del experimento, se observ que la -hederina, al estimular los receptores 2 adrenrgicos con el ulterior aumento de produccin de AMPc, produjo el aumento de molculas de surfactante en el epitelio bronquial. El surfactante reduce la viscosidad del moco alveolar. Adems, el aumento de AMPc en el msculo liso bronquial gener una cascada que llev a la disminucin del calcio inico citoplasmtico, debido a que fue expulsado de la clula o ingres al retculo sarcoplsmico.

La Hedera helix posee una

Estimulacin de segundos mensajeros por la -hederina
Se ha comprobado una muy baja concentracin del segundo mensajero (AMPc) en el msculo liso bronquial,

doble accin farmacolgica: efecto secretoltico y efecto broncodilatador.

Como el msculo necesita calcio para su contraccin, se produce el efecto opuesto, es decir broncodilatacin. Se aprecia, por lo tanto, la doble accin farmacolgica de la Hedera helix: efecto secretoltico y efecto broncodilatador (Figura 5).

El principal componente de la Hedera helix, la -hederina, ayuda en forma importante a la difusin del complejo ligando-receptor hacia una mayor activacin.

La -hederina modifica la redistribucin de los receptores

Otra propiedad de la -hederina es su capacidad para redistribuir los receptores 2 adrenrgicos en la membrana celular. La importancia de esta redistribucin es que modifica la actividad de estos receptores. El complejo ligando-receptor inactivado se encuentra en la regin denominada coated pit y se caracteriza por su difusin muy lenta. La investigacin de Hberlein y su equipo demostr que elevando la concentracin de -hederina, aumentaba la proporcin de receptores de desplazamiento rpido y disminua la de receptores de desplazamiento lento. La diferencia se comenz a notar a partir de concentraciones de 100 nM de -hederina, es decir que la respuesta en la velocidad de difusin fue dosis-dependiente de esta molcula.

A concentraciones de 1.000 nM de -hederina, la diferencia entre el aumento de complejos ligando-receptor de desplazamiento rpido y los de desplazamiento lento se ampli a una magnitud que alcanz significacin estadstica. Esta experiencia mostr que la -hederina, el principal componente de la Hedera helix, afecta en forma importante la difusin del complejo ligando-receptor hacia una mayor activacin.

Componentes de la Hedera helix

Efecto secretoltico Reduccin de la tos Relajacin del msculo liso Broncodilatacin

HEDERA HELIX (-hederina)

En el extracto puro de Hedera helix se identifican tres saponinas principales: la hederagenina, la a-hederina y el hederacsido C. Hederagenina. La hederagenina no posee cadena de azcares. Los estudios realizados por el profesor Hberlein mostraron que esta molcula no acta sobre la fisiologa pulmonar. a-hederina. La a-hederina es el componente activo ms importante del EHH, segn se pudo observar en las experiencias realizadas con esta molcula. Hederacsido C. El hederacsido C carece de actividad directa sobre la fisiologa bronquial, sin embargo, es muy importante porque acta como una prodroga que produce un clivaje en la cadena de azcar de la molcula por accin de esterasas de la sangre, lo que da origen a a-hederina.

Ca++

Aumento indirecto de los efectos 2-adrenrgicos

PKA

AMPc
RA2

RA2

AMPc
Epitelio alveolar Msculo liso

Figura 5 La Hedera helix, a travs de su componente, la -hederina, estimula los receptores 2 adrenrgicos, que a su vez activan la cascada intracelular que determina mayor produccin de surfactante en las clulas epiteliales bronquiales y genera una cascada similar en el msculo liso, que, al barrer el calcio inico del citosol, produce broncodilatacin.

Eficacia y mecanismo de accin de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vas respiratorias

Conclusiones de la investigacin del extracto de Hedera helix

Sobre la base de lo expuesto anteriormente, se pueden resumir las conclusiones sobre la investigacin del EHH en la Figura 6.

Indicaciones y ventajas del extracto de Hedera helix en relacin con otros frmacos
Indicaciones
El EHH, a travs de sus saponinas, la -hederina y el hederacsido C, acta sobre los receptores 2 adrenrgicos para ejercer una accin secretoltica, disminuyendo la densidad y la viscosidad del moco, controlando el sntoma de la tos, y una accin broncoltica, provocando dilatacin bronquial, lo que reduce la disnea y mejora la ventilacin pulmonar. Por lo tanto, sobre la base de estas propiedades del EHH, surgen dos indicaciones precisas para su empleo en la clnica mdica: Catarro agudo de las vas respiratorias altas. Patologa bronquial inflamatoria crnica.

Accin a nivel celular de los principios activos de la Hedera helix

La a-hederina y el hederacsico C (prodroga) son las molculas relevantes de la Hedera helix. La a-hederina aumenta el nmero de receptores adrenrgicos b2 activados, con un comportamiento de difusin rpido. La a-hederina inhibe la internalizacin de los receptores b2 adrenrgicos bajo condiciones de estimulacin. La a-hederina aumenta la respuesta celular de los receptores b2 adrenrgicos.

Ventajas sobre otros agentes

Si se compara el EHH con otros agentes farmacolgicos como la bromhexina o la acetilcistena, se observa que estos dos productos poseen accin secretoltica, pero carecen de accin broncoltica. Por otra parte, es bien conocido (y existen publicaciones que lo confirman) que la acetilcistena tiene ciertos efectos colaterales, como la inactivacin de algunos antibiticos a travs de la disminucin de su concentracin plasmtica. En cambio, el EHH carece de efectos colaterales y, por su doble accin, constituye una excelente alternativa para el tratamiento de la tos. En este aspecto, se puede decir que el EHH ataca las causas de la afeccin, en lugar de los sntomas.

Epitelio bronquial

Aumento del AMPc

Msculo liso bronquial

Aumento del surfactante. Disminucin de la viscosidad del moco.

Reduccin del calcio inico del citosol

CONTROL DE LA TOS

DILATACIN BRONQUIAL

El extracto de Hedera helix es una excelente alternativa para el tratamiento de la tos porque ataca sus causas, en lugar de los sntomas.

Figura 6 Accin a nivel celular de los principios activos del extracto de Hedera helix y su efecto en las afecciones de las vas areas.

Experiencias clnicas con extracto de Hedera helix

Estudio multicntrico en una extensa poblacin
Fazio S, et al. (Phytomedicine 2009; 16:17-24) han publicado un estudio multicntrico abierto que involucr 11 pases de Amrica Latina. Mtodos. Pacientes con diagnstico de bronquitis aguda o crnica asociada frecuentemente con un agente infeccioso. Los sntomas fueron hipersecrecin mucosa, tos productiva y, ocasionalmente, disnea. Protocolo. Los participantes recibieron EHH en forma de jarabe 3 veces por da y en las siguientes dosis: 0-5 aos: 2,5 ml. 6-12 aos: 5 ml. > 12 aos y adultos: 5-7,5 ml. Al inicio del estudio, se registraron la frecuencia y la intensidad de los sntomas y se realiz un nuevo control al cabo de 7 das. Determinacin de la eficacia. La eficacia del tratamiento al trmino de una semana se evalu por: a) desaparicin completa de los sntomas de tos, expectoracin, disnea y dolor torcico al respirar; b) mejora de los sntomas mencionados, en intensidad y frecuencia; c) sin cambios; y d) agravamiento de los sntomas. La tolerabilidad al medicamento se evalu de acuerdo con una escala dividida en: muy buena, moderada y escasa. Resultados. Pacientes estudiados y sntomas. En total se incorporaron 9.657 pacientes, de los cuales el 53,7% tena menos de 14 aos y el 46,3% tena entre 15 y 98 aos, con una mediana de 41,9 aos. El 100% de los pacientes padeca tos; el 74,5% expectoracin; y el 22,0%, disnea y dolor torcico. Eficacia y tolerabilidad del tratamiento. La Tabla 1 muestra los porcentajes de tolerabilidad y de eficacia del tratamiento y la Figura 1 muestra la respuesta teraputica para cada sntoma en particular. La eficacia y la tolerabilidad fueron similares, tanto para la poblacin infantil como para la adulta, superando en ambos casos el 95% de pacientes con buena tolerabilidad y desaparicin total de los sntomas o mejora importante. Efectos adversos. La tasa de efectos adversos, principalmente sntomas gastrointestinales, fue del 2,1%.

Tabla 1 Grado de tolerabilidad y eficacia del tratamiento

Tolerabilidad Muy buena Moderada Escasa % 96,6 1,4 0,8 Eficacia Asintomtico o muy mejorado Sin cambios Agravamiento % 95,1% 3,3% 0,6%

94,0 93,5 93,5 92,5 PORCENTAJES 92,0 91,5 91,0 90,5 90,0 89,5

93,4 92,9

91,2

90,8
Dolor torcico

Tos

Expectoracin

Disnea

Figura 1 Porcentaje de pacientes que alcanzaron remisin completa o mejora importante de los distintos sntomas de las afecciones de vas respiratorias altas con el extracto de Hedera helix. Elaborado sobre el contenido del artculo de Fazio S, et al. Phytomedicine 2009;16:17-24.

Relacin entre el extracto de Hedera helix y otros medicamentos administrados simultneamente. El 60,7% de los pacientes recibi algn otro agente para el tratamiento de los sntomas de bronquitis y el 39,2% recibi antibiticos, debido a la gran tendencia de los mdicos en Amrica Latina a recetar antibiticos. No se observaron interacciones entre el EHH y los otros medicamentos, pero hubo menor tolerabilidad al tratamiento, aparentemente por los efectos colaterales de los otros frmacos, especialmente los administrados como tratamiento sintomtico. En cuanto a los antibiticos, se observaron resultados similares en los pacientes que los recibieron, que para aquellos que no los recibieron. Esto se debe a que la mayora de las bronquitis son virales y los antibiticos no proporcionan ningn beneficio. Conclusiones. En la extensa poblacin estudiada, se demostr que el EHH fue muy eficaz para mejorar los sn-

Eficacia y mecanismo de accin de la Hedera helix en el tratamiento de las afecciones de las vas respiratorias

tomas de bronquitis inflamatoria, tanto en adultos como en nios y adolescentes. La tolerabilidad fue muy buena, con baja proporcin de efectos colaterales. El agregado de antibiticos no aport mayor eficacia al tratamiento.

Tratamiento de la bronquitis crnica

Hecker M, et al. (Forschende Komplementrmedizin und Klassische Naturheilkunde 2002; 9:77-84) estudiaron una extensa poblacin de pacientes con bronquitis crnica que recibieron EHH. Mtodos. Se incorporaron 1.350 pacientes (el 44,6% eran adultos) con bronquitis crnica que recibieron como tratamiento comprimidos efervescentes que contenan 65 mg de EHH en dosis diarias variables, segn la indicacin del mdico tratante. Se document el tratamiento durante un perodo de 4 semanas y, al finalizar, el mdico a cargo evalu la evolucin de los sntomas, la dosis recibida, la eficacia y la tolerabilidad del frmaco. Resultados. El 5,7% de los pacientes interrumpi el tratamiento antes de lo previsto, en casi la mitad de los casos se debi a que los pacientes no necesitaron continuarlo. Del total de pacientes, 1.338 completaron el seguimiento. Al inicio del estudio, los sntomas fueron: tos, el 99,3%; expectoracin, el 85%; disnea, el 43,4%; y dolor torcico, el 34,6%.

Al finalizar el estudio, aproximadamente el 90% de los pacientes mejor los sntomas de tos y expectoracin, y el 80%, la disnea y el dolor al respirar. De los pacientes que presentaban un solo sntoma al comienzo del estudio, entre el 38% (disnea) y el 58% (dolor al respirar) se encontraban asintomticos al finalizar el perodo de evaluacin. El resultado del tratamiento fue considerado por los profesionales como muy bueno para el 51% de los pacientes; bueno para el 40%; regular para el 5,9%; y escaso para el 1% de los pacientes. Las diferencias en el xito del tratamiento para los sntomas tos y expectoracin fueron mnimas entre los distintos grupos etarios. Durante el perodo de observacin, 6 pacientes informaron un efecto adverso. En 3 de los casos (nuseas y eructos), no se pudo descartar la relacin causal entre la administracin del medicamento y el efecto adverso. Los autores concluyen que el EHH es una buena opcin teraputica para el alivio de los sntomas de bronquitis crnica y puede prevenir las exacerbaciones de la enfermedad.

Experiencias en pediatra con el extracto de Hedera helix

Los estudios con Hedera helix en la poblacin peditrica son numerosos y los principales estn sintetizados en la Tabla 2.

Tabla 2 Experiencias con Hedera helix en pediatra

Autor, cita y participantes Gulyas A, et al. Sozial Pdiatrie in Praxis und Klinik 1992; 14:632-634. 26 pacientes de 4-10 aos con bronquitis obstructiva crnica. Bolbot Y. Drugs of Ukraine (Liky Ukrainy) 2004. 50 pacientes de 2-10 aos con bronquitis aguda. Protocolo Estudio unicntrico abierto. 1-2 cucharaditas de jarabe de EHH, 4 veces por da durante 4 semanas. Resultados Completa adherencia al tratamiento. Mejora o desaparicin de los sntomas en la mayora de los pacientes. Reduccin significativa de la disnea (P = 0,028) y de la tos (P < 0,01). Mejora significativa de los parmetros espiromtricos. La eficacia del EHH fue de muy buena a buena en el 96%. La eficacia de la acetilcistena fue muy buena y buena en el 79,2%. La tolerabilidad del EHH fue muy buena y buena en el 100%. La tolerabilidad de la acetilcistena fue de muy buena a buena en el 76%. La diferencia fue significativa a favor del EHH. Los valores espiromtricos fueron significativamente superiores para el EHH en relacin con la acetilcistena.

Estudio multicntrico comparativo, abierto. Un grupo recibi, segn la edad, 5 ml o 10 ml de EHH, 3 veces por da. Otro grupo recibi acetilcistena entre 100 y 400 mg, 3 veces por da segn la edad. Duracin del tratamiento: 7-10 das.

Autor, cita y participantes Lassig W, et al. TW Pediatrie 1996; 9:489-491. 113 pacientes de ambos sexos, de 6-15 aos, con bronquitis obstructiva recidivante. Gulyas A, et al. Atemwegsund Lungenkrankheiten 1997; 23:291-294. 27 pacientes de 10-16 aos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Mansfeld H, et al. Mnchener Medizinische Wochenschrift 1998; 140:26-30. 28 pacientes con asma. Promedio de edad: 7,8 aos. Hecker M. NaturaMed 1999; 14:28-33. 248 pacientes con enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vas respiratorias. El 71% tena < 15 aos. Santoro JL. Revista Brasileira de Medicina 2005; 62:47-54. 5.850 pacientes con afeccin inflamatoria bronquial que requeran expectorantes, mucolticos y broncodilatadores. El 58% tena menos de 13 aos de edad.

Protocolo Estudio longitudinal de 20 das de duracin. El 64% recibi 2,5 ml de EHH, 6 veces por da; el 32% recibi una dosis mayor y el 4% una dosis menor. Estudio aleatorio, doble ciego y cruzado. Dosis diaria de 105 mg de EHH en forma de jarabe o 42 mg en forma de gotas, en ambos casos repartida en 3 tomas. Duracin del tratamiento: 10 das. Estudio doble ciego controlado con placebo. Dosis de 25 mg de EHH distribuida en dos tomas o placebo.

Resultados Se clasific al 85,7% de los pacientes como curados o muy mejorados, y la determinacin de la tolerabilidad fue muy buena o buena en el 98,2% de los casos. No hubo reacciones adversas y el tratamiento slo se interrumpi en 3 casos debido a ineficacia. Se produjo una mejora en los parmetros de funcin pulmonar en los nios con EPOC, tanto con la frmula de jarabe como con las gotas del EHH. No se observaron efectos adversos.

Al trmino del tratamiento, se produjo una mejora significativa en todos los valores espiromtricos del grupo EHH.

Estudio de cohorte longitudinal. Los participantes recibieron EHH durante un perodo de 7-8 das. El 76% recibi las dosis recomendadas; el 12% recibi dosis mayores y otro 12% recibi dosis inferiores. Estudio multicntrico abierto, no comparativo. Los pacientes fueron asignados a recibir Hedera helix por 7 das (2 a 7 aos: 2,5 ml, 3 veces por da; 8 a 12 aos: 5,0 ml, 3 veces por da; pacientes de ms de 12 aos: 7,5 ml, 3 veces por da).

El 86% refiri eficacia muy buena o buena. El 90% manifest mejora sustancial o curacin de la tos y la expectoracin, y el 60% present la misma evolucin en trminos de dificultad para respirar y dolor. El 98% consider la tolerabilidad como muy buena o buena. En la evaluacin general se verific un descenso del 93,4% del sntoma de la tos al compararse la primera consulta (98,8%) con la segunda (5,4%; P = 0,0001). Hedera helix fue bien tolerada (tolerancia excelente o buena) por el 95,8% de los pacientes y el porcentaje de efectos adversos fue del 2,2%.

Comentario final
El EHH constituye una alternativa teraputica valiosa para el tratamiento de las afecciones inflamatorias de las vas areas. Su eficacia ha sido comprobada en bronquitis agudas y crnicas, ya que produjo la desaparicin o la importante mejora de los sntomas habituales de estas afecciones. El beneficio acumulado durante muchos aos de experiencia emprica del EHH determin que se investigaran sus mecanismos moleculares, y se ha comprobado que ejerce una doble accin mucoltica y broncodilatadora, lo que lo posiciona ventajosamente con respecto a otras frmulas. Estas propiedades explican la notoria mejora que se obtiene con la administracin de este producto, asociado con un gran cumplimiento teraputico.

AR 3026 | ROE 1916 | MAT 10010137