Genética
Genética
Genética
Artculos
Gentica 1
cido desoxirribonucleico 5
cido ribonucleico 39
Leyes de Mendel 48
Cromosoma 58
Mitosis 84
Meiosis 92
Fenotipo 98
Genotipo 100
Gentica clsica 101
Gentica inversa 102
Cuadro de Punnett 108
Receptor intracelular 109
Gentica humana 116
Lista de rasgos mendelianos en humanos 121
Genealoga 122
Amplificacin gnica 128
Ingeniera gentica 129
Genoma humano 137
Ingeniera gentica humana 156
Alimento transgnico 160
Mejoramiento gentico 167
Gentica cuantitativa 168
Referencias
Fuentes y contribuyentes del artculo 171
Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentes 173
Licencias de artculos
Licencia 176
Gentica
1
Gentica
ADN, base de la herencia gentica.
La gentica es el campo de la biologa que busca comprender la herencia
biolgica que se transmite de generacin en generacin. Gentica proviene
de la palabra (gen) que en griego significa "descendencia".
El estudio de la gentica permite comprender qu es lo que exactamente
ocurre en el ciclo celular, (replicar nuestras clulas) y reproduccin,
(meiosis) de los seres vivos y cmo puede ser que, por ejemplo, entre seres
humanos se transmitan caractersticas biolgicas genotipo(contenido del
genoma especfico de un individuo en forma de ADN), caractersticas
fsicas fenotipo, de apariencia y hasta de personalidad.
El principal objeto de estudio de la gentica son los genes, formados por
segmentos de ADN (doble hebra) y ARN (hebra simple), tras la
transcripicion de ARN mensajero, ARN ribosimico y ARN transferencia,los
cuales se sintetizan a partir de ADN. El ADN controla la estructura y el
funcionamiento de cada clula, con la capacidad de crear copias exactas de
s mismo, tras un proceso llamado replicacin,en el cual el ADN se replica.
En 1865 un monje estudioso de la herencia gentica llamado Gregor
Mendel observ que los organismos heredan caracteres de manera
diferenciada. Estas unidades bsicas de la herencia son actualmente
denominadas genes.
En 1941 Edward Lawrie Tatum y George Wells Beadle demuestran que los
genes [ARN-mensajero] codifican protenas; luego en 1953 James D. Watson y Francis Crick determinan que la
estructura del ADN es una doble hlice en direcciones antiparalelas, polimerizadas en direccin 5' a 3', para el ao
1977 Fred Sanger, Walter Gilbert, y Allan Maxam secuencian ADN completo del genoma del bacterifago y en
1990 se funda el Proyecto Genoma Humano.
La ciencia de la gentica
Aunque la gentica juega un papel muy significativo en la apariencia y el comportamiento de los organismos, es la
combinacin de la gentica [replicacin, transcripcin, procesamiento (maduracin del ARN] con las experiencias
del organismo la que determina el resultado final.
Los genes corresponden a regiones del ADN o ARN, dos molculas compuestas de una cadena de cuatro tipos
diferentes de bases nitrogenadas (adenina, timina, citosina y guanina en ADN), en las cuales tras la transcripcion
(sntesis de ARN) se cambia la timina por uracilo la secuencia de estos nucletidos es la informacin gentica que
heredan los organismos. El ADN existe naturalmente en forma bicatenaria, es decir, en dos cadenas en que los
nucletidos de una cadena complementan los de la otra.
La secuencia de nucletidos de un gen es traducida por las clulas para producir una cadena de aminocidos, creando
protenas el orden de los aminocidos en una protena corresponde con el orden de los nucletidos del gen. Esto
recibe el nombre de cdigo gentico. Los aminocidos de una protena determinan cmo se pliega en una forma
tridimensional y responsable del funcionamiento de la protena. Las protenas ejecutan casi todas las funciones que
las clulas necesitan para vivir.
El genoma es la totalidad de la informacin gentica que posee un organismo en particular. Por lo general, al hablar
de genoma en los seres eucariticos nos referimos slo al ADN contenido en el ncleo, organizado en cromosomas.
Pero no debemos olvidar que tambin la mitocondria contiene genes llamado genoma mitocondrial.
Gentica
2
Subdivisiones de la gentica
La gentica se subdivide en varias ramas, como:
Clsica o mendeliana: Se preocupa del estudio de los cromosomas y los genes y de cmo se heredan de
generacin en generacin.
Cuantitativa, que analiza el impacto de mltiples genes sobre el fenotipo, muy especialmente cuando estos tienen
efectos de pequea escala.
Molecular: Estudia el ADN, su composicin y la manera en que se duplica. Asimismo, estudia la funcin de los
genes desde el punto de vista molecular.
Evolutiva y de poblaciones: Se preocupa del comportamiento de los genes en una poblacin y de cmo esto
determina la evolucin de los organismos.
Ingeniera gentica
La ingeniera gentica es la especialidad que utiliza tecnologa de la manipulacin y trasferencia del ADN de unos
organismos a otros, permitiendo controlar algunas de sus propiedades genticas. Mediante la ingeniera gentica se
pueden potenciar y eliminar cualidades de organismos en el laboratorio (vase Organismo genticamente
modificado). Por ejemplo, se pueden corregir defectos genticos (terapia gnica), fabricar antibiticos en las
glndulas mamarias de vacas de granja o clonar animales como la oveja Dolly. Algunas de las formas de controlar
esto es mediante transfeccin (lisar clulas y usar material gentico libre), conjugacin (plsmidos) y transduccin
(uso de fagos o virus), entre otras formas. Adems se puede ver la manera de regular esta expresin gentica en los
organismos.
Respecto a la terapia gnica, antes mencionada, hay que decir que todava no se ha conseguido llevar a cabo un
tratamiento, con xito, en humanos para curar alguna enfermedad. Todas las investigaciones se encuentran en la fase
experimental. Debido a que an no se ha descubierto la forma de que la terapia funcione (tal vez, aplicando distintos
mtodos para introducir el ADN), cada vez son menos los fondos dedicados a este tipo de investigaciones. Por otro
lado, este es un campo que puede generar muchos beneficios econmicos, ya que este tipo de terapias son muy
costosas, por lo que, en cuanto se consiga mejorar la tcnica, es de suponer que las inversiones subirn.
Historia de la gentica
Usualmente se considera que la historia de la Gentica comienza con el trabajo del monje agustino Gregor Mendel.
Su investigacin sobre hibridacin en guisantes, publicada en 1866, describe lo que ms tarde se conocera como las
leyes de Mendel.
Pero su desarrollo vertiginoso se puede observar en la siguiente tabla cronolgica.
Cronologa de descubrimientos notables
Gentica
3
Ao Acontecimiento
1865 Se publica el trabajo de Gregor Mendel
1900 Los botnicos Hugo de Vries, Carl Correns y Eric Von Tschermak redescubren el trabajo de Gregor Mendel
1903 Se descubre la implicacin de los cromosomas en la herencia
1905 El bilogo britnico William Bateson acua el trmino "Genetics" en una carta a Adam Sedgwick
1910 Thomas Hunt Morgan demuestra que los genes residen en los cromosomas. Adems, gracias al fenmeno de recombinacin gentica
consigui describir la posicin de diversos genes en los cromosomas.
1913 Alfred Sturtevant crea el primer mapa gentico de un cromosoma
1918 Ronald Fisher publica On the correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance la sntesis moderna comienza.
1923 Los mapas genticos demuestran la disposicin lineal de los genes en los cromosomas
1928 Se denomina mutacin a cualquier cambio en la secuencia nucleotdica de un gen, sea esta evidente o no en el fenotipo
1928 Fred Griffith descubre una molcula hereditaria transmisible entre bacterias (vase Experimento de Griffith)
1931 El entrecruzamiento es la causa de la recombinacin
1941 Edward Lawrie Tatum y George Wells Beadle demuestran que los genes codifican protenas; vase el dogma central de la Gentica
1944 Oswald Theodore Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty demuestran que el ADN es el material gentico (denominado entonces
principio transformante)
1950 Erwin Chargaff demuestra que las proporciones de cada nucletido siguen algunas reglas (por ejemplo, que la cantidad de adenina, A,
tiende a ser igual a la cantidad de timina, T). Barbara McClintock descubre los transposones en el maz
1952 El experimento de Hershey y Chase demuestra que la informacin gentica de los fagos reside en el ADN
1953 James D. Watson y Francis Crick determinan que la estructura del ADN es una doble hlice
1956 Jo Hin Tjio y Albert Levan establecen que, en la especie humana, el nmero de cromosomas es 46
1958 El experimento de Meselson y Stahl demuestra que la replicacin del ADN es replicacin semiconservativa
1961 El cdigo gentico est organizado en tripletes
1964 Howard Temin demuestra, empleando virus de ARN, excepciones al dogma central de Watson
1970 Se descubren las enzimas de restriccin en la bacteria Haemophilius influenzae, lo que permite a los cientficos manipular el ADN
1973 El estudio de linajes celulares mediante anlisis clonal y el estudio de mutaciones hometicas condujeron a la teora de los compartimentos
propuesta por Antonio Garca-Bellido et al. Segn esta teora, el organismo est constituido por compartimentos o unidades definidas por la
accin de genes maestros que ejecutan decisiones que conducen a varios clones de clulas hacia una lnea de desarrollo.
1977 Fred Sanger, Walter Gilbert, y Allan Maxam, secuencian ADN por primera vez trabajando independientemente. El laboratorio de Sanger
completa la secuencia del genoma del bacterifago -X174
1983 Kary Banks Mullis descubre la reaccin en cadena de la polimerasa, que posibilita la amplificacin del ADN
1989 Francis Collins y Lap-Chee Tsui secuencian un gen humano por primera vez. El gen codifica la protena CFTR, cuyo defecto causa fibrosis
qustica
1990 Se funda el Proyecto Genoma Humano por parte del Departamento de Energa y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos
1995 El genoma de Haemophilus influenzae es el primer genoma secuenciado de un organismo de vida libre
1996 Se da a conocer por primera vez la secuencia completa de un eucariota, la levadura Saccharomyces cerevisiae
1998 Se da a conocer por primera vez la secuencia completa de un eucariota pluricelular, el nematodo Caenorhabditis elegans
2001 El Proyecto Genoma Humano y Celera Genomics presentan el primer borrador de la secuencia del genoma humano
2003
(14 de abril) Se completa con xito el Proyecto Genoma Humano con el 99% del genoma secuenciado con una precisin del 99,99%
[1]
Gentica
4
IMPORTANCIA DE LA GENTICA
El conocimiento gentico a permitido la mejora extensa en productividad de plantas usadas para el alimento como
por ejemplo el arroz, trigo, maz. El conocimiento gentico tambin ha sido un componente dominante de la
revolucin en salud y asistencia mdica en este siglo.
Su importancia en la rama de la Bioingeniera a sido alterar el material gentico de un organismo.
Permite alterar diversos segmentos del ADN, adquiriendo genes nuevos y nuevos rasgos genticos, asi como evitar
malformaciones en el ADN.
En el rea de la salud ha permitido el tratamineto y prevenir la repeticipon del Sindrome de Down. La bioingeniera
ofrece la esperanza de crear antibiticos ms eficaces, ademas de el descubrimeinto de una Hormona del crecimiento
para convatir el dwarfism.
Sin duda la gentica juega un papel muy importante en la evolucin de la especie, y la erradicacin de enfermedades
genticas.
Referencias
[1] Secuenciacin del genoma humano (http:/ / www.genoscope. cns. fr/ externe/ English/ Actualites/ Presse/ HGP/ HGP_press_release-140403.
pdf)
Bibliografa
GRIFFITHS, A.J.F., S. R. WESSLER, R.C. LEWONTIN & S. B. CARROLL (2008). Gentica. MGraw-Hill
Interamericana. Novena edicin.
KLUG, W.S. & CUMMINGS, M.R. (1.998). Conceptos de Gentica. 5 Edicin. Prentice Hall. Espaa.
BENITO-JIMENEZ, C. (1.997). 360 Problemas de Gentica. Resueltos paso a paso. 1 Edicin. Editorial Sntesis.
Espaa.
MENSUA, J.L. (2002). Gentica: Problemas y ejercicios resueltos. Prentice
Enlaces externos
Wikinoticias tiene noticias relacionadas con Gentica.Wikinoticias
Wikiversidad alberga proyectos de aprendizaje sobre Gentica.Wikiversidad
Sociedad espaola de gentica (http:/ / www. segenetica. es/ )
Sociedad de Gentica de Chile (http:/ / www. sochigen. cl/ )
Centro de Gentica Humana, Facultad de Medicina CAS-UDD (http:/ / medicina. udd. cl/
centro-genetica-humana/ )
Asociacin Espaola de Gentica Humana (http:/ / www. aegh. org)
Instituto de Gentica Humana (http:/ / www. javeriana. edu. co/ Genetica/ html/ index. html)
La gentica al alcance de todos (http:/ / lagenetica. info)
Curso de gentica de la UAB (http:/ / biologia. uab. es/ base/ base. asp?sitio=cursogenetica)
Grado (carrera) de Gentica de la Universitat Autnoma de Barcelona (UAB) (http:/ / www. uab. cat/ servlet/
Satellite/ estudiar/ todos-los-estudios/ informacion-general/ genetica-grado-eees--1099409747826.
html?param1=1231491110582)
Postgrado en Gentica Mdica de la Universidad de Valencia (http:/ / postgrado. adeit-uv. es/ es/ cursos/ salud-7/
11714750/ datos_generales. htm)
Asociacin Argentina de Gentica Humana (http:/ / www. aghu. org)
Citologa y Gentica (http:/ / cytgen. com/ ) - Revista cientfica
Gentica de poblaciones y grficos de distancias genticas (http:/ / ecob. webs. com/ genetica/ )
Gentica
5
Centro de Regulacin Genmica (http:/ / www. crg. es)
Leyendo el libro de la vida: Museo Virtual Interactivo sobre la Gentica y el ADN (http:/ / oliba. uoc. edu/ adn/ )
cido desoxirribonucleico
Situacin del ADN dentro de una clula.
El cido desoxirribonucleico,
frecuentemente abreviado como ADN
(y tambin DNA, del ingls
deoxyribonucleic acid), es un tipo de
cido nucleico, una macromolcula que
forma parte de todas las clulas.
Contiene la informacin gentica usada
en el desarrollo y el funcionamiento de
los organismos vivos conocidos y de
algunos virus, y es responsable de su
transmisin hereditaria.
Desde el punto de vista qumico, el
ADN es un polmero de nucletidos, es
decir, un polinucletido. Un polmero
es un compuesto formado por muchas
unidades simples conectadas entre s,
como si fuera un largo tren formado por
vagones. En el ADN, cada vagn es un
nucletido, y cada nucletido, a su vez,
est formado por un azcar (la
desoxirribosa), una base nitrogenada
(que puede ser adeninaA, timinaT,
citosinaC o guaninaG) y un grupo
fosfato que acta como enganche de
cada vagn con el siguiente. Lo que distingue a un vagn (nucletido) de otro es, entonces, la base nitrogenada, y
por ello la secuencia del ADN se especifica nombrando slo la secuencia de sus bases. La disposicin secuencial de
estas cuatro bases a lo largo de la cadena (el ordenamiento de los cuatro tipos de vagones a lo largo de todo el tren)
es la que codifica la informacin gentica: por ejemplo, una secuencia de ADN puede ser ATGCTAGATCGC... En
los organismos vivos, el ADN se presenta como una doble cadena de nucletidos, en la que las dos hebras estn
unidas entre s por unas conexiones denominadas puentes de hidrgeno.
Para que la informacin que contiene el ADN pueda ser utilizada por la maquinaria celular, debe copiarse en primer
lugar en unos trenes de nucletidos, ms cortos y con unas unidades diferentes, llamados ARN. Las molculas de
ARN se copian exactamente del ADN mediante un proceso denominado transcripcin. Una vez procesadas en el
ncleo celular, las molculas de ARN pueden salir al citoplasma para su utilizacin posterior. La informacin
contenida en el ARN se interpreta usando el cdigo gentico, que especifica la secuencia de los aminocidos de las
protenas, segn una correspondencia de un triplete de nucletidos (codn) para cada aminocido. Esto es, la
informacin gentica (esencialmente: qu protenas se van a producir en cada momento del ciclo de vida de una
clula) se halla codificada en las secuencias de nucletidos del ADN y debe traducirse para poder funcionar. Tal
traduccin se realiza usando el cdigo gentico a modo de diccionario. El diccionario "secuencia de
nucletido-secuencia de aminocidos" permite el ensamblado de largas cadenas de aminocidos (las protenas) en el
cido desoxirribonucleico
6
citoplasma de la clula. Por ejemplo, en el caso de la secuencia de ADN indicada antes (ATGCTAGATCGC...), la
ARN polimerasa utilizara como molde la cadena complementaria de dicha secuencia de ADN (que sera
TAC-GAT-CTA-GCG-...) para transcribir una molcula de ARNm que se leera AUG-CUA-GAU-CGC-... ; el ARNm
resultante, utilizando el cdigo gentico, se traducira como la secuencia de aminocidos metionina-leucina-cido
asprtico-arginina-...
Las secuencias de ADN que constituyen la unidad fundamental, fsica y funcional de la herencia se denominan
genes. Cada gen contiene una parte que se transcribe a ARN y otra que se encarga de definir cundo y dnde deben
expresarse. La informacin contenida en los genes (gentica) se emplea para generar ARN y protenas, que son los
componentes bsicos de las clulas, los "ladrillos" que se utilizan para la construccin de los orgnulos u organelos
celulares, entre otras funciones.
Dentro de las clulas, el ADN est organizado en estructuras llamadas cromosomas que, durante el ciclo celular, se
duplican antes de que la clula se divida. Los organismos eucariotas (por ejemplo, animales, plantas, y hongos)
almacenan la mayor parte de su ADN dentro del ncleo celular y una mnima parte en elementos celulares llamados
mitocondrias, y en los plastos y los centros organizadores de microtbulos o centrolos, en caso de tenerlos; los
organismos procariotas (bacterias y arqueas) lo almacenan en el citoplasma de la clula, y, por ltimo, los virus ADN
lo hacen en el interior de la cpsida de naturaleza proteica. Existen multitud de protenas, como por ejemplo las
histonas y los factores de transcripcin, que se unen al ADN dotndolo de una estructura tridimensional determinada
y regulando su expresin. Los factores de transcripcin reconocen secuencias reguladoras del ADN y especifican la
pauta de transcripcin de los genes. El material gentico completo de una dotacin cromosmica se denomina
genoma y, con pequeas variaciones, es caracterstico de cada especie.
Historia de la gentica
Friedrich Miescher, bilogo y mdico suizo
(1844-1895).
El ADN lo aisl por primera vez, durante el invierno de 1869, el
mdico suizo Friedrich Miescher mientras trabajaba en la Universidad
de Tubinga. Miescher realizaba experimentos acerca de la composicin
qumica del pus de vendas quirrgicas desechadas cuando not un
precipitado de una sustancia desconocida que caracteriz
qumicamente ms tarde.
[1]
[2]
Lo llam nuclena, debido a que lo
haba extrado a partir de ncleos celulares.
[3]
Se necesitaron casi 70
aos de investigacin para poder identificar los componentes y la
estructura de los cidos nucleicos.
En 1919 Phoebus Levene identific que un nucletido est formado
por una base nitrogenada, un azcar y un fosfato.
[4]
Levene sugiri que
el ADN formaba una estructura con forma de solenoide (muelle) con
unidades de nucletidos unidos a travs de los grupos fosfato. En 1930
Levene y su maestro Albrecht Kossel probaron que la nuclena de
Miescher es un cido desoxirribonucleico (ADN) formado por cuatro
bases nitrogenadas (citosina (C), timina (T), adenina (A) y guanina
(G)), el azcar desoxirribosa y un grupo fosfato, y que, en su estructura
bsica, el nucletido est compuesto por un azcar unido a la base y al
fosfato.
[5]
Sin embargo, Levene pensaba que la cadena era corta y que las bases se repetan en un orden fijo. En 1937
William Astbury produjo el primer patrn de difraccin de rayos X que mostraba que el ADN tena una estructura
regular.
[6]
cido desoxirribonucleico
7
Maclyn McCarty con Francis Crick y James D
Watson.
La funcin biolgica del ADN comenz a dilucidarse en 1928, con una
serie bsica de experimentos de la gentica moderna realizados por
Frederick Griffith, quien estaba trabajando con cepas "lisas" (S) o
"rugosas" (R) de la bacteria Pneumococcus (causante de la neumona),
segn la presencia (S) o no (R) de una cpsula azucarada, que es la que
confiere virulencia (vase tambin experimento de Griffith). La
inyeccin de neumococos S vivos en ratones produce la muerte de
stos, y Griffith observ que, si inyectaba ratones con neumococos R
vivos o con neumococos S muertos por calor, los ratones no moran.
Sin embargo, si inyectaba a la vez neumococos R vivos y neumococos
S muertos, los ratones moran, y en su sangre se podan aislar
neumococos S vivos. Como las bacterias muertas no pudieron haberse
multiplicado dentro del ratn, Griffith razon que deba producirse algn tipo de cambio o transformacin de un tipo
bacteriano a otro por medio de una transferencia de alguna sustancia activa, que denomin principio transformante.
Esta sustancia proporcionaba la capacidad a los neumococos R de producir una cpsula azucarada y transformarse
as en virulentas. En los siguientes 15 aos, estos experimentos iniciales se replicaron mezclando distintos tipos de
cepas bacterianas muertas por el calor con otras vivas, tanto en ratones (in vivo) como en tubos de ensayo (in
vitro).
[7]
La bsqueda del factor transformante que era capaz de hacer virulentas a cepas que inicialmente no lo
eran continu hasta 1944, ao en el cual Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty realizaron un
experimento hoy clsico. Estos investigadores extrajeron la fraccin activa (el factor transformante) y, mediante
anlisis qumicos, enzimticos y serolgicos, observaron que no contena protenas, ni lpidos no ligados, ni
polisacridos activos, sino que estaba constituido principalmente por "una forma viscosa de cido
desoxirribonucleico altamente polimerizado", es decir, ADN. El ADN extrado de las cepas bacterianas S muertas
por el calor lo mezclaron "in vitro" con cepas R vivas: el resultado fue que se formaron colonias bacterianas S, por lo
que se concluy inequvocamente que el factor o principio transformante era el ADN.
[8]
A pesar de que la identificacin del ADN como principio transformante an tard varios aos en ser universalmente
aceptada, este descubrimiento fue decisivo en el conocimiento de la base molecular de la herencia, y constituye el
nacimiento de la gentica molecular. Finalmente, el papel exclusivo del ADN en la heredabilidad fue confirmado en
1952 mediante los experimentos de Alfred Hershey y Martha Chase, en los cuales comprobaron que el fago T2
transmita su informacin gentica en su ADN, pero no en su protena
[9]
(vase tambin experimento de Hershey y
Chase).
En cuanto a la caracterizacin qumica de la molcula, en 1940 Chargaff realiz algunos experimentos que le
sirvieron para establecer las proporciones de las bases nitrogenadas en el ADN. Descubri que las proporciones de
purinas eran idnticas a las de pirimidinas, la "equimolecularidad" de las bases ([A]=[T], [G]=[C]) y el hecho de que
la cantidad de G+C en una determinada molcula de ADN no siempre es igual a la cantidad de A+T y puede variar
desde el 36 hasta el 70 por ciento del contenido total.
[5]
Con toda esta informacin y junto con los datos de difraccin
de rayos X proporcionados por Rosalind Franklin, James Watson y Francis Crick propusieron en 1953 el modelo de
la doble hlice de ADN para representar la estructura tridimensional del polmero.
[10]
En una serie de cinco artculos
en el mismo nmero de Nature se public la evidencia experimental que apoyaba el modelo de Watson y Crick.
[11]
De stos, el artculo de Franklin y Raymond Gosling fue la primera publicacin con datos de difraccin de rayos X
que apoyaba el modelo de Watson y Crick,
[12]
[13]
y en ese mismo nmero de Nature tambin apareca un artculo
sobre la estructura del ADN de Maurice Wilkins y sus colaboradores.
[14]
Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente, en 1962, despus de la muerte de Rosalind Franklin, el Premio
Nobel en Fisiologa o Medicina.
[15]
Sin embargo, el debate contina sobre quin debera recibir crdito por el
descubrimiento.
[16]
cido desoxirribonucleico
8
Propiedades fsicas y qumicas
Estructura qumica del ADN: dos cadenas de nucletidos conectadas mediante puentes
de hidrgeno, que aparecen como lneas punteadas.
El ADN es un largo polmero formado
por unidades repetitivas, los
nucletidos.
[17]
[18]
Una doble cadena de
ADN mide de 22 a 26 angstroms (2,2 a
2,6 nanmetros) de ancho, y una unidad
(un nucletido) mide 3,3 (0,33 nm) de
largo.
[19]
Aunque cada unidad individual
que se repite es muy pequea, los
polmeros de ADN pueden ser molculas
enormes que contienen millones de
nucletidos. Por ejemplo, el cromosoma
humano ms largo, el cromosoma
nmero 1, tiene aproximadamente 220
millones de pares de bases.
[20]
En los organismos vivos, el ADN no
suele existir como una molcula
individual, sino como una pareja de
molculas estrechamente asociadas. Las
dos cadenas de ADN se enroscan sobre
s mismas formando una especie de
escalera de caracol, denominada doble
hlice. El modelo de estructura en doble
hlice fue propuesto en 1953 por James
Watson y Francis Crick (el artculo
Molecular Structure of Nucleic Acids: A
Structure for Deoxyribose Nucleic Acid fue publicado el 25 de abril de 1953 en Nature).
[21]
El xito de este modelo
radicaba en su consistencia con las propiedades fsicas y qumicas del ADN. El estudio mostraba adems que la
complementariedad de bases poda ser relevante en su replicacin, y tambin la importancia de la secuencia de bases
como portadora de informacin gentica.
[22]
[23]
[24]
Cada unidad que se repite, el nucletido, contiene un segmento
de la estructura de soporte (azcar + fosfato), que mantiene la cadena unida, y una base, que interacciona con la otra
cadena de ADN en la hlice. En general, una base ligada a un azcar se denomina nuclesido y una base ligada a un
azcar y a uno o ms grupos fosfatos recibe el nombre de nucletido.
Cuando muchos nucletidos se encuentran unidos, como ocurre en el ADN, el polmero resultante se denomina
polinucletido.
[25]
cido desoxirribonucleico
9
Componentes
Estructura de soporte: La estructura de soporte de una hebra de ADN est formada por unidades alternas de grupos
fosfato y azcar.
[26]
El azcar en el ADN es una pentosa, concretamente, la desoxirribosa.
cido fosfrico:
Enlace fosfodister. El grupo fosfato (PO
4
3-
) une el carbono
5' del azcar de un nuclesido con el carbono 3' del
siguiente.
Su frmula qumica es H
3
PO
4
. Cada nucletido puede
contener uno (monofosfato: AMP), dos (difosfato: ADP)
o tres (trifosfato: ATP) grupos de cido fosfrico,
aunque como monmeros constituyentes de los cidos
nucleicos slo aparecen en forma de nuclesidos
monofosfato.
Desoxirribosa:
Es un monosacrido de 5 tomos de carbono (una
pentosa) derivado de la ribosa, que forma parte de la
estructura de nucletidos del ADN. Su frmula es
C
5
H
10
O
4
. Una de las principales diferencias entre el
ADN y el ARN es el azcar, pues en el ARN la
2-desoxirribosa del ADN es reemplazada por una
pentosa alternativa, la ribosa.
[24]
Las molculas de azcar se unen entre s a travs de
grupos fosfato, que forman enlaces fosfodister entre los
tomos de carbono tercero (3, tres prima) y quinto (5,
cinco prima) de dos anillos adyacentes de azcar. La
formacin de enlaces asimtricos implica que cada hebra
de ADN tiene una direccin. En una doble hlice, la
direccin de los nucletidos en una hebra (3 5) es
opuesta a la direccin en la otra hebra (5 3). Esta
organizacin de las hebras de ADN se denomina
antiparalela; son cadenas paralelas, pero con direcciones
opuestas. De la misma manera, los extremos asimtricos
de las hebras de ADN se denominan extremo 5 (cinco prima) y extremo 3 (tres prima), respectivamente.
Bases nitrogenadas:
Las cuatro bases nitrogenadas mayoritarias que se encuentran en el ADN son la adenina (A), la citosina (C), la
guanina (G) y la timina (T). Cada una de estas cuatro bases est unida al armazn de azcar-fosfato a travs
del azcar para formar el nucletido completo (base-azcar-fosfato). Las bases son compuestos heterocclicos
y aromticos con dos o ms tomos de nitrgeno, y, dentro de las bases mayoritarias, se clasifican en dos
grupos: las bases pricas o purinas (adenina y guanina), derivadas de la purina y formadas por dos anillos
unidos entre s, y las bases pirimidnicas o bases pirimdicas o pirimidinas (citosina y timina), derivadas de la
pirimidina y con un solo anillo.
[24]
En los cidos nucleicos existe una quinta base pirimidnica, denominada
uracilo (U), que normalmente ocupa el lugar de la timina en el ARN y difiere de sta en que carece de un
grupo metilo en su anillo. El uracilo no se encuentra habitualmente en el ADN, slo aparece raramente como
un producto residual de la degradacin de la citosina por procesos de desaminacin oxidativa.
cido desoxirribonucleico
10
Timina: 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.
Timina:
En el cdigo gentico se representa con la letra T. Es un derivado
pirimidnico con un grupo oxo en las posiciones 2 y 4, y un grupo
metil en la posicin 5. Forma el nuclesido timidina (siempre
desoxitimidina, ya que slo aparece en el ADN) y el nucletido
timidilato o timidina monofosfato (dTMP). En el ADN, la timina
siempre se empareja con la adenina de la cadena complementaria
mediante 2 puentes de hidrgeno, T=A. Su frmula qumica es
C
5
H
6
N
2
O
2
y su nomenclatura 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.
Citosina: 2-oxo, 4-aminopirimidina.
Citosina:
En el cdigo gentico se representa con la letra C. Es un derivado
pirimidnico, con un grupo amino en posicin 4 y un grupo oxo
en posicin 2. Forma el nuclesido citidina (desoxicitidina en el
ADN) y el nucletido citidilato o (desoxi)citidina monofosfato
(dCMP en el ADN, CMP en el ARN). La citosina siempre se
empareja en el ADN con la guanina de la cadena complementaria
mediante un triple enlace, CG. Su frmula qumica es C
4
H
5
N
3
O
y su nomenclatura 2-oxo, 4 aminopirimidina. Su masa molecular
es de 111,10 unidades de masa atmica. La citosina se descubri
en 1894, al aislarla del tejido del timo de carnero.
Adenina: 6-aminopurina.
Adenina:
En el cdigo gentico se representa con la letra A. Es un derivado
de la purina con un grupo amino en la posicin 6. Forma el
nuclesido adenosina (desoxiadenosina en el ADN) y el
nucletido adenilato o (desoxi)adenosina monofosfato (dAMP,
AMP). En el ADN siempre se empareja con la timina de la
cadena complementaria mediante 2 puentes de hidrgeno, A=T.
Su frmula qumica es C
5
H
5
N
5
y su nomenclatura
6-aminopurina. La adenina, junto con la timina, fue descubierta
en 1885 por el mdico alemn Albrecht Kossel.
cido desoxirribonucleico
11
Guanina: 6-oxo, 2-aminopurina.
Guanina:
En el cdigo gentico se representa con la letra G. Es un
derivado prico con un grupo oxo en la posicin 6 y un grupo
amino en la posicin 2. Forma el nuclesido (desoxi)guanosina y
el nucletido guanilato o (desoxi)guanosina monofosfato (dGMP,
GMP). La guanina siempre se empareja en el ADN con la
citosina de la cadena complementaria mediante tres enlaces de
hidrgeno, GC. Su frmula qumica es C
5
H
5
N
5
O y su
nomenclatura 6-oxo, 2-aminopurina.
Tambin existen otras bases nitrogenadas (las llamadas bases nitrogenadas
minoritarias), derivadas de forma natural o sinttica de alguna otra base
mayoritaria. Lo son por ejemplo la hipoxantina, relativamente abundante en el tRNA, o la cafena, ambas derivadas
de la adenina; otras, como el aciclovir, derivadas de la guanina, son anlogos sintticos usados en terapia antiviral;
otras, como una de las derivadas del uracilo, son antitumorales.
Las bases nitrogenadas tienen una serie de caractersticas que les confieren unas propiedades determinadas. Una
caracterstica importante es su carcter aromtico, consecuencia de la presencia en el anillo de dobles enlaces en
posicin conjugada. Ello les confiere la capacidad de absorber luz en la zona ultravioleta del espectro en torno a los
260 nm, lo cual puede aprovecharse para determinar el coeficiente de extincin del ADN y hallar la concentracin
existente de los cidos nucleicos. Otra de sus caractersticas es que presentan tautomera o isomera de grupos
funcionales, debido a que un tomo de hidrgeno unido a otro tomo puede migrar a una posicin vecina; en las
bases nitrogenadas se dan dos tipos de tautomeras: tautomera lactama-lactima, donde el hidrgeno migra del
nitrgeno al oxgeno del grupo oxo (forma lactama) y viceversa (forma lactima), y tautomera imina-amina primaria,
donde el hidrgeno puede estar formando el grupo amina (forma amina primaria) o migrar al nitrgeno adyacente
(forma imina). La adenina slo puede presentar tautomera amina-imina, la timina y el uracilo muestran tautomera
doble lactama-lactima, y la guanina y citosina pueden presentar ambas. Por otro lado, y aunque se trate de molculas
apolares, las bases nitrogenadas presentan suficiente carcter polar como para establecer puentes de hidrgeno, ya
que tienen tomos muy electronegativos (nitrgeno y oxgeno) que presentan carga parcial negativa, y tomos de
hidrgeno con carga parcial positiva, de manera que se forman dipolos que permiten que se formen estos enlaces
dbiles.
Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3.000 millones de pares de bases. Para indicar el
tamao de las molculas de ADN se indica el nmero de pares de bases, y como derivados hay dos unidades de
medida muy utilizadas, la kilobase (kb), que equivale a 1.000 pares de bases, y la megabase (Mb), que equivale a un
milln de pares de bases.
cido desoxirribonucleico
12
Apareamiento de bases
Vase tambin: Par de bases
Un par de bases CG con tres puentes de
hidrgeno.
Un par A=T con dos puentes de hidrgeno. Los
puentes de hidrgeno se muestran como lneas
discontinuas.
La dble hlice de ADN se mantiene estable mediante la formacin de
puentes de hidrgeno entre las bases asociadas a cada una de las dos
hebras. Para la formacin de un enlace de hidrgeno una de las bases
debe presentar un "donador" de hidrgenos con un tomo de hidrgeno
con carga parcial positiva (-NH
2
o -NH) y la otra base debe presentar
un grupo "aceptor" de hidrgenos con un tomo cargado
electronegativamente (C=O o N). Los puentes de hidrgeno son
uniones ms dbiles que los tpicos enlaces qumicos covalentes, como
los que conectan los tomos en cada hebra de ADN, pero ms fuertes
que interacciones hidrfobas individuales, enlaces de Van der Waals,
etc. Como los puentes de hidrgeno no son enlaces covalentes, pueden
romperse y formarse de nuevo de forma relativamente sencilla. Por
esta razn, las dos hebras de la doble hlice pueden separarse como
una cremallera, bien por fuerza mecnica o por alta temperatura.
[27]
La
doble hlice se estabiliza adems por el efecto hidrofbico y el
apilamiento, que no se ven influidos por la secuencia de bases del
ADN.
[28]
Cada tipo de base en una hebra forma un enlace nicamente con un
tipo de base en la otra hebra, lo que se denomina complementariedad
de las bases. As, las purinas forman enlaces con las pirimidinas, de
forma que A se enlaza slo con T, y C slo con G. La organizacin de dos nucletidos apareados a lo largo de la
doble hlice se denomina apareamiento de bases. Este emparejamiento corresponde a la observacin ya realizada
por Erwin Chargaff (1905-2002),
[29]
que mostr que la cantidad de adenina era muy similar a la cantidad de timina,
y que la cantidad de citosina era igual a la cantidad de guanina en el ADN. Como resultado de esta
complementariedad, toda la informacin contenida en la secuencia de doble hebra de la hlice de ADN est
duplicada en cada hebra, lo cual es fundamental durante el proceso de replicacin del ADN. En efecto, esta
interaccin reversible y especfica entre pares de bases complementarias es crtica para todas las funciones del ADN
en los organismos vivos.
[17]
Como se ha indicado anteriormente, los dos tipos de pares de bases forman un nmero diferente de enlaces de
hidrgeno: A=T forman dos puentes de hidrgeno, y CG forman tres puentes de hidrgeno (ver imgenes). El par
de bases GC es por tanto ms fuerte que el par de bases AT. Como consecuencia, tanto el porcentaje de pares de
bases GC como la longitud total de la doble hlice de ADN determinan la fuerza de la asociacin entre las dos hebras
de ADN. Las dobles hlices largas de ADN con alto contenido en GC tienen hebras que interaccionan ms
fuertemente que las dobles hlices cortas con alto contenido en AT.
[30]
Por esta razn, las zonas de la doble hlice de
ADN que necesitan separarse fcilmente tienden a tener un alto contenido en AT, como por ejemplo la secuencia
TATAAT de la caja de Pribnow de algunos promotores.
[31]
En el laboratorio, la fuerza de esta interaccin puede
medirse buscando la temperatura requerida para romper los puentes de hidrgeno, la temperatura de fusin (tambin
denominado valor T
m
, del ingls melting temperature). Cuando todas las pares de bases en una doble hlice se
funden, las hebras se separan en solucin en dos hebras completamente independientes. Estas molculas de ADN de
hebra simple no tienen una nica forma comn, sino que algunas conformaciones son ms estables que otras.
[32]
cido desoxirribonucleico
13
Otros tipos de pares de bases
Par de bases A=T de tipo Watson-Crick. En azul el donador de hidrgenos y en
rojo el aceptor.
Par de bases A=T de tipo Watson-Crick reverso. En azul el donador de hidrgenos
y en rojo el aceptor. Ntese que la pirimidina ha sufrido un giro de 180 sobre el
eje del carbono 6.
Existen diferentes tipos de pares de bases
que se pueden formar segn el modo como
se forman los puentes de hidrgeno. Los que
se observan en la doble hlice de ADN son
los llamados pares de bases Watson-Crick,
pero tambin existen otros posibles pares de
bases, como los denominados Hoogsteen y
Wobble u oscilante, que pueden aparecer en
circunstancias particulares. Adems, para
cada tipo existe a su vez el mismo par
reverso, es decir, el que se da si se gira la
base pirimidnica 180 sobre su eje.
Watson-Crick (pares de bases de la doble
hlice): los grupos de la base prica que
intervienen en el enlace de hidrgeno son
los que corresponden a las posiciones 1 y
6 (N aceptor y -NH
2
donador si la purina
es una A) y los grupos de la base
pirimidnica, los que se encuentran en las
posiciones 3 y 4 (-NH donador y C=O
aceptor si la pirimidina es una T). En el
par de bases Watson-Crick reverso
participaran los grupos de las posiciones
2 y 3 de la base pirimidnica (ver
imgenes).
Hoogsteen: en este caso cambian los
grupos de la base prica, que ofrece una
cara diferente (posiciones 6 y 7) y que
forman enlaces con los grupos de las
pirimidinas de las posiciones 3 y 4 (como
en Watson-Crick). Tambin puede haber
Hoogsteen reversos. Con este tipo de
enlace pueden unirse A=U (Hoogsteen y Hoogsteen reverso) y A=C (Hoogsteen reverso).
Wobble u oscilante: este tipo de enlace permite que se unan guanina y citosina con un doble enlace (G=T). La
base prica (G) forma enlace con los grupos de las posiciones 1 y 6 (como en Watson-Crick) y la pirimidina (T)
con los grupos de las posiciones 2 y 3. Este tipo de enlace no funcionara con A=C, ya que quedaran enfrentados
los 2 aceptores y los 2 donadores, y slo se podra dar en el caso inverso. Encontramos pares de bases de tipo
oscilante en el ARN, durante el apareamiento de codn y anticodn. Con este tipo de enlace pueden unirse G=U
(oscilante y oscilante reverso) y A=C (oscilante reverso).
En total, en su forma tautomrica mayoritaria, existen 28 posibles pares de bases nitrogenadas: 10 posibles pares de
bases purina-pirimidina (2 pares Watson-Crick y 2 Watson Crick reverso, 1 par Hoogsteen y 2 pares Hoogsteen
reverso, 1 par oscilante y 2 pares oscilante reverso), 7 pares homo purina-purina (A=A, G=G), 4 pares A=G y 7 pares
pirimidina-pirimidina. Esto sin contar con los pares de bases que pueden formarse si tambin tenemos en cuenta las
otras formas tautomricas minoritarias de las bases nitrogenadas; stos, adems, pueden ser responsables de
cido desoxirribonucleico
14
mutaciones puntuales por sustitucin de tipo transicin.
Estructura
El ADN es una molcula bicatenaria, es decir, est formada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y con
las bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura tridimensional, se distinguen distintos niveles:
[33]
[34]
1. Estructura primaria:
Secuencia de nucletidos encadenados. Es en estas cadenas donde se encuentra la informacin gentica, y dado
que el esqueleto es el mismo para todos, la diferencia de la informacin radica en la distinta secuencia de bases
nitrogenadas. Esta secuencia presenta un cdigo, que determina una informacin u otra, segn el orden de las
bases.
2. Estructura secundaria:
Es una estructura en doble hlice. Permite explicar el almacenamiento de la informacin gentica y el
mecanismo de duplicacin del ADN. Fue postulada por Watson y Crick, basndose en la difraccin de rayos X
que haban realizado Franklin y Wilkins, y en la equivalencia de bases de Chargaff, segn la cual la suma de
adeninas ms guaninas es igual a la suma de timinas ms citosinas.
Es una cadena doble, dextrgira o levgira, segn el tipo de ADN. Ambas cadenas son complementarias, pues
la adenina y la guanina de una cadena se unen, respectivamente, a la timina y la citosina de la otra. Ambas
cadenas son antiparalelas, pues el extremo 3 de una se enfrenta al extremo 5 de la homloga.
Existen tres modelos de ADN. El ADN de tipo B es el ms abundante y es el que tiene la estructura descrita
por Watson y Crick.
3. Estructura terciaria:
Se refiere a cmo se almacena el ADN en un espacio reducido, para formar los cromosomas. Vara segn se
trate de organismos procariotas o eucariotas:
1. En procariotas el ADN se pliega como una sper-hlice, generalmente en forma circular y asociada a una
pequea cantidad de protenas. Lo mismo ocurre en orgnulos celulares como las mitocondrias y en los
cloroplastos.
2. En eucariotas, dado que la cantidad de ADN de cada cromosoma es muy grande, el empaquetamiento ha de ser
ms complejo y compacto; para ello se necesita la presencia de protenas, como las histonas y otras protenas
de naturaleza no histnica (en los espermatozoides estas protenas son las protaminas).
[33]
Estructuras en doble hlice
De izquierda a derecha, las estructuras de ADN
A, B y Z.
El ADN existe en muchas conformaciones.
[26]
Sin embargo, en
organismos vivos slo se han observado las conformaciones ADN-A,
ADN-B y ADN-Z. La conformacin que adopta el ADN depende de su
secuencia, la cantidad y direccin de superenrollamiento que presenta,
la presencia de modificaciones qumicas en las bases y las condiciones
de la solucin, tales como la concentracin de iones de metales y
poliaminas.
[35]
De las tres conformaciones, la forma "B" es la ms
comn en las condiciones existentes en las clulas.
[36]
Las dos dobles
hlices alternativas del ADN difieren en su geometra y dimensiones.
La forma "A" es una espiral que gira hacia la derecha, ms amplia que la "B", con una hendidura menor superficial y
ms amplia, y una hendidura mayor ms estrecha y profunda. La forma "A" ocurre en condiciones no fisiolgicas en
formas deshidratadas de ADN, mientras que en la clula puede producirse en apareamientos hbridos de hebras
ADN-ARN, adems de en complejos enzima-ADN.
[37]
[38]
cido desoxirribonucleico
15
Los segmentos de ADN en los que las bases han sido modificadas por metilacin pueden sufrir cambios
conformacionales mayores y adoptar la forma "Z". En este caso, las hebras giran alrededor del eje de la hlice en una
espiral que gira a mano izquierda, lo opuesto a la forma "B" ms frecuente.
[39]
Estas estructuras poco frecuentes
pueden ser reconocidas por protenas especficas que se unen a ADN-Z y posiblemente estn implicadas en la
regulacin de la transcripcin.
[40]
Estructuras en cudruplex
Estructura de un ADN en cudruplex formada por repeticiones en los telmeros. La
conformacin de la estructura de soporte del ADN difiere significativamente de la
tpica estructura en hlice.
[41]
En los extremos de los cromosomas lineales
existen regiones especializadas de ADN
denominadas telmeros. La funcin
principal de estas regiones es permitir a la
clula replicar los extremos cromosmicos
utilizando la enzima telomerasa, puesto que
las enzimas que replican el resto del ADN
no pueden copiar los extremos 3' de los
cromosomas.
[42]
Estas terminaciones
cromosmicas especializadas tambin
protegen los extremos del ADN, y evitan
que los sistemas de reparacin del ADN en
la clula los procesen como ADN daado
que debe ser corregido.
[43]
En las clulas
humanas, los telmeros son largas zonas de
ADN de hebra sencilla que contienen
algunos miles de repeticiones de una nica
secuencia TTAGGG.
[44]
Estas secuencias ricas en guanina pueden
estabilizar los extremos cromosmicos
mediante la formacin de estructuras de juegos apilados de unidades de cuatro bases, en lugar de los pares de bases
encontrados normalmente en otras estructuras de ADN. En este caso, cuatro bases guanina forman unidades con
superficie plana que se apilan una sobre otra, para formar una estructura cudruple-G estable.
[45]
Estas estructuras se
estabilizan formando puentes de hidrgeno entre los extremos de las bases y la quelatacin de un metal inico en el
centro de cada unidad de cuatro bases.
[46]
Tambin se pueden formar otras estructuras, con el juego central de cuatro
bases procedente, o bien de una hebra sencilla plegada alrededor de las bases, o bien de varias hebras paralelas
diferentes, de forma que cada una contribuye con una base a la estructura central.
Adems de estas estructuras apiladas, los telmeros tambin forman largas estructuras en lazo, denominadas lazos
telomricos o lazos-T (T-loops en ingls). En este caso, las hebras simples de ADN se enroscan sobre s mismas en
un amplio crculo estabilizado por protenas que se unen a telmeros.
[47]
En el extremo del lazo T, el ADN
telomrico de hebra sencilla se sujeta a una regin de ADN de doble hebra porque la hebra de ADN telomrico altera
la doble hlice y se aparea a una de las dos hebras. Esta estructura de triple hebra se denomina lazo de
desplazamiento o lazo D (D-loop).
[45]
cido desoxirribonucleico
16
Hendiduras mayor y menor
Animacin de la estructura de una seccin de
ADN. Las bases se encuentran horizontalmente
entre las dos hebras en espiral. Versin
ampliada
[48]
Doble hlice: a) Dextrgira, b) Levgira.
La doble hlice es una espiral dextrgira, esto es, cada una de las
cadenas de nucletidos gira a derechas; esto puede verificarse si nos
fijamos, yendo de abajo a arriba, en la direccin que siguen los
segmentos de las hebras que quedan en primer plano. Si las dos hebras
giran a derechas se dice que la doble hlice es dextrgira, y si giran a
izquierdas, levgira (esta forma puede aparecer en hlices alternativas
debido a cambios conformacionales en el ADN). Pero en la
conformacin ms comn que adopta el ADN, la doble hlice es
dextrgira, girando cada par de bases respecto al anterior unos 36.
[49]
Cuando las dos hebras de ADN se enrollan una sobre la otra (sea a
derechas o a izquierdas), se forman huecos o hendiduras entre una
hebra y la otra, dejando expuestos los laterales de las bases
nitrogenadas del interior (ver la animacin). En la conformacin ms
comn que adopta el ADN aparecen, como consecuencia de los
ngulos formados entre los azcares de ambas cadenas de cada par de
bases nitrogenadas, dos tipos de hendiduras alrededor de la superficie
de la doble hlice: una de ellas, la hendidura o surco mayor, que mide
22 (2,2 nm) de ancho, y la otra, la hendidura o surco menor, que
mide 12 (1,2 nm) de ancho.
[50]
Cada vuelta de hlice, que es cuando
sta ha realizado un giro de 360 o lo que es lo mismo, de principio de
hendidura mayor a final de hendidura menor, medir por tanto 34 , y
en cada una de esas vueltas hay unos 10,5 pb.
cido desoxirribonucleico
17
Hendiduras mayor y menor de la doble hlice.
La anchura de la hendidura mayor implica
que los extremos de las bases son ms
accesibles en sta, de forma que la cantidad
de grupos qumicos expuestos tambin es
mayor lo cual facilita la diferenciacin entre
los pares de bases A-T, T-A, C-G, G-C.
Como consecuencia de ello, tambin se ver
facilitado el reconocimiento de secuencias
de ADN por parte de diferentes protenas sin
la necesidad de abrir la doble hlice. As,
protenas como los factores de transcripcin
que pueden unirse a secuencias especficas,
frecuentemente contactan con los laterales
de las bases expuestos en la hendidura mayor.
[51]
Por el contrario, los grupos qumicos que quedan expuestos en la
hendidura menor son similares, de forma que el reconocimiento de los pares de bases es ms difcil; por ello se dice
que la hendidura mayor contiene ms informacin que la hendidura menor.
[49]
Sentido y antisentido
Una secuencia de ADN se denomina "sentido" (en ingls, sense) si su secuencia es la misma que la secuencia de un
ARN mensajero que se traduce en una protena. La secuencia de la hebra de ADN complementaria se denomina
"antisentido" (antisense). En ambas hebras de ADN de la doble hlice pueden existir tanto secuencias sentido, que
codifican ARNm, como antisentido, que no lo codifican. Es decir, las secuencias que codifican ARNm no estn
todas presentes en una sola de las hebras, sino repartidas entre las dos hebras. Tanto en procariotas como en
eucariotas se producen ARNs con secuencias antisentido, pero la funcin de esos ARNs no est completamente
clara.
[52]
Se ha propuesto que los ARNs antisentido estn implicados en la regulacin de la expresin gnica
mediante apareamiento ARN-ARN: los ARNs antisentido se aparearan con los ARNm complementarios,
bloqueando de esta forma su traduccin.
[53]
En unas pocas secuencias de ADN en procariotas y eucariotas (este hecho es ms frecuente en plsmidos y virus), la
distincin entre hebras sentido y antisentido es ms difusa, debido a que presentan genes superpuestos.
[54]
En estos
casos, algunas secuencias de ADN tienen una funcin doble, codificando una protena cuando se lee a lo largo de
una hebra, y una segunda protena cuando se lee en la direccin contraria a lo largo de la otra hebra. En bacterias,
esta superposicin puede estar involucrada en la regulacin de la transcripcin del gen,
[55]
mientras que en virus los
genes superpuestos aumentan la cantidad de informacin que puede codificarse en sus diminutos genomas.
[56]
cido desoxirribonucleico
18
Superenrollamiento
Estructura de molculas de ADN lineales con los extremos fijos y superenrolladas. Por
claridad, se ha omitido la estructura en hlice del ADN.
El ADN puede retorcerse como una
cuerda en un proceso que se denomina
superenrollamiento del ADN
(supercoiling, en ingls). Cuando el
ADN est en un estado "relajado", una
hebra normalmente gira alrededor del
eje de la doble hlice una vez cada
10,4 pares de bases, pero si el ADN
est retorcido las hebras pueden estar
unidas ms estrechamente o ms
relajadamente.
[57]
Si el ADN est
retorcido en la direccin de la hlice,
se dice que el superenrollamiento es
positivo, y las bases se mantienen
juntas de forma ms estrecha. Si el
ADN se retuerce en la direccin opuesta, el superenrollamiento se llama negativo, y las bases se alejan. En la
naturaleza, la mayor parte del ADN tiene un ligero superenrollamiento negativo que es producido por enzimas
denominadas topoisomerasas.
[58]
Estas enzimas tambin son necesarias para liberar las fuerzas de torsin
introducidas en las hebras de ADN durante procesos como la transcripcin y la replicacin.
[59]
Modificaciones qumicas
citosina 5-metil-citosina timina
Estructura de la citosina con y sin el grupo metilo. Tras la desaminacin, la 5-metil-citosina tiene la misma estructura que la timina.
Modificaciones de bases
Vase tambin: Metilacin
La expresin de los genes est influenciada por la forma en la que el ADN est empaquetado en cromosomas, en una
estructura denominada cromatina. Las modificaciones de bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento del
ADN: las regiones que presentan una expresin gnica baja o nula normalmente contienen niveles altos de
metilacin de las bases citosina. Por ejemplo, la metilacin de citosina produce 5-metil-citosina, que es importante
para la inactivacin del cromosoma X.
[60]
El nivel medio de metilacin vara entre organismos: el gusano
Caenorhabditis elegans carece de metilacin de citosina, mientras que los vertebrados presentan un nivel alto - hasta
1% de su ADN contiene 5-metil-citosina.
[61]
A pesar de la importancia de la 5-metil-citosina, sta puede
desaminarse para generar una base timina. Las citosinas metiladas son por tanto particularmente sensibles a
mutaciones.
[62]
Otras modificaciones de bases incluyen la metilacin de adenina en bacterias y la glicosilacin de
uracilo para producir la "base-J" en kinetoplastos.
[63]
[64]
cido desoxirribonucleico
19
Dao del ADN
Vase tambin: Mutacin
Benzopireno, el mayor mutgeno del tabaco,
unido al ADN.
[65]
El ADN puede resultar daado por muchos tipos de mutgenos, que
cambian la secuencia del ADN: agentes alquilantes, adems de
radiacin electromagntica de alta energa, como luz ultravioleta y
rayos X. El tipo de dao producido en el ADN depende del tipo de
mutgeno. Por ejemplo, la luz UV puede daar al ADN produciendo
dmeros de timina, que se forman por ligamiento cruzado entre bases
pirimidnicas.
[66]
Por otro lado, oxidantes tales como radicales libres o
el perxido de hidrgeno producen mltiples daos, incluyendo
modificaciones de bases, sobre todo guanina, y roturas de doble hebra
(double-strand breaks).
[67]
En una clula humana cualquiera, alrededor
de 500 bases sufren dao oxidativo cada da.
[68]
[69]
De estas lesiones
oxidativas, las ms peligrosas son las roturas de doble hebra, ya que
son difciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales,
inserciones y deleciones de la secuencia de ADN, as como
translocaciones cromosmicas.
[70]
Muchos mutgenos se posicionan entre dos pares de bases adyacentes,
por lo que se denominan agentes intercalantes. La mayora de los
agentes intercalantes son molculas aromticas y planas, como el
bromuro de etidio, la daunomicina, la doxorubicina y la talidomida. Para que un agente intercalante pueda integrarse
entre dos pares de bases, stas deben separarse, distorsionando las hebras de ADN y abriendo la doble hlice. Esto
inhibe la transcripcin y la replicacin del ADN, causando toxicidad y mutaciones. Por ello, los agentes intercalantes
del ADN son a menudo carcingenos: el benzopireno, las acridinas, la aflatoxina y el bromuro de etidio son
ejemplos bien conocidos.
[71]
[72]
[73]
Sin embargo, debido a su capacidad para inhibir la replicacin y la transcripcin
del ADN, estas toxinas tambin se utilizan en quimioterapia para inhibir el rpido crecimiento de las clulas
cancerosas.
[74]
El dao en el ADN inicia una respuesta que activa diferentes mecanismos de reparacin que reconocen lesiones
especficas en el ADN, que son reparadas en el momento para recuperar la secuencia original del ADN. Asimismo,
el dao en el ADN provoca una parada en el ciclo celular, que conlleva la alteracin de numerosos procesos
fisiolgicos, que a su vez implica sntesis, transporte y degradacin de protenas (vase tambin Checkpoint de daos
en el ADN). Alternativamente, si el dao genmico es demasiado grande para que pueda ser reparado, los
mecanismos de control inducirn la activacin de una serie de rutas celulares que culminarn en la muerte celular.
Funciones biolgicas
Las funciones biolgicas del ADN incluyen el almacenamiento de informacin (genes y genoma), la codificacin de
protenas (transcripcin y traduccin) y su autoduplicacin (replicacin del ADN) para asegurar la transmisin de la
informacin a las clulas hijas durante la divisin celular.
Genes y genoma
Vanse tambin: Ncleo celular, Cromatina, Cromosomay Genoma
El ADN se puede considerar como un almacn cuyo contenido es la informacin (mensaje) necesaria para construir
y sostener el organismo en el que reside, la cual se transmite de generacin en generacin. El conjunto de
informacin que cumple esta funcin en un organismo dado se denomina genoma, y el ADN que lo constituye, ADN
genmico.
cido desoxirribonucleico
20
El ADN genmico (que se organiza en molculas de cromatina que a su vez se ensamblan en cromosomas) se
encuentra en el ncleo celular de los eucariotas, adems de pequeas cantidades en las mitocondrias y cloroplastos.
En procariotas, el ADN se encuentra en un cuerpo de forma irregular denominado nucleoide.
[75]
El ADN codificante
ARN polimerasa T7 (azul) produciendo un ARNm (verde) a partir de un molde de
ADN (naranja).
[76]
Vase tambin: Gen
La informacin gentica de un genoma est
contenida en los genes, y al conjunto de toda
la informacin que corresponde a un
organismo se le denomina su genotipo. Un
gen es una unidad de herencia y es una
regin de ADN que influye en una
caracterstica particular de un organismo
(como el color de los ojos, por ejemplo).
Los genes contienen un "marco de lectura
abierto" (open reading frame) que puede
transcribirse, adems de secuencias
reguladoras, tales como promotores y
enhancers, que controlan la transcripcin del
marco de lectura abierto.
Desde este punto de vista, las obreras de este mecanismo son las protenas. Estas pueden ser estructurales, como las
protenas de los msculos, cartlagos, pelo, etc., o funcionales, como la hemoglobina o las innumerables enzimas del
organismo. La funcin principal de la herencia es la especificacin de las protenas, siendo el ADN una especie de
plano o receta para producirlas. La mayor parte de las veces la modificacin del ADN provocar una disfuncin
proteica que dar lugar a la aparicin de alguna enfermedad. Pero en determinadas ocasiones, las modificaciones
podrn provocar cambios beneficiosos que darn lugar a individuos mejor adaptados a su entorno.
Las aproximadamente treinta mil protenas diferentes en el cuerpo humano estn constituidas por veinte aminocidos
diferentes, y una molcula de ADN debe especificar la secuencia en que se unen dichos aminocidos.
En el proceso de elaborar una protena, el ADN de un gen se lee y se transcribe a ARN. Este ARN sirve como
mensajero entre el ADN y la maquinaria que elaborar las protenas y por eso recibe el nombre de ARN mensajero o
ARNm. El ARN mensajero sirve de molde a la maquinaria que elabora las protenas, para que ensamble los
aminocidos en el orden preciso para armar la protena.
El dogma central de la biologa molecular estableca que el flujo de actividad y de informacin era: ADN ARN
protena. No obstante, en la actualidad ha quedado demostrado que este "dogma" debe ser ampliado, pues se han
encontrado otros flujos de informacin: en algunos organismos (virus de ARN) la informacin fluye de ARN a
ADN; este proceso se conoce como "transcripcin inversa o reversa", tambin llamada "retrotranscripcin". Adems,
se sabe que existen secuencias de ADN que se transcriben a ARN y son funcionales como tales, sin llegar a
traducirse nunca a protena: son los ARN no codificantes, como es el caso de los ARN interferentes.
[33]
[34]
cido desoxirribonucleico
21
El ADN no codificante ("ADN basura")
El ADN del genoma de un organismo puede dividirse conceptualmente en dos: el que codifica las protenas (los
genes) y el que no codifica. En muchas especies, slo una pequea fraccin del genoma codifica protenas. Por
ejemplo, slo alrededor del 1,5% del genoma humano consiste en exones que codifican protenas (20.000 a 25.000
genes), mientras que ms del 90% consiste en ADN no codificante.
[77]
El ADN no codificante (tambin denominado ADN basura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma que
no generan una protena (procedentes de transposiciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones de virus,
etc.), incluyendo los intrones. Hasta hace poco tiempo se pensaba que el ADN no codificante no tena utilidad
alguna, pero estudios recientes indican que eso es inexacto. Entre otras funciones, se postula que el llamado "ADN
basura" regula la expresin diferencial de los genes.
[78]
Por ejemplo, algunas secuencias tienen afinidad hacia
protenas especiales que tienen la capacidad de unirse al ADN (como los homeodominios, los complejos receptores
de hormonas esteroides, etc.), con un papel importante en el control de los mecanismos de trascripcin y replicacin.
Estas secuencias se llaman frecuentemente "secuencias reguladoras", y los investigadores suponen que slo se ha
identificado una pequea fraccin de las que realmente existen. La presencia de tanto ADN no codificante en
genomas eucariticos y las diferencias en tamao del genoma entre especies representan un misterio que es conocido
como el "enigma del valor de C".
[79]
Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Yale ha
descubierto una secuencia de ADN no codificante que sera la responsable de que los seres humanos hayan
desarrollado la capacidad de agarrar y/o manipular objetos o herramientas.
[80]
Por otro lado, algunas secuencias de ADN desempean un papel estructural en los cromosomas: los telmeros y
centrmeros contienen pocos o ningn gen codificante de protenas, pero son importantes para estabilizar la
estructura de los cromosomas. Algunos genes no codifican protenas, pero s se transcriben en ARN: ARN
ribosmico, ARN de transferencia y ARN de interferencia (ARNi, que son ARN que bloquean la expresin de genes
especficos). La estructura de intrones y exones de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y protocadherinas)
son importantes por permitir los cortes y empalmes alternativos del pre-ARN mensajero que hacen posible la sntesis
de diferentes protenas a partir de un mismo gen (sin esta capacidad no existira el sistema inmune, por ejemplo).
Algunas secuencias de ADN no codificante representan pseudogenes que tienen valor evolutivo, ya que permiten la
creacin de nuevos genes con nuevas funciones.
[34]
Otros ADN no codificantes proceden de la duplicacin de
pequeas regiones del ADN; esto tiene mucha utilidad, ya que el rastreo de estas secuencias repetitivas permite
estudios de filogenia.
Transcripcin y traduccin
En un gen, la secuencia de nucletidos a lo largo de una hebra de ADN se transcribe a un ARN mensajero (ARNm) y
esta secuencia a su vez se traduce a una protena que un organismo es capaz de sintetizar o "expresar" en uno o
varios momentos de su vida, usando la informacin de dicha secuencia.
La relacin entre la secuencia de nucletidos y la secuencia de aminocidos de la protena viene determinada por el
cdigo gentico, que se utiliza durante el proceso de traduccin o sntesis de protenas. La unidad codificadora del
cdigo gentico es un grupo de tres nucletidos (triplete), representado por las tres letras iniciales de las bases
nitrogenadas (por ej., ACT, CAG, TTT). Los tripletes del ADN se transcriben en sus bases complementarias en el
ARN mensajero, y en este caso los tripletes se denominan codones (para el ejemplo anterior, UGA, GUC, AAA). En
el ribosoma cada codn del ARN mensajero interacciona con una molcula de ARN de transferencia (ARNt o tRNA)
que contenga el triplete complementario, denominado anticodn. Cada ARNt porta el aminocido correspondiente al
codn de acuerdo con el cdigo gentico, de modo que el ribosoma va uniendo los aminocidos para formar una
nueva protena de acuerdo con las "instrucciones" de la secuencia del ARNm. Existen 64 codones posibles, por lo
cual corresponde ms de uno para cada aminocido (por esta duplicidad de codones se dice que el cdigo gentico es
un cdigo degenerado: no es unvoco); algunos codones indican la terminacin de la sntesis, el fin de la secuencia
codificante; estos codones de terminacin o codones de parada son UAA, UGA y UAG (en ingls, nonsense codons
cido desoxirribonucleico
22
o stop codons).
[33]
Replicacin del ADN
Esquema representativo de la replicacin del ADN.
La replicacin del ADN es el proceso
por el cual se obtienen copias o
rplicas idnticas de una molcula de
ADN. La replicacin es fundamental
para la transferencia de la informacin
gentica de una generacin a la
siguiente y, por ende, es la base de la
herencia. El mecanismo consiste
esencialmente en la separacin de las
dos hebras de la doble hlice, las
cuales sirven de molde para la
posterior sntesis de cadenas
complementarias a cada una de ellas, que llevar por nombre ARNm. El resultado final son dos molculas idnticas
a la original. Este tipo de replicacin se denomina semiconservativa debido a que cada una de las dos molculas
resultantes de la duplicacin presenta una cadena procedente de la molcula "madre" y otra recin sintetizada.
Interacciones ADN-protena
Todas las funciones del ADN dependen de sus interacciones con protenas. Estas interacciones pueden ser
inespecficas, o bien la protena puede unirse de forma especfica a una nica secuencia de ADN. Tambin pueden
unirse enzimas, entre las cuales son particularmente importantes las polimerasas, que copian las secuencia de bases
del ADN durante la transcripcin y la replicacin.
Protenas que unen ADN
Interacciones inespecficas
Interaccin de ADN con histonas (en blanco, arriba). Los aminocidos bsicos de estas protenas (abajo a la
izquierda, en azul) se unen a los grupos cidos de los fosfatos del ADN (abajo a la derecha, en rojo).
Las protenas estructurales que se unen al ADN son ejemplos bien conocidos de interacciones inespecficas
ADN-protenas. En los cromosomas, el ADN se encuentra formando complejos con protenas estructurales. Estas
protenas organizan el ADN en una estructura compacta denominada cromatina. En eucariotas esta estructura implica
la unin del ADN a un complejo formado por pequeas protenas bsicas denominadas histonas, mientras que en
procariotas estn involucradas una gran variedad de protenas.
[81]
[82]
Las histonas forman un complejo de forma
cilndrica denominado nucleosoma, en torno al cual se enrollan casi dos vueltas de ADN de doble hlice. Estas
interacciones inespecficas quedan determinadas por la existencia de residuos bsicos en las histonas, que forman
enlaces inicos con el esqueleto de azcar-fosfato del ADN y, por tanto, son en gran parte independientes de la
cido desoxirribonucleico
23
secuencia de bases.
[83]
Estos aminocidos bsicos experimentan modificaciones qumicas de metilacin,
fosforilacin y acetilacin,
[84]
que alteran la fuerza de la interaccin entre el ADN y las histonas, haciendo al ADN
ms o menos accesible a los factores de transcripcin y por tanto modificando la tasa de transcripcin.
[85]
Otras protenas que se unen a ADN de manera inespecfica en la cromatina incluyen las protenas del grupo de alta
movilidad (HMG, High Mobility Group) que se unen a ADN plegado o distorsionado.
[86]
Estas protenas son
importantes durante el plegamiento de los nucleosomas, organizndolos en estructuras ms complejas para constituir
los cromosomas
[87]
durante el proceso de condensacin cromosmica. Se ha propuesto que en este proceso tambin
intervendran otras protenas, formando una especie de "andamio" sobre el cual se organiza la cromatina; los
principales componentes de esta estructura seran la enzima topoisomerasa II (topoIIalpha) y la condensina
13S.
[88]
Sin embargo, el papel estructural de la topoIIalpha en la organizacin de los cromosomas an es discutido,
ya que otros grupos argumentan que esta enzima se intercambia rpidamente tanto en los brazos cromosmicos
como en los cinetocoros durante la mitosis.
[89]
Interacciones especficas
Un grupo bien definido de protenas que unen ADN es el conformado por las protenas que se unen especficamente
a ADN monocatenario o ADN de hebra sencilla (ssDNA). En humanos, la protena A de replicacin es la mejor
conocida de su familia y acta en procesos en los que la doble hlice se separa, como la replicacin del ADN, la
recombinacin o la reparacin del ADN.
[90]
Estas protenas parecen estabilizar el ADN monocatenario,
protegindolo para evitar que forme estructuras de tallo-lazo (stem-loop) o que sea degradado por nucleasas.
El factor de transcripcin represor del fago lambda
unido a su ADN diana mediante un motivo
hlice-giro-hlice (helix-turn-helix).
[91]
Sin embargo, otras protenas han evolucionado para unirse
especficamente a secuencias particulares de ADN. La especificidad
de la interaccin de las protenas con el ADN procede de los mltiples
contactos con las bases de ADN, lo que les permite "leer" la secuencia
del ADN. La mayora de esas interacciones con las bases ocurre en la
hendidura mayor, donde las bases son ms accesibles.
[92]
Las protenas especficas estudiadas con mayor detalle son las
encargadas de regular la transcripcin, denominadas por ello factores
de transcripcin. Cada factor de transcripcin se une a una secuencia
concreta de ADN y activa o inhibe la transcripcin de los genes que
presentan estas secuencias prximas a sus promotores. Los factores de
transcripcin pueden efectuar esto de dos formas:
En primer lugar, pueden unirse a la polimerasa de ARN
responsable de la transcripcin, bien directamente o a travs de
otras protenas mediadoras. De esta forma. se estabiliza la unin
entre la ARN polimerasa y el promotor, lo que permite el inicio de
la transcripcin.
[93]
En segundo lugar, los factores de transcripcin pueden unirse a
enzimas que modifican las histonas del promotor, lo que altera la
accesibilidad del molde de ADN a la ARN polimerasa.
[94]
Como los ADN diana pueden encontrarse por todo el genoma del organismo, los cambios en la actividad de un tipo
de factor de transcripcin pueden afectar a miles de genes.
[95]
En consecuencia, estas protenas son frecuentemente
las dianas de los procesos de transduccin de seales que controlan las respuestas a cambios ambientales o
diferenciacin y desarrollo celular.
cido desoxirribonucleico
24
La enzima de restriccin EcoRV (verde) formando un complejo con su
ADN diana.
[96]
Enzimas que modifican el ADN
Nucleasas y ligasas
Las nucleasas son enzimas que cortan las hebras de
ADN mediante la catlisis de la hidrlisis de los
enlaces fosfodister. Las nucleasas que hidrolizan
nucletidos a partir de los extremos de las hebras de
ADN se denominan exonucleasas, mientras que las
endonucleasas cortan en el interior de las hebras. Las
nucleasas que se utilizan con mayor frecuencia en
biologa molecular son las enzimas de restriccin,
endonucleasas que cortan el ADN por determinadas
secuencias especficas. Por ejemplo, la enzima
EcoRV, que se muestra a la izquierda, reconoce la
secuencia de 6 bases 5-GAT|ATC-3, y hace un corte en ambas hebras en la lnea vertical indicada, generando dos
molculas de ADN con los extremos romos. Otras enzimas de restriccin generan sin embargo extremos cohesivos,
ya que cortan de forma diferente las dos hebras de ADN. En la naturaleza, estas enzimas protegen a las bacterias
contra las infecciones de fagos, al digerir el ADN de dicho fago cuando entra a travs de la pared bacteriana,
actuando como un mecanismo de defensa.
[97]
En biotecnologa, estas nucleasas especficas de la secuencias de ADN
se utilizan en ingeniera gentica para clonar fragmentos de ADN y en la tcnica de huella gentica.
Las enzimas denominadas ADN ligasas pueden reunir hebras de ADN cortadas o rotas.
[98]
Las ligasas son
particularmente importantes en la replicacin de la hebra que sufre replicacin discontinua en el ADN, ya que unen
los fragmentos cortos de ADN generados en la horquilla de replicacin para formar una copia completa del molde de
ADN. Tambin se utilizan en la reparacin del ADN y en procesos de recombinacin gentica.
[98]
Topoisomerasas y helicasas
Las topoisomerasas son enzimas que poseen a la vez actividad nucleasa y ligasa. Estas protenas varan la cantidad
de ADN superenrollado. Algunas de estas enzimas funcionan cortando la hlice de ADN y permitiendo que una
seccin rote, de manera que reducen el grado de superenrollamiento. Una vez hecho esto, la enzima vuelve a unir los
fragmentos de ADN.
[58]
Otros tipos de enzimas son capaces de cortar una hlice de ADN y luego pasar la segunda
hebra de ADN a travs de la rotura, antes de reunir las hlices.
[99]
Las topoisomerasas son necesarias para muchos
procesos en los que interviene el ADN, como la replicacin del ADN y la transcripcin.
[59]
Las helicasas son unas protenas que pertenecen al grupo de los motores moleculares. Utilizan energa qumica
almacenada en los nuclesidos trifosfatos, fundamentalmente ATP, para romper puentes de hidrgeno entre bases y
separar la doble hlice de ADN en hebras simples.
[100]
Estas enzimas son esenciales para la mayora de los procesos
en los que las enzimas necesitan acceder a las bases del ADN.
Polimerasas
Las polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de nucletidos a partir de nuclesidos trifosfatos. La secuencia
de sus productos son copias de cadenas de polinucletidos existentes, que se denominan moldes. Estas enzimas
funcionan aadiendo nucletidos al grupo hidroxilo en 3' del nucletido previo en una hebra de ADN. En
consecuencia, todas las polimerasas funcionan en direccin 5 --> 3.
[101]
En los sitios activos de estas enzimas, el
nuclesido trifosfato que se incorpora aparea su base con la correspondiente en el molde: esto permite que la
polimerasa sintentice de forma precisa la hebra complementaria al molde.
Las polimerasas se clasifican de acuerdo al tipo de molde que utilizan:
cido desoxirribonucleico
25
En la replicacin del ADN, una ADN polimerasa dependiente de ADN realiza una copia de ADN a partir de una
secuencia de ADN. La precisin es vital en este proceso, por lo que muchas de estas polimerasas tienen una
actividad de verificacin de la lectura (proofreading). Mediante esta actividad, la polimerasa reconoce errores
ocasionales en la reaccin de sntesis, debido a la falta de apareamiente entre el nucletido errneo y el molde, lo
que genera un desacoplamiento (mismatch). Si se detecta un desacoplamiento, se activa una actividad exonucleasa
en direccin 3 --> 5 y la base incorrecta se elimina.
[102]
En la mayora de los organismos las ADN polimerasas
funcionan en un gran complejo denominado replisoma, que contiene mltiples unidades accesorias, como
helicasas.
[103]
Las ADN polimerasas dependientes de ARN son una clase especializada de polimerasas que copian la secuencia
de una hebra de ARN en ADN. Incluyen la transcriptasa inversa, que es una enzima viral implicada en la
infeccin de clulas por retrovirus, y la telomerasa, que es necesaria para la replicacin de los telmeros.
[104]
[42]
La telomerasa es una polimerasa inusual, porque contiene su propio molde de ARN como parte de su
estructura.
[43]
La transcripcin se lleva a cabo por una ARN polimerasa dependiente de ADN que copia la secuencia de una de
las hebras de ADN en ARN. Para empezar a transcribir un gen, la ARN polimerasa se une a una secuencia del
ADN denominada promotor, y separa las hebras del ADN. Entonces copia la secuencia del gen en un trnscrito de
ARN mensajero hasta que alcanza una regin de ADN denomimada terminador, donde se detiene y se separa del
ADN. Como ocurre con las ADN polimerasas dependientes de ADN en humanos, la ARN polimerasa II (la
enzima que transcribe la mayora de los genes del genoma humano) funciona como un gran complejo
multiproteico que contiene mltiples subunidades reguladoras y accesorias.
[105]
Recombinacin gentica
Estructura de un intermedio en unin de Holliday en la recombinacin gentica. Las cuatro hebras de ADN
separadas estn coloreadas en rojo, azul, verde y amarillo.
[106]
cido desoxirribonucleico
26
La recombinacin implica la rotura y reunin de
dos cromosomas homlogos (M y F) para
producir dos cromosomas nuevos reorganizados
(C1 y C2).
Una hlice de ADN normalmente no interacciona con otros segmentos
de ADN, y en las clulas humanas los diferentes cromosomas incluso
ocupan reas separadas en el ncleo celular denominadas territorios
cromosmicos.
[107]
La separacin fsica de los diferentes cromosomas
es importante para que el ADN mantenga su capacidad de funcionar
como un almacn estable de informacin. Uno de los pocos momentos
en los que los cromosomas interaccionan es durante el
sobrecruzamiento cromosmico (chromosomal crossover), durante el
cual se recombinan. El sobrecruzamiento cromosmico ocurre cuando
dos hlices de ADN se rompen, se intercambian y se unen de nuevo.
La recombinacin permite a los cromosomas intercambiar informacin
gentica y produce nuevas combinaciones de genes, lo que aumenta la
eficiencia de la seleccin natural y puede ser importante en la evolucin rpida de nuevas protenas.
[108]
Durante la
profase I de la meiosis, una vez que los cromosomas homlogos estn perfectamente apareados formando estructuras
llamadas bivalentes, se produce el fenmeno de sobrecruzamiento o entrecruzamiento (crossing-over), en el cual las
cromtidas homlogas no hermanas (procedentes del padre y de la madre) intercambian material gentico. La
recombinacin gentica resultante hace aumentar en gran medida la variacin gentica entre la descendencia de
progenitores que se reproducen por va sexual. La recombinacin gentica tambin puede estar implicada en la
reparacin del ADN, en particular en la respuesta celular a las roturas de doble hebra (double-strand breaks).
[109]
La forma ms frecuente de sobrecruzamiento cromosmico es la recombinacin homloga, en la que los dos
cromosomas implicados comparten secuencias muy similares. La recombinacin no-homloga puede ser daina para
las clulas, ya que puede producir translocaciones cromosmicas y anomalas genticas. La reaccin de
recombinacin est catalizada por enzimas conocidas como recombinasas, tales como RAD51.
[110]
El primer paso
en el proceso de recombinacin es una rotura de doble hebra, causada bien por una endonucleasa o por dao en el
ADN.
[111]
Posteriormente, una serie de pasos catalizados en parte por la recombinasa, conducen a la unin de las dos
hlices formando al menos una unin de Holliday, en la que un segmento de una hebra simple es anillado con la
hebra complementaria en la otra hlice. La unin de Holliday es una estructura de unin tetrahdrica que puede
moverse a lo largo del par de cromosomas, intercambiando una hebra por otra. La reaccin de recombinacin se
detiene por el corte de la unin y la reunin de los segmentos de ADN liberados.
[112]
Evolucin del metabolismo de ADN
Vase tambin: Hiptesis del mundo de ARN
El ADN contiene la informacin gentica que permite a la mayora de los organismos vivientes funcionar, crecer y
reproducirse. Sin embargo, no est claro durante cunto tiempo ha ejercido esta funcin en los ~3000 millones de
aos de la historia de la vida, ya que se ha propuesto que las formas de vida ms tempranas podran haber utilizado
ARN como material gentico.
[113]
[114]
El ARN podra haber funcionado como la parte central de un metabolismo
primigenio, ya que puede transmitir informacin gentica y simultneamente actuar como catalizador formando
parte de las ribozimas.
[115]
Este antiguo Mundo de ARN donde los cidos nucleicos funcionaran como catalizadores
y como almacenes de informacin gentica podra haber influido en la evolucin del cdigo gentico actual, basado
en cuatro nucletidos. Esto se debera a que el nmero de bases nicas en un organismo es un compromiso entre un
nmero pequeo de bases (lo que aumentara la precisin de la replicacin) y un nmero grande de bases (que a su
vez aumentara la eficiencia cataltica de las ribozimas).
[116]
Desafortunadamente, no se cuenta con evidencia directa de los sistemas genticos ancestrales porque la recuperacin
del ADN a partir de la mayor parte de los fsiles es imposible. Esto se debe a que el ADN es capaz de sobrevivir en
el medio ambiente durante menos de un milln de aos, y luego empieza a degradarse lentamente en fragmentos de
cido desoxirribonucleico
27
menor tamao en solucin.
[117]
Algunas investigaciones pretenden que se ha obtenido ADN ms antiguo, por
ejemplo un informe sobre el aislamiento de una bacteria viable a partir de un cristal salino de 250 millones de aos
de antigedad,
[118]
pero estos datos son controvertidos.
[119]
[120]
Sin embargo, pueden utilizarse herramientas de evolucin molecular para inferir los genomas de organismos
ancestrales a partir de organismos contemporneos.
[121]
[122]
En muchos casos, estas inferencias son suficientemente
fiables, de manera que una biomolcula codificada en un genoma ancestral puede resucitarse en el laboratorio para
ser estudiada hoy.
[123]
[124]
Una vez que la biomolcula ancestral se ha resucitado, sus propiedades pueden ofrecer
inferencias sobre ambientes y estilos de vida primigenios. Este proceso se relaciona con el campo emergente de la
paleogentica experimental.
[125]
A pesar de todo, el proceso de trabajo hacia atrs desde el presente tiene limitaciones inherentes, razn por la cual
otros investigadores tratan de elucidar el mecanismo evolutivo trabajando desde el origen de la Tierra en adelante.
Dada suficiente informacin sobre la qumica en el cosmos, la manera en la que las sustancias csmicas podran
haberse depositado en la Tierra, y las transformaciones que podran haber tenido lugar en la superficie terrestre
primigenia, tal vez podramos ser capaces de aprender sobre los orgenes para desarrollar modelos de evolucin
ulterior de la informacin gentica
[126]
(vase tambin el artculo sobre el origen de la vida).
Tcnicas comunes
El conocimiento de la estructura del ADN ha permitido el desarrollo de multitud de herramientas tecnolgicas que
explotan sus propiedades fisicoqumicas para analizar su implicacin en problemas concretos: por ejemplo, desde
anlisis filogeeticos para detectar similitudes entre diferentes taxones, a la caracterizacin de la variabilidad
individual de un paciente en su respuesta a un determinado frmaco, pasando por un enfoque global, a nivel
genmico, de cualquier caracterstica especfica en un grupo de individuos de inters.
[127]
Podemos clasificar las metodologas de anlisis del ADN en aquellas que buscan su multiplicacin, ya in vivo, como
la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), ya in vitro, como la clonacin, y aquellas que explotan las
propiedades especficas de elementos concretos, o de genomas adecuadamente clonados. Es el caso de la
secuenciacin de ADN y de la hibridacin con sondas especficas ("southern blot" y chips de ADN).
Tecnologa del ADN recombinante
La tecnologa del ADN recombinante, piedra angular de la ingeniera gentica, permite propagar grandes cantidades
de un fragmento de ADN de inters, el cual se dice que ha sido clonado. Para ello, debe introducirse dicho fragmento
en otro elemento de ADN, generalmente un plsmido, que posee en su secuencia los elementos necesarios para que
la maquinaria celular de un hospedador, normalmente Escherichia coli, lo replique. De este modo, una vez
transformada la cepa bacteriana, el fragmento de ADN clonado se reproduce cada vez que aquella se divide.
[128]
Para clonar la secuencia de ADN de inters, se emplean enzimas como herramientas de corte y empalme del
fragmento y del vector (el plsmido). Dichas enzimas corresponden a dos grupos: en primer lugar, las enzimas de
restriccin, que poseen la capacidad de reconocer y cortar secuencias especficas; en segundo lugar, la ADN ligasa,
que establece un enlace covalente entre extremos de ADN compatibles
[127]
(ver seccin Nucleasas y ligasas).
Secuenciacin
La secuenciacin del ADN consiste en dilucidar el orden de los nucletidos de un polmero de ADN de cualquier
longitud, si bien suele dirigirse hacia la determinacin de genomas completos, debido a que las tcnicas actuales
permiten realizar esta secuenciacin a gran velocidad, lo cual ha sido de gran importancia para proyectos de
secuenciacin a gran escala como el Proyecto Genoma Humano. Otros proyectos relacionados, en ocasiones fruto de
la colaboracin de cientficos a escala mundial, han establecido la secuencia completa del ADN de muchos genomas
de animales, plantas y microorganismos.
cido desoxirribonucleico
28
El mtodo de secuenciacin de Sanger ha sido el ms empleado durante el siglo XX. Se basa en la sntesis de ADN
en presencia de didesoxinuclesidos, compuestos que, a diferencia de los desoxinuclesidos normales (dNTPs),
carecen de un grupo hidroxilo en su extremo 3'. Aunque los didesoxinucletidos trifosfatados (ddNTPs) pueden
incorporarse a la cadena en sntesis, la carencia de un extremo 3'-OH imposibilita la generacin de un nuevo enlace
fosfodister con el nuclesido siguiente; por tanto, provocan la terminacin de la sntesis. Por esta razn, el mtodo
de secuenciacin tambin se denomina de terminacin de cadena. La reaccin se realiza usualmente preparando un
tubo con el ADN molde, la polimerasa, un cebador, dNTPs convencionales y una pequea cantidad de ddNTPs
marcados fluorescentemente en su base nitrogenada. De este modo, el ddTTP puede ir marcado en azul, el ddATP en
rojo, etc. Durante la polimerizacin, se van truncando las cadenas crecientes, al azar, en distintas posiciones. Por
tanto, se produce una serie de productos de distinto tamao, coincidiendo la posicin de la terminacin debido a la
incorporacin del ddNTP correspondiente. Una vez terminada la reaccin, es posible correr la mezcla en una
electroforesis capilar (que resuelve todos los fragmentos segn su longitud) en la cual se lee la fluorescencia para
cada posicin del polmero. En nuestro ejemplo, la lectura azul-rojo-azul-azul se traducira como TATT.
[129]
[130]
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
La reaccin en cadena de la polimerasa, habitualmente conocida como PCR por sus siglas en ingls, es una tcnica
de biologa molecular descrita en 1986 por Kary Mullis,
[131]
cuyo objetivo es obtener un gran nmero de copias de
un fragmento de ADN dado, partiendo de una escasa cantidad de aqul. Para ello, se emplea una ADN polimerasa
termoestable que, en presencia de una mezcla de los cuatro desoxinucletidos, un tampn de la fuerza inica
adecuada y los cationes precisos para la actividad de la enzima, dos oligonucletidos (denominados cebadores)
complementarios a parte de la secuencia (situados a distancia suficiente y en sentido antiparalelo) y bajo unas
condiciones de temperatura adecuadas, moduladas por un aparato denominado termociclador, genera
exponencialmente nuevos fragmentos de ADN semejantes al original y acotados por los dos cebadores.
[128]
La PCR puede efectuarse como una tcnica de punto final, esto es, como una herramienta de generacin del ADN
deseado, o como un mtodo continuo, en el que se evale dicha polimerizacin a tiempo real. Esta ltima variante es
comn en la PCR cuantitativa.
[127]
Southern blot
El mtodo de hibridacin Southern o Southern blot (el nombre original en el idioma ingls) permite la deteccin
de una secuencia de ADN en una muestra compleja o no del cido nucleico. Para ello, combina una separacin
mediante masa y carga (efectuada mediante una electroforesis en gel) con una hibridacin con una sonda de cido
nucleico marcada de algn modo (ya sea con radiactividad o con un compuesto qumico) que, tras varias reacciones,
d lugar a la aparicin de una seal de color o fluorescencia. Dicha hibridacin se realiza tras la transferencia del
ADN separado mediante la electroforesis a una membrana de filtro. Una tcnica semejante, pero en la cual no se
produce la mencionada separacin electrofortica se denomina dot blot.
El mtodo recibe su nombre en honor a su inventor, el bilogo ingls Edwin Southern.
[132]
Por analoga al mtodo
Southern, se han desarrollado tcnicas semejantes que permiten la deteccin de secuencias dadas de ARN (mtodo
Northern, que emplea sondas de ARN o ADN marcadas)
[133]
o de protenas especficas (tcnica Western, basada en
el uso de anticuerpos).
[134]
cido desoxirribonucleico
29
Chips de ADN
Microarray con 37.500 oligonucletidos
especficos. Arriba a la izquierda se puede
apreciar una regin ampliada del chip.
Los chips de ADN son colecciones de oligonucletidos de ADN
complementario dispuestos en hileras fijadas sobre un soporte,
frecuentemente de cristal. Se utilizan para el estudio de mutaciones de
genes conocidos o para monitorizar la expresin gnica de una
preparacin de ARN.
Aplicaciones
Ingeniera gentica
Vanse tambin: Ingeniera genticay biologa molecular
La investigacin sobre el ADN tiene un impacto significativo, especialmente en el mbito de la medicina, pero
tambin en agricultura y ganadera (donde los objetivos son los mismos que con las tcnicas tradicionales que el
hombre lleva utilizando desde hace milenios - la domesticacin, la seleccin y los cruces dirigidos - para obtener
variedades de animales y plantas ms productivos). La moderna biologa y bioqumica hacen uso intensivo de la
tecnologa del ADN recombinante, introduciendo genes de inters en organismos, con el objetivo de expresar una
protena recombinante concreta, que puede ser:
aislada para su uso posterior: por ejemplo, se pueden transformar microorganismos para convertirlos en autnticas
fbricas que producen grandes cantidades de sustancias tiles, como insulina o vacunas, que posteriormente se
aslan y se utilizan teraputicamente.
[135]
[136]
[137]
necesaria para reemplazar la expresin de un gen endgeno daado que ha dado lugar a una patologa, lo que
permitira el restablecimiento de la actividad de la protena perdida y eventualmente la recuperacin del estado
fisiolgico normal, no patolgico. Este es el objetivo de la terapia gnica, uno de los campos en los que se est
trabajando activamente en medicina, analizando ventajas e inconvenientes de diferentes sistemas de
administracin del gen (virales y no virales) y los mecanismos de seleccin del punto de integracin de los
elementos genticos (distintos para los virus y los transposones) en el genoma diana.
[138]
En este caso, antes de
plantearse la posibilidad de realizar una terapia gnica en una determinada patologa, es fundamental comprender
el impacto del gen de inters en el desarrollo de dicha patologa, para lo cual es necesario el desarrollo de un
modelo animal, eliminando o modificando dicho gen en un animal de laboratorio, mediante la tcnica
knockout.
[139]
Slo en el caso de que los resultados en el modelo animal sean satisfactorios se procedera a
analizar la posibilidad de restablecer el gen daado mediante terapia gnica.
utilizada para enriquecer un alimento: por ejemplo, la composicin de la leche (una importante fuente de
protenas para el consumo humano y animal) puede modificarse mediante transgnesis, aadiendo genes
exgenos y desactivando genes endgenos para mejorar su valor nutricional, reducir infecciones en las glndulas
mamarias, proporcionar a los consumidores protenas antipatgenas y preparar protenas recombinantes para su
uso farmacutico.
[140]
[141]
til para mejorar la resistencia del organismo transformado: por ejemplo en plantas se pueden introducir genes
que confieren resistencia a patgenos (virus, insectos, hongos), as como a agentes estresantes abiticos
(salinidad, sequedad, metales pesados).
[142]
[143]
[144]
cido desoxirribonucleico
30
Medicina forense
Vase tambin: Huella gentica
Los mdicos forenses pueden utilizar el ADN presente en la sangre, el semen, la piel, la saliva o el pelo en la escena
de un crimen para identificar al responsable. Esta tcnica se denomina huella gentica, o tambin "perfil de ADN".
Al realizar la huella gentica, se compara la longitud de secciones altamente variables de ADN repetitivo, como los
microsatlites, entre personas diferentes. Este mtodo es frecuentemente muy fiable para identificar a un
criminal.
[145]
Sin embargo, la identificacin puede complicarse si la escena est contaminada con ADN de personas
diferentes.
[146]
La tcnica de la huella gentica fue desarrollada en 1984 por el genetista britnico Sir Alec
Jeffreys,
[147]
y fue utilizada por primera vez en medicina forense para condenar a Colin Pitchfork en los asesinatos
de Narborough (UK) en 1983 y 1986.
[148]
Se puede requerir a las personas acusadas de ciertos tipos de crmenes que
proporcionen una muestra de ADN para introducirlos en una base de datos. Esto ha facilitado la labor de los
investigadores en la resolucin de casos antiguos, donde slo se obtuvo una muestra de ADN de la escena del
crimen, en algunos casos permitiendo exonerar a un convicto. La huella gentica tambin puede utilizarse para
identificar vctimas de accidentes en masa,
[149]
o para realizar pruebas de consanguinidad.
[150]
Bioinformtica
Vase tambin: Bioinformtica
La bioinformtica implica la manipulacin, bsqueda y extraccin de informacin de los datos de la secuencia del
ADN. El desarrollo de las tcnicas para almacenar y buscar secuencias de ADN ha generado avances en el desarrollo
de software de los ordenadores, para muchas aplicaciones, especialmente algoritmos de bsqueda de frases,
aprendizaje automtico y teoras de bases de datos.
[151]
La bsqueda de frases o algoritmos de coincidencias, que
buscan la ocurrencia de una secuencia de letras dentro de una secuencia de letras mayor, se desarroll para buscar
secuencias especficas de nucletidos.
[152]
En otras aplicaciones como editores de textos, incluso algoritmos simples
pueden funcionar, pero las secuencias de ADN pueden generar que estos algoritmos presenten un comportamiento de
casi-el-peor-caso, debido al bajo nmero de caracteres. El problema relacionado del alineamiento de secuencias
persigue identificar secuencias homlogas y localizar mutaciones especficas que las diferencian. Estas tcnicas,
fundamentalmente el alineamiento mltiple de secuencias, se utilizan al estudiar las relaciones filogenticas y la
funcin de las protenas.
[153]
Las colecciones de datos que representan secuencias de ADN del tamao de un
genoma, tales como las producidas por el Proyecto Genoma Humano, son difciles de usar sin anotaciones, que
marcan la localizacin de los genes y los elementos reguladores en cada cromosoma. Las regiones de ADN que
tienen patrones asociados con genes que codifican protenas o ARN pueden identificarse por algoritmos de
localizacin de genes, lo que permite a los investigadores predecir la presencia de productos gnicos especficos en
un organismo incluso antes de que haya sido aislado experimentalmente.
[154]
cido desoxirribonucleico
31
Nanotecnologa de ADN
La estructura de ADN de la izquierda (mostrada de forma esquemtica) se auto-ensambla
en la estructura visualizada por microscopa de fuerza atmica a la derecha. La
nanotecnologa de ADN es el campo que busca disear estructuras a nanoescala
utilizando las propiedades de reconocimiento molecular de las molculas de ADN.
Imagen de Strong, 2004.
Vase tambin: Nanotecnologa
La nanotecnologa de ADN utiliza las
propiedades nicas de reconocimiento
molecular del ADN y otros cidos
nucleicos para crear complejos
ramificados auto-ensamblados con
propiedades tiles. En este caso, el
ADN se utiliza como un material
estructural, ms que como un portador
de informacin biolgica.
[155]
Esto ha
conducido a la creacin de lminas
peridicas de dos dimensiones (ambas
basadas en azulejos, as como usando
el mtodo de ADN origami
[156]
),
adems de estructuras en tres
dimensiones con forma de poliedros.
Historia y antropologa
Vanse tambin: Filogeniay Genealoga molecular
A lo largo del tiempo, el ADN almacena mutaciones que se heredan y, por tanto, contiene informacin histrica, de
manera que comparando secuencias de ADN, los genetistas pueden inferir la historia evolutiva de los organismos, su
filogenia.
[157]
La investigacin filogentica es una herramienta fundamental en biologa evolutiva. Si se comparan
las secuencias de ADN dentro de una especie, los genetistas de poblaciones pueden conocer la historia de
poblaciones particulares. Esto se puede utilizar en una amplia variedad de estudios, desde ecologa hasta
antropologa, como ilustra el anlisis de ADN llevado a cabo para identificar las Diez Tribus Perdidas de Israel.
[158]
[159]
Por otro lado, el ADN tambin se utiliza para estudiar relaciones familiares recientes.
Referencias
Notas
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cido ribonucleico
ARN mensajero.
El cido ribonucleico (ARN o RNA, de RiboNucleic Acid, su
nombre en ingls) es un cido nucleico formado por una cadena de
ribonucletidos. Est presente tanto en las clulas procariotas
como en las eucariotas, y es el nico material gentico de ciertos
virus (virus ARN). El ARN celular es lineal y de hebra sencilla,
pero en el genoma de algunos virus es de doble hebra.
En los organismos celulares desempea diversas funciones. Es la
molcula que dirige las etapas intermedias de la sntesis proteica;
el ADN no puede actuar solo, y se vale del ARN para transferir
esta informacin vital durante la sntesis de protenas (produccin
de las protenas que necesita la clula para sus actividades y su
desarrollo). Varios tipos de ARN regulan la expresin gnica,
mientras que otros tienen actividad cataltica. El ARN es, pues,
mucho ms verstil que el ADN.
Descubrimiento e historia
cido ribonucleico
40
Estructura qumica de un ribonucletido.
Los cidos nucleicos fueron descubiertos en 1868 por Friedrich
Miescher, que los llam nuclena ya que los aisl del ncleo
celular.
[1]
Ms tarde, se comprob que las clulas procariotas, que
carecen de ncleo, tambin contenan cidos nucleicos. El papel
del ARN en la sntesis de protenas fue sospechado en 1939.
[2]
Severo Ochoa gan el Premio Nobel de Medicina en 1959 tras
descubrir cmo se sintetizaba el ARN.
[3]
En 1965 Robert W. Holley hall la secuencia de 77 nucletidos de
un ARN de transferencia de una levadura,
[4]
con lo que obtuvo el
Premio Nobel de Medicina en 1968. En 1967, Carl Woese
comprob las propiedades catalticas de algunos ARN y sugiri
que las primeras formas de vida usaron ARN como portador de la
informacin gentica tanto como catalizador de sus reacciones
metablicas (hiptesis del mundo de ARN).
[5]
[6]
En 1976, Walter
Fiers y sus colaboradores determinaron la secuencia completa del ARN del genoma de un virus ARN (bacterifago
MS2).
[7]
En 1990 se descubri en Petunia que genes introducidos pueden silenciar genes similares de la misma planta, lo que
condujo al descubrimiento del ARN interferente.
[8]
[9]
Aproximadamente al mismo tiempo se hallaron los micro
ARN, pequeas molculas de 22 nucletidos que tenan algn papel en el desarrollo de Caenorhabditis elegans.
[10]
El descubrimiento de ARN que regulan la expresin gnica ha permitido el desarrollo de medicamentos hechos de
ARN, como los ARN pequeos de interferencia que silencian genes.
[11]
Estructura qumica
Comparativa entre ARN y ADN.
Como el ADN, el ARN est formado por una cadena de
monmeros repetitivos llamados nucletidos. Los nucletidos se
unen uno tras otro mediante enlaces fosfodister cargados
negativamente.
Cada nucletido est formado por una molcula de monosacrido
de cinco carbonos (pentosa) llamada ribosa (desoxirribosa en el
ADN), un grupo fosfato, y uno de cuatro posibles compuestos
nitrogenados llamados bases: adenina, guanina, uracilo (timina en
el ADN) y citosina.
cido ribonucleico
41
Comparacin entre el ARN y el ADN
ARN ADN
Pentosa Ribosa Desoxirribosa
Purinas Adenina y Guanina Adenina y Guanina
Pirimidinas Citosina y Uracilo Citosina y Timina
Los carbonos de la ribosa se numeran de 1' a 5' en sentido horario. La base nitrogenada se une al carbono 1'; el grupo
fosfato se une al carbono 5' y al carbono 3' de la ribosa del siguiente nucletido. El fosfato tiene una carga negativa a
pH fisiolgico lo que confiere al ARN carcter polianinico. Las bases pricas (adenina y guanina) pueden formar
puentes de hidrgeno con las pirimidnicas (uracilo y citosina) segn el esquema C=G y A=U.
[12]
Adems, son
posibles otras interacciones, como el apilamiento de bases
[13]
o tetrabucles con apareamientos G=A.
[12]
Muchos ARN contienen adems de los nucletidos habituales, nucletidos modificados, que se originan por
transformacin de los nucletidos tpicos; son carcatersticos de los ARN de transferencia (ARNt) y el ARN
ribosmico (ARNr); tambin se encuentran nucletidos metilados en el ARN mensajero eucaritico.
[14]
Estructura secundaria
Apareamiento de bases complementarias en un ARN
de hebra nica.
A diferencia del ADN, las molculas de ARN son de cadena
simple y no suelen formar dobles hlices extensas. No obstante, s
se pliega como resultado de la presencia de regiones cortas con
apareamiento intramolecular de bases, es decir, pares de bases
formados por secuencias complementarias ms o menos distantes
dentro de la misma hebra. El ARNt posee aproximadamente el
60% de bases apareadas en cuatro brazos con estructura de doble
hlice.
[14]
Una importante caracterstica estructural del ARN que lo distingue
del ADN es la presencia de un grupo hidroxil en posicin 2' de la
ribosa, que causa que las dobles hlices de ARN adopten una
conformacin A, en vez de la conformacin B que es la ms comn en el ADN.
[15]
Esta hlice A tiene un surco
mayor muy profundo y estrecho y un surco menor amplio y superficial.
[16]
Una segunda consecuencia de la
presencia de dicho hidroxilo es que los enlaces fosfodister del ARN de las regiones en que no se forma doble hlice
son ms susceptibles de hidrlisis qumica que los del ADN; los enlaces fosfodister del ARN se hidrolizan
rpidamente en disolucin alcalina, mientras que los enlaces del ADN son estables.
[17]
La vida media de las
molculas de ARN es mucho ms corta que las del ADN, de unos minutos en algunos ARN bacterianos o de unos
das en los ARNt humanos.
[14]
cido ribonucleico
42
Estructura terciaria
Estructura terciaria de un ARNt
La estructura terciaria del ARN es el resultado del apilamiento de
bases y de los enlaces por puente de hidrgeno entre diferentes
partes de la molcula. Los ARNt son un buen ejemplo; en
disolucin, estn plegados en forma de "L" compacta estabilizada
por apareamientos de Watson y Crick convencionales (A=U, C=G)
y por interacciones de bases entre dos o ms nucletidos, como
tripletes de bases; las bases pueden donar tomos de hidrgeno
para unirse al esqueleto fosfodister; el OH del carbono 2' de la
ribosa es tambin un importante dador y aceptor de hidrgenos.
Biosntesis
La biosntesis de ARN est catalizada normalmente por la enzima
ARN polimerasa que usa una hebra de ADN como molde, proceso
conocido con el nombre de transcripcin. Por tanto, todos los
ARN celulares provienen de copias de genes presentes en el ADN.
La transcripcin comienza con el reconocimiento por parte de la enzima de un promotor, una secuencia caracterstica
de nucletidos en el ADN situada antes del segmento que va a transcribirse; la doble hlice del ADN es abierta por la
actividad helicasa de la propia enzima. A continuacin, la ARN polimerasa progresa a lo largo de la hebra de ADN
en sentido 3' 5', sintetizando una molcula complementaria de ARN; este proceso se conoce como elongacin, y
el crecimiento de la molcula de ARN se produce en sentido 5' 3'. La secuencia de nucletidos del ADN
determina tambin dnde acaba la sntesis del ARN, gracias a que posee secuencias caractersticas que la ARN
polimerasa reconoce como seales de terminacin.
[18]
Tras la transcripcin, la mayora de los ARN son modificados por enzimas. Por ejemplo, al pre-ARN mensajero
eucariota recin transcrito se le aade un nucletido de guanina modificado (7-Metilguanosina) en el extremo 5' por
medio de un puente de trifosfato formando un enlace 5' 5' nico, tambin conocido como "capucha" o "caperuza",
y una larga secuencia de nucletidos de adenina en el extremo 3' (cola poli-A); posteriormente se le eliminan los
intrones (segmentos no codificantes) en un proceso conocido como splicing.
En virus, hay tambin varias ARN polimerasas ARN-dependientes que usan ARN como molde para la sntesis de
nuevas molculas de ARN. Por ejemplo, varios virus ARN, como los poliovirus, usan este tipo de enzimas para
replicar su genoma.
[19]
[20]
Tipos de ARN
El ARN mensajero (ARNm) es el tipo de ARN que lleva la informacin del ADN a los ribosomas, el lugar de la
sntesis de protenas. La secuencia de nucletidos del ARNm determina la secuencia de aminocidos de la
protena.
[21]
Por ello, el ARNm es denominado ARN codificante.
No obstante, muchos ARN no codifican protenas, y reciben el nombre de ARN no codificantes; se originan a partir
de genes propios (genes ARN), o son los intrones rechazados durante el proceso de splicing. Son ARN no
codificantes el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosmico (ARNr), que son elementos fundamentales en el
proceso de traduccin, y diversos tipos de ARN reguladores.
[22]
Ciertos ARN no codificantes, denominados ribozimas, son capaces de catalizar reacciones qumicas como cortar y
unir otras molculas de ARN,
[23]
o formar enlaces peptdicos entre aminocidos en el ribosoma durante la sntesis de
protenas.
[24]
cido ribonucleico
43
ARN implicados en la sntesis de protenas
Ribosoma 50S mostrando el ARNr (amarillo), las
protenas (azul) y el centro activo, la adenina 2486
(rojo).
ARN mensajero. El ARN mensajero (ARNm o RNAm) lleva
la informacin sobre la secuencia de aminocidos de la protena
desde el ADN, lugar en que est inscrita, hasta el ribosoma,
lugar en que se sintetizan las protenas de la clula. Es, por
tanto, una molcula intermediaria entre el ADN y la protena y
el apelativo de "mensajero" es del todo descriptivo. En
eucariotas, el ARNm se sintetiza en el nucleoplasma del ncleo
celular y de all accede al citosol, donde se hallan los
ribosomas, a travs de los poros de la envoltura nuclear.
ARN de transferencia. Los ARN de transferencia (ARNt o
tRNA) son cortos polmeros de unos 80 nucletidos que
transfiere un aminocido especfico al polipptido en
crecimiento; se unen a lugares especficos del ribosoma durante
la traduccin. Tienen un sitio especfico para la fijacin del
aminocido (extremo 3') y un anticodn formado por un triplete
de nucletidos que se une al codn complementario del ARNm mediante puentes de hidrgeno.
[22]
ARN ribosmico. El ARN ribosmico (ARNr o RNAr) se halla combinado con protenas para formar los
ribosomas, donde representa unas 2/3 partes de los mismos. En procariotas, la subunidad mayor del ribosoma
contiene dos molculas de ARNr y la subunidad menor, una. En los eucariotas, la subunidad mayor contiene tres
molculas de ARNr y la menor, una. En ambos casos, sobre el armazn constituido por los ARNr se asocian
protenas especficas. El ARNr es muy abundante y representa el 80% del ARN hallado en el citoplasma de las
clulas eucariotas.
[25]
Los ARN ribosmicos son el componente cataltico de los ribosomas; se encargan de crear
los enlaces peptdicos entre los aminocidos del polipptido en formacin durante la sntesis de protenas; actan,
pues, como ribozimas.
ARN reguladores
Muchos tipos de ARN regulan la expresin gnica gracias a que son complementarios de regiones especficas del
ARNm o de genes del ADN. .
ARN de interferencia. Los ARN interferentes (ARNi o iRNA) son molculas de ARN que suprimen la expresin
de genes especficos mediante mecanismos conocidos globalmente como ribointerferencia o interferencia por
ARN. Los ARN interferentes son molculas pequeas (de 20 a 25 nuclotidos) que se generan por fragmentacin
de precursores ms largos. Se pueden clasificar en tres grandes grupos:
[26]
Micro ARN. Los micro ARN (miARN o RNAmi) son cadenas cortas de 21 22 nucletidos hallados en
clulas eucariotas que se generan a partir de precursores especficos codificados en el genoma. Al transcribirse,
se pliegan en horquillas intramoleculares y luego se unen a enzimas formando un complejo efector que puede
bloquear la traduccin del ARNm o acelerar su degradacin comenzando por la eliminacin enzimtica de la
cola poli A.
[27]
[28]
ARN interferente pequeo. Los ARN interferentes pequeo (ARNip o siARN), formados por 20-25
nucletidos, se producen con frecuencia por rotura de ARN virales, pero pueden ser tambin de origen
endgeno.
[29]
[30]
Tras la transcripcin se ensambla en un complejo proteico denominado RISC (RNA-induced
silencing complex) que identifica el ARNm complementario que es cortado en dos mitades que son degradadas
por la maquinaria celular, bloquean as la expresin del gen.
[31]
[32]
[33]
ARN asociados a Piwi.
[34]
Los ARN asociados a Piwi son cadenas de 29-30 nucletidos, propias de animales;
se generan a partir de precursores largos monocatenarios, en un proceso que es independiente de Drosha y
cido ribonucleico
44
Dicer. Estos ARN pequeos se asocian con una subfamilia de las protenas "Argonauta" denominada protenas
Piwi. Son activos las clulas de la lnea germinal; se cree que son un sistema defensivo contra los transposones
y que juegan algn papel en la gametognesis.
[35]
[36]
ARN antisentido. Un ARN antisentido es la hebra complementaria (no codificadora) de un hebra ARNm
(codificadora). La mayora inhiben genes, pero unos pocos activan la transcripcin.
[37]
El ARN antisentido se
aparea con su ARNm complementario formando una molcula de doble hebra que no puede traducirse y es
degradada enzimticamente.
[38]
La introduccin de un transgen codificante para un ARNm antisentido es una
tcnica usada para bloquear la expresin de un gen de inters. Un mARN antisentido marcado radioactivamente
puede usarse para mostrar el nivel de transcripcin de genes en varios tipos de clulas. Algunos tipos estructurales
antisentidos son experimentales, ya que se usan como terapia antisentido.
ARN largo no codificante. Muchos ARN largos no codificantes (ARNnc largo o long ncARN) regulan la
expresin gnica en eucariotas;
[39]
uno de ellos es el Xist que recubre uno de los dos cromosomas X en las
hembras de los mamferos inactivndolo (corpsculo de Barr).
[40]
Riboswitch. Un riboswitch es una parte del ARNm (cido ribonucleico mensajero) al cual pueden unirse
pequeas molculas que afectan la actividad del gen.
[41]
[42]
[43]
Por tanto, un ARNm que contenga un riboswitch
est directamente implicado en la regulacin de su propia actividad que depende de la presencia o ausencia de la
molcula sealizadora. Tales riboswitchs se hallan en la regin no traducida 5' (5'-UTR), situada antes del codn
de inicio (AUG), y/o en la regin no traducida 3' (3'-UTR), tambin llamada secuancia de arrastre,
[14]
situada
entre el codn de terminacin (UAG, UAA o UGA) y la cola poli A.
[43]
ARN con actividad cataltica
Transformacin de uridina en pseudouridina, una
modificacin comn del ARN.
Ribozimas. El ARN puede actuar como biocatalizador. Ciertos
ARN se asocian a protenas formando ribonucleoprotenas y se
ha comprobado que es la subunidad de ARN la que lleva a cabo
las reacciones catalticas; estos ARN realizan las reacciones in
vitro en ausencia de protena. Se conocen cinco tipos de
ribozimas; tres de ellos llevan a cabo reacciones de
automodificacin, como eliminacin de intrones o autocorte,
mientras que los otros (ribonucleasa P y ARN ribosmico)
actan sobre substratos distintos.
[14]
As, la ribonucleasa P corta
un ARN precursor en molculas de ARNt,
[44]
mientras que el
ARN ribosmico realiza el enlace peptdico durante la sntesis proteica ribosomal.
Espliceosoma. Los intrones son separados del pre-ARNm durante el proceso conocido como splicing por los
espliceosomas, que contienen numerosos ARN pequeos nucleares (ARNpn o snRNA).
[45]
En otros casos, los
propios intrones actan como ribozimas y se separan a si mismos de los exones.
[46]
ARN pequeo nucleolar. Los ARN pequeos nucleolares (ARNpno o snoRNA), hallados en el nuclolo y en los
cuerpos de Cajal, dirigen la modificacin de nucletidos de otros ARN;
[22]
el proceso consiste en transformar
alguna de las cuatro bases nitrogenadas tpicas (A, C, U, G) en otras. Los ARNpno se asocian con enzimas y los
guan aparendose con secuencias especficas del ARN al que modificarn. Los ARNr y los ARNt contienen
muchos nucletidos modificados.
[47]
[48]
cido ribonucleico
45
ARN mitocondrial
La mitocondrias tienen su propio aparato de sntesis proteica, que incluye ARNr (en los ribosomas), ARNt y ARNm.
Los ARN mitocondriales (ARNmt o mtARN) representan el 4% del ARN celular total. Son transcritos por una ARN
polimerasa mitocondrial especfica.
[14]
Genomas de ARN
El ADN es la molcula portadora de la informacin gentica en todos los organismos celulares, pero, al igual que el
ADN, el ARN puede guardar informacin gentica. Los virus ARN carecen por completo de ADN y su genoma est
formado por ARN, el cual codifica las protenas del virus, como las de la cpside y algunos enzimas. Dichos enzimas
realizan la replicacin del genoma vrico. Los viroides son otro tipo de patgenos que consisten exclusivamente en
una molcula de ARN que no codifica ninguna protena y que es replicado por la maquinaria de la clula
hospedadora.
[49]
Hiptesis del mundo de ARN
La hiptesis del mundo de ARN propone que el ARN fue la primera forma de vida en la Tierra, desarrollando
posteriormente una membrana celular a su alrededor y convirtindose as en la primera clula. Se basa en la
comprobacin de que el ARN puede contener informacin gentica, de un modo anlogo a como lo hace el ADN, y
que algunos tipos son capaces de llevar a cabo reacciones metablicas, como autocorte o formacin de enlaces
peptdicos.
Durante aos se especul en qu fue primero, el ADN o las enzimas, ya que las enzimas se sintetizan a partir del
ADN y la sntesis de ADN es llevada a cabo por enzimas. Si se supone que las primeras formas de vida usaron el
ARN tanto para almacenar su informacin gentica como realizar su metabolismo, se supera este escollo.
Experimentos con los ribozimas bsicos, como el ARN viral Q-beta, han demostrado que las estructuras de ARN
autorreplicantes sencillas pueden resistir incluso a fuertes presiones selectivas (como los terminadores de cadena de
quiralidad opuesta).
[50]
Problemas de nomenclatura
Aunque en todo el mundo hispano ARN significa "cido Ribonucleico", internacionalmente esas siglas significan
"Adenosn RiboNucletido". Se debe tener en cuenta que el mundo de la investigacin se mueve en ingls, y en ese
idioma cualquiera que vea ARN entender Adenosn Ribonucletido, siendo el cido ribonucleico RNA.
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Enlaces externos
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Leyes de Mendel
Las Leyes de Mendel son un conjunto de reglas bsicas sobre la transmisin por herencia de las caractersticas de
los organismos padres a sus hijos. Estas reglas bsicas de herencia constituyen el fundamento de la gentica. Las
leyes se derivan del trabajo realizado por Gregor Mendel publicado en el ao 1865 y el 1866, aunque fue ignorado
por largo tiempo hasta su redescubrimiento en 1900.
La historia de la ciencia encuentra en la herencia mendeliana un hito en la evolucin de la biologa slo comparable
con las Leyes de Newton en el desarrollo de la Fsica. Tal valoracin se basa en el hecho de que Mendel fue el
primero en formular con total precisin una nueva teora de la herencia, expresada en lo que luego se llamara "Leyes
de Mendel", que se enfrentaba a la poco rigurosa teora de la herencia por mezcla de sangre. Esta teora aport a los
estudios biolgicos las nociones bsicas de la gentica moderna.
[1]
No obstante, no fue slo su trabajo terico lo que brind a Mendel su envergadura cientfica a los ojos de la
posteridad; no menos notables han sido los aspectos epistemolgicos y metodolgicos de su investigacin. El
reconocimiento de la importancia de una experimentacin rigurosa y sistemtica, y la expresin de los resultados
observacionales en forma cuantitativa mediante el recurso a la estadstica ponan de manifiesto una postura
epistemolgica totalmente novedosa para la biologa de la poca.
[2]
Por esta razn, la figura de Mendel suele ser
concebida como el ejemplo paradigmtico del cientfico que, a partir de la meticulosa observacin libre de
prejuicios, logra inferir inductivamente sus leyes, que en el futuro constituiran los fundamentos de la gentica. De
este modo se ha integrado el trabajo de Mendel a la enseanza de la biologa: en los textos, la teora mendeliana
aparece constituida por las famosas dos leyes, concebidas como generalizaciones inductivas a partir de los datos
recogidos a travs de la experimentacin.
[3]
Historia
La teora de la herencia por mezcla supona que los caracteres se transmiten de padres a hijos mediante fluidos
corporales que, una vez mezclados, no se pueden separar, de modo que los descendientes tendrn unos caracteres que
sern la mezcla de los caracteres de los padres. Esta teora, denominada pangnesis, se basaba en hechos tales como
que el cruce de plantas de flores rojas con plantas de flores blancas producen plantas de flores rosas. La pangnesis
fue defendida por Anaxgoras, Demcrito y los tratados hipocrticos y, con algunas modificaciones, por el propio
Charles Darwin.
Las leyes de Mendel de la herencia fueron derivadas de las investigaciones sobre cruces entre plantas realizadas por
Gregor Mendel, un monje agustino austriaco, en el siglo XIX. Entre los aos 1856 y 1863,Gregor Mendel cultiv y
prob cerca de 28.000 plantas de la especie Pisum sativum (guisante). Sus experimentos le llevaron a concebir dos
generalizaciones que despus seran conocidas como Leyes de Mendel de la herencia o herencia mendeliana. Las
conclusiones se encuentran descritas en su artculo titulado Experimentos sobre hibridacin de plantas (cuya versin
Leyes de Mendel
49
original en alemn se denomina Versuche ber Plflanzenhybriden) que fue ledo a la Sociedad de Historia Natural
de Brno el 8 de febrero y el 8 de marzo de 1865 y posteriormente publicado en 1866.
[4]
Gregor Johann Mendel descubridor de las leyes
bsicas de la herencia biolgica.
Mendel envi su trabajo al botnico suizo Karl von Ngeli (una de las
mximas autoridades de la poca en el campo de la biologa). Fue l
quien le sugiri que realizara su serie de experimentos en varias
especies del gnero Hieracium. Mendel no pudo replicar sus
resultados, ya que posteriormente a su muerte, en 1903, se descubri
que en Hieracium se produca un tipo especial de partenognesis,
provocando desviaciones en las proporciones mendelianas esperadas.
De su experimento con Hieracium, Mendel posiblemente lleg a
pensar que sus leyes slo podan ser aplicadas a ciertos tipos de
especies y, debido a esto, se apart de la ciencia y se dedic a la
administracin del monasterio del cul era monje. Muri en 1884,
completamente ignorado por el mundo cientfico.
En 1900, sin embargo, el trabajo de Mendel fue redescubierto por tres
cientficos europeos, el holands Hugo de Vries, el alemn Carl
Correns, y el austraco Erich von Tschermak, por separado, y sin conocer los trabajos de Mendel llegaron a las
mismas conclusiones que l. De Vries fue el primero que public sobre las leyes, y Correns, tras haber ledo su
artculo y haber buscado en la bibliografa publicada, en la que encontr el olvidado artculo de Mendel, declar que
ste se haba adelantado y que el trabajo de De Vries no era original. En realidad, la idea de que los factores eran
partculas fsicas no se impondra hasta principios del siglo XX. Parece ms probable que Mendel interpret los
factores de herencia en trminos de la filosofa neoaristotlica, interpretando las caractersticas recesivas como
potencialidades y las dominantes como actualizaciones
[5]
En Europa fue William Bateson, quien impuls en 1900 el conocimiento de las leyes de Mendel. Al dar una
conferencia en la Sociedad de Horticultura, tuvo conocimiento del trabajo de Mendel, a travs del relato de Hugo de
Vries; as encontr el refrendo de lo que haba estado experimentando. l fue, pues, quien dio las primeras noticias
en Inglaterra de las investigaciones de Mendel. En 1902, public Los principios mendelianos de la herencia: una
defensa acompaada de la traduccin de los trabajos originales de Mendel sobre hibridacin. Adems, fue el primero
en acuar trminos como "gentica", "gen" y "alelo" para describir muchos de los resultados de esta nueva ciencia
biolgica.
En 1902, Theodore Boveri y Walter Sutton, trabajando de manera independiente, llegaron a una misma conclusin y
propusieron una base biolgica para los principios mendelianos, denominada Teora cromosmica de la herencia.
Esta teora sostiene que los genes se encuentran en los cromosomas y al lugar cromosmico ocupado por un gen se le
denomin locus (se habla de loci si se hace referencia al lugar del cromosoma ocupado por varios genes). Ambos se
percataron de que la segregacin de los factores mendelianos (alelos) se corresponda con la segregacin de los
cromosomas durante la divisin meitica (por tanto, exista un paralelismo entre cromosomas y genes).
Algunos trabajos posteriores de bilogos y estadsticos tales como R.A. Fisher (1911) mostraron que los
experimentos realizados por Mendel tenan globalidad en todas las especies, mostrando ejemplos concretos de la
naturaleza. Los principios de la segregacin equitativa (2 ley de Mendel) y la transmisin independiente de la
herencia (3 ley de Mendel) derivan de la observacin de la progenie de cruzamientos genticos, no obstante, Mendel
no conoca los procesos biolgicos que producan esos fenmenos.
As, puede considerarse que las leyes de Mendel reflejan el comportamiento cromosmico durante la meiosis: la
primera ley responde a la migracin aleatoria de los cromosomas homlogos a polos opuestos durante la anafase I de
la meiosis (tanto los alelos como los cromosomas homlogos segregan de manera equitativa o 1:1 en los gametos) y
la segunda ley, al alineamiento aleatorio de cada par de cromosomas homlogos durante la metafase I de la meiosis
(por lo que genes distintos y pares diferentes de cromosomas homlogos segregan independientemente).
Leyes de Mendel
50
Experimentos
Los siete caracteres que observ G. Mendel en sus experiencias genticas con los
guisantes.
Mendel public sus experimentos con
guisantes en 1865 y 1866. A
continuacin se describen las
principales ventajas de la eleccin de
Pisum sativum como organismo
modelo: su bajo coste, tiempo de
generacin corto, elevado ndice de
descendencia, diversas variedades
dentro de la misma especie (color,
forma, tamao, etc.). Adems, rene
caractersticas tpicas de las plantas
experimentales, como poseer
caracteres diferenciales constantes.
Pisum sativum es una planta autgama, es decir, se autofecunda. Mendel lo evit emasculndola (eliminando las
anteras). As pudo cruzar exclusivamente las variedades deseadas. Tambin embols las flores para proteger a los
hbridos de polen no controlado durante la floracin. Llev a cabo un experimento control realizando cruzamientos
durante dos generaciones sucesivas mediante autofecundacin para obtener lneas puras para cada carcter.
Mendel llev a cabo la misma serie de cruzamientos en todos sus experimentos. Cruz dos variedades o lneas puras
diferentes respecto de uno o ms caracteres. Como resultado obtena la primera generacin filial (F
1
), en la cul
observ la uniformidad fenotpica de los hbridos. Posteriormente, la autofecundacin de los hbridos de F
1
dio lugar
a la segunda generacin filial (F
2
), y as sucesivamente. Tambin realiz cruzamientos recprocos, es decir, alternaba
los fenotipos de las plantas parentales:
P
1
x P
2
P
2
x P
1
(siendo P la generacin parental y los subndices 1 y 2 los diferentes fenotipos de sta).
Adems, llev a cabo retrocruzamientos, que consisten en el cruzamiento de los hbridos de la primera generacin
filial (F
1
) por los dos parentales utilizados, en las dos direcciones posibles:
F
1
x P
2
y P
2
x F
1
(cruzamientos recprocos)
F
1
x P
1
y P
1
x F
1
(cruzamientos recprocos)
Los experimentos demostraron que:
La herencia se transmite por elementos particulados (refutando, por tanto, la herencia de las mezclas).
Siguen normas estadsticas sencillas, resumidas en sus dos principios.
Las leyes de Mendel
Las tres leyes de Mendel explican y predicen cmo van a ser los caracteres fsicos (fenotipo) de un nuevo individuo.
Frecuentemente se han descrito como leyes para explicar la transmisin de caracteres (herencia gentica) a la
descendencia. Desde este punto de vista, de transmisin de caracteres, estrictamente hablando no correspondera
considerar la primera ley de Mendel (Ley de la uniformidad). Es un error muy extendido suponer que la uniformidad
de los hbridos que Mendel observ en sus experimentos es una ley de transmisin, pero la dominancia nada tiene
que ver con la transmisin, sino con la expresin del genotipo. Por lo que esta observacin mendeliana en ocasiones
no se considera una ley de Mendel. As pues, hay tres leyes de Mendel que explican los caracteres de la descendencia
de dos individuos, pero solo son dos las leyes mendelianas de transmisin: la Ley de segregacin de caracteres
Leyes de Mendel
51
independientes (2 ley, que, si no se tiene en cuenta la ley de uniformidad, es descrita como 1 Ley) y la Ley de la
herencia independiente de caracteres (3 ley, en ocasiones descrita como 2 Ley).
1 Ley de Mendel: Ley de la uniformidad
Establece que si se cruzan dos razas puras para un determinado carcter, los descendientes de la primera generacin
sern todos iguales entre s fenotpica y genotpicamente e iguales fenotpicamente a uno de los progenitores.
2 Ley de Mendel: Ley de la segregacin
Conocida tambin, en ocasiones como la primera Ley de Mendel, de la segregacin equitativa o disyuncin de los
alelos. Esta ley establece que durante la formacin de los gametos y cada alelo de un par se separa del otro miembro
para determinar la constitucin gentica del gameto filial. Es muy habitual representar las posibilidades de
hibridacin mediante un cuadro de Punnett.
Mendel obtuvo esta ley al cruzar diferentes variedades de individuos heterocigotos (diploides con dos variantes
allicas del mismo gen: Aa), y pudo observar en sus experimentos que obtena muchos guisantes con caractersticas
de piel amarilla y otros (menos) con caractersticas de piel verde, comprob que la proporcin era de 3:4 de color
amarilla y 1:4 de color verde (3:1).
Segn la interpretacin actual, los dos alelos, que codifican para cada caracterstica, son segregados durante la
produccin de gametos mediante una divisin celular meitica. Esto significa que cada gameto va a contener un solo
alelo para cada gen. Lo cual permite que los alelos materno y paterno se combinen en el descendiente, asegurando la
variacin.
Para cada caracterstica, un organismo hereda dos alelos, uno de cada pariente. Esto significa que en las clulas
somticas, un alelo proviene de la madre y otro del padre. stos pueden ser homocigotos o heterocigotos.
En palabras del propio Mendel:
[6]
"Resulta ahora claro que los hbridos forman semillas que tienen el uno o el otro de los dos caracteres diferenciales, y
de stos la mitad vuelven a desarrollar la forma hbrida, mientras que la otra mitad produce plantas que permanecen
constantes y reciben el carcter dominante o el recesivo en igual nmero. "
Gregor Mendel
3 Ley de Mendel: Ley de la recombinacin independiente de los factores
En ocasiones es descrita como la 2 Ley. Mendel concluy que diferentes rasgos son heredados independientemente
unos de otros, no existe relacin entre ellos, por lo tanto el patrn de herencia de un rasgo no afectar al patrn de
herencia de otro. Slo se cumple en aquellos genes que no estn ligados (en diferentes cromosomas) o que estn en
regiones muy separadas del mismo cromosoma. Es decir, siguen las proporciones 9:3:3:1.
En palabras del propio Mendel:
[6]
Por tanto, no hay duda de que a todos los caracteres que intervinieron en los experimentos se aplica el principio de
que la descendencia de los hbridos en que se combinan varios caracteres esenciales diferentes, presenta los trminos
de una serie de combinaciones, que resulta de la reunin de las series de desarrollo de cada pareja de caracteres
diferenciales.
Gregor Mendel
Leyes de Mendel
52
Patrones de herencia mendeliana
Mendel describi dos tipos de "factores" (genes) de acuerdo a su expresin fenotpica en la descendencia, los
dominantes y los recesivos, pero existe otro factor a tener en cuenta en organismos dioicos y es el hecho de que los
individuos de sexo femenino tienen dos cromosomas X (XX) mientras los masculinos tienen un cromosoma X y uno
Y (XY), con lo cual quedan conformados cuatro modos o "patrones" segn los cuales se puede trasmitir una
mutacin simple:
Gen dominante ubicado en un autosoma (herencia autosmica dominante).
Gen recesivo ubicado en un autosoma (herencia autosmica recesiva).
Gen dominante situado en el cromosoma X (herencia dominante ligada al cromosoma X).
Gen recesivo situado en el cromosoma X (herencia recesiva ligada al cromosoma X).
Fenmenos que alteran las segregaciones mendelianas
Herencia ligada al sexo
Es la herencia con el par sexual. El cromosoma X porta numerosos genes en tanto el cromosoma Y tan solo unos
pocos y la mayora en relacin con la masculinidad. El cromosoma X es comn para ambos sexos, pero solo el
hombre posee cromosoma Y.
Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo
En las herencias limitadas al sexo pueden estar comprometidos mutaciones de genes con cromosomas autosmicos
cuya expresin solamente tiene lugar en rganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el
defecto congnito septum vaginal transverso, de herencia autosmica recesiva, o la deficiencia de 5 reductasa que
convierte a la testosterona en dihidrotestosterona que acta en la diferenciacin de los genitales externos masculinos,
por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el nio nace.
Una mutacin puede estar influida por el sexo, esto puede deberse al efecto del metabolismo endocrino que
diferencia a machos y hembras. Por ejemplo, en humanos la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como
autosmico dominante, sin embargo en una familia con la segregacin de este gen solo los hombres padecen de
calvicie y las mujeres tendrn su cabello ms escaso despus de la menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia
de la enzima 21 hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuando esta enzima est
ausente, la sntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la formacin de testosterona y esta hormona est
comprometida en la embriognesis de los genitales externos del varn, por lo que su presencia anormal en el
desarrollo de un feto femenino produce la masculinizacin de los genitales femeninos, mientras que en el caso de un
feto varn, solo incrementa el desarrollo de los masculinos. Una anormalidad de este tipo, permitir sospechar un
diagnostico clnico ms rpidamente en una nia, basado en el examen de los genitales del recin nacido, que en un
nio.
Estructura gnica del cromosoma Y
Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les pueden aplicar los trminos
"homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados en este cromosoma y ausentes en el cromosoma Y. Ya sean
genes que expresen el carcter dominante o recesivo, si estn situados en el cromosoma X, los varones siempre lo
expresarn y al individuo que lo porta se le denomina hemicigoto.
De lo anterior se deduce que, puesto que las hembras tienen un solo tipo de cromosoma sexual, el X, sus gametos
siempre tendrn la dotacin cromosmica 23,X, mientras los masculinos pueden portar una X, dando lugar a un
individuo femenino (XX), o una Y, con lo que se originara un individuo masculino (XY). Debido a esto se dice que
las mujeres son homogamticas (todos sus gametos tienen igual constitucin) y que los hombres son heterogamticos
(tienen gametos 23,X y 23,Y).
Leyes de Mendel
53
Sistema de compensacin de dosis gnica del cromosoma X
En insectos, tal como se ha visto en Drosophila, se descubri la existencia de un gen que ejerce de compensador de
dosis, cuando se encuentra en dosis nica (como ocurre en machos) produce la activacin de la expresin de los
genes del cromosoma X. En mamferos no se ha encontrado un gen con funcin equivalente.
Lionizacin
La lionizacin o inactivacion del cromosoma X se produce porque, a diferencia del cromosoma Y, el X tiene gran
cantidad de genes activos que codifican para importantes productos, tales como el factor VIII de la coagulacin.
Podra pensarse, por tanto, que si las hembras tienen dos X deben tener el doble de los productos o enzimas cuyos
genes estn en ese cromosoma con relacin a los individuos del sexo masculino, sin embargo, esto no ocurre as.
Se ha observado en mamferos que en las clulas somticas del sexo femenino (46,XX), solo uno de los dos
cromosomas X es activo. El otro permanece inactivo y aparece en clulas en interfase como un cuerpo denso
fuertemente coloreado, que se inactiva y se adosa a la membrana nuclear en la periferia del ncleo, y que recibe el
nombre de cuerpo de Barr. La inactivacin del cromosoma X tiene lugar en el estado de mrula, alrededor del tercer
da despus de la fertilizacin y se completa, en la masa de clulas internas que darn origen al embrin, al final de
la primera semana de desarrollo embrionario. La seleccin del cromosoma X que se inactivar, es un fenmeno
generalmente aleatorio teniendo en cuenta que al ocurrir la fecundacin cada cromosoma X tiene origen materno y
paterno, en unas clulas se inactivar el X materno (X
m
) y en otras el X paterno (X
p
). Una vez que se inactiva uno de
los dos cromosomas X las clulas descendientes mantendrn el mismo cromosoma X inactivo originndose un clon
celular (X
m
) o (X
p
) activos. Es decir, al inicio de la inactivacin, sta es al azar, primero se inactiva al azar
cualquiera de las dos X, ya sea la heredada de la madre o del padre; pero una vez ocurrida se mantiene el mismo
cromosoma X que se inactiv en la primera clula del clon y las clulas que deriven de sta durante el proceso de
crecimiento y desarrollo mantendrn en adelante inactivado el mismo cromosoma X.
La inactivacin (desactivacin) del cromosoma X est determinada por el gen XIST. Este gen esta involucrado en la
transcripcin especfica de inactivacin que funciona por un mecanismo de metilacin preferencial, esto significa
que si no hay ninguna alteracin de estructura en los dos cromosomas X del genoma femenino, la inactivacin debe
ocurrir de forma aleatoria, pero si existiera alguna alteracin con gran compromiso en la funcin de uno de los dos
cromosomas X habra una activacin no completamente aleatoria. El locus del gen XIST se encuentra localizado en
Xq13.3.
La inactivacin del X determina consecuencias genticas y clnicas:
Compensacin de dosis: iguala la dosis de productos de genes con el hemicigtico para genes localizados en el
cromososa X, determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos, para genes ligados al X.
Variaciones en la expresin de mutaciones en hembras heterocigticas: por ejemplo, presencia de sntomas ms o
menos severos en hembras portadoras para hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne, distrofias retinianas
recesivas ligadas al X.
Los rganos femeninos se comportan como mosaicos. Este fenmeno se puede manifestar en zonas en las que se
manifieste un alelo (procedente del X de la madre) y otras zonas en las que se manifiesta el otro alelo. Se observa
en fenmenos como el color del pelaje de algunas hembras de felinos, de forma que los felinos de tres colores son
hembras, y los de dos colores son machos;
[7]
en el albinismo ocular recesivo ligado al X; o en el test
inmunohistoqumico para la deteccin de la distrofina en hembras heterocigticas para la distrofia muscular
Duchenne.
Leyes de Mendel
54
Penetrancia de un gen o de una mutacin especfica
Penetrancia es el trmino que se emplea para referirse a la expresin en trminos de todo o nada dentro de una
poblacin de individuos. Si la mutacin se expresa en menos del 100% de los individuos portadores o
heterocigticos se dice que la mutacin tiene una penetrancia reducida y que ese individuo aparentemente sano
para el carcter o enfermedad que se estudia en la familia puede trasmitir la mutacin a su descendencia y stos
expresar el defecto. La penetrancia reducida parece ser el efecto de la relacin de la mutacin en cuestin y otros
genes del genoma, con los cuales se encuentra interactuando.
Expresividad de un gen o mutacin especfica
Expresividad se usa para referirse al grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. En trminos clnicos, es
sinnimo de gravedad. La expresin de un gen tambin depende de la relacin de ste con el resto del genoma, pero
tambin de la relacin genoma-ambiente. Para referirse a estas gradaciones fenotpicas se utiliza el trmino
expresividad variable del gen o de la mutacin.
Efecto pleiotrpico de un gen o mutacin especfica
Con en trmino pleiotropa o efecto pleiotrpico de un gen se hace referencia a todas las manifestaciones fenotpicas
en diferentes rganos o sistemas que son explicables por una simple mutacin. Un ejemplo clsico para explicar este
trmino lo constituye el sndrome Marfan, cuya mutacin afecta al gen FBN1 que codifica a la protena fibrilina, esta
protena se encuentra en el tejido conectivo y explica las manifestaciones esquelticas, oculares y cardiovasculares
que caracterizan al sndrome.
Heterogeneidad gentica
Este trmino se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresin
similar en el fenotipo (heterogeneidad no allica) como a mutaciones que afectan a diferentes sitios del mismo gen
(heterogeneidad allica). Esta categora complica extraordinariamente el estudio etiolgico de variantes del
desarrollo de origen gentico y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad gentica del desarrollo.
Nuevas mutaciones con expresin dominante
Cuando tiene lugar una mutacin de novo que se expresa como dominante, o sea, en un genotipo heterocigtico,
ocurre que padres que no presentan el efecto de la mutacin pueden tener un descendiente afectado. La ausencia de
antecedentes familiares, una vez que se excluyen fenmenos como la penetrancia reducida del gen y variaciones
mnimas de la expresividad dificulta llegar al planteamiento de una mutacin de novo cuando en la literatura el
defecto o enfermedad no ha sido reportada con anterioridad, con un tipo especfico de herencia.
Leyes de Mendel
55
Efecto de letalidad en un genotipo especfico
Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en un genotipo especfico. Un ejemplo
pudiera ser el efecto de una doble dosis de una mutacin que se expresa como dominante o el efecto en un genotipo
hemicigtico, como ocurre en la incontinencia pigmenti, enfermedad humana dominante ligada al cromosoma X.
Herencia en mamferos
El rbol genealgico
Pedigree autosmico dominante.
Como en cualquier otra especialidad mdica, en gentica adquiere
enorme importancia el interrogatorio del individuo enfermo y sus
familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de
parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos,
por eso se utiliza el llamado rbol genealgico o pedigree en el que
mediante smbolos internacionalmente reconocidos se describe la
composicin de una familia, los individuos sanos y enfermos, as como
el nmero de abortos, fallecidos, etc.
Herencias dominantes
Cuando el gen productor de una determinada caracterstica (o
enfermedad) se expresa an estando en una sola dosis se denomina
dominante y los linajes donde se segrega muestran un rbol
genealgico en que, como regla, hay varios individuos que lo expresan y los afectados tienen un progenitor
igualmente afectado. No obstante, hay diferencias de acuerdo a si el gen est ubicado en un autosoma o en el
cromosoma X.
En la herencia autosmica dominante se cumplen los siguientes hechos:
Varios individuos afectados.
Los afectados son hijos de afectados.
Se afectan por igual hombres y mujeres.
Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afeccin.
Los individuos sanos tienen hijos sanos.
Hay hombres afectados hijos de hombres afectados (lo cual excluye la posibilidad de que el gen causante de la
afeccin est ubicado en el cromosoma X, que en los varones procede de la madre).
El patrn ofrece un aspecto vertical.
En este caso los individuos afectados son usualmente heterocigticos y tienen un riesgo del 50% en cada intento
reproductivo de que su hijo herede la afeccin independientemente de su sexo.
En la herencia dominante ligada al cromosoma X, aunque el gen sea dominante, si est ubicado en el cromosoma X,
el rbol genealgico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosmica dominante:
Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados y la mitad de la descendencia presenta la afeccin, no
podemos identificar varones que hayan heredado la afeccin de su padre, o sea, no hay trasmisin varn-varn,
puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y.
Igualmente llama la atencin que hay un predominio de mujeres afectadas pues mientras estas pueden heredar el
gen de su madre o de su padre, los varones slo lo adquieren de su madre.
Una mujer afectada tendr el 50% de su descendencia afectada, mientras que el hombre tendr 100% de hijas
afectadas y ningn hijo afectado.
Leyes de Mendel
56
Herencias recesivas
Cuando el gen causante de la afeccin es recesivo, por regla general el nmero de afectados es mucho menor y suele
limitarse a la descendencia de una pareja, pero es ms evidente la diferencia en la trasmisin segn la mutacin est
situada en un autosoma o en el cromosoma X.
En la herencia autosmica recesiva llama la atencin la aparicin de un individuo afectado fruto de dos familias sin
antecedentes. Esto ocurre pues ambos padres de este individuo son heterocigticos para la mutacin, la cual, por ser
recesiva, no se expresa ya que existe un alelo dominante normal, pero, como estudiamos en las leyes de Mendel,
existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo mutado, independientemente del sexo del
nuevo individuo. Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio, se dice que su patrn es horizontal.
Otro aspecto a sealar es que cuando existe consanguinidad, aumenta la probabilidad de aparicin de este tipo de
afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre
ellos.
En la herencia recesiva ligada al cromosoma X es evidente que los individuos afectados son todos del sexo
masculino; esto se justifica porque al tener la mujer dos X y ser el gen recesivo, el alelo dominante normal impide su
expresin, mientras el varn hemicigtico si tiene la mutacin la expresar. Tambin se observa que entre dos
varones afectados existe una mujer, que en este caso es portadora de la mutacin. La probabilidad de descendencia
afectada depender del sexo del progenitor que porta la mutacin:
Un hombre enfermo tendr 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos.
Una mujer portadora tendr 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones enfermos.
Conclusiones y comentarios
Es un error muy extendido suponer que la uniformidad de los hbridos que Mendel observ en sus experimentos es
una ley de transmisin, pues la dominancia nada tiene que ver con la transmisin, sino con la expresin del genotipo.
Por lo que esta observacin mendeliana no suele considerarse una ley. Las leyes mendelianas de transmisin son por
lo tanto dos: la Ley de segregacin de caracteres independientes (1 ley) y la Ley de la herencia independiente de
caracteres (2 ley).
Recorriendo la web de Wikipedia se puede observar este hecho, por ejemplo, en las versiones inglesa, francesa y
portuguesa consideran que las Leyes de Mendel son dos. En cambio, en otras versiones como la catalana, la alemana,
la italiana y la vasca siguen considerando la Ley de la Uniformidad como la primera Ley de Mendel, sin ser
estrictamente una ley de transmisin de caracteres.
Incluso a nivel docente y bibliogrfico sigue permaneciendo vigente esta visin que debera ser aclarada.
Referencias
[1] Blanc M. Gregor Mendel: la leyenda del genio desconocido. Mundo Cientfico 1984; 4:274-287.
[2] Mayr E. The Growth of Biological Thought. Harvard: Belknap Press of Harvard University Press, 1982.
[3] Lombardi, O. Leyes de Mendel o Ley de Mendel? (http:/ / www. fmv-uba. org. ar/ antropologia/ Vol2Nro22007/ Leyes de Mendel-New OK.
pdf) Antropologa
[4] Henig, Robin Marantz (2009). The Monk in the Garden : The Lost and Found Genius of Gregor Mendel, the Father of Genetics. Houghton
Mifflin. ISBN 0-395-97765-7. The article, written by a monk named Gregor Mendel...
[5] Depew y Weber, 1995
[6] Sinnott, Edmund Ware; Dunn LC & Dobzhansky T. (1961). Mendel G. Experimentos de hibridacin en plantas, 1866.. Principios de
Gentica.. Barcelona: Omega. pp.528-549. B 12915-1961.
[7] El PaleoFreak. (http:/ / paleofreak. blogalia.com/ historias/ 9322) Mosaicos femeninos.
Leyes de Mendel
57
Bibliografa
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classical/ gm-65. pdf) Read at the February 8th, and March 8th, 1865, meetings of the Brnn Natural History
Society (Original en alemn: Mendel, Gregor. 1866. Versuche ber Plflanzenhybriden. Verhandlungen des
naturforschenden Vereines in Brnn, Bd. IV fr das Jahr 1865, Abhandlungen, 347.)
Griffiths, A.J.F.; S.R. Wessler; R.C. Lewontin & S.B. Carrol (2008). Introduccin al anlisis gentico. 9th
edicin. McGraw-Hill Interamericana.
Alberts, Bray, Hopkin, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter. Introduccin a la Biologa Celular. Editorial
Mdica Panamericana.
(http:/ / www. amjbot. org/ cgi/ content/ full/ 88/ 5/ 737)
(http:/ / uvigen. fcien. edu. uy/ utem/ genmen/ GenticaMendeliana. pdf)
Enlaces externos
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Historia de la Gentica (http:/ / bioinformatica. uab. es/ genetica/ curso/ Historia. html)
Gentica-Primera Ley (http:/ / ejb. ucv. cl/ gmunoz/ genweb/ genetica/ frame/ textos/ 7_2primera_ley_mendel.
htm)
Biologa Animal (http:/ / www2. uah. es/ biologia_animal/ Emilio/ evolpenbiol/ Tema10. htm)
Leyes de Mendel (http:/ / www. hispataxia. es/ FOLLFA/ 07-LEYES. htm)
Primera Ley (http:/ / uvigen. fcien. edu. uy/ utem/ genmen/ 02primeraley. htm)
Mendel (http:/ / www. geocities. com/ fcastrocha/ mendel1. htm)
Biblioteca digital (http:/ / bibliotecadigital. ilce. edu. mx/ sites/ ciencia/ volumen3/ ciencia3/ 125/ htm/ sec_3.
htm)
Biologa - Gentica (http:/ / fai. unne. edu. ar/ biologia/ genetica/ genet2. htm)
Ligamiento de genes (http:/ / www. ucm. es/ info/ genetica/ grupod/ Ligamiento/ Ligamiento. htm)
Simulador de las leyes de Mendel:
Simulador de la primera y segunda ley (http:/ / ficus. pntic. mec. es/ rmag0063/ recursos/ php/ mendel/
primeras_leyes. php)
Simulador de la tercera ley (http:/ / ficus. pntic. mec. es/ rmag0063/ recursos/ php/ mendel/ tercera_ley. php)
Cromosoma
58
Cromosoma
Vista general de las clulas en un pice de raz de
cebolla (Allium cepa), observado con 800
aumentos. (a) Clula sin dividirse, obsrvese la
red de cromatina y el nuclolo intensamente
teido; (b) ncleos preparados para la divisin
celular, puede observarse que la cromatina se ha
condensado; (c) Clulas en distintos estadios de
divisin mittica, se pueden observar que la
cromatina se ha terminado de condensar y se han
formado los cromosomas.
En biologa, se denomina cromosoma (del griego , -
chroma, color y , - soma, cuerpo o elemento) a cada uno de
los pequeos cuerpos en forma de bastoncillos en que se organiza la
cromatina del ncleo celular durante las divisiones celulares (mitosis y
meiosis). En las clulas eucariotas y en las arqueobacterias (a
diferencia que en las clulas procariotas), el ADN siempre se
encontrar en forma de cromatina, es decir asociado fuertemente a unas
protenas denominadas histonas. Este material se encuentra en el
ncleo de las clulas eucariotas y se visualiza como una maraa de
hilos delgados. Cuando el ncleo celular comienza el proceso de
divisin (cariocinesis), esa maraa de hilos inicia un fenmeno de
condensacin progresivo que finaliza en la formacin de entidades
discretas e independientes: los cromosomas. Por lo tanto, cromatina y
cromosoma son dos aspectos morfolgicamente distintos de una misma
entidad celular.
[1]
Diagrama de un cromosoma eucaritico
duplicado y condensado (en metafase mittica).
(1) Cromtida, cada una de las partes idnticas de
un cromosoma luego de la duplicacin del ADN.
(2) Centrmero, el lugar del cromosoma en el
cual ambas cromtidas se tocan. (3) Brazo corto.
(4) Brazo largo.
Cuando se examinan con detalle durante la mitosis, se observa que los
cromosomas presentan una forma y un tamao caractersticos. Cada
cromosoma tiene una regin condensada, o constreida, llamada
centrmero, que confiere la apariencia general de cada cromosoma y
que permite clasificarlos segn la posicin del centrmero a lo largo
del cromosoma. Otra observacin que se puede realizar es que el
nmero de cromosomas de los individuos de la misma especie es
constante. Esta cantidad de cromosomas se denomina nmero diploide
y se simboliza como 2n. Cuando se examina la longitud de tales
cromosomas y la situacin del centrmero surge el segundo rasgo
general: para cada cromosoma con una longitud y una posicin del
centrmero determinada existe otro cromosoma con rasgos idnticos, o
sea, casi todos los cromosomas se encuentran formando parejas. Los
miembros de cada par se denominan cromosomas homlogos.
Cromosoma
59
Mapa citogentico o cariograma de un nio antes
de nacer, resultado de una amniocentesis.
En la figura de la derecha se presentan todos los cromosomas mitticos
de una nia, ordenados por parejas de homlogos y por su longitud, lo
que se denomina cariotipo. Puede observarse que en ese cariotipo hay
46 cromosomas (o sea, 2n=46) que es el nmero cromosmico de la
especie humana. Se puede advertir, tambin, que cada cromosoma
tiene una estructura doble, con dos cromtidas hermanas que yacen
paralelas entre s y unidas por un nico centrmero. Durante la mitosis
las cromtidas hermanas, que son idnticas, se separan una de otra
hacia dos nuevas clulas.
Las parejas de cromosomas homlogos que se observan en la imagen
tienen, adems, una semejanza gentica fundamental: presentan los
mismos genes situados en los mismos lugares a lo largo del cromosoma (tales lugares se denominan locus o loci en
plural). Esto indica que cada miembro del par de homlogos lleva informacin gentica para las mismas
caractersticas del organismo. En organismos con reproduccin sexual, uno de los miembros del par de cromosomas
homlogos proviene de la madre (a travs del vulo) y el otro del padre (a travs del espermatozoide). Por ello, y
como consecuencia de la herencia biparental, cada organismo diploide tiene dos copias de cada uno de los genes,
cada una ubicada en uno de los cromosomas homlogos.
[1]
Una excepcin importante en el concepto de parejas de cromosomas homlogos es que en muchas especies los
miembros de una pareja, los cromosomas que determinan el sexo o cromosomas sexuales, no tienen usualmente el
mismo tamao, igual situacin del centrmero, la misma proporcin entre los brazos o, incluso, los mismos loci. En
la imagen puede observarse, por ejemplo, que el cromosoma Y (que determina el sexo masculino en humanos) es de
menor tamao y carece de la mayora de los loci que se encuentran en el cromosoma X.
[1]
[2]
Historia y definiciones
Desde un punto de vista etimolgico, la palabra cromosoma procede del griego y significa "cuerpo que se tie";
mientras que la palabra cromatina significa "sustancia que se tie".
Los cromosomas fueron observados en clulas de plantas por el botnico suizo Karl Wilhelm von Ngeli en 1842 e,
independientemente, por el cientfico belga Edouard Van Beneden en lombrices del gnero Ascaris.
[3]
[4]
El uso de
drogas basoflicas (p.ej. las anilinas) como tcnica citolgica para observar el material nuclear fue fundamental para
los descubrimientos posteriores. As, el citlogo alemn Walther Flemming en 1882 defini inicialmente la
cromatina como "la sustancia que constituye los ncleos interfsicos y que muestra determinadas propiedades de
tincin".
[5]
Por tanto, las definiciones iniciales de cromosoma y cromatina son puramente citolgicas. La definicin biolgica
slo se alcanz a principios del siglo XX, con el redescubrimiento de las Leyes de Mendel: tanto la cromatina como
el cromosoma constituyen el material gentico organizado. Para ello, fueron fundamentales los trabajos del holands
Hugo de Vries (1848-1935), del alemn Carl Correns (1894-1933) y del austraco Erich von Tschermak-Seysenegg
(1871-1962), cuyos grupos de investigacin redescubrieron independientemente las leyes de Mendel y asociaron los
factores genticos o genes a los cromosomas. Un breve resumen de los acontecimientos asociados a la historia del
concepto de cromosoma se provee a continuacin.
[6]
El primer investigador que aisl ADN fue el suizo Friedrich Miescher, entre 1868 y 1869, cuando realizaba sus
estudios postdoctorales en el laboratorio de Ernst Felix Hoppe-Seyler (uno de los fundadores de la bioqumica, la
fisiologa y la biologa molecular) en Tbingen. Miescher estaba analizando la composicin qumica del pus de los
vendajes usados del hospital, para lo cual aisl ncleos y comprob que estaban formados por una nica sustancia
qumica muy homognea, no proteica, a la que denomin nuclena. Sin embargo, fue Richard Altmann en 1889
quien acu el trmino cido nucleico, cuando se demostr que la nuclena tena propiedades cidas. En 1881, E.
Cromosoma
60
Zacharias demostr que los cromosomas estaban qumicamente formados por nuclena, estableciendo la primera
asociacin entre los datos citolgicos y bioqumicos.
Las primeras observaciones de la divisin celular (la mitosis, durante la cual la clula madre reparte sus cromosomas
entre las dos clulas hijas), se realizaron entre 1879 y 1882 por Walther Flemming y Robert Feulgen, de forma
independiente, gracias al desarrollo de nuevas tcnicas de tincin. La asociacin entre herencia y los cromosomas se
realiza poco despus (1889) por August Weismann, de manera terica, casi intuitiva. Pero los primeros datos
experimentales que permitieron a Walter Sutton
[7]
y Theodor Boveri
[8]
proponer que los "factores" de Mendel eran
unidades fsicas que se localizan en los cromosomas (lo que se denomina a menudo la teora cromosmica de Sutton
y Boveri) datan de 1902. Estas ideas permanecieron controvertidas hasta que Thomas Hunt Morgan realiz los
experimentos que hoy se consideran clsicos sobre los rasgos genticos ligados al sexo, publicados en 1910, lo que
le vali el Premio Nobel en 1933.
[9]
La demostracin de que los genes estn en los cromosomas se realiz por Calvin Bridges y Nettie Stevens en 1912 y
fue Alfred Henry Sturtevant quien prob que los genes se hallan dispuestos linealmente a lo largo del cromosoma,
elaborando el primer mapa gentico de un organismo, Drosophila melanogaster. Las bases fundamentales de la
herencia quedaron definitivamente establecidas en 1915, cuando apareci el libro "El mecanismo de la herencia
mendeliana" escrito por Thomas H. Morgan, Alfred Strurtevant, Hermann Muller y Calvin Bridges.
[10]
En 1919
Phoebus Levene identific que un nucletido est formado por una base, un azcar y un fosfato,
[11]
iniciando as el
anlisis molecular del ADN, que llevara a la comprensin de los mecanismos moleculares de la herencia (vase
tambin Historia del ADN).
En el caso de los organismos eucariontes el cromosoma est formado por tres tipos diferentes de molculas: el ADN,
las histonas y las protenas no histnicas. De hecho, los cromosomas eucariticos son molculas muy largas de ADN
de doble hlice que interactan con protenas (histonas y no histonas) y se pueden hallar en estados relajados o poco
compactados, como en los ncleos de las clulas en interfase, hasta en estados altamente compactados, como sucede
en la metafase mittica.
Cronologa de descubrimientos
Karl Wilhelm von Ngeli, botnico suizo
descubridor de los cromosomas.
1841, los cromosomas fueron descubiertos por Karl Wilhelm von
Ngeli.
1869, Friedrich Miescher descubre el ADN.
1889, Wilhelm von Waldeyer les dio el nombre de cromosoma que
significa cuerpo coloreado en idioma griego.
1910, Thomas Hunt Morgan describi que son los portadores de los
genes.
1943, Oswald Avery, C. McLeod y M. McCarty descubren que el
ADN es el material hereditario.
1953, James Dewey Watson y Francis Harry Compton Crick
descubren la estructura del ADN.
1966, Severo Ochoa completa el cdigo gentico.
1972, D. Jackson, R. Symons, P. Berg: molcula artificial.
1973, J. Boyer, S. Cohen: clonacin de bacterias.
1977, Frederick Sanger: secuenciacin del ADN.
1978, produccin de protena humana en bacterias.
1981, se hace el primer diagnstico prenatal.
1982, se crean los primeros organismos transgnicos.
1983, secuenciacin de los primeros genomas enteros.
2001, secuenciacin del genoma humano.
Cromosoma
61
Estructura y composicin qumica de la cromatina
Los principales componentes que se obtienen cuando se asla la cromatina de los ncleos interfsicos son el ADN,
las protenas histnicas, las protenas no histnicas y el ARN. La cantidad de protenas no histnicas puede variar de
unos tejidos a otros en el mismo individuo y dentro del mismo tejido a lo largo del desarrollo.
Cromatina.
Las histonas
Las histonas son protenas bsicas, ricas en residuos de lisina y arginina, que muestran una elevada conservacin
evolutiva y que interaccionan con el ADN formando una subunidad que se repite a lo largo de la cromatina
denominada nucleosoma. Los principales tipos de histonas que se han aislado en los ncleos interfsicos en
diferentes especies eucariontes son: H1, H2A, H2B, H3 y H4. Adems de estas histonas, tambin existen otras que
son especficas de tejido como la histona H5 muy rica en lisina (25 moles%) especfica de eritrocitos nucleados de
vertebrados no mamferos, y las histonas del endosperma.
[12]
Asimismo, la cromatina centromrica se caracteriza por
la presencia de una isoforma especfica de la histona H3, denominada CENP-A en vertebrados.
Una de las caractersticas ms destacables es su elevado conservadurismo evolutivo, sobre todo de las histonas H3 y
H4. La histona H4 de guisante y de timo de ternera se diferencian solamente en dos aminocidos. Este dato indica
que las interacciones entre el ADN y las histonas para formar la cromatina deben ser muy semejantes en todos los
organismos eucariontes.
Los genes que codifican las histonas se encuentran agrupados en nichos (o clusters) que se repiten decenas o
centenas de veces. Cada cluster o grupo contiene el siguiente orden de genes que codifican histonas:
H1-H2A-H3-H2B-H4. Estos genes son ricos en pares G-C, ya que codifican protenas con un elevado contenido en
lisina y arginina, pero estn separados por secuencias espaciadoras ricas en pares A-T.
[13]
[14]
[12]
[15]
[16]
Cromosoma
62
El nucleosoma
Estructura del nucleosoma.
La cromatina de ncleos en interfase,
cuando se observa mediante tcnicas
de microscopia electrnica, se puede
describir como un collar de cuentas o
un rosario, en el que cada cuenta es
una subunidad esfrica o globular que
se denomina nucleosoma; los
nucleosomas se hallan unidos entre s
mediante fibras de ADN. Se sigue,
entonces, que la unidad bsica de la
estructura de la cromatina es el
nucleosoma. Un nucleosoma tpico
est asociado a 200 pares de bases (pb)
de ADN y est formado por una
mdula (core en ingls) y un ligador (o linker). La mdula est formada por un octmero constituido por dos
subunidades de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. En otras palabras, se trata de un dmero: 2(H2A, H2B, H3, H4).
Los trabajos de Aaron Klug y colaboradores
[17]
[18]
sobre la disposicin de las histonas en la mdula del nucleosoma
le valieron el Premio Nobel de Qumica en 1982. Alrededor de la mdula se enrolla el ADN (140 pb) dando casi dos
vueltas (una vuelta y tres cuartos). El resto del ADN (60 pb) forma parte del ligador (linker), que interacciona con la
histona H1. La cantidad de ADN asociado con un nucleosoma vara de una especie a otra, de 154 pb a 241 pb; esta
variacin se debe fundamentalmente a la cantidad de ADN asociada al ligador (linker).
[13]
Las fibras de ADN dplex desnudo tienen un grosor de 20 . La asociacin del ADN con las histonas genera los
nucleosomas, que muestran unos 100 de dimetro. A su vez, los nucleosomas se pueden enrollar helicoidalmente
para formar un solenoide (una especie de muelle) que constituye las fibras de cromatina de los ncleos intefsicos
con un dimetro aproximado de 300 . Los solenoides pueden volverse a enrollar para dar lugar a supersolenoides
con un dimetro de 4.000 a 6.000 que constituiran las fibras de los cromosomas metafsicos.
[17]
[19]
Protenas cromosmicas no histnicas: el armazn proteico
Las protenas cromosmicas no histnicas son protenas diferentes de las histonas que se extraen de la cromatina de
los ncleos con ClNa 0.35M (solucin salina), tienen un alto contenido en aminocidos bsicos (25% o ms), alto
contenido en aminocidos cidos (20-30%), una elevada proporcin de prolina (7%), bajo contenido en aminocidos
hidrofbicos y una alta movilidad electrofortica. Las protenas cromosmicas no histnicas que se extraen de la
cromatina de los ncleos varan mucho dependiendo de la tcnica de aislamiento empleada. Un grupo de estas
protenas cromosmicas no histnicas presentan alta movilidad electrofretica y se denominan abreviadamente
HMG (grupo de alta movilidad).
Las protenas HMG
Estas protenas se agrupan en una superfamilia por sus similitudes fsicas y qumicas, y porque todas ellas actan
como elementos arquitectnicos que afectan mltiples procesos dependientes de ADN en el contexto de la
cromatina. Todas las HMGs tienen un terminal carboxilo rico en aminocidos de tipo cido, y se clasifican en tres
familias (HMGA, HMGB y HMGN), cada una con un motivo funcional nico, que induce cambios especficos en
sus sitios de unin y participa en funciones celulares diferentes.
[20]
La familia HMGA consta de cuatro miembros, y todos ellos contienen un motivo funcional caracterstico,
denominado "gancho AT" (AT hook). A travs de estas secuencias, las HMGAs se unen preferencialmente a
secuencias ricas en AT de ADN en forma-B e inducen cambios de conformacin que inducen la unin de
Cromosoma
63
componentes adicionales. Las protenas HMGA tienen una cola C-terminal cida, que podra ser importante para la
interaccin con otras protenas. Tradicionalmente, este grupo se denominaba HMG-I/Y.
[21]
La familia HMGB consta de tres variantes, cada una de las cuales contiene dos motivos funcionales (las cajas HMG)
y un extremo C-terminal muy cido. Las cajas HMG estn formadas por tres -hlices plegadas conjuntamente para
formar una estructura en forma de L, que en parte se introduce en la hendidura menor del ADN, plegndolo
intensamente. Existen ligeras diferencias entre las cajas HMG de las diferentes HMGB, lo que confiere especificidad
a cada una de ellas. Las colas acdicas modulan la afinidad por una variedad de estructuras de ADN
distorsionado.
[20]
Tradicionalmente estas protenas se denominaban protenas HMG-1/-2.
[21]
La familia de protenas HMGN se caracteriza por un dominio cargado positivamente, el dominio de unin a
nucleosomas, y por una cola C-terminal cida, el dominio de desplegado de la cromatina. Las protenas HMGN se
unen especficamente a los nucleosomas y alteran tanto la estructura local como la estructura de nivel superior de la
cromatina.
[20]
Estas protenas se conocen tradicionalmente como la subfamilia HMG-14/-17.
[21]
Se han detectado ms de 20 protenas HMG; las protenas HMG-1/-2 (HMGB) y HMG-14/-17 (HMGA) se han
identificado en todas las especies de mamferos, aves y peces estudiadas hasta el momento. Las protenas HMG-1/-2
se encuentran slo en el ncleo, estn implicadas en la replicacin, se unen preferentemente a ADN de hlice
sencilla, desenrollan el ADN dplex y se estima que existe una molcula de HMG-1 HMG-2 por cada 15
nucleosomas. Las protenas HMG-14/-17 se encuentran en el ncleo y en el citoplasma, estn relacionadas con la
regulacin de la transcripcin y se estima que existe una molcula de HMG14 HMG-17 por cada 10 nucleosomas.
El armazn proteico de los cromosomas
Muchos estudios citogenticos muestran que el ADN en los cromosomas est intensamente enrollado cuando se
observan al microscopio. El primer nivel de compactacin lineal del ADN es el obtenido por el plegamiento de la
fibra del ADN alrededor de los nucleosomas,
[22]
responsable del primer nivel de plegamiento lineal (de 6 a 7 veces).
El siguiente nivel de plegamiento corresponde a la denominada "fibra de 30 nm", que es lo que se observa en ncleos
en interfase. Aunque ha habido mucha controversia para describir esta estructura,
[23]
la fibra de 30 nm se considera
normalmente como el enrollamiento helicoidal de las fibras de nucleosomas, que genera la compactacin de otras
6-7 veces. En mitosis, la fibra de 30 nm debe compactarse otras 200-500 veces hasta alcanzar el dimetro observado
al microscopio para las fibras cromosmicas durante la divisin celular (~700 nm).
[24]
Por tanto, se han tenido que
producir nuevos superenrollamientos. Sin embargo, la explicacin de estos plegamientos de orden superior ha
generado gran controversia.
[23]
Laemmli y colaboradores en 1977 consiguieron aislar cromosomas metafsicos desprovistos de histonas mediante un
tratamiento con sulfato de dextrano y heparina.
[25]
Estos cromosomas metafsicos desprovistos de histonas presentan
una mdula central densamente teida que ha sido denominada scaffold (armazn). Este armazn proteico
(scaffold) es resistente a la accin de la ADNasa, ARNasa y tambin a soluciones de ClNa 2M. Sin embargo,
desaparece por tratamientos con urea 4M y dodecil sulfato sdico o por tratamiento con enzimas proteolticas. Por
tanto, se trata de un armazn proteico.
La observacin a microscopa electrnica pone de manifiesto que de este armazn proteico (scaffold) salen y llegan
lazos o fibras que pueden hacerse desaparecer mediante tratamiento con ADNasa. Por tanto, estos lazos o dominios
que arrancan del armazn proteico son lazos de ADN. Uno de los principales componentes del armazn proteico es
la enzima topoisomerasa II (topoII),
[26]
[27]
una enzima que produce cortes en el ADN dplex a nivel de ambas
hlices. La topoisomerasa II (girasa) interviene durante la replicacin del ADN creando o relajando los
superenrollamientos. En mamferos se encuentran dos isoformas de esta enzima ( y ), con propiedades similares in
vitro. Sin embargo, aunque topoII y se comportan in vivo de forma similar en interfase, en mitosis tienen un
comportamiento diferente: slo topoII est asociado mayoritariamente a los cromosomas.
[28]
La aparicin de la
topoisomerasa II slo en el armazn proteico sugiere que se encuentra en la base de los lazos o dominios de ADN,
indicando que esta organizacin en dominios podra estar relacionada con la replicacin y transcripcin. Otras
Cromosoma
64
enzimas, como la topoisomerasa I que produce cortes en el ADN dplex a nivel de una sola hlice y la HMG-17, se
encuentran slo en los lazos o dominios y no en el armazn proteico. La evidencia existente hasta el momento
sugiere que las fibras de solenoides (30 nm) formaran los lazos o dominios que emanan del armazn proteico y que
este armazn estara a su vez enrollado formando una espiral.
[25]
Adems de la enzima topoisomerasa II , el otro componente fundamental propuesto del armazn proteico es la
condensina 13S.
[29]
La tincin doble con anticuerpos contra topoII y condensina genera un armazn con aspecto
de un "polo de barbero" (un cilindro con bandas espirales rojas y blancas que simboliza la antigua doble profesin de
los barberos como cirujanos), en la cual alternan "cuentas" enriquecidas en topoII y en condensina. Esta estructura
parece estar generada por dos cadenas yuxtapuestas. Parece ser que el ensamblaje de este armazn proteico tiene
lugar en dos fases, ya que la condensina slo se asocia en la transicin de profase a metafase durante la mitosis. Sin
embargo, el papel estructural de la topoII en la organizacin de los cromosomas an se discute, ya que otros grupos
argumentan que esta enzima se intercambia rpidamente tanto en los brazos cromosmicos como en los cinetocoros
durante la mitosis.
[30]
[28]
Los dominios de ADN parecen estar unidos al armazn proteico por unas regiones especficas denominadas
abreviadamente SARs (scaffold associated regions, tambin denominadas MARS, matrix attachment regions) que se
detectan cuando los cromosomas metafsicos desprovistos de histonas se tratan con endonucleasas de restriccin.
[31]
Despus de este tratamiento quedan regiones de ADN unidas al armazn que a su vez resisten la digestin con
exonucleasas gracias a que estn protegidas por una protena. Cuando se digiere esta protena, las regiones de ADN
protegidas contienen secuencias de varios cientos de pares de bases que son muy ricas en AT y que presentan sitios
de unin para topoisomerasa II e histona H1. Estas regiones de unin especficas de los dominios al armazn
proteico son las regiones SARs. Se ha sugerido que estas regiones juegan un papel global durante la condensacin de
los cromosomas mitticos y son necesarias para el mantenimiento de la estructura de los cromosomas.
[32]
Las
regiones SARs tambin podran estar implicadas en la expresin gnica, al facilitar tanto la transicin como la
expansin de una estructura abierta de la cromatina.
Modelos alternativos de la estructura cromosmica
Es cada vez ms evidente que incluso con los mtodos de fijacin ms utilizados
[28]
se pueden producir cambios
significativos en la localizacin de las protenas cromosmicas, y estas dificultades tcnicas han estado presentes en
la mayor parte de las preparaciones cromosmicas utilizadas para realizar los estudios estructurales. Por ello, parece
necesario utilizar muestras vivas siempre que sea posible, as como aproximaciones alternativas que permitan un
anlisis complementario.
[33]
La aproximacin biofsica
Un modo alternativo para el anlisis estructural de los cromosomas es el biofsico. Las medidas precisas de la rigidez
y la elasticidad de los cromosomas pueden guiar la construccin de los modelos estructurales. Estudios realizados en
diferentes laboratorios indican que los cromosomas presentan una elasticidad remarcable: tanto dentro de las clulas
como en tampones fisiolgicos, los cromosomas pueden estirarse hasta varias veces su longitud normal y volver de
nuevo a su longitud original.
[34]
Sin embargo, los datos obtenidos por diferentes laboratorios son muy variables,
probablemente debido a la variedad de tampones utilizado por los distintos grupos. Un estudio de Poirier y Marko en
2002 mostr que la elasticidad de los cromosomas es muy sensible a nucleasa.
[35]
Estos datos sugieren que la
integridad mecnica de los cromosomas mitticos se mantiene por enlaces entre las fibras cromosmicas, no por la
existencia de un armazn proteico. La naturaleza de estos enlaces no est clara, pero este estudio estima su
frecuencia en 10-20 kb como mnimo.
Cromosoma
65
Los componentes bioqumicos de los cromosomas
Un mtodo convencional y muy potente para entender una estructura biolgica consiste en establecer una lista que
incluya todos sus componentes. Los estudios iniciales de la estructura cromosmica se enfrentaron a muchos
problemas tcnicos para conseguir aislar bioqumicamente los cromosomas mitticos de las clulas, aunque mtodos
sofisticados permitieron el aislamiento de los cromosomas completos y la identificacin del armazn proteico.
[36]
Un mtodo alternativo consiste en la utilizacin de extractos libres de clulas procedentes de huevos de anfibios.
Este sistema permite la reconstitucin in vitro de cromosomas mitticos a partir de sustratos simples (por ejemplo,
cromatina de esperma) en condiciones fisiolgicas, de manera que los componentes proteicos de las estructuras que
se ensamblan pueden aislarse por centrifugacin en un slo paso y caracterizarse de forma sistemtica.
[37]
Adems
de las histonas centrales y una histona de ligamiento, la fraccin as aislada contiene topoII (CAP-B en ese
estudio), un complejo de cinco subunidades denominado condensina (CAP-C, -E, -D2, -G y -H),
[37]
[38]
cromokinesina (CAP-D/Klp1
[39]
) y la ATPasa remodeladora de cromatina ISWI
[39]
(CAP-F). Una de las
conclusiones ms importantes de estos estudios es que las ATPasas son componentes importantes de los
cromosomas. La energa de hidrlisis del ATP es utilizada en muchos casos para inducir cambios locales o globales
en los cromosomas, mientras que en otros casos sirve para soportar el movimiento de los cromosomas anclados a los
microtbulos.
Una observacin sorprendente fue la identificacin de la protena titina como uno de los componentes de los
cromosomas en embriones de Drosophila.
[40]
La titina es una protena filamentosa gigante (~3 MDa) que funciona
como un componente integral del filamento grueso en el sarcmero de las clulas musculares. Se ha propuesto que,
en analoga con su funcin muscular, la isoforma de la titina que se encuentra en los cromosomas puede funcionar
por un lado como una "regla molecular" que determina la longitud cromosmica, y por otro como un "muelle
molecular" que proporciona elasticidad a los cromosomas.
[41]
El ARN
El ARN parece jugar algn papel en el plegamiento del cromosoma eucaritico. Al menos en humanos y en
Drosophila se han encontrado evidencias de este papel estructural del ARN.
[42]
Sin embargo, hay que tener en
cuenta que el armazn proteico descrito por Laemmli y colaboradores (1977) no se ve afectado por el tratamiento
con ARNasa. Podra ser que las propias protenas del armazn protegieran al ARN de la accin de la ARNasa. En
cualquier caso, es conveniente recordar que el ADN del cromosoma bacteriano tambin est organizado en dominios
y que el ARN podra jugar algn papel en el mantenimiento de dicha estructura. En organismos con caractersticas
intermedias entre las de procariontes y eucariontes como los dinoflagelados, tambin existen datos que apoyan el
papel estructural del ARN en la organizacin cromosmica.
Tipos de cromatina
La cromatina (la sustancia que compone los ncleos de las clulas y que resulta de la interaccin del ADN con las
protenas histnicas, no histnicas y ARN) puede presentar distintos grados de empaquetamiento o contraccin.
Cuando los cromosomas se tien con sustancias qumicas que se unen al ADN aparecen regiones densamente teidas
y regiones menos densamente teidas. La cromatina mayoritaria, la que constituye la mayor parte del ncleo recibe
el nombre de eucromatina y la minoritaria el de heterocromatina. Mientras que la eucromatina representa la
fraccin que contiene la mayor parte de los genes activos, la heterocromatina interviene en varios procesos nucleares,
como la funcin centromrica, el silenciamiento de genes y la organizacin nuclear.
La heterocromatina puede aparecer ms densamente teida que la eucromatina (heteropicnosis positiva) o menos
densamente teida que la eucromatina (heteropicnosis negativa). La aplicacin de determinados tratamientos
experimentales en combinacin con diferentes tipos de tincin de los cromosomas, puede producir la aparicin de
zonas heterocromticas en los cromosomas de muchas especies. Estas zonas heterocromticas presentan una
distribucin caracterstica o patrn de bandas tpico de cada cromosoma, que permite identificar cromosomas
Cromosoma
66
distintos. Estas tcnicas reciben el nombre de "tcnicas de bandeo cromosmico" y son enormemente tiles en la
identificacin individual de los cromosomas y en la construccin de cariotipos.
Diferencias entre eucromatina y heterocromatina
Diferencias genticas: los experimentos de construccin de mapas demuestran que la mayor parte de los genes
activos se localizan en la eucromatina. En los ncleos interfsicos, la eucromatina se tie menos densamente
debido al menor grado de empaquetamiento, y en general se acepta que este es el estado ms compatible con la
actividad gnica y la transcripcin. La heterocromatina se encuentra en muchos organismos flanqueando las
regiones centromricas, algunas veces tambin se encuentra en regiones telomricas, y en algunos casos se ha
observado la existencia de cromosomas completos heterocromticos (por ejemplo, el cromosoma Y de
Drosophila melanogaster). Se han detectado muy pocos genes activos en la heterocromatina.
[43]
Por ejemplo, en
Drosophila existen mutaciones letales en genes que se localizan en regiones heterocromticas; por tanto estos
genes deben poseer alguna actividad. En cualquier caso, el porcentaje de genes activos localizados en regiones
heterocromticas es muy bajo, comparado con el de genes activos situados en la eucromatina. La principal
diferencia entre la eucromatina y la heterocromatina radica por tanto en la actividad de estos dos tipos de
cromatina. Estudios tempranos de la heterocromatina condujeron al descubrimiento del fenmeno conocido como
"variegacin por efecto de la posicin" (PEV, por sus siglas en ingls),
[44]
en el cual si un gen eucromtico se
coloca cerca o dentro de una regin heterocromtica, deviene silenciado de forma epigentica. Este proceso tiene
importantes implicaciones en la regulacin gnica, el envejecimiento y la progresin tumoral.
Diferencias citolgicas: a nivel estructural, en los ncleos interfsicos, existe un mayor grado de enrollamiento o
empaquetamiento en la heterocromatina que en la eucromatina.
[45]
Esto se demuestra porque la heterocromatina
presenta una sensibilidad reducida al tratamiento con nucleasas, lo cual refleja un posicionamiento de los
nucleosomas a intervalos cortos y regulares.
Diferencias bioqumicas: la heterocromatina presenta modificaciones caractersticas en las histonas, como un
alto grado de metilacin en la lisina 9 de la histona H3 (H3K9) y en la lisina 27 (H3K27), combinado con una
carencia de acetilacin. La heterocromatina tambin se caracteriza por la presencia de la protena HP1
(heterochromatin protein 1). Adems, la heterocromatina de vertebrados y plantas presenta un elevado grado de
metilacin en las islas CpG (regiones genmicas ricas en dinucletidos C+G).
[46]
La metilacin de H3K9 conlleva
el reclutamiento de ms enzimas que transfieren grupos metilo a las histonas (HMTs, histone methyltransferases),
mediado por HP1. Se han descrito dos rutas diferentes para llevar a cabo este proceso. Una de estas rutas utiliza
ARN interferente,
[47]
mientras que la segunda utiliza protenas de unin a ADN que reconocen secuencias
especficas para dirigir las HMTs.
[47]
Alociclia: la heterocromatina sigue un ciclo de condensacin y descondensacin distinto a la eucromatina. La
heterocromatina puede aparecer ms intensamente teida que la eucromatina o menos intensamente teida
dependiendo del estado celular (alociclia). La alociclia a su vez est relacionada con la replicacin del ADN. La
heterocromatina se replica ms tarde que la eucromatina.
Tipos de heterocromatina
Se pueden distinguir dos clases de heterocromatina:
Heterocromatina constitutiva: cromatina que aparece siempre ms intensamente teida que la eucromatina
(heteropicnosis positiva), o menos intensamente teida que la eucromatina (heteropicnosis negativa),
independientemente del estado de desarrollo o fisiolgico. HP1 es esencial para la formacin de la
heterocromatina constitutiva, que se caracteriza por la presencia de H3K9-trimetilada, mediada por las HMTs
denominadas Suv39h1 y Suv39h2.
[48]
En este grupo se incluyen el ADN satlite de las regiones centromricas y
la cromatina de los telmeros.
Cromosoma
67
Heterocromatina facultativa: cromatina que aparece ms intensamente teida que la eucromatina, o menos
intensamente teida que la eucromatina dependiendo del estado fisiolgico o del momento de desarrollo. El
cromosoma X, en algunas especies animales, como el saltamontes Schistocerca gregaria, aparece ms
intensamente teido que el resto de los cromosomas durante la diplotena de la profase I de meiosis. La
heterocromatina facultativa se genera de manera diferente a la constitutiva, posiblemente mediada por HMTs
diferentes (como G9a, ESET/SETDB1 y/o ErHMTasa1), y parece ser que presenta sobre todo H3K9-mono y
dimetilada.
[46]
En la especie humana, todos los cromosomas X que estn en exceso de uno aparecen ms intensamente teido que el
resto de los cromosomas (heteropicnosis positiva) en los ncleos de clulas en interfase. Por tanto, las mujeres
normales que tienen dos cromosomas X, tienen un cromosoma X que aparece ms intensamente teido y que est
inactivado. Sin embargo, durante las primeras etapas del desarrollo embrionario (durante los 16 primeros das de
gestacin en la especie humana) ambos cromosomas X son activos.
En algunas especies eucariontes, el ADN satlite o ADN minoritario que presenta un contenido en G+C distinto al
ADN principal o mayoritario, est constituido por unas secuencias cortas de ADN que estn repetidas millones de
veces. En concreto en ratn se ha demostrado que el ADN satlite est localizado en la zona centrmerica. Este ADN
satlite constituye un ejemplo de heterocromatina constitutiva cuya presencia y accin es constante en el
cromosoma.
[49]
[50]
Elementos diferenciados en la estructura cromosmica
La organizacin de la cromatina no es uniforme a lo largo de la estructura del cromosoma. De hecho, se pueden
distinguir una serie de elementos diferenciados: los centrmeros (o constricciones primarias), los telmeros (o
extremos cromosmicos), las regiones organizadoras del nuclolo (NORs segn la abreviatura en ingls) y los
crommeros, todos ellos caracterizados por contener secuencias especficas de ADN.
[1]
Centrmeros
El centrmero es la constriccin primaria que, utilizando tinciones tradicionales, aparece menos teida que el resto
del cromosoma. Es la zona por la que el cromosoma interacciona con las fibras del huso acromtico desde profase
hasta anafase, tanto en mitosis como en meiosis, y es responsable de realizar y regular los movimientos
cromosmicos que tienen lugar durante estas fases. Las estructuras centromricas que interaccionan con las fibras del
huso se denominan cinetocoros. Adems, el centrmero contribuye a la nucleacin de la cohesin de las cromtidas
hermanas. En la estructura del centrmero intervienen tanto el ADN centromrico, que consta fundamentalmente de
heterocromatina constitutiva, como protenas centromricas.
En la levadura de gemacin (Saccharomyces cerevisiae) el ADN centromrico consta nicamente de 125 pb y est
conservado entre los diferentes cromosomas.
[51]
Sin embargo, el ADN centromrico en metazoos puede constar de
megabases, y no contiene secuencias consenso fcilmente identificables (ver la revisin de Choo en 1997
[52]
). A
pesar de las diferencias entre el ADN centromrico de levaduras y metazoos, el cinetocoro se ensambla en ambos
casos sobre nucleosomas centromricos que contienen una forma especializada de histona H3 (Cse4p en
levaduras
[53]
o su homlogo CENP-A en metazoos).
Cromosoma
68
Telmeros
Cromosomas humanos (en gris) y sus telmeros (en blanco).
La palabra telmero procede del griego
telos, "final" y meros, "parte". Los
telmeros son los extremos de los
cromosomas. Son regiones de ADN no
codificante, altamente repetitivas, cuya
funcin principal es la estabilidad
estructural de los cromosomas en las clulas
eucariotas, la divisin celular y el tiempo de
vida de las estirpes celulares. Adems estn
involucradas en enfermedades tan
importantes como el cncer. En los
organismos procariotes, los cromosomas son
circulares y no poseen telmeros.
[54]
Los telmeros fueron descubiertos por
Hermann Joseph Muller durante la dcada
de los aos 30. Desde entonces, se ha
avanzado mucho en el conocimiento de los telmeros, gracias a las tcnicas de la gentica molecular.
Algunas secuencias conocidas de telmeros
Grupo Organismo Secuencia del telmero (Direccin 5'a 3' hasta el fin)
Vertebrados Humanos, ratn, Xenopus, Danio rerio TTAGGG
Hongos filamentosos Neurospora crassa TTAGGG
Mohos del fango Physarum, Didymium
Dictyostelium
TTAGGG
AG(1-8)
Protozoos cinetoplstidos Trypanosoma, Crithidia TTAGGG
Protozoos ciliados Tetrahymena, Glaucoma
Paramecium
Oxytricha, Stylonychia, Euplotes
TTGGGG
TTGGG(T/G)
TTTTGGGG
Protozoos apicomplexa Plasmodium TTAGGG(T/C)
Plantas superiores Arabidopsis thaliana TTTAGGG
Algas verdes Chlamydomonas TTTTAGGG
Insectos Bombyx mori TTAGG
Ascridos Ascaris lumbricoides TTAGGC
Levaduras aisladas Schizosaccharomyces pombe TTAC (A)(C) G(1-8)
Levaduras agregadas Saccharomyces cerevisiae
Candida glabrata
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida maltosa
Candida guillermondii
Candida pseudotropicalis
Kluyveromyces lactis
TGTGGGTGTGGTG (de copias de ARN)
or G(2-3)(TG)(1-6)T (consenso)
GGGGTCTGGGTGCTG
GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT
GGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT
GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT
GGTGTAC
GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT
GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT
Cromosoma
69
Regiones organizadoras del nuclolo
Adems de las constricciones primarias, en algunos cromosomas se puede distinguir otro tipo de "adelgazamiento"
denominada constriccin secundaria, las que se hallan relacionadas normalmente con la presencia de las secuencias
de ADN ribosmico. Tales regiones se denominan "regiones organizadoras del nuclolo" (o, sencillamente, "NORs"
por el acrnimo en ingls para nucleolus organizer regions). Las secuencias de ADN ribosmico quedan englobadas
dentro del nuclolo, que permanece adosado a las NORs durante buena parte del ciclo celular.
[1]
Los cromosomas
con NOR en muchos casos presentan un segmento que une a esta regin con el telmero, el cual se denomina satlite
o trabante.
[55]
Crommeros
Los crommeros son "engrosamientos" o regiones ms compactadas de la eucromatina, que se distribuyen de manera
ms o menos uniforme a lo largo de los cromosomas y se pueden visualizar durante las fases de la mitosis o de la
meiosis de menor condensacin de la cromatina (profase). Su naturaleza molecular sigue siendo controvertida, pero
podran ser consecuencia de un cierto grado de compartimentalizacin en la distribucin de las secuencias de ADN y
en la organizacin de los cromosomas. Desde hace varios aos, el grupo de Giorgio Bernardi en Italia, sostiene que
hay una distribucin compartimentalizada de secuencias relativamente grandes de ADN (llamadas "iscoras") en el
genoma de los vertebrados de sangre caliente, de modo tal que cada iscora tiene un contenido en bases (porcentaje
de C+G) relativamente homogneo pero diferente al de las dems.
[56]
[57]
[58]
[59]
Despus de publicado el primer
borrador del "Proyecto Genoma Humano", parece confirmarse la existencia de cinco iscoras en el genoma de los
humanos, dos de ellas ricas en A y T, y tres ricas en G y C. La distribucin alternante de ambos tipos de iscoras
podra ser la explicacin molecular de la existencia de crommeros.
[60]
[61]
Estructura externa de los cromosomas: nmero, forma y tamao
El estudio de la estructura externa de los cromosomas de cualquier especie eucaritica consiste en analizar la forma,
tamao y nmero de los cromosomas que posee. El mejor momento para llevar a cabo dicho estudio suele ser aquel
en el que los cromosomas han alcanzado su mximo grado de contraccin y tienen sus bordes perfectamente
definidos. Dicho momento suele ser la metafase mittica. El estudio de la estructura externa de los cromosomas
culmina con la obtencin del cariotipo.
[2]
Los cromosomas se pueden estudiar en distintos momentos segn la
especie y dependiendo de los objetivos planteados. Algunas especies tienen cromosomas que se pueden observar con
gran detalle en interfase, tal es el caso de Drosophila melanogaster, que posee cromosomas politnicos gigantes que
se observan en las glndulas salivales de dicho insecto, y el de Chironomus tentans, otro dptero. El cariotipo se
confecciona usualmente despus de un apropiado pre-tratamiento y tincin de las clulas, para hacer ms visibles los
cromosomas individuales. Al diagrama simplificado de los cromosomas metafsicos del cariotipo se lo denomina
idiograma, que se construye con el nmero genmico. Para realizar el ordenamiento de los cromosomas tanto en
cariotipos como idiogramas se debe tener en cuenta el tamao cromosmico (ubicados de mayor a menor, con el
brazo corto bc o "p" hacia arriba y el brazo largo bl o "q" hacia abajo); posicin del centrmero (generalmente
alineados) y presencia de constricciones secundarias y satlites.
[2]
Cromosoma
70
Constancia del nmero de cromosomas
Nmeros de cromosomas en
diferentes especies
Especie Nmero de
cromosomas
Hormiga Myrmecia pilosula, macho 1
Hormiga Myrmecia pilosula, hembra 2
Mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) 8
Centeno (Secale cereale) 14
Caracol (Helix) 24
Gato (Felis silvestris catus) 38
Cerdo (Sus scrofa) 38
Ratn (Mus musculus) 40
Trigo (Triticum aestivum) 42
Rata (Rattus rattus) 42
Conejo (Oryctolagus cuniculus) 44
Liebre (Lepus europaeus) 46
Humano (Homo sapiens sapiens) 46
Chimpanc (Pan troglodytes) 48
Patata, Papa (Solanum tuberosum) 48
Oveja (Ovis aries) 54
Vaca (Bos taurus) 60
Asno (Equus asinus) 62
Mula (Equus mulus) 63 (estril)
Caballo (Equus caballus) 64
Camello ( Camelus bactrianus) 74
Llama (Lama glama) 74
Perro (Canis lupus familiaris) 78
Gallina (Gallus gallus) 78
Paloma Columbia livia 80
Pez Carassius auratus 94
Mariposa ~380
Helecho Ophioglussum reticulatum 1260
Protozoario Aulacantha scolymantha 1600
Usualmente las especies animales y vegetales tienen un nmero de cromosomas constante y determinado que
constituyen su cariotipo (ley de la constancia numrica de los cromosomas), aunque existen especies con una alta
variabilidad cariotpica, no slo en nmero sino en forma y tamao de los cromosomas.
Cromosoma
71
El protozoario Aulacantha, con 1600
cromosomas en sus clulas, es la especie con el
mayor nmero de cromosomas.
[62]
El nmero de cromosomas de una especie (o fase vital) diploide se
identifica como 2n mientras que ese nmero en una especie (o fase
vital) haploide se identifica con la letra n. En aquellas especies que
presentan un nmero repetido de cromosomas superior a dos
complementos se habla de poliploida, representndose el mltiplo por
delante de la letra n. As: 3n indicara un complemento cromosmico
triploide, 4n un tetraploide, etc. Todas estas son situaciones de
euploida. Con la indicacin x se quiere expresar el nmero bsico de
cromosomas de una especie que presenta individuos con diversos
grados de ploida o el de una lnea filogentica a partir de la cual
diversos taxones han alcanzado situaciones aneuploides variadas,
siendo en este caso el nmero cromosmico una variacin del nmero
original con aumento o disminucin del nmero bsico, por prdida,
fusin o divisin de cromosomas (p. ej., n+1 o n-1). Un ejemplo de
esta situacin anormal la tenemos en los individuos de la especie humana que presentan el llamado sndrome de
Down, situacin de aneuploida (2n=47) por la presencia de un ejemplar ms de lo habitual del cromosoma 21
(trisoma).
El nmero de cromosomas 2n vara mucho de unas especies a otras y no existe relacin entre el nmero de
cromosomas y la complejidad de los mismos: existen especies vegetales con pocos cromosomas como Haplopappus
gracilis (2n=4), Crepis capillaris (2n=6) y Secale cereale (2n=14), especies vegetales con bastantes cromosomas
como Triticum aestivum (2n=42) y especies vegetales con muchos cromosomas como Ophioglossum petiolatum (n
>500). En animales sucede algo semejante, hay especies con pocos cromosomas como la hormiga australiana
Myrmecia pilosula cuyos machos tienen un cromosoma (2n=1) y las hembras dos cromosomas (2n=2), especies con
bastantes cromosomas como la humana Homo sapiens (2n=46) y especies con muchos cromosomas como el
lepidptero Lysandra atlantica (2n=434-466). No existe ninguna relacin entre el nmero de cromosomas 2n y la
complejidad evolutiva, ni entre el nmero de cromosomas y la cantidad de ADN. Un ejemplo claro de esta situacin
es el de los ciervos del gnero Muntiacus en el que hay especies muy similares (denominadas especies gemelas) una
con 2n=6 (M. muntjak) y otra con 2n=46 (M. reevesi).
[63]
[64]
Cromosomas sexuales
En muchos organismos, uno de los pares de los cromosomas homlogos es distinto al resto, realizando la
determinacin del sexo del individuo. A estos cromosomas se les llama cromosomas sexuales o heterocromosomas e
incluso gonosomas, porque determinan el sexo.
Sistema de determinacin XY: es propio del ser humano y muchos otros animales. Las hembras, siendo XX,
darn gametos iguales con cromosoma X, sexo homogamtico y los machos, siendo XY, darn dos tipos de
gametos, uno con el cromosoma X y otro con el cromosoma Y. La probabilidad de que en la fecundacin, al
unirse los gametos, resulte una combinacin XX (hembra) o XY (macho) es aproximadamente del 50%.
Sistema de determinacin ZW: en otras especies (mariposas, p.e.) ocurre lo contrario, el sexo masculino es
homogamtico (ZZ) y el femenino heterogamtico (ZW).
Sistema de determinacin XO: otras especies (peces, insectos, anfibios) que no tienen el cromosoma Y,
determinndose el sexo por el nmero de cromosomas X, macho XO y hembra XX.
Cromosoma
72
Forma de los cromosomas
El cromosoma humano 19 es metacntrico.
El cromosoma humano 14 es
acrocntrico.
La forma de los cromosomas es para todas las clulas somticas
constante y caracterstica de cada especie. La forma depende
fundamentalmente de las constricciones que presente el cromosoma y
de su localizacin en la cromtida.
El cromosoma se encuentra constituido bsicamente por el centrmero
que divide el cromosoma en un brazo corto o brazo p y un brazo largo
o brazo q. Algunos cromosomas presentan satlites en el brazo corto.
Segn la posicin del centrmero, los cromosomas se clasifican en:
Metacntricos
El centrmero se localiza a mitad del cromosoma y los dos
brazos presentan igual longitud.
Submetacntricos
La longitud de un brazo del cromosoma es algo mayor que la del
otro.
Acrocntricos
Un brazo es muy corto (p) y el otro largo (q).
Telocntricos
Slo se aprecia un brazo del cromosoma al estar el centrmero
en el extremo.
El par de gonosomas o sexocromosomas se constituyen por X
(submetacntrico mediano) y Y considerado acrocntrico sin satlites,
aunque en algunas revisiones de la literatura se le refiere como
submetacntrico.
Tamao cromosmico
Los cromosomas sufren grandes variaciones en su tamao a lo largo
del ciclo celular, pasando de estar muy poco compactados (interfase) a
estar muy compactados (metafase), por tal motivo, los estudios sobre el
tamao suelen realizarse en metafase mittica. Adems, es necesario
tener en cuenta que los tratamientos para teir los cromosomas y para
obtener las metafases mitticas influyen de manera muy importante en
el tamao de los cromosomas. En cualquier caso, en general es posible
decir que hay especies eucariticas con cromosomas grandes y
especies con cromosomas pequeos. Las monocotiledneas (vegetales)
y los anfibios y ortpteros (animales) poseen cromosomas muy largos (de 10 a 20 micras). Las dicotiledneas, las
algas, los hongos y la mayora de las especies animales poseen cromosomas pequeos (longitud inferior a 5 micras).
Naturalmente, existen algunas excepciones en los ejemplos citados. El cromosoma 1 humano tiene 0,235 pg de
ADN, que equivalen a una longitud total de ADN doble hlice de 7,3 cm y en metafase mittica presenta una
longitud aproximada de 0,001 cm.
Cromosoma
73
Cariotipo espectral, el cariograma se obtiene
luego de la identificacin y clasifciacin de los
cromosomas. El cariotipo que se muestra
corresponde a un individuo de sexo femenino ya
que se observan dos cromosomas X.
Bandeo cromosmico
En algunas especies los pares cromosmicos no pueden diferenciarse
claramente considerando slo sus componentes distintivos en sentido
longitudinal; en estos casos se debe recurrir a tcnicas citolgicas
especiales para la tincin de los cromosomas, que evidencian "bandas"
transversales (oscuras y claras) a lo largo de los mismos, y que
corresponden a los distintos tipos de cromatina. En una especie dada,
estas variantes de la cromatina presentan un tamao y disposicin
constante. Las tcnicas de bandeo cromosmico ms usadas son:
Bandeo C : es relativamente sencilla, y se basa en el uso del
colorante Giemsa que tie regiones con heterocromatina
constitutiva, que en vegetales se halla localizada principalmente en
regiones telomricas, mientras que en animales, se encuentra en
regiones centromricas.
Bandeos G, R, Q : son tcnicas basadas en tratamientos enzimticos que ponen de manifiesto distintos patrones de
bandas de la eucromatina a lo largo del cromosoma. El material se tie con colorante Giemsa (G, R) colorantes
fluorescentes, como la quinacrina (Q). Son las bandas ms estudiadas en animales y en el hombre. En los
vegetales son muy difciles de obtener por el alto grado de empaquetamiento de los cromosomas metafsicos.
Bandeo NOR : permite identificar cromatina con secuencias medianamente repetidas de ADNr, asociada a las
regiones NOR del cromosoma. El nmero total y localizacin de las regiones NOR es variable, por lo cual, como
ya se expres, adems de su importancia funcional tiene valor cariotpico.
[2]
Los cromosomas humanos
El ser humano presenta 23 pares de cromosomas en sus clulas somticas: 22 autosomas y un par de cromosomas
sexuales (dos X en el caso de las mujeres y un cromosoma X y un Y en el caso de los varones). El tamao total
aproximado del genoma humano es de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos
20.000-25.000 genes.
[65]
De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a
heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano
eucromtico, usado en todo el mundo en las ciencias biomdicas.
La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informacin necesaria para la
expresin, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de protenas
del ser humano. El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se haba
predicho, con slo en torno al 1,5%
[66]
de su longitud compuesta por exones codificantes de protenas. Un 70% est
compuesto por ADN extragnico y un 30% por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragnico,
aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, ms o menos, la mitad del genoma
humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se
estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR,
entre otras. Aunque tradicionalmente esas secuencias de ADN han sido consideradas regiones del cromosoma sin
funcin, hay datos que demuestran que esas regiones desarrollan funciones relacionadas con la regulacin de la
expresin gnica.
En la siguiente tabla se listan los cromosomas humanos, el nmero de genes que presenta cada uno, su tamao en
pares de bases y su morfologa.
Cromosoma
74
Cromosoma Genes Bases Forma
1 4.222
247.199.719
[67]
metacntrico, grande.
2 2.613
242.751.149
[68]
submetacntrico, grande.
3 1.859
199.446.827
[69]
metacntrico, grande.
4 451
191.263.063
[70]
submetacntrico, grande.
5 617
180.837.866
[71]
submetacntrico, grande.
6 2.280
170.896.993
[72]
submetacntrico, mediano.
7 2.758
158.821.424
[73]
submetacntrico, mediano.
8 1.288
146.274.826
[74]
submetacntrico, mediano.
9 1.924
140.442.298
[75]
submetacntrico, mediano.
10 1.793
131.624.737
[76]
submetacntrico, mediano.
11 449
131.130.853
[77]
submetacntrico, mediano.
12 1562
132.289.534
[78]
submetacntrico, mediano.
13 924
114.127.980
[79]
acrocntrico, mediano, con satlite en su brazo corto.
14 1.803
106.360.585
[80]
acrocntrico, mediano, con satlite en sus brazo corto.
15 1122
100.114.055
[81]
acrocntrico, mediano, con satlite en sus brazo corto.
16 1098
88.822.254
[82]
submetacntrico, pequeo.
17 1576
78.654.742
[83]
submetacntrico, pequeo.
18 766
76.117.153
[84]
submetacntrico, pequeo.
19 1859
63.806.651
[85]
metacntrico, pequeo.
20 1012
62.436.224
[86]
metacntrico, pequeo.
21 582
46.944.323
[87]
acrocntrico, pequeo.
22 1816
49.528.953
[88]
acrocntrico, pequeo.
Cromosoma X 1850
154.913.754
[89]
submetacntrico, mediano.
Cromosoma Y 454
57.741.652
[90]
acrocntrico, pequeo.
Cromosoma
75
Tcnica de estudio
Es posible visualizar los cromosomas por medio de la microscopa de luz y de tinciones especiales. El proceso para
obtener el material cromosmico se realiza en diversos pasos, que incluyen la obtencin de una muestra viva, la
siembra e incubacin de la misma y la posterior tincin y lectura.
[91]
Tipos especiales de cromosomas
Existen algunos tipos de cromosomas presentes slo en algunos tipos celulares o en poblaciones concretas de una
especie. Entre ellos, destacan los cromosomas politnicos, en escobilla, cromosomas B e isocromosomas.
Cromosomas politnicos
Cromosoma politnico de una glndula salival.
Las clulas de las glndulas salivares de los insectos del orden de los
Dpteros presentan ncleos que se hallan en una interfase permanente.
Durante el crecimiento y desarrollo de las larvas de estos insectos, la
divisin celular se detiene en algunos tejidos pero las clulas continan
su crecimiento por incremento de volumen. Este proceso ocurre, por
ejemplo, en los tubos de Malpighi, en las clulas nutricias de los
ovarios, en el epitelio intestinal y en las clulas de las glndulas
salivares. En las clulas de tejidos mencionados, los cromosomas
sufren rondas repetidas de duplicaciones pero sin separarse, proceso
conocido como endomitosis. Esto lleva a la produccin de cromosomas
constituidos por varios cientos o an miles de hebras. Durante este
proceso de politenizacin o politenia, los cromosomas incrementan
tanto su longitud como su dimetro. De hecho, la longitud de los
cromosomas de Drosophila en una metafase es del orden de 7,5 m
mientras que el largo total de los cromosomas en un ncleo de las
glndulas salivares es de alrededor de 2.000 m.
[55]
[92]
Adems del cambio en el tamao, los cromosomas politnicos
presentan otras dos caractersticas. En primer lugar, los cromosomas
homlogos estn asociados entre s en toda su extensin. Esta
condicin, denominada apareamiento somtico es propia de la mitosis
de la mayora de los Dpteros.
[93]
La otra caracterstica peculiar es que
los cromosomas muestran un patrn particular de bandeo transversal
que consiste en zonas ms oscuras, llamadas bandas, que alternan con zonas claras, llamadas interbandas. Cuando se
observan al microscopio ptico se identifican como bandas oscuras y claras transversales alternantes.
[94]
Aunque la
mayora de las bandas son continuas a travs del cromosoma, otras aparecen como una serie de puntos. ste bandeo
es reproducible de ncleo a ncleo, formando un patrn constante de tal manera que los cromosomas pueden ser
identificados y mapeados en toda su longitud. Hay aproximadamente 5000 bandas y 5000 interbandas en total en el
genoma de Drosophila melanogaster. Debido a que el patrn de bandeo que presentan los cromosomas politnicos
es un reflejo constante de las secuencias de
Cromosoma
76
Cromosoma politnicos de Drosophila
melanogaster. La imagen fue obtenida mediante
contraste de fase. El cromocentro se halla en el
ngulo superior derecho. La flecha seala el
extremo del cromosoma X. La imagen ampliada
(B) muestra las bandas y las interbandas con
mayor detalle.
ADN, las bandas sirven como marcadores para localizar varias
caractersticas genticas (lugar de los genes, o cambios en el genoma
debido a reordenamientos cromosmicos, por ejemplo deleciones,
duplicaciones de bandas y translocaciones)
[95]
[96]
y se han utilizado en
diversos estudios genticos y evolutivos.
[97]
[98]
[99]
[100]
[101]
En D. melanogaster el patrn de bandeo no se distingue en aquellas
regiones heterocromticas presentes en regin centromrica de todos
sus cromosomas (n=4). Las regiones heterocromticas estn asociadas
formando un cromocentro. Ya que dos miembros del complemento
haploide de esta especie son metacntricos (los cromosomas II y III) y
dos son acrocntricos (cromosoma sexual X o Y y el cromosoma IV),
los cromosomas politnicos en esta especie aparecen como cinco
brazos desiguales que irradian del cromocentro: un brazo
correspondiente al cromosoma X, los dos brazos del cromosoma II y los dos brazos del cromosoma III (3L y 3R). En
algunos casos se puede visualizar un sexto brazo muy pequeo que representa el cromosoma IV.
[55]
Cromosomas en escobilla
Cromosoma en escobilla de un ovocito de
tritn.
[102]
Los cromosomas en escobilla (tambin llamados cromosomas
plumosos), observados por primera vez por Walther Flemming en 1882
en oocitos de salamandra (Ambystoma mexicanum),
[5]
son uno de los
tipos de cromosomas ms grandes y se hallan en los oocitos de la
mayora de los animales, exceptuando a los mamferos. Se hallan
durante el estadio de la meiosis I denominado diploteno. Luego de este
relativamente largo perodo de la meiosis I, los cromosomas en
escobilla vuelven a compactarse durante el perodo de metafase I. Son
estructuras transitorias, especficamente bivalentes (es decir, dos
cromosomas apareados cada uno de los cuales est formado por dos
cromtidas hermanas). Cada uno de los dos cromosomas est
constituido por dos largas hebras que forman muchos "rulos" o
"bucles", a la manera de un cepillo o escobilla, a lo largo del eje mayor
del cromosoma. Esos "rulos" permiten que el ADN se halle disponible para el proceso de transcripcin durante la
maduracin del ovocito.
[103]
[104]
De hecho, la presencia de cromosomas en escobilla en una clula es indicador de
que est ocurriendo la transcripcin del ARN mensajero.
[105]
[106]
[107]
El nombre de "cromosomas en escobilla"
("lampbrush chromosome") fue acuado por J. Rckert en 1892,
[108]
quien asimil la forma de estos cromosomas a
un cepillo del siglo XIX, bastante equivalente a o que actualmente se denomina "limpiatubos".
[105]
Cromosomas B
La mayora de los organismos son habitualmente muy poco tolerantes a la adicin o prdida de material
cromosmico, incluso en cantidades nfimas. As, alteraciones cromosmicas como las deleciones, duplicaciones y
aneuploidas (el exceso o defecto respecto al nmero cromosmico normal en una especie dada) provocan en el
individuo afectado desde malformaciones hasta inviabilidad en diferentes niveles del desarrollo. Sin embargo, una
excepcin a este hecho en muchas especies animales y vegetales consiste en la existencia de cromosomas
supernumerarios o cromosomas B. La distincin entre cromosomas B y los del complemento normal (cromosomas
A) fue realizada por primera vez por Randolph en 1928.
[109]
En general, los cromosomas accesorios presentan las
siguientes caractersticas:
[110]
Cromosoma
77
no son indispensables para la vida normal de sus portadores;
no son homlogos de ninguno de los cromosomas A, de los que probablemente proceden;
por lo general tienen sistemas de herencia irregulares y no mendelianos;
morfolgicamente, suelen ser ms pequeos que los cromosomas del complemento normal, heterocromticos y
alocclicos;
en cuanto a su distribucin, los cromosomas B varan en frecuencia
dentro de poblaciones de la misma especie (por ejemplo, en el saltamontes Myrmeleotettix maculatus slo se
han encontrado cromosomas B en la parte sur de Gran Bretaa, no apareciendo ni en otras poblaciones del pas
ni en las poblaciones de pases continentales adyacentes como Francia o Blgica
[111]
);
dentro de individuos de la misma poblacin;
dentro de clulas del mismo organismo (por ejemplo, en Aegilops mutica y Aegilops speltoides los B slo estn
presentes en varias partes areas de las plantas, como hipoctilos y pices, y no en las races;
[112]
en general carecen de genes mayores,
[113]
no tienen efectos cualitativos sobre el fenotipo
[111]
y son dainos para
los individuos que los portan en nmero elevado.
[110]
Sin embargo, el trmino "cromosoma B" integra un conjunto heterogneo de cromosomas, que varan tanto en su
comportamiento como en su forma y tamao, por lo que las generalizaciones deben realizarse con precaucin.
Isocromosomas
Un isocromosoma es un cromosoma metacntrico anormal originado durante la meiosis o mitosis cuando la divisin
del centrmero se produce segn el plano horizontal en vez de vertical. Como consecuencia, uno de los brazos del
cromosoma original se pierde y los brazos del isocromosoma resultante son genticamente idnticos entre s pero en
sentido inverso.
[2]
En los humanos, los isocromosomas se hallan asociados a ciertas enfermedades. As, por ejemplo, se hallan en
algunas nias que presentan el sndrome de Turner, en los pacientes con el sndrome de Pallister-Killian y en algunos
tumores. El isocromosoma "17q" (o sea, el isocromosoma formado por dos brazos largos del cromosoma 17 y que ha
perdido el brazo corto) y el isocromosoma "14q" estn asociados a ciertos tipos de leucemia.
[114]
[115]
Adems, los
individuos portadores de isocromosomas pueden tener descendientes con mayor nmero de cromosomas que el
normal.
[116]
El cromosoma en organismos procariotas
Los procariotas, bacteria y archaea, presentan tpicamente un solo cromosoma circular, si bien existen algunas
variantes a esta regla.
[117]
El cromosoma bacteriano puede tener un tamao desde 160.000 pares de bases (como en
el endosimbionte Carsonella ruddii,
[118]
a 12.200.000 pares de bases en la bacteria del suelo Sorangium
cellulosum.
[119]
Las bacterias usualmente tienen un solo punto en su cromosoma desde el cual se inicia la duplicacin, mientras que
algunas archeas presentan mltiples sitios de inicio de la duplicacin.
[120]
Por otro lado, los genes de los procariotas
estn organizados en operones y no contienen intrones.
Los procariotas no poseen un ncleo verdadero, en cambio su ADN est organizado en una estructura denominada
nucleoide.
[121]
El nucleoide es una estructura distintiva y ocupa una regin definida en la clula bacteriana. Esta
estructura es muy dinmica y se halla mantenida y remodelada a travs de la accin de protenas similares a histonas,
las cuales se asocian al cromosoma bacteriano.
[122]
En archaea, el ADN en el cromosoma se halla todava ms
organizado, con el ADN empacado dentro de estructuras similares a los nucleosomas eucariticos.
[123]
[124]
Cromosoma
78
Cromosomas artificiales
Los cromosomas artificiales son cromosomas que han sido manipulados a travs de herramientas de ingeniera
gentica para que presenten estructuras precisas que permiten su integracin, permanencia y duplicacin en
determinados organismos.
[125]
El cromosoma artificial de levadura o "YAC" (acrnimo ingls por Yeast artificial
chromosome) es un tipo de vector de clonacin de alta capacidad siendo, de hecho, el de mayor capacidad (200 kb a
3.000 kb). Fueron descritos por primera vez en 1983.
[126]
Es un vector que imita las caractersticas de un cromosoma
normal de una levadura, ya que porta un centrmero y los telmeros terminales. Esto permite clonar (es decir,
multiplicar) en levaduras secuencias de ADN de hasta un milln de pares de bases o ms, al comportarse como un
cromosoma propio de la levadura. Son utilizados en construccin de genotecas genmicas, siendo muy extendido su
uso en los primeros aos del Proyecto Genoma Humano.
[127]
Sin embargo, son ms inestables que otros vectores,
tales como BACs (acrnimo ingls de "Bacterial artificial chromosome" o cromosoma artificial bacteriano), que han
acabado imponindose.
[128]
Estos ltimos son tambin vectores de clonacin usados para clonar fragmentos de ADN
de 100 a 300 kb de tamao en la bacteria Escherichia coli. Su estructura es anloga a la del plsmido factor-F
encontrado de modo natural en esa especie bacteriana.
[1]
Notas
[1] Piqueras J ,Florencia Junail, Fernndez Peralta AM, Hernndez JS, Gonzlez Aguilera JJ. 2002. Gentica. Ariel Ciencia, Espaa, 474 pp.
ISBN 84-344-8056-5
[2] Facultad de Ciencias Agropecuarias. Universidad Nacional de Crdoba (Argentina). Gentica. Captulo 2. Forma y tamao cromosmico.
Cariotipo. (http:/ / www.agro. uncor.edu/ ~genetica/ CAPIS2. pdf)
[3] Ngeli C. "Memoir on the nuclei, formation, and growth of vegetable cells (A. Henfrey, trans.), in C. and J. Adlard, eds, Reports and Papers
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[4] Daintith, John, et al., (eds), Biographical Encyclopedia of Scientists, second edition. Bristol, UK: Institute of Physics Publishing, 1994.
[5] Flemming, W. 1882. Zell-substanz, Kern und Zelltheilung ("Citoplasma, ncelo y divisin celular").
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[91] Los pasos para realizar el estudio de los cromosomas humanos mediante tcnicas convencionales son los siguientes:Csar Paz y Mio. 1999.
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Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Catlica del Ecuador.
1. Obtencin de la muestra: se realiza exclusivamente de tejidos vivos que contengan clulas con ncleo. Principalmente se emplean los
glbulos blancos que se hallan en la sangre por su fcil accesibilidad.
2. Siembra: la cual se realiza agregando aproximadamente 1 mililitro de sangre entera heparinizada a un medio de cultivo enriquecido con
suero fetal bovino, antibiticos y mitgenos, lo cual estimular el crecimiento y divisin de las clulas.
3. Incubacin: se mantiene a 38C con una atmsfera de CO
2
al 5% y humedad por 72 horas.
4. Cosecha: Se agrega colchicina a la muestra para detener la mitosis en metafase, posteriormente se cenfrifuga la mezcla para retirar el
sobrenadante (suero sanguneo y medio de cultivo). Se agrega solucin hipotnica de cloruro de potasio para romper las membranas
celulares y para finalizar el paso de la cosecha se realizan 3 lavados con una solucin de metanol y cido actico.
Cromosoma
82
5. Goteo: con posterioridad a los lavados, por medio de centrifugacin, se obtiene un botn celular blanco, el cual se suspende en la misma
solucin fijadora de metanol y cido actico y se procede a gotear en un portaobjetos a unos cuantos centmetros, esto es con el objetivo de
"reventar" las clulas y obtener los cromosomas.
6. Envejecimiento: en este paso se espera a que la muestra pierda humedad. Se puede aplicar calor al portaobjetos para deshidratar la
muestra.
7. Tincin: existen muchos tipos de tinciones para observar los cromosomas. La ms utilizada es la tincin con colorante Giemsa, se conoce
como tcnica de bandas GTG. En este caso se expone la muestra del portaobjetos a tripsina, con el objetivo de desnaturalizar algunas de
las protenas constitutivas de los cromosomas. Posteriormente se tien con dos colorantes, Giemsa y Wrigth, en algunos laboratorios puede
emplearse un solo colorante, pero el empleo de los dos mejora la calidad del resultado, puesto que facilita el anlisis al microscopio para el
citogenetista creando un contraste de color en las bandas que se formaron al emplear la tripsina. Por medio de estas bandas podemos
distinguir las caractersticas de un cromosoma y determinar si es normal o presenta alguna anomala estructural. Existen otras tcnicas de
tincin, como bandas NOR, ICH, bandas Q, bandas R, tcnicas para teir centrmero y heterocromatina. Con este tipo de tcnicas se
puede llegar a realizar un diagnstico citogentico acerca de una enfermedad cromosmica.
8. Lectura: el ltimo paso consiste en observar por lo menos 20 placas metafsicas y formar un cariotipo o cariograma, donde se acomodan
los cromosomas por grupos segn el tamao y la localizacin del centrmero.
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Cromosoma
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Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre cromosomas. Commons
Exploring Genes and Genetic Disorders (http:/ / www. ornl. gov/ hgmis/ posters/ chromosome) (en ingls).
Los cromosomas. Video en Youtube (http:/ / www. youtube. com/ watch?v=nVbaULi0VF4)
Tres Etapas en la Historia de la Citogentica Clnica (http:/ / es. scribd. com/ doc/ 42775518/
Citogenetica-Humana)
Mitosis
Micrografa de una clula mittica pulmonar de tritn.
Cromosomas homlogos en mitosis (arriba) y
meiosis(abajo).
En biologa, la mitosis (del griego mitos,
hebra) es un proceso que ocurre en el ncleo
de las clulas eucariticas y que precede
inmediatamente a la divisin celular,
consistente en el reparto equitativo del
material hereditario (ADN) caracterstico.
[1]
. Este tipo de divisin ocurre en las clulas
somticas y normalmente concluye con la
formacin de dos ncleos separados
(cariocinesis), seguido de la particin del
citoplasma (citocinesis), para formar dos
clulas hijas.
La mitosis completa, que produce clulas
genticamente idnticas, es el fundamento
del crecimiento, de la reparacin tisular y de
la reproduccin asexual. La otra forma de
divisin del material gentico de un ncleo
se denomina meiosis y es un proceso que,
aunque comparte mecanismos con la
mitosis, no debe confundirse con ella ya que
es propio de la divisin celular de los
gametos (produce clulas genticamente
distintas y, combinada con la fecundacin,
es el fundamento de la reproduccin sexual
y la variabilidad gentica).
Introduccin
La mitosis es el tipo de divisin del ncleo
celular por el cual se conservan los
organelos y la informacin gentica
contenida en sus cromosomas, que pasa de
esta manera a las clulas hijas resultantes de
la mitosis. La mitosis es igualmente un verdadero proceso de multiplicacin celular que participa en el desarrollo, el
crecimiento y la regeneracin del organismo. Este proceso tiene lugar por medio de una serie de operaciones
sucesivas que se desarrollan de una manera continua, y que para facilitar su estudio han sido separadas en varias
Mitosis
85
etapas.
Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis.
El resultado esencial de la mitosis es la
continuidad de la informacin
hereditaria de la clula madre en cada
una de las dos clulas hijas. El genoma
se compone de una determinada
cantidad de genes organizados en
cromosomas, hebras de ADN muy
enrolladas que contienen la
informacin gentica vital para la
clula y el organismo. Dado que cada
clula debe contener completa la informacin gentica propia de su especie, la clula madre debe hacer una copia de
cada cromosoma antes de la mitosis, de forma que las dos clulas hijas reciban completa la informacin. Esto ocurre
durante la fase S de la interfase, el perodo que alterna con la mitosis en el ciclo celular y en el que la clula entre
otras cosas se prepara para dividirse.
[2]
Tras la duplicacin del ADN, cada cromosoma consistir en dos copias idnticas de la misma hebra de ADN,
llamadas cromtidas hermanas, unidas entre s por una regin del cromosoma llamada centrmero.
[3]
Cada
cromtida hermana no se considera en esa situacin un cromosoma en s mismo, sino parte de un cromosoma que
provisionalmente consta de dos cromtidas.
En animales y plantas, pero no siempre en hongos o protistas, la envoltura nuclear que separa el ADN del citoplasma
se desintegra, desapareciendo la frontera que separaba el contenido nuclear del citoplasma. Los cromosomas se
ordenan en el plano ecuatorial de la clula, perpendicular a un eje definido por un huso acromtico. ste es una
estructura citoesqueltica compleja, de forma ahusada, constituido por fibras que son filamentos de microtbulos.
Las fibras del huso dirigen el reparto de las cromtidas hermanas, una vez producida su separacin, hacia los
extremos del huso. Por convenio cientfico, a partir de este momento cada cromtida hermana s se considera un
cromosoma completo, y empezamos a hablar de cromosomas hermanos para referirnos a las estructuras idnticas
que hasta ese momento llambamos cromtidas. Como la clula se alarga, las fibras del huso tiran por el
centrmero a los cromosomas hermanos dirigindolos cada uno a uno de los polos de la clula. En las mitosis ms
comunes, llamadas abiertas, la envoltura nuclear se deshace al principio de la mitosis y se forman dos envolturas
nuevas sobre los dos grupos cromosmicos al acabar. En las mitosis cerradas, que ocurren por ejemplo en levaduras,
todo el reparto ocurre dentro del ncleo, que finalmente se estrangula para formar dos ncleos separados.
[4]
Se llama cariocinesis a la formacin de los dos ncleos con que concluye habitualmente la mitosis. Es posible, y
ocurre en ciertos casos, que el reparto mittico se produzca sin cariocinesis (endomitosis) dando lugar a un ncleo
con el material hereditario duplicado (doble nmero de cromosomas).
La mitosis se completa casi siempre con la llamada citocinesis o divisin del citoplasma. En las clulas animales la
citocinesis se realiza por estrangulacin: la clula se va estrechando por el centro hasta que al final se separa en dos.
En las clulas de las plantas se realiza por tabicacin, es decir, las clulas hijas construyen una nueva regin de
pared celular que dividir la una de la otra dejando puentes de citoplasma (plasmodesmos). Al final, la clula madre
se parte por la mitad, dando lugar a dos clulas hijas, cada una con una copia equivalente y completa del genoma
original.
Cabe sealar que las clulas procariotas experimentan un proceso similar a la mitosis llamado fisin binaria. No se
puede considerar que las clulas procariotas experimenten mitosis, dado que carecen de ncleo y nicamente tienen
un cromosoma sin centrmero.
[5]
Mitosis
86
Fases del ciclo celular
Diagrama mostrando los cambios que ocurren en los centrosomas y el ncleo de una
clula en el proceso de la divisin mittica. I a III, profase; IV, prometafase;
V,metafase; VI y VII, anafase; VII y VIII, telofase.
La divisin de las clulas eucariticas
es parte de un ciclo vital continuo, el
ciclo celular, en el que se distinguen
dos perodos mayores, la interfase,
durante la cual se produce la
duplicacin del ADN, y la mitosis,
durante la cual se produce el reparto
idntico del material antes duplicado.
La mitosis es una fase relativamente
corta en comparacin con la duracin
de la interfase.
Interfase
La clula est ocupada en la actividad
metablica preparndose para la
mitosis (las prximas cuatro fases que
conducen e incluyen la divisin
celular). Los cromosomas no se
distinguen claramente en el ncleo,
aunque una mancha oscura llamada
nucleolo, puede ser visible. La clula
puede contener un centrosoma con un
par de centriolos (o centros de
organizacin de microtbulos en los vegetales) los cuales son sitios de organizacin para los microtbulos.
[2]
Mitosis
87
Profase
Profase: Los dos centros de origen de los microtbulos (en verde)
son los centrosomas. La cromatina ha comenzado a condensarse y se
observan las cromtidas (en azul). Las estructuras en color rojo son
los cinetocoros. (Micrografa obtenida utilizando marcajes
fluorescenteses).
Se produce en ella la condensacin del material
gentico (ADN, que en interfase existe en forma de
cromatina), para formar unas estructuras altamente
organizadas, los cromosomas. Como el material
gentico se ha duplicado previamente durante la fase S
de la Interfase, los cromosomas replicados estn
formados por dos cromtidas, unidas a travs del
centrmero por molculas de cohesinas.
Uno de los hechos ms tempranos de la profase en las
clulas animales es la duplicacin del centrosoma; los
dos centrosomas hijos (cada uno con dos centriolos)
migran entonces hacia extremos opuestos de la clula.
Los centrosomas actan como centros organizadores de
microtbulos, controlando la formacin de unas
estructuras fibrosas, los microtbulos, mediante la
polimerizacin de tubulina soluble.
[6]
De esta forma, el
huso de una clula mittica tiene dos chochas que
emanan microtbulos.
En la profase tarda desaparece el nuclolo y se
desorganiza la envoltura nuclear.
Prometafase
Vase tambin: Cinetocoro # Seccin: Anclaje de los cromosomas a los MTs del huso mittico
Prometafase: La membrana nuclear se ha disuelto, y los
microtbulos (verde) invaden el espacio nuclear. Los microtbulos
pueden anclar cromosomas (azul) a travs de los cinetocoros (rojo) o
interactuar con microtbulos emanados por el polo opuesto.
La membrana nuclear se separa y los microtbulos
invaden el espacio nuclear. Esto se denomina mitosis
abierta, y ocurre en una pequea parte de los
organismos multicelulares. Los hongos y algunos
protistas, como las algas o las tricomonas, realizan una
variacin denominada mitosis cerrada, en la que el
huso se forma dentro del ncleo o sus microtbulos
pueden penetrar a travs de la membrana nuclear
intacta.
[7]
[8]
Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos
sobre el centrmero, uno en cada cromtida. Un
cinetocoro es una estructura proteica compleja a la que
se anclan los microtbulos.
[9]
Aunque la estructura y la
funcin del cinetocoro no se conoce completamente,
contiene varios motores moleculares, entre otros
componentes.
[10]
Cuando un microtbulo se ancla a un
cinetocoro, los motores se activan, utilizando energa
de la hidrlisis del ATP para "ascender" por el
microtbulo hacia el centrosoma de origen. Esta
Mitosis
88
actividad motora, acoplada con la polimerizacin/despolimerizacin de los microtbulos, proporcionan la fuerza de
empuje necesaria para separar ms adelante las dos cromtidas de los cromosomas.
[10]
Cuando el huso crece hasta una longitud suficiente, los microtbulos asociados a cinetocoros empiezan a buscar
cinetocoros a los que anclarse. Otros microtbulos no se asocian a cinetocoros, sino a otros microtbulos originados
en el centrosoma opuesto para formar el huso mittico.
[11]
La prometafase se considera a veces como parte de la
profase.
Metafase: Los cromosomas se encuentran alineados en la placa
metafsica.
Metafase
Vase tambin: Checkpoint de mitosis
A medida que los microtbulos encuentran y se anclan
a los cinetocoros durante la prometafase, los
centrmeros de los cromosomas se congregan en la
"placa metafsica" o "plano ecuatorial", una lnea
imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas
que se encuentran en los dos polos del huso.
[11]
Este
alineamiento equilibrado en la lnea media del huso se
debe a las fuerzas iguales y opuestas que se generan por
los cinetocoros hermanos. El nombre "metafase"
proviene del griego que significa "despus."
Dado que una separacin cromosmica correcta
requiere que cada cinetocoro est asociado a un
conjunto de microtbulos (que forman las fibras
cinetocricas), los cinetocoros que no estn anclados
generan una seal para evitar la progresin prematura
hacia anafase antes de que todos los cromosomas estn correctamente anclados y alineados en la placa metafsica.
Esta seal activa el checkpoint de mitosis.
[12]
Anafase: los microtbulos anclados a cinetocoros se acortan y los
dos juegos de cromosomas se aproximan a cada uno de los
centrosomas.
Anafase
Cuando todos los cromosomas estn correctamente
anclados a los microtbulos del huso y alineados en la
placa metafsica, la clula procede a entrar en anafase
(del griego que significa "arriba", "contra", "atrs"
o "re-"). Es la fase crucial de la mitosis, porque en ella
se realiza la distribucin de las dos copias de la
informacin gentica original.
Entonces tienen lugar dos sucesos. Primero, las
protenas que mantenan unidas ambas cromatidas
hermanas (las cohesinas), son cortadas, lo que permite
la separacin de las cromtidas. Estas cromtidas
hermanas, que ahora son cromosomas hermanos
diferentes, son separados por los microtbulos anclados
a sus cinetocoros al desensamblarse, dirigindose hacia
los centrosomas respectivos.
Mitosis
89
A continuacin, los microtbulos no asociados a cinetocoros se alargan, empujando a los centrosomas (y al conjunto
de cromosomas que tienen asociados) hacia los extremos opuestos de la clula. Este movimento parece estar
generado por el rpido ensamblaje de los microtbulos.
[13]
Estos dos estadios se denominan a veces anafase temprana (A) y anafase tarda (B). La anafase temprana viene
definida por la separacin de cromtidas hermanas, mientras que la tarda por la elongacin de los microtbulos que
produce la separacin de los centrosomas. Al final de la anafase, la clula ha conseguido separar dos juegos idnticos
de material gentico en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma.
Telofase: Los cromosomas decondensados estn rodeados por la
membrana nuclearica.
Telofase
La telofase (del griego , que significa "finales") es
la reversin de los procesos que tuvieron lugar durante
la profase y prometafase. Durante la telofase, los
microtbulos no unidos a cinetocoros continan
alargndose, estirando an ms la clula. Los
cromosomas hermanos se encuentran cada uno
asociado a uno de los polos. La membrana nuclear se
reforma alrededor de ambos grupos cromosmicos,
utilizando fragmentos de la membrana nuclear de la
clula original. Ambos juegos de cromosomas, ahora
formando dos nuevos ncleos, se descondensan de
nuevo en cromatina. La cariocinesis ha terminado, pero
la divisin celular an no est completa.
Citocinesis
La citocinesis es un proceso independiente, que se
inicia simultneamente a la telofase. Tcnicamente no es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para
completar la divisin celular. En las clulas animales, se genera un surco de escisin (cleavage furrow) que contiene
un anillo contrctil de actina en el lugar donde estuvo la placa metafsica, estrangulando el citoplasma y aislando as
los dos nuevos ncleos en dos clulas hijas.
[14]
Tanto en clulas animales como en plantas, la divisin celular est
dirigida por vesculas derivadas del aparato de Golgi, que se mueven a lo largo de los microtbulos hasta la zona
ecuatorial de la clula.
[15]
En plantas esta estructura coalesce en una placa celular en el centro del fragmoplasto y se
desarrolla generando una pared celular que separa los dos ncleos. El fragmoplasto es una estructura de microtbulos
tpica de plantas superiores, mientras que algunas algas utilizan un vector de microtbulos denominado ficoplasto
durante la citocinesis.
[16]
Al final del proceso, cada clula hija tiene una copia completa del genoma de la clula
original. El final de la citocinesis marca el final de la fase M.
Esquema resumen de las distintas fases de la divisin celular: profase, prometafase,
metafase, anafase, telofase y citocinesis.
Consecuencias de la
mitosis
Mediante el proceso mittico, el
material gentico se divide en dos
ncleos idnticos, con lo que las dos
clulas hijas que resultan si se produce
la divisin del citoplasma (ver citocinesis) sern genticamente idnticas. Por tanto, la mitosis es un proceso de
divisin conservativo, ya que el material gentico se mantiene de una generacin celular a la siguiente. La mayor
parte de la expresin gnica se detiene durante la mitosis, pero mecanismos epigenticos funcionan durante esta fase,
Mitosis
90
para "recordar" los genes que estaban activos en mitosis y transmitirlos a las clulas hijas.
[17]
Errores en la mitosis
Aunque los errores en la mitosis son bastante poco frecuentes, este proceso puede fallar, especialmente durante las
primeras divisiones celulares en el cigoto. Los errores mitticos pueden ser especialmente peligrosos para el
organismo, porque el descendiente futuro de la clula madre defectuosa mantendr la misma anomala.
Un cromosoma puede no separarse durante la anafase. Este fenmeno se denomina "no-disyuncin". Si esto ocurre,
una clula hija recibir dos cromosomas hermanos y la otra se quedar sin ninguno. Esto da lugar a que una clula
tenga tres cromosomas que codifiquen la misma informacin gentica (dos hermanos y un homlogo), una condicin
conocida como trisoma, y la otra clula, que solamente tiene un cromosoma (el cromosoma homlogo), tendr
monosoma. Estas clulas se consideran aneuploides, y la aneuploida puede causar inestabilidad gentica, un hecho
frecuente en cncer.
[18]
La mitosis es un proceso traumtico. La clula pasa por cambios drsticos en su estructura, algunos orgnulos se
desintegran y se reconstruyen en cuestin de horas, y los microtbulos tiran constantemente de los cromosomas. Por
tanto, en ocasiones los cromosomas pueden daarse. Un brazo del cromosoma se puede romper y perder un
fragmento, causando delecin. El fragmento puede incorporarse incorrectamente a otro cromosoma no homlogo,
causando translocacin. Se puede integrar de nuevo al cromosoma original, pero en una orientacin inversa,
causando inversin. O se puede tratar errneamente como un cromosoma separado, causando duplicacin
cromosmica.
Una parte de estos errores pueden detectarse por alguno de los puntos de control existentes a travs del ciclo celular,
lo cual produce una parada en la progresin celular, dando tiempo a los mecanismos reparadores a corregir el error.
Si esto no ocurre, el efecto de estas anormalidades genticas depender de la naturaleza especfica del error. Puede
variar de una anomala imperceptible, a carcinognesis o a la muerte del organismo.
Endomitosis
La endomitosis es una variante de la mitosis sin divisin nuclear o celular, lo que da lugar a clulas con muchas
copias del mismo cromosoma en el mismo ncleo. Este proceso tambin se denomina endoreduplicacin, y las
clulas resultantes endoploides.
[19]
Un ejemplo de una clula que sufre endomitosis es el megacariocito.
[20]
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Enlaces externos
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Meiosis
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Meiosis
Meiosis es una de las formas de la reproduccin celular. Este proceso se realiza en las glndulas sexuales para la
produccin de gametos. Es un proceso de divisin celular en el cual una clula diploide (2n) experimenta dos
divisiones sucesivas, con la capacidad de generar cuatro clulas haploides (n). En los organismos con reproduccion
sexual tiene importancia ya que es el mecanismo por el que se producen los vulos y espermatozoides (gametos).
[1]
Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones nucleares y citoplasmticas, llamadas primera y segunda divisin
meitica o simplemente meiosis I y meiosis II. Ambas comprenden profase, metafase, anafase y telofase.
Visin general de la meiosis. En la interfase se duplica el material gentico. En
meiosis I los cromosomas homlogos se reparten en dos clulas hijas, se produce
el fenmeno de entrecruzamiento. En meiosis II, al igual que en una mitosis, cada
cromtida migra hacia un polo. El resultado son 4 clulas hijas haploides (n).
Durante la meiosis los miembros de cada
par homlogo de cromosomas se emparejan
durante la profase, formando bivalentes.
Durante esta fase se forma una estructura
proteica denominada complejo
sinaptonmico, permitiendo que se produzca
la recombinacin entre ambos cromosomas
homlogos. Posteriormente se produce una
gran condensacin cromosmica y los
bivalentes se sitan en la placa ecuatorial
durante la primera metafase, dando lugar a
la migracin de n cromosomas a cada uno
de los polos durante la primera anafase. Esta
divisin reduccional es la responsable del
mantenimiento del nmero cromosmico
caracterstico de cada especie. En la meiosis
II, las cromtidas hermanas que forman cada cromosoma se separan y se distribuyen entre los ncleos de las clulas
hijas. Entre estas dos etapas sucesivas no existe la etapa S (replicacin del ADN). La maduracin de las clulas hijas
dar lugar a los gametos.
Historia de la meiosis
La meiosis fue descubierta y descrita por primera vez en 1876 por el conocido bilogo alemn Oscar Hertwig
(1849-1922), estudiando los huevos del erizo de mar.
Fue descrita otra vez en 1883, en el nivel de cromosomas, por el zologo belga Edouard Van Beneden (1846-1910)
en los huevos de los gusanos parsitos Ascaris. En 1887 observ que en la primera divisin celular que llevaba a la
formacin de un huevo, los cromosomas no se dividan en dos longitudinalmente como en la divisin celular
asexual, sino que cada par de cromosomas se separaba para formar dos clulas, cada una de las cuales presentaba tan
solo la mitad del nmero usual de cromosomas. Posteriormente, ambas clulas se dividan de nuevo segn el proceso
asexual ordinario. Van Beneden denomin a este proceso meiosis.
El significado de la meiosis para la reproduccin y la herencia, sin embargo, no se describi hasta 1890, cuando el
bilogo alemn August Weismann (1834-1914) observ que eran necesarias dos divisiones celulares para
transformar una clula diploide en cuatro clulas haploides si deba mantenerse el nmero de cromosomas. En 1911
el genetista estadounidense Thomas Hunt Morgan (1866-1945) observ el sobrecruzamiento en la meiosis de la
mosca de la fruta, proporcionando as la primera interpretacin segura y verdadera sobre la meiosis.
Meiosis
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Meiosis y ciclo vital
La reproduccin sexual se caracteriza por la fusin de dos clulas sexuales haploides para formar un cigoto
diploide,
[2]
por lo que se deduce que, en un ciclo vital sexual, debe ocurrir la meiosis antes de que se originen los
gametos.
En los animales y en otros pocos organismos, la meiosis precede de manera inmediata a la formacin de gametos.
Las clulas somticas de un organismo individual se multiplican por mitosis y son diploides; las nicas clulas
haploides son los gametos. Estos se forman cuando algunas clulas de la lnea germinal experimentan la meiosis. La
formacin de gametos recibe el nombre de gametognesis. La gametognesis masculina, denominada
espermatognesis, conduce a la formacin de cuatro espermatozoides haploides por cada clula que entra en la
meiosis.
En contraste, la gametognesis femenina, llamada ovognesis, genera un solo vulo por cada clula que entra en la
meiosis, mediante un proceso que asigna virtualmente todo el citoplasma a uno solo de los dos ncleos en cada
divisin meitica. Al final de la primera divisin meitica se retiene un ncleo; el otro, llamado primer cuerpo polar,
se excluye de la clula y por ltimo degenera. De modo similar, al final de la segunda divisin un ncleo se convierte
en el segundo cuerpo polar y el otro ncleo sobrevive. De esta forma, un ncleo haploide pasa a ser el receptor de la
mayor parte del citoplasma y los nutrimentos acumulados de la clula meitica original.
Sin embargo, aunque la meiosis se realiza en algn punto de los ciclos vitales sexuales, no siempre precede
directamente a la formacin de gametos. Muchos eucariontes sencillos (incluso algunos hongos y algas) permanecen
haploides (sus clulas se dividen por mitosis) la mayor parte de su vida, y los individuos pueden ser unicelulares o
pluricelulares. En ellos, dos gametos haploides (producidos por mitosis) se fusionan para formar un cigoto diploide,
que experimenta la meiosis para volver al estado haploide.
Los ciclos vitales ms complejos se encuentran en vegetales y en algunas algas. Estos ciclos vitales, que se
caracterizan por alternancia de generaciones, consisten en una etapa diploide multicelular, denominada generacin
esporfita, y una etapa haploide multicelular, a la que se llama generacin gametfita. Las clulas esporofitas
diploides experimentan la meiosis para formar esporas haploides, cada una de las cuales se divide en forma mittica
para producir un gametofito haploide multicelular. Los gametofitos producen gametos por mitosis. Los gametos
femeninos y masculinos (vulos y espermatozoides) se fusionan entonces para formar un cigoto diploide, el cual se
divide de manera mittica para producir un esporofito diploide multicelular.
Proceso celular
Los pasos preparatorios que conducen a la meiosis son idnticos en patrn y nombre a la interfase del ciclo mittico
de la clula. La interfase se divide en tres fases:
[3]
Fase G1: caracterizada por el aumento de tamao de la clula debido a la fabricacin acelerada de orgnulos,
protenas y otras materias celulares.
Fase S :se replica el material gentico, es decir, el ADN se replica dando origen a dos cadenas nuevas, unidas por
el centrmero. Los cromosomas, que hasta el momento tenan una sola cromtida, ahora tienen dos. Se replica el
98% del ADN, el 2% restante queda sin replicar.
Fase G2: la clula contina aumentando su biomasa.
Meiosis
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Meiosis I
En meiosis 1, los cromosomas en una clula diploide se dividen nuevamente. Este es el paso de la meiosis que
genera diversidad gentica.
Profase I
La Profase I de la primera divisin meitica es la etapa ms compleja del proceso y a su vez se divide en 5
subetapas, que son:
Leptonema
La primera etapa de Profase I es la etapa del leptoteno, durante la cual los cromosomas individuales comienzan a
condensar en filamentos largos dentro del ncleo. Cada cromosoma tiene un elemento axial, un armazn proteico
que lo recorre a lo largo, y por el cual se ancla a la envuelta nuclear. A lo largo de los cromosomas van apareciendo
unos pequeos engrosamientos denominados crommeros la masa cromatica es 4c y es diploide 2n.
Cigonema
Los cromosomas homlogos comienzan a acercarse hasta quedar recombinados en toda su longitud. Esto se conoce
como sinapsis (unin) y el complejo resultante se conoce como bivalente o ttrada (nombre que prefieren los
citogenetistas), donde los cromosomas homlogos (paterno y materno) se aparean, asocindose as cromtidas
homlogas. Producto de la sinapsis, se forma una estructura observable solo con el microscopio electrnico, llamada
complejo sinaptonmico, unas estructuras, generalmente esfricas, aunque en algunas especies pueden ser alargadas.
La disposicin de los crommeros a lo largo del cromosoma parece estar determinado genticamente. Tal es as que
incluso se utiliza la disposicin de estos crommeros para poder distinguir cada cromosoma durante la profase I
meitica.
Adems el eje proteico central pasa a formar los elementos laterales del complejo sinaptonmico, una estructura
proteica con forma de escalera formada por dos elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de
cremallera y que garantiza el perfecto apareamiento entre homlogos. En el apareamiento entre homlogos tambin
est implicada la secuencia de genes de cada cromosoma, lo cual evita el apareamiento entre cromosomas no
homlogos. Adems durante el zigoteno concluye la replicacin del ADN (2% restante) que recibe el nombre de
zig-ADN.
Paquinema
Una vez que los cromosomas homlogos estn perfectamente apareados formando estructuras que se denominan
bivalentes se produce el fenmeno de entrecruzamiento (crossing-over) en el cual las cromatidas homlogas no
hermanas intercambian material gentico. La recombinacin gentica resultante hace aumentar en gran medida la
variacin gentica entre la descendencia de progenitores que se reproducen por va sexual.
La recombinacin gentica est mediada por la aparicin entre los dos homlogos de una estructura proteica de 90
nm de dimetro llamada ndulo de recombinacin. En l se encuentran las enzimas que medan en el proceso de
recombinacin.
Durante esta fase se produce una pequea sntesis de ADN, que probablemente est relacionada con fenmenos de
reparacin de ADN ligados al proceso de recombinacin.
Diplonema
Los cromosomas continan condensndose hasta que se pueden comenzar a observar las dos cromtidas de cada
cromosoma. Adems en este momento se pueden observar los lugares del cromosoma donde se ha producido la
recombinacin. Estas estructuras en forma de X reciben el nombre quiasmas. Cada quiasma se origina en un sitio de
entrecruzamiento, lugar en el que anteriormente se rompieron dos cromatidas homlogas que intercambiaron
material gentico y se reunieron.
Meiosis
95
En este punto la meiosis puede sufrir una pausa, como ocurre en el caso de la formacin de los vulos humanos. As,
la lnea germinal de los vulos humanos sufre esta pausa hacia el sptimo mes del desarrollo embrionario y su
proceso de meiosis no continuar hasta alcanzar la madurez sexual. A este estado de latencia se le denomina
dictioteno.
Diacinesis
Esta etapa apenas se distingue del diplonema. Podemos observar los cromosomas algo ms condensados y los
quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la profase I meitica viene marcado por la rotura de la membrana
nuclear. Durante toda la profase I continu la sntesis de ARN en el ncleo. Al final de la diacinesis cesa la sntesis
de ARN y desaparece el nuclolo.
Anotaciones de la Profase I
La membrana nuclear desaparece. Un cinetocoro se forma por cada cromosoma, no uno por cada cromtida, y los
cromosomas adosados a fibras del huso comienzan a moverse. Algunas veces las ttradas son visibles al
microscopio. Las cromatidas hermanas continan estrechamente alineadas en toda su longitud, pero los cromosomas
homlogos ya no lo estn y sus centrmeros y cinetocoros se encuentran separados.
Metafase I
El huso cromtico aparece totalmente desarrollado, los cromosomas se sitan en el plano ecuatorial y unen sus
centromeros a los filamentos del huso.
Anafase I
Los quiasmas se separan de forma uniforme. Los microtbulos del huso se acortan en la regin del cinetocoro, con lo
que se consigue remolcar los cromosomas homlogos a lados opuestos de la clula, junto con la ayuda de protenas
motoras. Ya que cada cromosoma homlogo tiene solo un cinetocoro, se forma un juego haploide (n) en cada lado.
En la reparticin de cromosomas homlogos, para cada par, el cromosoma materno se dirige a un polo y el paterno al
contrario. Por tanto el nmero de cromosomas maternos y paternos que haya a cada polo vara al azar en cada
meiosis. Por ejemplo, para el caso de una especie 2n = 4 puede ocurrir que un polo tenga dos cromosomas maternos
y el otro los dos paternos; o bien que cada polo tenga uno materno y otro paterno.
Telofase I
Cada clula hija ahora tiene la mitad del nmero de cromosomas pero cada cromosoma consiste en un par de
cromtidas. Los microtubulos que componen la red del huso mittico desaparece, y una membrana nuclear nueva
rodea cada sistema haploide. Los cromosomas se desenrollan nuevamente dentro de la carioteca (membrana nuclear).
Ocurre la citocinesis (proceso paralelo en el que se separa la membrana celular en las clulas animales o la
formacin de esta en las clulas vegetales, finalizando con la creacin de dos clulas hijas). Despus suele ocurrir la
intercinesis, parecido a una segunda interfase, pero no es una interfase verdadera, ya que no ocurre ninguna rplica
del ADN. No es un proceso universal, ya que si no ocurre las clulas pasan directamente a la metafase II.
Meiosis
96
Meiosis II
La meiosis II es similar a la mitosis. Las cromatidas de cada cromosoma ya no son idnticas en razn de la
recombinacin. La meiosis II separa las cromatidas produciendo dos clulas hijas, cada una con 23 cromosomas
(haploide), y cada cromosoma tiene solamente una cromatida.
Profase II
Profase Temprana
Comienza a desaparecer la envoltura nuclear y el nucleolo. Se hacen evidentes largos cuerpos filamentosos de
cromatina, y comienzan a condensarse como cromosomas visibles.
Profase Tarda II
Los cromosomas continan acortndose y engrosndose. Se forma el huso entre los centrolos, que se han
desplazado a los polos de la clula.
Metafase II
Las fibras del huso se unen a los cinetocros de los cromosomas. stos ltimos se alinean a lo largo del plano
ecuatorial de la clula. La primera y segunda metafase pueden distinguirse con facilidad, en la metafase I las
cromatides se disponen en haces de cuatro (ttrada) y en la metafase II lo hacen en grupos de dos (como en la
metafase mittica). Esto no es siempre tan evidente en las clulas vivas.
Anafase II
Las cromtidas se separan en sus centrmeros, y un juego de cromosomas se desplaza hacia cada polo. Durante la
Anafase II las cromatidas, unidas a fibras del huso en sus cinetocros, se separan y se desplazan a polos opuestos,
como lo hacen en la anafase mittica. Como en la mitosis, cada cromtida se denomina ahora cromosoma.
Telofase II
En la telofase II hay un miembro de cada par homologo en cada polo. Cada uno es un cromosoma no duplicado. Se
reensamblan las envolturas nucleares, desaparece el huso acromtico, los cromosomas se alargan en forma gradual
para formar hilos de cromatina, y ocurre la citocinesis. Los acontecimientos de la profase se invierten al formarse de
nuevo los nucleolos, y la divisin celular se completa cuando la citocinesis ha producidos dos clulas hijas. Las dos
divisiones sucesivas producen cuatro ncleos haploide, cada uno con un cromosoma de cada tipo. Cada clula
resultante haploide tiene una combinacin de genes distinta. Esta variacin gentica tiene dos fuentes: 1.- Durante la
meiosis, los cromosomas maternos y paternos se barajan, de modo que cada uno de cada par se distribuye al azar en
los polos de la anafase I. 2.- Se intercambian segmentos de ADN.
Variabilidad gentica
El proceso de meiosis presenta una vital importancia en el [ciclo de vida (biologa) o los [ciclos vitales]] ya que hay
una reduccin del nmero de cromosomas a la mitad, es decir, de una clula diploide (ej: 46 cromosomas en el ser
humano) se forman clulas haploides (23 cromosomas). Esta reduccin a la mitad permite que en la fecundacin se
mantenga el nmero de cromosomas de la especie. Tambin hay una recombinacin de informacin gentica, que es
heredada del padre y la madre; el apareamiento de los homlogos y consecuente crossing-over permite el
intercambio de informacin gentica. Por lo tanto el nuevo individuo hereda informacin gentica nica y nueva, y
no un cromosoma ntegro de uno de sus parientes. Otra caracterstica importante en la significacin de la meiosis
para la reproduccin sexual, es la segregacin al azar de cromosomas maternos y paternos. La separacin de los
cromosomas paternos y maternos recombinados, durante la anafase I y II, se realiza completamente al azar, hecho
que contribuye al aumento de la diversidad gentica. En la anafase I, por cada par de homlogos existen dos
posibilidades: un cromosoma puede ir a un polo mittico o al otro.
Meiosis
97
El nmero de combinaciones posibles por tanto se calcula 2
n
donde n es el nmero de pares de cromosomas
homlogos (variaciones con repeticin de n elementos en grupos de 2). En el ser humano, que tiene 23 pares de
cromosomas homlogos, tiene la posibilidad de recombinacin con 2
23
= 8 388 608 combinaciones, sin tener en
cuenta las mltiples combinaciones posibilitadas por la recombinacin en el crossing-over.
[4]
Anomalas cromosmicas
En la meiosis debe tener lugar una correcta separacin de las cromtidas hacia los polos durante la anafase, lo que se
conoce como disyuncin meitica; cuando esto no ocurre, o hay un retraso en la primera o segunda divisin
meiticas, conduce a problemas en la configuracin de los cromosomas, alterndose el nmero correcto de estos, es
decir, dejan de ser mltiplos del nmero haploide original de la especie, lo que se conoce como aneuploida. Entre
los problemas en el material gentico encontramos:
Nulisoma en la que falta un par de cromosomas homlogos (2n-2 cromosomas)
Monosoma (2n-1 cromosomas)
Trisoma (2n+1 cromosomas)
En los animales slo son viables monosomas y trisomas. Los individuos nulismicos no suelen manifestarse, puesto
que es una condicin letal en diploides.
Monosoma
Monosoma autosmica: produce la muerte en el tero.
Sndrome de Turner: solamente un cromosoma X presente. Los afectados son hembras estriles, de estatura baja y
un repliegue membranoso entre el cuello y los hombros. Poseen el pecho con forma de escudo y pezones muy
separados, as como ovarios rudimentarios y manchas marrones en las piernas.
Trisoma
Sndrome de Down .- Trisoma del cromosoma 21: es la aneuploida ms viable, con un 0,15% de individuos en la
poblacin. Incluye retraso mental (C.I de 20-50), cara ancha y achatada, estatura baja, ojos con pliegue apicntico
y lengua grande y arrugada.
Sndrome de Patau - Trisoma del cromosoma 13. Se trata de la trisoma menos frecuente. Se suele asociar con un
problema meitico materno, ms que paterno y, al igual que en el sndrome de Down, el riesgo aumenta con la
edad de la madre. Los afectados mueren poco tiempo despus de nacer, la mayora antes de los 3 meses, como
mucho llegan al ao. Se cree que entre el 80 y 90% de los fetos con el sndrome no llegan a trmino.
Sndrome de Edwards - Trisoma del cromosoma 18. Es una enfermedad infrecuente, que clnicamente se
caracteriza por bajo peso al nacer, talla baja, retraso mental y del desarrollo psicomotor (coordinacin de la
actividad muscular y mental), e hipertona (tono anormalmente elevado del msculo). Est acompaada de
diversas anomalas viscerales.
Sndrome de Klinefelter - Un cromosoma X adicional en varones (XXY). Produce individuos altos, con fsico
ligeramente feminizado, coeficiente intelectual algo reducido, disposicin femenina del vello del pubis, atrofia
testicular y desarrollo mamario.
Sndrome del supermacho - Un cromosoma Y adicional en varones (XYY). No presenta diferencias frente a los
varones normales y de hecho se duda sobre el uso del trmino sndrome para esta condicin.
Sndrome de la superhembra - Un cromosoma X adicional en mujeres (XXX). No supone un riesgo aumentado de
problemas de salud. Las mujeres con esta condicin son altas, de bajo peso, con irregularidad en el periodo
menstrual y rara vez presentan debilidad mental.
Meiosis
98
Referencias
[1] (http:/ / books.google.es/ books?id=9sCJ80bEsRsC& pg=PA46& dq=Meiosis+ es& hl=es& ei=zj67TOqWGcjLswbphp3CDQ& sa=X&
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Oliva Virgili. Pgina 46. ( books.google.es )
[2] (http:/ / books.google.es/ books?id=BsmllpNzxT8C& pg=PA102& dq=La+ reproducci-n+ sexual& hl=es&
ei=gEG7TJS0HJSCswb48t3RDQ& sa=X& oi=book_result& ct=result& resnum=2& ved=0CDMQ6AEwAQ#v=onepage& q=La
reproducci-n sexual& f=false) Invitacin a la biologa. Escrito por Barnes, JR, Helena Curtis, Curtis, Rebecca. Pgina 102. (
books.google.es ).
[3] (http:/ / books.google.es/ books?id=ALR9bgLtFhYC& pg=PA22& dq=la+ interfase+ se+ divide& hl=es&
ei=yEK7TOaqFcLysgae4KyLDA& sa=X& oi=book_result& ct=result& resnum=2& ved=0CDIQ6AEwAQ#v=onepage& q=la interfase se
divide& f=false) Genetica/ Genetics: Un Enfoque Conceptual/ a Conceptual Approach. Escrito por PIERCE BENJAMIN,Pierce. Pgina 22. (
books.google.es ).
[4] Pierce, Gentica. Un enfoque conceptual, pg. 32, 2 edicin, Ed. Mdica Panamericana
Enlaces externos
Wikcionario tiene definiciones para meiosis.Wikcionario
Etapas de la meiosis (2) (http:/ / www. maxanim. com/ genetics/ Stages of Meiosis/ Stages of Meiosis. htm)
Comparacin entre Mitosis y meiosis (Flash) (http:/ / www. maxanim. com/ genetics/ Comprarison of Meiosis
and Mitosis/ Comprarison of Meiosis and Mitosis. htm)
Meiosis un proceso de divisin celular (http:/ / www. webquest. es/ wq/
la-meiosis-un-proceso-de-division-celular-0)
Fenotipo
Los individuos de la especie de moluscos Donax
variabilis muestran una extraordinaria diversidad
fenotpica, tanto en el color como en el patrn de
sus conchas.
En biologa y ciencias de la salud, se denomina fenotipo a la expresin
del genotipo en funcin de un determinado ambiente.
[1]
Los rasgos
fenotpicos incluyen rasgos tanto fsicos como conductuales. Es
importante destacar que el fenotipo no puede definirse como la
"manifestacin visible" del genotipo, pues a veces las caractersticas
que se estudian no son visibles en el individuo, como es el caso de la
presencia de una enzima. Un fenotipo es cualquier caracterstica o
rasgo observable de un organismo, como su morfologa, desarrollo,
propiedades bioqumicas, fisiologa y comportamiento.
La diferencia entre genotipo y fenotipo es que el genotipo se puede
distinguir observando el ADN y el fenotipo puede conocerse por medio
de la observacion de la apariencia externa de un organismo.
Etimologa
Procede del griego phainein, (parecer), y typhos, (huella). Lo cual
significa las manifestaciones aparentes del patrimonio hereditario del individuo ms o menos modificado por el
medio ambiente. En otro tiempo, por oposicin al genotipo, se defina como el conjunto de los caracteres no
hereditarios imprimidos al individuo por el medio ambiente. Actualmente se designa este conjunto por el trmino
peristasis, empleando la palabra fenotipo nicamente en el sentido antes mencionado.
Fenotipo
99
Especificaciones
El fenotipo est determinado fundamentalmente por el genotipo, o por la identidad de los alelos, los cuales,
individualmente, cargan una o ms posiciones en los cromosomas. Algunos fenotipos estn determinados por los
mltiples genes, y adems influidos por factores del medio. De esta manera, la identidad de uno, o de unos pocos
alelos conocidos, no siempre permite una prediccin del fenotipo. En este sentido, la interaccin entre el genotipo y
el fenotipo ha sido descrita usando la simple ecuacin que se expone a continuacin:
Ambiente + Genotipo + Ambiente* Genotipo = Fenotipo
En conclusin, el fenotipo es cualquier caracterstica detectable de un organismo (estructural, bioqumico, fisiolgico
o conductual) determinado por una interaccin entre su genotipo y su medio.
El conjunto de la variabilidad fenotpica recibe el nombre de polifasia o polifenismo.
Ejemplo
Si se sabe que el color dominante en el iris del ojo humano es oscuro, negro o pardo (N), mientras el azul es recesivo
(n). As, mientras en un individuo de ojos azules sern iguales fenotipo y genotipo (color azul del iris y genes n y n),
en un individuo con ojos oscuros esta correspondencia fenotipo-genotipo puede existir (genes N y N) o no (genes N
y n), manifestndose entonces el fenotipo con el carcter genotpico dominante (N)
Determinacin del carcter color de ojos;
genotipo, arriba, y fenotipo, abajo.
Dado que los fenotipos son mucho ms fciles de observar que los
genotipos, la gentica clsica usa los fenotipos para determinar las
funciones de los genes. Experimentos de reproduccin pueden probar
estas interferencias. De esta forma, estudios genticos tempranos son
capaces de rastrear los patrones hereditarios sin hacer uso de la
biologa molecular.
La idea de fenotipo como el producto del genotipo ha sido generalizada
por Richard Dawkins en su libro Fenotipo extendido (1982).
Referencias
[1] Varios autores. Gentica mdica (http:/ / books.google. es/ books?id=66AN4ziCQe0C& pg=PA32#v=onepage& q& f=false). Edicions
Universitat Barcelona. p.32. ISBN 8447533174. .
Enlaces externos
Fenotipo y otros conceptos relacionados (http:/ / www. fenotipo. com)
(http:/ / www. portalesmedicos. com/ diccionario_medico/ index. php/ Fenotipo)
Human Phenotype Ontology (http:/ / www. human-phenotype-ontology. org)
Genotipo
100
Genotipo
Una molcula de ADN: las dos cadenas se componen
de nucletidos, cuya secuencia es la informacin
gentica.
El genotipo es la totalidad de la informacin gentica que posee un
organismo en particular, en forma de ADN.
[1]
Junto con la
variacin ambiental que influye sobre el individuo, codifica su
fenotipo. De otro modo, el genotipo puede definirse como el
conjunto de genes de un organismo y el fenotipo como el conjunto
de rasgos de un organismo. Por tanto, los cientficos y los mdicos
hablan a veces por ejemplo del genotipo de un cncer particular,
separando as la enfermedad del enfermo. Aunque pueden cambiar
los codones para distintos aminocidos por una mutacin aleatoria
(cambiando la secuencia que codifica un gen, eso no altera
necesariamente el fenotipo). Se le llama genotipo a toda la dotacin
gentica.Hay 23 pares de cromosomas, en total 46.La ordenacion
recibe el nombre de cariotipo.
Genotipo y fenotipo
Toda la informacin contenida en los cromosomas se conoce como
genotipo, sin embargo dicha informacin puede o no manifestarse
en el individuo. El fenotipo se refiere a la expresin del genotipo
ms la influencia del medio.
El botnico holands Wilhelm Johannsen acu tanto el trmino
gen como la distincin entre genotipo y fenotipo. Normalmente se
refiere al genotipo de un individuo con respecto a un gen de inters
particular y, en individuos poliploides, se refiere a la combinacin
de los alelos que porta el individuo (homocigoto y heterocigoto). Un cambio en un cierto gen provocar
normalmente un cambio observable en un organismo, conocido como el fenotipo. Los trminos genotipo y fenotipo
son distintos por al menos dos razones:
1. Para distinguir la fuente del conocimiento de un observador (uno puede conocer el genotipo observando el ADN;
uno puede conocer el fenotipo observando la apariencia externa de un organismo).
2. El genotipo y el fenotipo no estn siempre correlacionados directamente. Algunos genes solo expresan un
fenotipo dado bajo ciertas condiciones ambientales. Inversamente, algunos fenotipos pueden ser el resultado de
varios genotipos. La distincin entre genotipo y fenotipo se constata a menudo al estudiar los patrones familiares
para ciertas enfermedades o condiciones hereditarias, por ejemplo la hemofilia. Algunas personas que no tienen
hemofilia pueden tener hijos con la enfermedad, porque ambos padres "portaban" los genes de la hemofilia en su
cuerpo, aunque stos no tenan efecto en la salud de los padres. Los padres, en este caso, se llaman portadores. La
gente sana que no es portadora y la gente sana que es portadora del gen de la hemofilia tienen la misma apariencia
externa (es decir, no tienen la enfermedad), y por tanto se dice que tienen el mismo fenotipo. Sin embargo, los
portadores tienen el gen y el resto de la gente no (tienen distintos genotipos).
Genotipo
101
Estudios de asociacin
Con un diseo experimental adecuado, uno puede utilizar mtodos estadsticos para correlacionar diferencias en los
genotipos de las poblaciones con diferencias en sus fenotipos observados. Estos estudios de asociacin se pueden
utilizar para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad. Pueden servir incluso para diferenciar
entre poblaciones que pueden responder favorablemente o no a un tratamiento medicamentoso particular. Este
enfoque se conoce como medicina personalizada. En un estudio de asociacin del genoma completo (Genome Wide
Association study o GWA) se suele emplear como marcador el polimorfismo de nucletido simple (SNP).
Informtica
Inspirada por el concepto biolgico y la utilidad de los genotipos, la informtica emplea genotipos simulados en la
programacin gentica y los algoritmos genticos. Estas tcnicas pueden ayudar a evolucionar soluciones
matemticas a ciertos tipos de problemas difciles.
Notas
[1] (http:/ / books.google.es/ books?id=LY1DwRobYbQC& pg=PA35& dq=genotipo+ es& hl=es& ei=kXZtTI6BH4PLOMTLvbAL& sa=X&
oi=book_result& ct=result& resnum=7& ved=0CFEQ6AEwBjgK#v=onepage& q=genotipo es& f=false)El sueo de lo posible: biotica y
terapia gnica. Escrito por Lydia Feito Grande. Pgina 35. (books.google.es)
Enlaces externos
Genotipo y Fenotipo (http:/ / www. educaplus. org/ play. php?id=48) Educaplus.org
Genotipo y Fenotipo (http:/ / bioinformatica. uab. es/ genomica/ swf/ genotipo. htm) UAB
Gentica clsica
La gentica clsica es aqulla que se aproxima a la gentica en la cual no se emplean herramientas de biologa
molecular. Los primeros estudios en el campo de la transmisin de los caracteres, de la herencia gentica por tanto,
corresponden a este campo: por ejemplo, las Leyes de Mendel o el anlisis del ligamiento. Pese al advenimiento de
la gentica molecular, los enfoques de la clsica siguen siendo utilizados: por ejemplo, en el mundo de la agricultura,
durante la mejora gentica; o, en la cartografa gentica de baja resolucin, a fin de situar la posicin relativa de los
genes en los cromosomas.
algunas veses se emplea el trmino gentica clsica como un sinnimo sensu lato de geetica directa, oponindola
no a la gentica molecular sino a la gentica inversa. Ambas difieren en el enfoque empleado durante el diseo de
experimentos. De este modo, la gentica directa busca situar y clonar un determinado gen de inters partiendo de
individuos cuyo fenotipo es llamativo (generalmente mutantes), mientras que la gentica inversa parte del
conocimiento de la secuencia de ADN de los genes putativos y emplea herramientas de gentica molecular y de
transgnesis para generar mutantes que diluciden la funcin del gen.
Referencias
Griffiths, J .F. A. et al. (2002). Gentica. McGraw-Hill Interamericana. ISBN 84-486-0368-0.
Gentica inversa
102
Gentica inversa
La gentica inversa es una disciplina gentica que, partiendo del conocimiento de un fragmento de ADN clonado o
secuenciado investiga sobre su funcin biolgica alterando dicho ADN mediante mutacin, generalmente a nivel
masivo. Dicha mutacin puede ser puntual, por sustitucin de nucletidos, o ms drstica, por ejemplo mediante
silenciamiento de genes completos. En cambio, la gentica tradicional trata de averiguar la secuencia gentica que
produce una funcin conocida. Para tratar de averiguar que fenotipo produce dicha secuencia conocida, se produce
un cambio en dicho DNA, y se observa que efectos ha tenido en el organismo.
Generalmente, para efectuar dicho estudio se emplean enfoques globales, genmicos, y por ello sus tcnicas, como
son el empleo de micromatrices de ADN. Un ejemplo de enfoque de gentica inversa es el tilling, en el cual se
induce mediante etilmetanosulfonato una mutagnesis en lotes de individuos completos, tras la cual se efecta un
anlisis mediante PCR de los mutantes obtenidos. Hoy en da el trmino gentica inversa se utiliza para expresar el
descubrimiento de la causa de una enfermedad hereditaria, empezando por el gen responsable hasta llegar a la
enzima defectuosa. Gracias a las investigaciones en este campo se ha descubierto la causa de enfermedades como la
fibrosis qustica o la distrofia muscular de Duchenne, aunque tambin se han producido nuevos y mejores
medicamentos de una forma ms rpida.
Tcnicas usadas
Mutagnesis aleatoria
Primero se clona el gen cifrando el receptor, y a continuacin se introducen mutaciones al azar dentro de la secuencia
gentica, creando una librera que contiene cientos de variantes del gen. Cada variante del gen tiene mutaciones
diferentes por lo que cada una alterar la secuencia aminoacdica para la que codifica, cambiando por tanto la
protena. A continuacin, a partir de esa librera, se pueden conseguir cepas donde el receptor se exprese y que tenga
las propiedades que queremos analizar. Podemos seleccionar esas variantes en funcin a su sensibilidad a la
temperatura, o los ligandos que las activan, por ejemplo, mediante alguna de las tcnicas de screening masivo.
Hay varios mtodos para conseguir dichas libreras. Se utilizan los mismos agentes mutgenos que en la gentica
clsica, como son agentes qumicos, radiacin, A continuacin se describen algunos ejemplos.
Cepas mutantes
La secuencia salvaje se clona en un plsmido y se transforma en una cepa mutante. Como resultado, cada copia del
plsmido replicado tiene muchas posibilidades de ser diferente del fenotipo salvaje. Una ventaja de este sistema es
que una gran variedad de mutaciones pueden ser incluidas, incluyendo sustituciones y deleciones. La desventaja es
que si la cepa sigue acumulando mutaciones en su propio genoma, se necesitan muchos pasos en cuanto a
crecimiento de la cepa, aislamiento de plsmidos y transformacin de los mismos para obtener una librera til.
Gentica inversa
103
Mutagnesis insercional
Se utilizan transposones que insertan al azar secuencias de 15 pares de bases en la secuencia gentica que queremos
analizar ya est aislada o incluida en un plsmido. Inserta 5 codones en la secuencia, permitiendo que cualquier gen
con una insercin se exprese. Como las inserciones son al azar, cada copia de la secuencia ser diferente, por lo que
se crea una librera.
DNA shuffling
Se obtienen copias de una librera y se mezclan al azar. Esto se hace digiriendo la librera con DNasas y uniendo los
fragmentos resultantes mediante tcnicas de PCR. Se genera diversidad por la recombinacin de mutaciones de
genes individuales, ya que se produce entrecruzamiento entre secuencias homlogas.
Mutagnesis dirigida
Se crea una mutacin en un sitio en concreto del DNA. Puede cambiar regiones reguladoras en el promotor de un
gen o hacer que cambie la secuencia aminoacdica para la que codifica variando con ello la funcin de la protena. Se
puede usar tambin para crear alelos nulos para que el gen deje de ser funcional. El proceso bsico comienza
sintetizando un primer de DNA corto, que contenga el cambio de base de inters. A continuacin se hibrida con una
monocadena de DNA que contenga el gen a analizar. Despus, la cadena resultante se extiende con una DNA
polimerasa, que copia el resto del gen. Una vez obtenida la molcula dplex, se introduce en la clula hospedadora y
se clona. Por ltimo, seleccionamos los mutantes. Existen diversos mecanismos para llevarla a cabo, siendo quizs el
ms desarrollado aquel en el que interviene la PCR.
En la mutagnesis dirigida por PCR, se seleccionan dos primers diferentes para que se unan a partes especficas del
DNA, unindose ambos a los extremos 5, cada uno en uno, unindose entonces los dos primers que habamos
seleccionado a sus lugares correspondientes. Uno de los primers corresponde al fenotipo normal y el otro al fenotipo
mutante. A continuacin la polimerasa realiza su funcin completando las molculas dplex, es decir, a partir de una
dplex se han obtenido dos monocadenas y a partir de ellas dos dplex. Se vuelven a desnaturalizar dichas
molculas, por lo que ahora tendremos cuatro monocadenas, dos de ellas normales y dos de ellas con los fragmentos
de nuestros dos primers (uno de ellos mutante). Se vuelve a producir la hebra que falta, pero ahora obtenemos una
molcula duplex en la cual la polimerasa ha codificado la secuencia complementaria de nuestro primer mutante. Con
esto, ya tenemos una molcula dplex de DNA en la cual ambas hebras han cambiado unos pocos pares de bases con
respecto a la salvaje. Este ciclo se sigue repitiendo un nmero determinado de veces, normalmente sobre las 40, y en
ese momento la mutagnesis es detenida. Ya tenemos un nmero suficiente de cadenas de DNA mutadas como para
considerar insignificantes a las cadenas no mutadas. Por ltimo, la seccin mutada del DNA se introduce en el
organismo que hallamos elegido, normalmente una bacteria.
Ratones knockout
Un ratn knockout es un ratn de laboratorio en el cual los investigadores han inactivado un gen reemplazndolo o
interrumpiendo su secuencia con una secuencia de DNA artificial. La prdida de la actividad del gen puede causar
cambios en el fenotipo del ratn, lo que incluye apariencia, comportamiento y diversas caractersticas fsicas y
bioqumicas. Los primeros ratones knockout fueron creados por M. Capecchi, M. Evans y O. Smithies en 1989,
ganando por ello el Nobel de Medicina en 2007.
Inactivar la funcin de un gen nos da informacin sobre la funcin de dicho gen. Se han usado en el estudio de
diferentes tipos de cncer, obesidad, enfermedades cardacas, diabetes,as como en el Parkinson. Tambin se usan
para probar diferentes terapias y drogas que posteriormente se aplicarn a humanos, ya que compartimos una buena
parte del genoma. Tiene varias desventajas, entre ellas que puede ser que la alteracin de un gen no produzca
resultados visibles o que no sean aplicables al ser humano, adems de que algunas inactivaciones impiden que se
desarrolle el embrin del ratn.
Gentica inversa
104
En resumen, el proceso puede realizarse de dos formas distintas:
1. La llamada recombinacin homloga: se manipula un gen determinado en el ncleo de una clula madre
embrionaria. Esto se hace introduciendo un trozo de DNA artificial que tenca una secuencia igual u homloga a la
del gen. Esta secuencia homloga se sita delante y detrs de la secuencia de DNA del gen existente en el
cromosoma. La maquinaria nuclear de la clula reconoce las extensiones de la secuencia e intercambia el gen
completo o parte del gen por el trozo de DNA artificial. Como el DNA artificial es inactivo, llevando slo un gen
marcador, el intercambio anula la funcin del gen existente.
2. La denominada gene trapping: se manipula tambin un gen en la clula madre embrionaria, pero esta vez es al
azar. Un trozo de DNA artificial con un gen marcador se inserta aleatoriamente en cualquier gen. El trozo de
DNA impide que la maquinaria referente al RNA trabaje correctamente, por lo que no puede producir la protena
y su funcin se ve inactivada.
En ambas tcnicas, el vehculo utilizado suele ser un vector viral modificado o un fragmento lineal de DNA
bacteriano. Las clulas madre embrionarias alteradas se cultivan en el laboratorio para posteriormente inyectarlas en
embriones de ratn en sus primeros estadios. Despus se implantan en el tero de una hembra de ratn. Los ratones
resultantes tienen algunos tejidos en los cuales el gen ha sido inactivado, y otros en los que el gen sigue cumpliendo
su funcin. Para obtener un ratn knockout completo se deben cruzar estos ratones hasta obtener lneas puras en las
que la mutacin se encuentre en los dos cromosomas, es decir, que todos los tejidos tengan el gen inactivado
(homocigotos).
Fenocopia
Segn la definicin clsica, una fenocopia es un individuo cuyo fenotipo bajo unas determinadas condiciones
ambientales es idntico al de otro individuo cuyo fenotipo es determinado por su genotipo. Pero en este caso se
refiere a la obtencin de lneas de individuos con un gen inactivado, obteniendo toda una progenie de individuos
mutantes que podremos estudiar. Fundamentalmente se usan dos mecanismos. Uno de ellos se basa en el t-RNA, que
provoca que los niveles de mRNA bajen drsticamente y por lo tanto el gen no se pueda expresar, es decir se
silencie. El otro mecanismo implica tcnicas de gentica qumica, siendo el objetivo de la fenocopia la misma
protena. Se basa en reducir la actividad del producto proteico del gen en estudio mediante la unin de una pequea
molcula inhibidora.
TILLING
El TILLING (Targeting Induced Local Lesions IN Genomes) es una tcnica que usa los mtodos de la mutagnesis
qumica tradicional para crear libreras de individuos mutantes que se sometern a pruebas de alto rendimiento para
descubrir las mutaciones. Se utiliza sobre todo en plantas, pero tambin se puede utilizar en animales como el C.
elegans. El proceso se basa en la habilidad de una enzima especial de detectar desajustes en el DNA tanto normal
como mutante.
En plantas, las semillas se tratan con etilmetanosulfonato (EMS) para generar una poblacin de plantas con
mutaciones aleatorias. Seleccionando los fragmentos y amplificndolos con primers marcados fluorescentemente, se
observan los heteroduplex desajustados formados entre el DNA normal y el mutado. A continuacin se incuban con
la endonucleasa CEL I de la planta, que parte el heteroduplex por las zonas en que se localizan los desajustes. Por
ltimo se analiza el DNA de las plantas para identificar los mutantes.
Gentica inversa
105
Arabidopsis TILLING Project (ATP)
Tambin conocido cono Seattle Tilling Project (STP). Se ocupa de mejorar el rendimiento de las distintas
metodologas de TILLING, as como en la deteccin de las mutaciones. Tambin se encargan de pedidos, es decir,
les encargan producir mutaciones en distintos genes. Los anlisis de las generaciones filiales, as como el desarrollo
de las mismas, van a cagro del cliente.Los resultados son accesibles desde la base de datos de la Arabidopsis
Information Resource.
PCRi
Es una variacn de la PCR que permite realizar una amplificacin de las regiones que flanquean a ambos lados a
una secuencia conocida de DNA. Se puede producir la PCR incluso cuando se conoce slo una secuencia para
elaborar los primers. Es especialmente til para la determinacin de inserciones. Primero, se identifica la regin a
analizar en la que la seccin interna es conocida y las que la flanquean no lo son. El DNA se digiere en fragmentos
de unas pocas kilobases por enzimas de restriccin. Se induce el auto-ligamiento de esos fragmentos para generar un
DNA circular y posteriormente se sigue con la PCR normal, con primers complementarios a las secciones de la
secuencia interna conocida.
Clonacin
Antes de saber la clonacin posicional y funcional tendremos que saber el significado de clonacin. La clonacin
tiene diferentes significados en contextos biolgicos si nos referimos al mbito de la Ingeniera Gentica, clonar es
aislar y multiplicar en tubo de ensayo un determinado gen o, en general, un trozo de ADN. En el contexto a que nos
referimos, clonar significa obtener uno o varios individuos a partir de una clula somtica o de un ncleo de otro
individuo, de modo que los individuos clonados son idnticos o casi idnticos al original.
Tipos de clonacin
Son las diferentes formas de clonacin que son:
1. Particin(fisin) de embriones tempranos: analoga con la gemelacinnatural. Los individuos son muy
semejantes entre s, pero diferentes a sus padres. Es preferible emplear la expresin gemelacinartificial, y no
debe considerarse como clonacin en sentido estricto.
2. Paraclonacin:transferencia de ncleos procedentes de blastmeros embrionarios o de clulas fetales en cultivo a
vulos no fecundados enucleados y a veces, a zigotos enucleados. El progenitor de los clones es el embrin o
feto.
3. Clonacin verdadera:transferencia de ncleos de clulas de individuos ya nacidos a vulos o zigotos
enucleados. Se originan individuos casi idnticos entre s y muy parecidos al donante.
Estrategias de clonacin
Son mtodos o procesos que se utilizan en la clonacin dichos mtodos o procesos son: clonacin posicional y
clonacin funcional.
Clonacin posicional
La clonacin funcional no siempre es posible. Cuando, como ocurre con la gran mayora de enfermedades genticas,
se desconoce la base bioqumica del rasgo, hay que recurrir a otras estrategias, a menudo laboriosas. Como ejemplo,
la clonacin posicional de genes de enfermedades: consiste en ir estrechando el cerco al gen a partir de su
localizacin cromosmica (gentica inversa).
Se parte de una coleccin de pedigrs en la que se ve la cosegregacin del rasgo mutante respecto a mltiples
marcadores genticos polimrficos. En humanos, lo ideal es que la separacin entre marcadores no sea mayor de
Gentica inversa
106
1cM. Luego, por paseo o salto cromosmico, se va uno acercando al gen.
Identificacin del gen mediante una serie de tcnicas:
1. Zoo-blots
2. Islas de CpGsin metilar
3. Seleccin de ADNc
4. Atrapamiento de exones
Ejemplos de genes aislados por clonacin posicional:
Fibrosis qustica
Distrofia muscular de Duchenne
Neurofibromatosistipo 1
Alzheimer familiar
Cloroidemia.
Clonacin funcional
Puede realizarse si se tiene la suficiente informacin acerca de los procesos bioqumicos involucrados en un rasgo
monognico. En este caso, se puede intentar de identificar el producto del gen afectado., y seleccionar el gen
correspondiente de la genoteca.
Otros usos y aplicaciones
Farmacutica
Uno de los mejores ejemplos del uso de las tcnicas de gentica inversa en la farmacutica es el de la vacuna de la
gripe aviar. En un caso normal, al virus se le hara crecer en huevos de gallina. Pero el llamado virus H5N1 es mortal
en embriones de pollo, por lo que el virus que se destine a la produccin de la vacuna se necesita de la gentica
inversa. Combina informacin gentica seleccionada del virus tomado de los casos reales con un virus de
laboratorio. El virus que resulta del proceso es reconocido por el sistema inmunitario humano, de modo que provoca
la respuesta pero no la enfermedad. Tambin se puede modificar el virus de manera que no resulte letal para los
embriones de pollo. Adems, el virus tiene un crecimiento previsible en el laboratorio. Dicho virus ser utilizado
para elaborar las vacunas. Adems, la gentica inversa acelera la produccin de dichas vacunas, por lo que la
respuesta ante una pandemia sera mucho ms eficaz.
Transgnicos
Las distintas tcnicas de gentica inversa son utilizadas tambin en la elaboracin de especies transgnicas
comerciales, ya que mediante el conocimiento de los genes de dichas especies se aumenta su productividad. Es decir,
se manipulan las secuencias de modo que una planta pueda necesitar menos agua, por ejemplo, o que produzca ms
grano, Tambin son utilizadas en animales, pero en menor medida. Se debe tener cuidado al manipular la especie
ya que no se tiene conocimiento de si la mutagnesis pueda afectar de una manera distinta al consuma a la especie
transgnica, es decir, pueden producir metabolitos peligrosos; por ello se suelen probar antes en ratones.
Gentica inversa
107
Referencias
Referencias digitales
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http:/ / en. wikipedia. org/ wiki/ Site-directed_mutagenesis
Clonacin
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http:/ / www. ugr. es/ ~eianez/ Biotecnologia/ genoma-6. html
http:/ / www. unav. es/ cryf/ clonacion. html
http:/ / www. aciprensa. com/ clonacion/
Cuadro de Punnett
108
Cuadro de Punnett
Cuadro de Punnet, cruzamiento AaBb X AaBb.
El cuadro de Punnett es un diagrama diseado por
Reginald Punnett y es usado por los bilogos para
determinar la probabilidad de que un producto tenga un
genotipo particular. El cuadro de Punnett permite
observar cada combinacin posible de un alelo materno
con otro alelo paterno por cada gen estudiado.
Cruce monohbrido clsico
En este modelo, ambos organismos poseen el genotipo
Bb, por lo que pueden producir gametos que contengan
los alelos "B" y "b" (se acostumbra en los estudios de la
gentica usar maysculas para expresar los alelos
dominantes y con minscula a los recesivos). La probabilidad de que el producto tenga el genotipo BB es de 25%,
con Bb es de 50% y con bb de 25%. Todos los genotipos son alelos, por lo tanto todos son conocidos como un
punnett normal o adyacente.
Materno
B b
Paterno B BB Bb
b Bb bb
Cabe sealar que el cuadro de Punnett solo muestra las posibilidades para genotipos, no para fenotipos. La forma en
que los alelos B y b interactan uno con el otro afectando la apariencia del producto depende de cmo interacten los
productos de los genes (vanse las leyes de Mendel).
Para los genes clsicos dominantes/recesivos, como los que determinan el color del pelo de una rata, siendo B el pelo
negro y b el pelo blanco, el alelo dominante eclipsar al recesivo.
Cruce dihbrido clsico
Cruzamientos ms complejos pueden presentarse cuando se contemplan dos o ms genes. El cuadro de Punnett solo
funciona si los genes son independientes entre ellos.
El siguiente ejemplo ilustra un cruce dihbrido entre dos plantas heterocigticas de guisante. R representa el alelo
dominante de la forma (redondeada) mientras que r muestra el alelo recesivo (rugoso). Y es el alelo dominante del
color (amarillo) cuando y es el alelo recesivo (verde). Si cada planta tiene el genotipo Rr Yy y los genes son
independientes, estos pueden producir cuatro tipos de gametos con todas las posibles combinaciones: RY, Ry, rY y ry.
Cuadro de Punnett
109
RY Ry rY ry
RY RRYY RRYy RrYY RrYy
Ry RRYy RRyy RrYy Rryy
rY RrYY RrYy rrYY rrYy
ry RrYy Rryy rrYy rryy
Ya que los alelos dominantes eclipsan a los recesivos hay nueve combinaciones que tienen el fenotipo redondeado
amarillo, tres que son redondeado verde, tres de combinacin rugoso amarillo y una con el fenotipo rugoso verde.
La proporcin se muestra como 9:3:3:1 y es la ms usual para el cruce dihbrido.
Enlaces externos
Calculadora con cuadro de Punnett
[1]
(en ingls)
Calculadora en lnea cuadro de Punnett
[2]
(en ingls)
Referencias
[1] http:/ / www. changbioscience. com/ genetics/ punnett.html
[2] http:/ / www. bugaco. com/ calculators/ punnett_square.php
Receptor intracelular
Los receptores celulares son componentes de la clula capaces de identificar mensajeros qumicos como
neurotransmisores y hormonas. Se diferencian de los receptores extracelulares, que se encuentran en la superficie
celular, porque su ligando no es capaz de traspasar la bicapa lipdica, los receptores intracelulares se localizan en el
citosol y sus ligandos son capaces de atravesar la bicapa lipdica. Tanto los receptores extracelulares como
intracelulares desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripcin gnica.
Introduccin
La sealizacin celular comprende una cascada de procesos qumicos conectados entre s que participan en la
comunicacin entre todas las clulas. Procesos importantes que abarcan la comunicacin celular son, como en la
respuesta inmune, sntesis de protenas, activacin de la glucogenolisis, gluconeognesis, apoptosis, participan de la
formacin de tejidos glndulares, epiteliales, hasta uniones celulares.
La comunicacin intercelular requiere de un receptor que se encarga de recibir el ligando, que puede proceder del
exterior de la clula, o del propio citoplasma celular como subproducto de una cadena de reacciones.
Esta sealizacin celular se puede dar por medio de la participacin de ligandos especficos que van a estimular
receptores especficos. Las principales molculas que participan en estos procesos son: las hormonas esteroideas,
neurotransmisores, protena G, cAMP, cGMP, fosfolpidos, Ca
2+
, citoquinas, integrinas, protenas del citoesqueleto,
protenas con diversas actividades enzimticas, que posteriormente en conjunto con otras molculas van a permitir la
transcripcin de genes y la formacin de nuevas protenas.
Receptor intracelular
110
Hormonas
Las hormonas son mensajeros qumicos secretados por las glndulas endocrinas y descargados en la sangre para que
viajen hacia sus clulas diana. el mecanismo de accin de una hormona depende de su naturaleza qumica. la mayor
parte de las hormonas desencadenan efectos mltiples sobre sus clulas blanco (es decir, efectos a corto plazo y a
largo plazo). las hormonas se clasifican en tres tipos segn su composicin: hormonas esteroideas, peptdicas y
derivadas de los esteroides.
Una vez que se ha descargado una hormona hacia la sangre y ha llegado a la vecindad de sus clulas blanco, se fijan
primero en receptores especficos sobre esas clulas ( o en el interior de stas). los receptores de ciertas hormonas
como las peptdicas se encuentran sobre la superficie celular de la clula blanco, en tanto que los otros receptores
estn localizados en el citoplasma y fijan solo hormonas que se han difundido a travs de la superficie celular
ejemplos de ellas son las hormonas esteroideas. La fijacin de una hormona a su receptor comunica un mensaje a la
clula blanco, con lo que se inicia la transduccin de la seal, esto es, la conversin de la seal iniciadora en una
reaccin bioqumica.
Hormonas Esteroideas
Las hormonas esteroides son sintetizadas a partir del colesterol ejemplos de ellos son: estrgeno, progesterona,
testosterona. Otras hormonas de propiedades distintas como vitamina D3, hormona tiroidea, (sintetizadas a partir de
7-deshidrocolesterol y tirosina en la hormona tiroidea, respectivamente) sus propiedades moleculares le permiten
traspasar la bicapa lipdica, por ende estas hormonas tienen receptores intracelulares citoslicos o nucleares.
Las hormonas esteroideas y tiroideas se fijan a los receptores citoplasmticos. El complejo resultante de hormona y
receptor se transloca hasta el ncleo, sitio en el que se fija directamente en el ADN cerca de un sitio promotor y por
tanto estimula la transcripcin gnica. Ni la hormona ni el receptor pueden iniciar por s solos, la reaccin de la
clula diana.
Hormona Peptdica
Las hormonas que se fijan a los receptores sobre la superficie celular emplean diversos mecanismos para
desencadenar una reaccin en sus clulas diana o denominadas tambin como clulas blanco. En cada caso, el
complejo hormona-receptor parece inducir a una quinasa de protenas para que fosforile a ciertas protenas
reguladoras, con lo que se genera una reaccin biolgica a la hormona.
Las hormonas peptdicas, conformadas por pptidos como: la insulina, glucagn, hormonas de la hipfisis
(somatotrofina etc.), entre otras. Encontramos tambin los factores de crecimiento, el factor de crecimiento nervioso
(NGF) estimula el desarrollo y mantenimiento de las neuronas, el factor de crecimiento epidrmico EGF, estimulante
de la proliferacin y diferenciacin celular, factor de crecimiento plaquetario (PDGF) derivado de las plaquetas que
ayudan en la generacin de fibroblastos (esenciales para la sntesis de la matriz extracelular, fibras, entre otros)
regeneracin de tejidos y coagulacin en el caso de las plaquetas. Encontramos tambin las citoquinas que ayudan al
desarrollo y diferenciacin de clulas sanguneas.
Una caracterstica principal de los factores de crecimiento, es que no pueden pasar la membrana plasmtica, de
manera que ellos necesitan de receptores de superficie celular, los ms conocidos de ellos son las protenas G.
Receptor intracelular
111
Los neurotransmisores
Los neurotransmisores se liberan cuando hay una llegada de potencial de accin al terminal de la neurona, estos
neurotransmisores se liberan al espacio intersinptico y se unen a receptores de la superficie celular, los receptores
pueden ser canales inicos dependientes de ligando en este caso el ligando es el neurotransmisor, tambin hay otros
receptores como protenas G pero estas a su vez estimulan a los canales inicos para que se abran y permitan el flujo
de electrolitos.
Receptores como factores de Transcripcin
Los factores de transcripcin constituyen una serie de protenas que interaccionan con grupos reguladores de la
transcripcin de genes, estos permitirn en la iniciacin de la transcripcin del ADN. estos factores de transcripcin
pueden ser activados o desactivados por un conjunto de protenas que constituyen la sealizacin citoplasmtica y
finalmente traducida en una respuesta gnica.
Receptor asociado a protenas G
Es un receptor multipaso con 7 hlices alfa transmembrana unido a una protena G intercambiador de nucletidos de
guanina. Est divida en 3 sub-unidades: una Alfa Beta y Gamma, y cuando llega un factor de crecimiento al receptor
asociado a la protena G, este receptor se altera, produciendo un cambio conformacional. Esto permite al complejo G
que la sub-unidad alfa se disocie de beta y gamma, ya que la sub-unidad alfa se encontraba unida al nucletido de
guanina, pero en ese instante se cambia por un nuevo nucletido con carga GTP, entonces estos se disocian y van
hasta la enzima Adenilato Ciclasa que utiliza esta energa para generar cAMP a partir de adenosn trifosfato (ATP)
en el medio. El proceso inverso, de convertir cAMP a ATP, lo produce la enzima cAMP fosfodiesterasa.
Lo mismo ocurre con el cGMP. ste ayuda a la vasodilatacin y recordemos que tambin puede ser activado desde
neurotransmisores como la acetilcolina, que estimula las clulas endoteliales a generar (NO) xido ntrico
posteriormente este traspasa la membrana celular y acta sobre la enzima guanilato ciclasa con su dominio de hierro,
lo que le confiere mayor actividad y por lo tanto produce mas cGMP.
Receptor intracelular
112
Diagrama genrico de las rutas ms significativas dependientes de receptores acoplados a protenas G.
Funciones del cAMP
El cAMP puede ser utilizado por la protena kinasa A (PKA) estas tienen 4 regiones, dos reguladores y dos
catalticas, el AMPc se une a la regin reguladora y permite la disociacin de las dos regiones catalticas, estas se
pueden translocar al ncleo y activar el factor de transcripcin <<<CREB>>> o pueden actuar con protenas serina.
Hay una enzima que tiene una funcin antagonista a sta, se llama Protena Fosfatasa 1, que quita grupos fosfato.
La protena Kinasa A y la protena fosfatasa, funcionan como reguladoras de la activacin y desactivacin de otras
protenas.
Receptor tirosin quinasa y no tirosin quinasa asociadas a tirosina quinasa
Hay protenas receptoras como las protenas tirosina quinasa que tienen actividad cataltica, de manera que cuando se
une un factor de crecimiento se dimerizan y se autofosforilan, esto crean sitios de unin para protenas con dominio
SH2( funcin de los dominios SH2 es interactuar con algunas protenas que se encuentran fosforiladas en residuos
tirosina, as su funcin esta regulada por procesos fosforilacin-desfosforilacin de estos aminocidos). Por este
motivo, un dominio SH2 puede interactuar con una fosfotirosina adyacente en la misma o en otra molcula. Cuando
es sobre la misma molcula contribuye al control de su propia actividad enzimtica. En otras ocasiones, la enzima
con el dominio SH2 interacciona a travs de dicho motivo con otras protenas previamente fosforiladas en tirosina
por otra quinasa. Esta interaccin es responsable de su activacin y de la de otros substratos. Este es el caso de la
enzima ZAP-70 que se activa cuando a travs de sus dominios SH2, se une a las cadenas que han sido previamente
fosforiladas por c-fyn o c-lck) que posteriormente van a crear nuevas seales intracelulares.
Receptor intracelular
113
Hay receptores que no tienen actividad quinasa, as que necesitan de la ayuda de protenas quinasas no receptoras
pero igualmente crean sitios de unin para protenas con dominios SH2.
Lo que sucede es que cuando llega el factor de crecimiento esta induce el cambio conformacional de la protena
receptora, permitiendo formar un complejo con protenas quinasas no receptoras, estas se asocian y hacen que se
dimerizen permitiendo la autofosforilacin (autofosforilacin : acta en los residuos de aminocidos de tirosina.) con
la posterior creacin de sitios de unin a protenas con dominio SH2. Ejemplos de este tipo de receptores
encontramos receptores de las citoquinas, importantes en la respuesta inmunolgica.
Existen enzimas contrarias que quitan grupos fosfato o desfosforilan a las protenas receptoras con residuos de
tirosina, stas se llaman protenas tirosina fosfatasas (actividad de las enzimas de quitar grupos fosfato).
Otros receptores, que no tienen residuos de tirosina, sino de serina/treonina; como por ejemplo el receptor para TGF
(factor de crecimiento transformante) estos receptores activados por la accin del ligando, activan factores de
trascripcin de genes como SMADs.
Diagrama genrico de las rutas ms significativas dependientes de receptores con actividad quinasa de tirosina.
Quinasas MAP
La estimulacin de los receptares tirosina quinasas generan auto fosforilacin generando as, sitios de unin a
protenas SH2, esta protena con este dominio SH2 se llama GRb2 que tambin tiene un factor intercambiador de
nucletidos llamada SOS, as todo el complejo de esta protena al asociarse al receptor activado por el factor de
crecimiento, hace que SOS se asocie a la membrana plasmtica e interaccione con Ras (es una protena con actividad
parecida a las protenas G, su diferencia reside en que ella activa otra va de sealizacin y adems sus tamao
constituye a la de una subunidad alfa) pequea protena de unin de GTP, Ras que interacta con la protena
serna/treonna quinasa Raf, esta a su vez fosforila a MEK que tiene a su vez una doble especificidad en treonna y
tirosina quinasa y MEK fosforila a ERK (factor de transcripcin nuclear) ste se transloca al ncleo y fosforila a
Receptor intracelular
114
Elk-1. Elk-1 es otro factor de transcripcin nuclear, en el que desempea un importante funcin en la transcripcin
de genes.
Va JAK & STAT
Las protenas JAK son factores de transcripcin que se activan cuando protenas no receptoras se asocian al receptor
previamente de haber llegado un Factor de crecimiento y establecer contacto con su receptor. JAK, fosforila al
receptor creando sitios de unin SH2 para STAT. Estas son fosforiladas despus por los mismos JAK,
posteriormente STAT se separan del receptor se dimerizan entre s formando una sola protena luego se translocan al
ncleo y generan la transcripcin de genes. El receptor, asociado a serina tirosina quinasa (JAK) se encuentra en el
dominio citoplasmatico, luego activa a la quinasa y genera fosfotirosinas que se fijan a proteina STAT y promueve la
dimerizacion y traslacion al nucleo, estimulando la transcripcion a sus genes blanco
Fosfolpidos y Ca2+
Otra va de sealizacin celular es la va de los segundos mensajeros, como son los derivados de los fosfolpidos de
membrana uno de los ms conocidos es el PIP2 (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato) es un componente de la membrana
plasmtica y se localiza en la cara interna de esta.
La va de sealizacin intracelular derivada de segundos mensajeros comienza cuando una protena G activa a la
fosfolipasa C (PLC) (activada su isoforma PLC-B por una protena G y otra PLC-Y tiene dominios SH2 y por lo
tanto se asocia a protenas tirosina quinasa) esta hidroliza a PIP2 en (DAG) diacilglicerol y en (IP3)
inositol-1,4,5-trisfosfato. DAG activa protenas serna treonna pertenecientes a la familia de las protenas quinasas
C. Mientras que IP3 acta mediante canales inicos del reservorio de calcio como es el (RE) retculo endoplasmtico
lo que libera el Ca2+, el Ca2+ es regulado por la calmodulina, armando un complejo entre los dos. La
calmodulina/Ca2+ son importantes porque se necesitan para que se activen quinanas CaM. Estas regulan la
liberacin de neurotransmisores, tambin fosforila a <<<CREB>> (factor de trascripcin nuclear).
Por otro lado, PIP2 puede ser alterado por PI3 quinasa lo que lo convierte en PIP3, este tienen dianas como protena
serina/treonina quinasa denominada AKT, PIP3 se une a AKT con dominio PH, tambin a PDKs se une a otro PIP3
entonces PDKs fosforila a AKT.
Esta va de sealizacin intracelular de segundos mensajes es muy importante en muchos procesos neurolgicos,
inmunes y endocrinos.
En el citoesqueleto
En el citoesqueleto receptores como RHo activan a la protena serna/treonna quinasa denomina quinasa de Rho,
estas incrementa la fosforilacin de la cadena ligera miosina II as esto provoca que los filamentos de actina y
miosina se ensamblen, resultando formacin de fibras de estrs y adhesiones focales, tambin esta enzima como
tambin Rac fosforila a LIM quinasa y esta fosforila a colifina creando polimerizacin y despolimerizacin de los
filamentos de actina.
Integrinas
Al igual que los miembros de la superfamilia de los receptores de citoquinas las integrinas tienen segmentos
citoplasmticos cortos que no tienen actividad enzimtica por los que estas se asocian a una protena quinasa llamada
FAK, es decir,, la unin de las integrinas a la matriz extracelular estimula la actividad de FAK lo que lleva a su auto
fosforilacin. Entonces protenas con dominios Src se une al sitio fosforalizado, sin embargo estas a su vez fosforilan
FAK y crea a sitios de unin al complejo Grb2-SOS lo que conduce a la activacin de RAS y cascada quinasas
Receptor intracelular
115
MAP.
Hedgehog & wingless (sealizacin en la embriologa)
Cuando el polipptido Hedgehog es modificado por la adicin de colesterol, se une a patched (patched es un
regulador negativo de smoothened) en la superficie de la clula diana, esto anula la inhibicin de smoothened
(smoothened con 7 hlices transmembrana y patched son el receptor de hedgehog) esto permite que smoothened
propague una seal intracelular, la diana de smoothened es un factor de transcripcin denominado Cubitus
interruptus( Ci), normalmente Ci se encuentra asociado con un complejo de protenas formadas por quinasa llamada
Fused y con Coastal y este est relacionado con la quinesina, el complejo Coastal se encuentra asociado a protenas
como la tubulina de los microtubulos. Cuando se activa smoothened provoca la disociacin del complejo de los
microtubulos y la translocacin de Ci al ncleo donde activa la transcripcin de genes diana como el de la familia de
wingless (wnt).
La familia de wnt son una familia de factores de transcripcin que se unen a un receptor llamado frizzled, estos
receptores tienen 7 hlices alfa transmembrana ( no acoplado a protena G). La sealizacin desde frizzled provoca
una fosforilacin de una protena citoplasmtica denominada disshevelled y la inhibicin de la protena quinasa
glucgeno sintasa quinasa (GSK3) esta fosforila y promueve la degradacin de Beta catenina y la Beta catenina une
cadherinas a la actina en las uniones tipo adherens. La B catenina acta como regulador directo de la expresin
gnica, al formar un complejo con el factor de transcripcin LEF-1. B-catenina/LEF-1 codifican genes para
molculas de seal y factores de transcripcin.
Notch es una protena grande con dominio transmembrana que acta de receptor con protenas transmembrana de
clulas adyacentes, esta unin cre ruptura proteoltica de notch liberndose un dominio intracelular de notch que se
tranloca al ncleo y acta con el factor de trascripcin CBF 1 a partir de aqu se da la transcripcin gnica.
Importantes funciones de esta va de sealizacin celular se cumplen en el desarrollo embrionario, ella participa en la
determinacin de los tipos celulares, el desarrollo de extremidades, sistema nervioso, esqueleto, pulmones, pelo,
dientes, y gnadas.
Referencias
Biologa celular de cooper
Gentica humana
116
Gentica humana
Una pequea parte de ADN humano.
La gentica humana describe el estudio de la herencia biolgica en los
seres humanos. La gentica humana abarca una variedad de campos
incluidos: la gentica clsica, citogentica, gentica molecular,
biologa molecular, genmica, gentica de poblaciones, gentica del
desarrollo, gentica mdica y el asesoramiento gentico. El estudio de
la gentica humana puede ser til ya que puede responder preguntas
acerca de la naturaleza humana, comprender el desarrollo eficaz para el
tratamiento de enfermedades y la gentica de la vida humana. Este
artculo describe slo caractersticas bsicas de la gentica humana;
para la gentica de los trastornos ver: gentica mdica.
Los cromosomas humanos
La herencia de los rasgos para los seres humanos se basan en el modelo
de herencia de Gregor Mendel. Mendel deduce que la herencia
depende de unidades discretas de la herencia, llamado genes.
[1]
Herencia autosmica dominante
Los rasgos autosmicos se asocian con un nico gen en un autosoma
(cromosoma no sexual). Se les llama "dominante" porque un solo
ejemplar heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar
la aparicin de este rasgo. A menudo, esto significa que uno de los padres tambin debe tener la misma
caracterstica, a menos que sta haya aparecido debido a una nueva mutacin. Ejemplos de autosmica: rasgo
dominante y los trastornos son la enfermedad de Huntington y la acondroplasia. dsiii
Herencia autosmica recesiva
El carcter autosmico recesivo es un patrn de herencia de un rasgo, enfermedad o trastorno que se transmite a
travs de las familias. Para que un rasgo o enfermedad recesiva se manifieste, dos copias del gen (o los genes)
responsable de la aparicin de ese rasgo o desorden tienen que estar presentes en el genoma del individuo. Es decir,
debe heredarse un cromosoma con el gen portador de esa caracterstica tanto de la madre como del padre, dando
como resultado un genotipo con dos copias del gen responsable de la aparicin del rasgo. Se denomina herencia
autosmica porque el gen se encuentra en un cromosoma autosmico: un cromosoma no sexual. Debido al hecho de
que se necesitan dos copias de un gen para expresar la caracterstica, muchas personas pueden, sin saberlo, ser
portadores de una enfermedad. De un aspecto evolutivo, una enfermedad o rasgo recesivo puede permanecer oculto
durante varias generaciones antes de mostrar el fenotipo. Ejemplos de trastornos autosmica recesiva son albinismo,
fibrosis qustica, enfermedad de Tay-Sachs
Herencia ligada a X y ligada a Y
Los genes ligados a X se encuentran en el cromosoma sexual X y, tal como los genes autosmicos, tienen tipos
recesivos y dominantes. Los desrdenes recesivos ligados a X raramente son vistos en mujeres y usualmente afectan
nicamente a hombres. Esto es debido a que los hombres heredan su cromosoma X (y todos los genes ligados a X)
de su madre. Los padres nicamente pasan su cromosoma Y a sus hijos varones, as que ningn rasgo ligado a X es
pasado de padre a hijo. Las mujeres expresan desrdenes ligados a X cuando son homocigotas para el mismo y se
Gentica humana
117
convierten en portadoras cuando son heterocigotas.
Un desorden ligado a X es la Hemofilia A. La hemofilia es un desorden en el cual la sangre no coagula
eficientemente debido a una deficiencia en el factor de coagulacin VIII. Este desorden gan reconocimiento a
medida que viaj a travs de familias reales, notablemente los descendientes de la Reina Victoria del Reino Unido.
La herencia dominante ligada a X manifiesta el mismo fenotipo tanto en heterocigotas como en homocigotas. Como
se trata de herencia ligada a X, habr una falta de herencia hombre a hombre, lo que la hace distinguible de la
herencia autosmica. Un ejemplo de un rasgo ligado a X es el sndrome de Coffin-Lowry, que es causado por una
mutacin en un gen que codifica para una protena ribosomal. Esta mutacin tiene como resultado anormalidades
seas y craneofaciales, retardo mental y baja estatura.
Los cromosomas X en las mujeres sufren un proceso conocido como inactivacin de X, que es cuando uno de los dos
cromosomas X en una mujer es casi completamente desactivado. Es importante que este proceso tenga lugar, ya que,
de otra manera, las mujeres produciran el doble de las protenas codificadas por genes en el cromosoma X. El
mecanismo de inactivacin de X ocurre durante la etapa embrionaria. En personas con desrdenes como trisoma X,
en la cual el genotipo presenta tres cromosomas X, la inactivacin de X desactivar todos los cromosomas X hasta
que slo quede uno activo. La inactivacin de X no slo se limita a las mujeres: hombres con el sndrome de
Klinefelter, que tienen un cromosoma X extra, tambin sufrirn inactivacin de X para tener slo un cromosoma X
completamente activo.
La herencia ligada a Y ocurre cuando un gen, rasgo o desorden se transfiere a travs del cromosoma Y. Como los
cromosomas Y slo se encuentran en hombres, los rasgos ligados a Y slo son transmitidos de padre a hijo. El factor
determinante de testculos, que est localizado en el cromosoma Y, determina la masculinidad de los individuos.
Adems de la masculinidad heredada del cromosoma Y, no se conocen otras caractersticas ligadas a Y. El anlisis
gentico poblacional del cromosoma Y permite conocer las lneas de ascendencia patrilineal (vase Adn
cromosmico).
Cariotipo
Un cariotipo es una herramienta muy til en citogentica. Un cariotipo es la imagen de todos los cromosomas en la
etapa de metafase organizado en funcin de la longitud y la posicin del centrmero. Un cariotipo puede ser til
tambin en gentica clnica, debido a su capacidad para diagnosticar trastornos genticos. En un cariotipo normal, la
aneuploida puede ser detectada con claridad por la posibilidad de observar cualquier cromosoma faltante o
adicional. El g-banding del cariotipo puede ser utilizado para detectar deleciones, inserciones, duplicaciones,
inversiones y translocaciones. EL g-banding manchar los cromosomas con cintas claras y oscuras diferentes para
cada cromosoma. La FISH, fluorescencia de hibridacin in situ, se puede utilizar para observar deleciones,
inserciones y translocaciones. La FISH (Hibridacin fluorescente in situ, por sus siglas en Ingls:"fluorescent in situ
hybridization") utiliza sondas fluorescentes que se unen a secuencias especficas de los cromosomas que har que
stos fluorezcan un nico color.
[1]
Genmica
La genmica se refiere al campo de la gentica en cuestin de estudios estructurales y funcionales del genoma.
[2]
Un
genoma es todo el ADN contenido en un organismo o una clula incluidos el ADN nuclear y mitocondrial. El
genoma humano es la coleccin total de los genes en un ser humano que figuran en el cromosoma humano,
compuesto por ms de tres mil millones de nucletidos.
[3]
En abril del 2003, el Proyecto Genoma Humano fue capaz
de secuenciar todo el ADN en el genoma humano, para descubrir que el genoma humano est integrado por
alrededor de 20.000 genes que codifican protenas.
Gentica humana
118
Gentica de poblaciones
La gentica de poblaciones es la rama de la biologa evolutiva responsable de investigar los procesos que causan
cambios en frecuencias allicas y genotpicas en poblaciones, basado en la herencia Mendeliana. Cuatro diferentes
fuerzas pueden influir en las frecuencias: la seleccin natural, mutacin, el Flujo gentico (migracin), y la deriva
gentica. Una poblacin puede definirse como un grupo de individuos capaces de reproducirse entre s y su
descendencia. Para la gentica humana, las poblaciones constarn slo de la especie humana. El equilibrio de
Hardy-Weinberg es un principio ampliamente utilizadaopara determinar frecuencias allicas y de genotipo.-
El principio Hardy-Weinberg
El principio Hardy-Weinberg establece que la composicin gentica de una poblacin permanece en equilibrio
mientras no acte la seleccin natural ni ningn otro factor y no se produzca ninguna mutacin. En el lenguaje de la
gentica de poblaciones, la ley de Hardy-Weinberg afirma que, bajo ciertas condiciones, tras una generacin de
apareamiento al azar, las frecuencias de los genotipos de un locus individual se fijarn en un valor de equilibro
particular.
ADN mitocondrial
Adems de ADN nuclear, los seres humanos (como casi todos los eucariotas) tienen ADN mitocondrial. Las
mitocondrias, "casas de poder" de una clula, tienen su propio ADN, ya que tienen el mismo origen que el
proteobacterium que se fusion con clulas eucariotas hace casi 2 mil millones de aos. Esta afirmacin es conocida
como la Teora endosimbitica. Las Mitocondrias son heredadas de la madre, y su ADN se utiliza con frecuencia
para trazar las lneas maternas de descendencia (vase Eva mitocondrial). El ADN mitocondrial mide slo 16kb de
longitud y codifica para 62 genes.
Los genes y caractersticas humanas
Los genes son las unidades fundamentales de la herencia. Los genes se pueden definir como una secuencia de ADN
en el genoma que se requiere para la produccin de un producto funcional. Los genes tienen tanto menores y
mayores efectos en caractersticas humanas. Los genes humanos han ganado prominencia en el debate de naturaleza
vs. nutricin(Innato o adquirido).
Los genes y el comportamiento
Los genes tienen una fuerte influencia sobre el comportamiento humano. Sin embargo, ha sido cuestionado que la
inteligencia se herede. La teora de que los seres humanos heredan caractersticas sustanciales de comportamiento se
llama nativismo psicolgico, en comparacin con la postura que sostiene que el comportamiento humano y la cultura
son aprendidos casi totalmente (tabula rasa).
A principios del siglo XX, la eugenesia fue la poltica en algunas partes de los Estados Unidos y Europa. El objetivo
era reducir o eliminar los rasgos que se considera indeseables. Una forma de eugenesia es la esterilizacin obligatoria
de personas que se consideran no aptas mentalmente. Los programas de eugenesia de Hitler pusieron a la conciencia
social en contra de la prctica y el nativismo psicolgico, que se asoci con el racismo y el sexismo.
Gentica humana
119
Los genes y el gnero
La mayor diferencia gentica entre seres humanos saludables es el gnero. Los cientficos discuten el grado al cual
los genes y la cultura afectan papeles sexuales. El caso de David Reimer era un ejemplo para el campo de "tabla
rasa", aunque recientemente el mismo caso se ha convertido en evidencia de un fuerte componente gentico para la
identidad de gnero.
Genes
La mayora de la diversidad gentica ocurre dentro de las razas que entre ellas. Conceptos comunes de las categoras
raciales no coinciden con exactitud con las caractersticas genticas.
Psicologa Evolutiva
La psicologa evolutiva explica muchos comportamientos humanos como ms o menos moderado por genes que se
desarrollaron en los humanos cazadores y recolectores en la etapa de desarrollo cultural. Vase, por ejemplo, el
sndrome de Estocolmo.
Trastornos genticos
Los seres humanos tienen varias enfermedades genticas, a menudo causadas por genes recesivos. Algunos ejemplos
de enfermedades genticas humanas son: el sndrome de Turner, la enfermedad de Huntington, el cncer, el autismo
y la anemia de clulas falciformes. Para una lista ms completa vase la lista de trastornos genticos. Los trastornos
genticos suelen suceder en todas partes y son muy comunes en algunos lugares.
Sndrome del maullido del gato- Un trastorno causado por una delecin en el brazo corto del cromosoma 5. Esta
supresin se traduce en un fenotipo de retraso mental, problemas de comportamiento, y un llanto parecido al
maullido de un gato. Aproximadamente uno de cada 50.000 nacimientos tendr el sndrome.
[4]
Enfermedad de Huntington- Un trastorno neurolgico causado por una secuencia repetitiva de un trinucletido.
Huntingtons es un rasgo autosmico dominante. La mayora de los individuos con la enfermedad muestran el
fenotipo por primera vez alrededor de los 40 aos de edad. Los sntomas son movimientos incontrolables, retraso
mental y problemas de comportamiento.
[5]
Sndrome de Turner- Es una enfermedad gentica rara caracterizada por presencia de un solo cromosoma X.
Fenotpicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con sndrome de Turner les falta
parte o todo un cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos
afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X, la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y
secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el sndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de
por vida. Su incidencia es de alrededor de 1 de cada 2.500 nias.
Sndrome de Klinefelter- Un trastorno en los hombres provocado por la presencia de un cromosoma X adicional.
Estas personas tienen un genotipo de 47 XXY en vez del normal XY. Los sntomas de este sndrome son los
senos agrandados, testculos pequeos, y la esterilidad.
[6]
Rasgos humanos con modelo de herencia simple
Varios rasgos humanos con modelo de herencia simple:
Gentica humana
120
Dominante Recesivo Referencias
Con hoyuelos faciales Sin hoyuelos
[7]
[8]
Pueden degustar el PTC No pueden degustar el PTC
[9]
Lbulo de la oreja despegado Lbulo pegado a la cara
[7]
[10]
[11]
Mentn hendido Sin mentn hendido
[12]
Iris marrn Iris azulado
Visin de colores Daltonismo
Con pecas Sin pecas
[7]
[13]
Cerumen hmedo Cerumen seco
[10]
[14]
Pueden enrollar la lengua en U Incapacidad para enrollarla
[10]
Dedo pulgar normal Pulgar muy flexible (hiperextensibilidad)
Dedo meique torcido Meique no torcido
Dedo ndice ms corto que el anular (en hombres) ndice ms largo
Dedo ndice ms largo que el anular (en mujeres) ndice ms corto
Calvicie (en hombres) Sin calvicie
Sin calvicie (en mujeres) Calvicie
Rasgos capilares frontales en ngulo, Widow's peak (pico de viuda) Sin Widow's peak
[15]
[16]
Referencias
[1] Traducido de: Nussbaum, Robert L., Roderick R. McInnes, and Huntington F. Willard. Genetics in Medicine. 7th ed. Philadelphia: Saunders,
2007.
[2] Nussbaum, Robert L., Roderick R. McInnes, and Huntington F. Willard. Genetics in Medicine. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 2007.
[3] Traducido de: Glossary." Genetics Home Reference. 14 Mar. 2008. U.S. National Library of Medicine. <http://ghr.nlm.nih.gov />.
[4] Traducido de: Cri-Du-Chat Syndrome." Online Mendelian Inheritance in Man. 2008. Johns Hopkins University.
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=143100>
[5] Traducido de:Huntington Disease." Online Mendelian Inheritance in Man. 2008. Johns Hopkins University.
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=143100>.
[6] Traducido de: XX Male Syndrome." Online Mendelian Inheritance in Man. 2008. Johns Hopkins University.
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=143100>
[7] Singapore Science Centre: ScienceNet|Life Sciences|Genetics/ Reproduction (http:/ / www. science. edu. sg/ ssc/ detailed. jsp?artid=4862&
type=6& root=4& parent=4& cat=40)
[8] Online Mendelian Inheritance in Man, ID=126100 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=126100)
[9] Natural selection at work in genetic variation to taste (http:/ / www. medicalnewstoday. com/ articles/ 10009. php)
[10] Cruz-Gonzalez L., Lisker R. (1982). Inheritance of ear wax types, ear lobe attachment and tongue rolling ability.. Acta Anthropogenet. 6
(4): pp.247-54. PMID 7187238 (http:/ / www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 7187238).
[11] Online Mendelian Inheritance in Man, ID=128900 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=128900)
[12] Online Mendelian Inheritance in Man, ID=119000 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=119000)
[13] Xue-Jun Zhang et al. "A Gene for Freckles Maps to Chromosome 4q32q34" Journal of Investigative Dermatology (2004) 122, 286290
(http:/ / www. nature.com/ jid/ journal/ v122/ n2/ full/ 5602169a. html)
[14] Online Mendelian Inheritance in Man, ID=117800 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=117800)
[15] Campbell, Neil; Jane Reece (2005). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. pp.265.
[16] Online Mendelian Inheritance in Man, ID=194000 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=194000)
Gentica humana
121
Enlaces externos
Proyecto del Genoma Humano(En ingls) (http:/ / www. ornl. gov/ sci/ techresources/ Human_Genome/ home.
shtml)
Cuntos Genes tiene el Genoma Humano?(En ingls) (http:/ / www. ornl. gov/ sci/ techresources/
Human_Genome/ faq/ genenumber. shtml)
Human Videos Genticos(En ingls) (http:/ / www. labaction. com)
Lista de rasgos mendelianos en humanos
En la herencia mendeliana, un hijo que reciba el alelo dominante de uno de los padres, tendr la forma dominante del
rasgo o carcter. Slo aqullos que hayan recibido el alelo recesivo de ambos padres, presentar el fenotipo recesivo.
Los rasgos puramente mendelianos son una minora de todos los rasgos, ya que la mayor parte de los carcteres
fenotpicos exhiben dominancia incompleta, codominacia, y herencia polignica.
Los lbulos unidos son un ejemplo de fenotipo
recesivo.
El fenotipo recesivo puede, tericamente, saltarse cualquier nmero de
generaciones, permaneciendo silente en individuos portadores o
heterocigticos, hasta que tengan hijos con alguien que tambin tenga
el alelo recesivo y ambos se lo pasen a su descendencia.
Ejemplos
Entre estos rasgos se incluyen:
Habilidad para saborear la feniltiocarbamida (dominante)
Habilidad para oler el cido cianhdrico
Estornudo ftico (dominante)
Albinismo (recesivo)
Braquidactilia: baja longitud de los dedos de pies y manos
Barbilla partida (dominante)
Lbulos de la oreja libres (dominante) o unidos (recesivo)
Cera del odo hmeda (dominante) o seca (recesiva)
Pecas faciales (dominante)
"Pulgar del autoestopista" (recesivo)
Enfermedad de Huntington (dominante)
Sexdactilia: seis dedos (dominante)
Pico de viuda
Lista de rasgos mendelianos en humanos
122
Rasgos que previamente se crean mendelianos
Antiguamente se crea que algunos rasgos eran mendelianos, pero su herencia es, probablemente, basada en un
modelo gentico ms complejo, que incluyen ms de un gen. Estos son:
Color de ojos
Color del pelo
Dedo de Morton
Enrollamiento de la lengua
Grupo sanguneo
Enlaces externos
OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
[1]
Referencias
[1] http:/ / www. ncbi. nlm.nih. gov/ omim
Genealoga
Antiguo rbol genealgico que solan poseer las familias nobles
Genealoga (del latn genealogia, genea > del
griego genos, raza, nacimiento, descendencia, +
-logia > del griego logos, ciencia, estudio) es el
estudio y seguimiento de la ascendencia y
descendencia de una persona o familia. Tambin
se llama as al documento que registra dicho
estudio, generalmente expresado como rbol
genealgico. Asimismo la genealoga es una de
las Ciencias Auxiliares de la Historia.
Cmo comenzar
Lo primero al iniciar una investigacin
genealgica es recopilar la mayor cantidad de
antecedentes a travs de dos fuentes: orales y
documentales. Estos antecedentes deben
comprender nombres de personas, lugares y
fechas. En caso que se desconozca la fecha
exacta, se puede utilizar una aproximacin.
Fuentes orales
Las fuentes orales son aquellas que se obtienen
verbalmente de otra persona, generalmente dentro
del ncleo familiar, padres, abuelos, tos, primos,
bisabuelos. Estas fuentes, dado que estn nutridas de la tradicin familiar frecuentemente son inexactas en cuanto a
fechas de nacimiento, bautizos, matrimonios y defunciones, profesiones y lugares de origen, sin embargo ofrecen un
acervo de informacin que muchas veces no se encuentra documentada, adems de permitir determinar el marco
Genealoga
123
general familiar como punto de partida del trabajo posterior.
Lo mejor es consultar con aquellos miembros de mayor edad dentro de la familia extendida, cualquier antecedente
por insignificante que parezca puede llegar a servir. Tambin si se vive dentro de una comunidad pequea se debe
consultar con las personas de mayor edad que vivan en ella o en sus inmediaciones.
Existen datos que exclusivamente pueden obtenerse de fuentes orales, bien sea por no existir documentacin, por
ejemplo el padre de un hijo natural no reconocido, o bien porque haya sido destruido el documento, durante
catstrofes naturales, accidentes o guerras, por lo que siempre es recomendable validar la informacin con personas y
autores coetneos, sin que ello implique despreciar la fuente primaria oral.
Es recomendable siempre sistematizar la informacin obtenida, creando fichas personales para cada persona que se
est investigando, y dejando siempre bien definido quien fue la persona que inform de dichos los datos. Estas fichas
pueden tener un formato tanto fsico como electrnico, utilizndose en este ltimo caso, generalmente, programas, o
softwares genealgicos de tipo comercial (software propietario) o gratuitos (open source), algunos de ellos de gran
calidad.
Dependiendo de cun proclive sea el investigador a compartir su base de datos con otros investigadores, es
recomendable que se cerciore del formato de compatibilidad del programa utilizado, debido a que existen diversos
formatos. El ms comn de ellos es el GEDCOM.
Fuentes documentales
Las fuentes documentales son aquellas que se pueden encontrar en cualquier medio escrito (sea impreso o
manuscrito). Quienes investigan una genealoga acuden a stas una vez que han agotado todos los recursos que la
memoria intrafamiliar pueda dar, tanto para corroborar la informacin verbal, como para ampliar la informacin y
retroceder la bsqueda en el tiempo.
Archivos familiares y particulares
Son los documentos escritos que se hallan
en posesin de una familia o comunidad y
son traspasados de una generacin a otra.
Estos documentos generalmente son inditos
y son copias nicas de valiosa informacin y
en si constituyen un archivo. El contenido
de estos archivos van desde cartas
personales hasta documentos legales como
copias de expedientes, ttulos de dominio,
libretas de familia, etc. En algunos casos
estos archivos, por estar en poder de
particulares no son custodiados bajo
estndares bibliotecolgicos que permitan su
conservacin en el tiempo, sea por
manipulacin o por almacenamiento. Por
stas razones sus propietarios generalmente
donan estos documentos a alguna institucin seria como los archivos nacionales para evitar su destruccin o prdida.
Genealoga
124
Registros Civiles de Identificacin
Dependiendo del pas se podrn rastrear antecedentes en las oficinas del Registro Civil hasta aproximadamente 1871
(si bien en Francia son existentes desde la poca de la Revolucin francesa, y en muchos lugares de Espaa existen
registros locales en los respectivos ayuntamientos, algunos desde los aos 40 del siglo XIX). Los datos que manejan
los registros civiles son nacimientos, defunciones, matrimonios, divorcios, condenas judiciales, nacionalizaciones.
Archivos Eclesisticos
Si se desea consultar por personas en fechas anteriores a la creacin de los registros civiles es aconsejable acudir a
las parroquias que correspondan al domicilio de las personas investigadas, en ellas se encuentran libros de
bautismos, defunciones y matrimonios. Todas las Parroquias creadas desde el siglo XVI en adelante tienen la
obligacin de llevar estos libros.
En 1563 el Concilio de Trento, instaur de forma oficial la obligacin de registrar en los libros parroquiales las actas
de bautismo, boda y defuncin. A partir de ese momento los libros sacramentales registran los hechos vitales de cada
individuo bautizado en la fe cristiana. De este modo, los registros parroquiales conservan una parte fundamental de
la memoria histrica de algunos pases, principalmente los colonizados por espaoles, cuyo legado fue la enseanza
de la religin catlica, stos registros poblacionales eran realizados por el corregidor o mxima autoridad del recinto
y luego eran entregados a un representante de la parroquia. Antes de 1563, no era obligacin llevar registros, por lo
que a veces la bsqueda de ancestros se detiene en esta fecha. Sin embargo existen algunas parroquias donde es
posible encontrar libros desde el siglo XIII en adelante.
Hay que tener en cuenta que, en muchos pases, la informacin contenida en los libros parroquiales es traspasada
peridicamente a los Archivos Diocesanos, situados normalmente en la sede del obispado al que pertenece la
parroquia. Esto es importante, porque muchas veces en la parroquias se han perdido por diversas razones (incendios,
guerras, robos, mala conservacin) los libros originales, sin embargo existe una copia de las inscripciones en los
archivos diocesanos. Por otra parte la La Iglesia de Jesucristo de los Santos de los ltimos Das o iglesia mormona
ha hecho convenios con algunos obispados para microfilmar tanto los archivos diocesanos como los libros
parroquiales, estando en algunos casos esta informacin disponible por internet en su base de datos
[1]
, sin embargo
esta informacin aparece incompleta, ya que no figuran nombres de testigos o padrinos, y a veces los nombres de las
personas han sido mal transcrito resultando imposible encontrarlos en su buscador. Razn por la cual en algunos
casos se debe consultar directamente estos registros en sus centros de documentacin.
Archivos Notariales
Otras fuentes importantes de datos son los Archivos Notariales, que guardan informacin y documentos emanados
por las actuales notaras y las antiguas escribanas, en los cuales se pueden hallar testamentos, cartas de dote,
transacciones comerciales, ventas, arriendos, etc. y en general todos aquellos documentos suscritos entre
particulares.
Archivos de la Administracin del Estado
En casi todos los pases existe un Fondo de Documentos Histricos o Archivo Histrico en el que se depositan cada
cierta cantidad de aos los documentos que generan los diversos organismos pblicos o estatales durante su gestin,
vale decir expedientes judiciales, expedientes militares, hojas de vida de los funcionarios pblicos, nminas de
inmigrantes, censos, etc. Tambin en estos archivos se reciben las donaciones de documentos de particulares, que
pueden contener cartas, nminas de empleados y una serie de documentos inditos.
Muchos antecedentes que conciernen a los pases hipanoamericanos se encuentran en el Archivo General de Indias,
organismo que recibi la documentacin generada por las colonias espaolas, hasta su independencia. Es necesario
destacar que buena parte de los fondos de dicho archivo son accesibles en Internet a travs de PARES (Portal de
Archivos Espaoles)
[2]
.
Genealoga
125
En pases ms descentralizados, como Mxico y Espaa, los estados o comunidades mantienen sus propios archivos
donde se suelen encontrar archivos notariales y documentos relacionados con temas de tierras y aguas.
Tambin existen corporaciones, fundaciones y universidades privadas y estatales que han hecho grandes esfuerzos
por digitilalizar muchos documentos histricos.
Publicaciones Genealgicas
Tambin es aconsejable consultar las publicaciones que peridicamente realizan los institutos, asociaciones y
academias de genealoga, historia y geografa de cada pas donde se est realizando la investigacin: siempre cabe la
posibilidad de que ya se haya hecho un estudio sobre la familia o apellido que se desea investigar. Adems algunas
universidades y fundaciones mantienen guas de fuentes documentales.
Otras ayudas en la investigacin
Hay que destacar la existencia de listas de correo, en las cuales se suele encontrar la colaboracin desinteresada de
otras personas que realizan su propio rbol genealgico.
Estas listas son generalmente monogrficas por mbitos geogrficos, aunque existen igualmente algunas dedicadas a
algn apellido concreto.
Proyectos Genealgicos Wikimedia
Actualmente existen varias iniciativas para incorporar dentro de los proyectos de la Wikimedia Foundation. Todas
ellas cumplen con la condicin de ser gratuitos y de acceso libre para aadir, consultar y editar registros o fichas
genealgicas y utilizan softwares del tipo open-source MediaWiki - del mismo tipo que se usa en otros proyectos de
WikiMedia Foundation.
Rodovid
[3]
, Portal genealgico plurilinge que permite organizar la informacin genealgica en fichas muy
completas y creando automticamente rboles genealgicos muy extensos que contienen a varios miles de
personas. Disponible en 20 idiomas.
WeRelate
[4]
, Disponible slo en Ingls.
Enlaces externos
Consultar este trmino en Wikisource
Archivos y documentos on-line
Archivos Histricos de las Dicesis de Bilbao, San Sebastin y Vitoria (online)
[5]
Archivo Histrico Municipal de Oviedo
[6]
Documentacin del AHM de Oviedo (Asturias - Espaa)
Base de Datos de la Iglesia de Jesucristo de los Santos de los ltimos Das
[7]
(Mormones) La mayor base de
datos genealgica del mundo en Internet.
Catlogo de Bienes Races y Expedientes Judiciales
[8]
, Archivo Nacional de Chile.
PARES (Portal de Archivos Espaoles)
[2]
Registro Civil espaol on line
[9]
Record Search
[10]
Sitio con documentos digitalizados de distintas partes del mundo
Arquivo Pblico Estadual do Esprito Santo
[11]
Base de datos de emigrantes llegados al Estado de Espritu Santo
(Brasil)
Fundacin Agnelli
[12]
Lista de emigrantes Italianos a Argentina, Brasil, y USA
Entrada de Pasajeros a Argentina - Siglo XIX
[13]
Entrada de Pasajeros a Argentina - Siglo XIX
Genealoga
126
Publicaciones, Institutos y Academias de Genealoga
Academia Costarricense de Ciencias Genealgicas
[14]
Academia Nicaragense de Ciencias Genealgicas
[15]
Asociacin Colombiana para el estudio de las Genealogas
[16]
Asociacin Cultural de Genealoga e Historia de Aragn AragnGen
[17]
ANTZINAKO - Asociacin de Genealoga y de Historia Local de lava, Bizkaia, Gipuzkoa y Navarra
[18]
Asociacin de Diplomados en Genealoga, Herldica y Nobiliaria y Escuela "Marqus de Avils"
[19]
Hispagen, Asociacin de Genealoga Hispana
[20]
"Cuadernos de genealoga", revista semestral de HISPAGEN - Asociacin de Genealoga Hispana
[21]
Instituto Chileno de Investigaciones Genealgicas
Instituto Argentino de Ciencias Genealgicas
[22]
Instituto Peruano de Investigaciones Genealgicas
[23]
Instituto Venezolano de Genealoga
[24]
Real Academia Matritense de Herldica y Genealoga
[25]
Sociedad Puertorriquea de Genealoga
[26]
Sociedad de Genealoga Hispana en Nueva York
[27]
Societat Valenciana de Genealogia i Herldica
[28]
Revista "Trastmara"
[29]
Guas de documentacin
Directorio de Genealoga Hispana
[30]
"La web donde toda pgina de genealoga debe estar"
Directorio clasificado de sitios y recursos de genealoga en internet
[31]
(En ingls)
Fundacin Tavera - Universidad de Texas
[32]
. Gua de fuentes documentales de Iberoamrica.
Genealoga, Reyes y Reinos
[33]
Estudio sobre genealogas dinsticas y cronologa que abarca la historia de la
humanidad.
Genealogas de Nicaragua
[34]
Geneawiki La enciclopedia de la genealoga gratuita, escrita cooperativamente.
[35]
en Espaol
Geneawiki, la Wikipedia de la Genealoga
[36]
en francs
Genealoga Argentina
[37]
Apellidos Italianos
[38]
Genealoga Italiana en Espaol
Gua de Informacin Genealgica
[39]
Archivos y Recursos de Genealoga en Pases Latinoamericanos
Apellidos Franceses
[40]
Genealoga Francesa
Lneas y grados de parentesco
[41]
Genealoga de Chile desde la A hasta la Z
[42]
Referencias
[1] http:/ / www. familysearch.org/ Eng/ Search/ frameset_search. asp
[2] http:/ / pares. mcu.es/
[3] http:/ / es. rodovid. org/ wk/ Portada
[4] http:/ / www. werelate. org/ wiki/ Main_Page
[5] http:/ / www. irargi. org/ badator/ B17IS/ busqueda.php
[6] http:/ / www. ayto-oviedo. es/ es/ elAyuntamiento/ archivoMunicipal/ documentosdigitalizados/ documentosdigitalizados. php
[7] http:/ / www. familysearch.org
[8] http:/ / dm. archivonacional.cl/ cyberdocs/ / cyberdocs. asp
[9] http:/ / www. mjusticia. es/ wps/ portal/ CertificadoNacimiento?id=1060583996476& ic=P%3BC%3BI& tt=PFM& Continuar. x=37&
Continuar.y=9
[10] http:/ / pilot. familysearch. org/ recordsearch/
[11] http:/ / www.ape. es. gov.br/ imigrantes/
[12] http:/ / 213. 212. 128.168/ radici/ ie/ defaultie.htm
Genealoga
127
[13] http:/ / www.entradadepasajeros. com.ar
[14] http:/ / www.genealogia. or. cr
[15] http:/ / luisalbertomateron.com/ x44. html
[16] http:/ / www.genealogiascolombianas.com
[17] http:/ / www.aragongen.org
[18] http:/ / www.antzinako.org/
[19] http:/ / www.adghn.org/
[20] http:/ / www.hispagen. es
[21] http:/ / www.hispagen. es/ cuadernos/ index.php
[22] http:/ / www.genealogia. org.ar/
[23] http:/ / www.genealogiaperu.org
[24] http:/ / www.ivgenealogia. org
[25] http:/ / www.ramhg. es/
[26] http:/ / www.genealogiapr.com
[27] http:/ / www.hispanicgenealogy.com
[28] http:/ / www.svgh. es
[29] http:/ / www.everyoneweb.es/ trastamara
[30] http:/ / www.genealogiahispana. com
[31] http:/ / www.cyndislist.com
[32] http:/ / lanic. utexas.edu/ project/ tavera
[33] http:/ / www.homar.org
[34] http:/ / www.nicaragua. com/ forums/ genealogy-geneology/ 8693-libros-de-genealogia-publicados. html
[35] http:/ / es. geneawiki.com
[36] http:/ / www.geneawiki. org/ index.php/ Accueil
[37] http:/ / www.genargentina.com.ar/ new/
[38] http:/ / www.apellidositalianos. com. ar
[39] http:/ / www.guiagenealogica. com
[40] http:/ / www.apellidosfranceses. com.ar/
[41] http:/ / www.dropby. com/ indexLF. html?content=/ Genealogia/ parentesco/ index. html
[42] http:/ / www.genealog. cl/
Amplificacin gnica
128
Amplificacin gnica
La amplificacin gnica es aumento en el nmero de copias de un fragmento de ADN particular. Una clula tumoral
amplifica o copia segmentos de ADN en forma aberrante, como resultado de las seales celulares y en ocasiones
debido a daos causados por efectos ambientales. Tambin pueden tener su uso en medicina como tcnicas de
diagnstico, Reaccin en cadena de la polimerasa.
El resultado de este proceso es la produccin de varias copias de los genes que se encuentran en una regin del
cromosoma en lugar de sola, este fenmeno se produce de forma natural durante el ciclo vital de algunos insectos y
anfibios, pero en el caso de los mamferos constituye un hecho no planificado que puede ser provocado por
inestabilidad gentica en la clula que por lo general se asocia con estados avanzados de malignidad del tumor,
aunque tambin aparezca en tumores benignos.
En ocasiones cuando el nivel de amplificacin es elevado, se producen tantas copias de la regin amplificada que las
copias pueden llegar a formar sus propios pseudocromosomas llamados cromosomas dobles diminutos o miniatura
que junto a la presencia de un bandeo cromosmico anormal sirve como identificacin de la amplificacin gnica al
microscopio.
Los cromosomas dobles diminutos son pequeos minicromosomas que carecen de centrmeros, formados a partir de
las copias de la regin de ADN; y el bandeo cromosmico anormal se debe a que la regin del ADN que se
amplific permanece en el cromosoma por lo que se transmite de una forma estable durante la divisin celular, al
contrario de lo que ocurre con los cromosomas dobles diminutos.
Este proceso es comn en clulas cancerosas, si un oncogn est incluido en la regin amplificada, la sobreexpresin
que resulta de ese gen puede provocar un crecimiento descontrolado, adems de que puede contribuir a la resistencia
a los frmacos en el tratamiento del cncer.
Referencia
Izquierdo M.; Biologa Molecular del cncer; Madrid, Ed. Sntesis, 245 pp
http:/ / www. cicancer. org/ elcancer353. php
http:/ / www. cancerquest. org/ index. cfm?page=279& lang=spanish
Ingeniera gentica
129
Ingeniera gentica
La ingeniera gentica, tambin llamada biogentica es la tecnologa del control y transferencia de ADN de un
organismo a otro, lo que posibilita la creacin de nuevas especies, la correccin de defectos genticos y la
fabricacin de numerosos compuestos.
Planta de tabaco que expresa el gen de la luciferasa de
lucirnaga. Manipulacin gentica.
Ingeniera gentica
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Los granos de trigo modificados genticamente con bacterias como
las que colonizaron esta placa de Petri son casi inmunes contra una
enfermedad mictica que destruye las races. El gel de secuenciacin
en el fondo muestra el cdigo gentico de las enzimas bacterianas
que sintetizan antibiticos naturales.
En 1953 se descubri el fenmeno llamado de
restriccin: ciertos fagos (virus bacteriano) que
parasitan a E. coli podan desarrollarse en ciertas cepas
de esta bacteria, pero no podan hacerlo en otras (se
dice que estn "restringidos" en determinadas cepas).
A finales de los 60, Werner Arber, en Basilea, descubre
las enzimas de restriccin responsables de ese
fenmeno: la cepa de bacteria restrictiva produce unas
endonucleasas ("enzimas de restriccin, o restrictasas")
que escinden el ADN del fago crecido en otra cepa
diferente.
Esas primeras enzimas de restriccin eran inespecficas
en cuanto al sitio del ADN donde cortaban, pero en
1970 Hamilton O. Smith, en Baltimore, descubre un
nuevo tipo de enzima de restriccin totalmente
especfica: capaz de reconocer una determinada
secuencia de ADN, de unos pocos pares de bases, y de
cortar en ambas cadenas en lugares concretos.
En 1972, Mertz y Davis aadieron a una mezcla de
ADN de diferentes orgenes una enzima ADN-ligasa,
procurando que se reparasen los enlaces fosfodister. Y
esto les hizo darse cuenta de que podan constituir la
base para la produccin de molculas recombinantes in
vitro, con material gentico de diferentes especies.
Pero este ADN recombinante, generado en el tubo de
ensayo, es inerte, no es ms que una macromolcula hbrida que por s sola no hace nada. Si queremos que el ADN
recombinante haga algo, hay que introducirlo en clulas vivas que sean capaces de expresar su informacin gentica.
Esto nos lleva ya a la idea de lo que es la Ingeniera Gentica: la formacin in vitro de nuevas combinaciones de
material gentico, por medio de la insercin de un ADN de inters en un vehculo gentico (vector), de modo que
tras su introduccin en un organismo hospedero el ADN hbrido (recombinante) se pueda multiplicar, propagar, y
eventualmente expresarse.
Experimento de Ingeniera Gentica
Un experimento de Ingeniera Gentica podra ser:
1. Se corta por separado el ADN del organismo a estudiar y el ADN del vector con la misma restrictasa, de modo
que se generan extremos compatibles entre s (mutuamente cohesivos).
2. Se juntan ambos ADN y se les aade ADN-ligasa: de esta forma, las uniones entre ADN pasajero y ADN del
vector se sellan mediante un enlace covalente, generndose molculas hbridas (quimricas o recombinantes).
3. Ahora hay que introducir las molculas generadas en los organismos husped. En el caso de bacterias se recurre a
una tcnica sencilla denominada transformacin, que permite la entrada del ADN a travs de las envueltas del
microorganismo.
4. Finalmente, hay que localizar las bacterias que han captado el ADN que ha entrado. A menudo este es el paso
ms laborioso, pero el hecho de que el vector posea uno o varios genes de resistencia favorece al menos la
eliminacin de las bacterias que no han recibido ADN del vector: basta aadir al medio de cultivo el antibitico
para el que el vector confiere resistencia. Para localizar los transformantes recombinantes, muchos vectores
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incorporar un gen marcador que produce alguna sustancia coloreada. Si insertamos el gen a aislar dentro de ese
marcador, lo rompemos, por lo que las colonias bacterianas no producirn la sustancia coloreada, sino que
permanecen incoloras o blancas.
5. El resultado del experimento es la obtencin de al menos una colonia (clon) de bacterias que portan la
combinacin buscada de vector con el inserto de ADN pasajero. Se dice entonces que hemos clonado dicho ADN.
En 1973 los investigadores Stanley Cohen y Herbert Boyer producen el primer organismo recombinando partes de su
ADN en lo que se considera el comienzo de la ingeniera gentica. En 1997 se clona el primer mamfero, la Oveja
Dolly.
Actualmente la Ingeniera Gentica est trabajando en la creacin de tcnicas que permitan solucionar problemas
frecuentes de la humanidad como, por ejemplo, la escasez de donantes para la urgencia de trasplantes. En este campo
se estn intentando realizar cerdos transgnicos que posean rganos compatibles con los del hombre.
El ADN es una base fundamental de informacin que poseen todos los organismos vivos, hasta el ms simple y
pequeo. Esta informacin est a su vez dividida en determinada cantidad espacios llamado loci (plural) o locus
(singular); que es donde se encuentran insertados los genes, que varan dependiendo de la especie. A su vez, cada
gen contiene la informacin necesaria para que la clula sintetice una protena, por lo que el genoma y, en
consecuencia, el proteoma, van a ser los responsables de las caractersticas del individuo.
Los genes controlan todos los aspectos de la vida de cada organismo, incluyendo metabolismo, forma, desarrollo y
reproduccin. Por ejemplo, una protena X har que en el individuo se manifieste el rasgo de "pelo oscuro", mientras
que la protena Y determinar el rasgo de "pelo claro".
Vemos entonces que la carga gentica de un determinado organismo no puede ser idntica a la de otro, aunque se
trate de la misma especie. Sin embargo, debe ser en rasgos generales similar para que la reproduccin se pueda
concretar, ya que una de las propiedades ms importantes del ADN, y por la cual se ha dicho que fue posible la
evolucin, es la de dividirse y fusionarse con el ADN de otro individuo de la misma especie para lograr
descendencia diversificada.
Otra particularidad de esta molcula es su universalidad. A raz del concepto de gen, surgen algunas incgnitas: Son
compatibles las cargas genticas de especies distintas? Puede el gen de una especie funcionar y manifestarse en otra
completamente distinta? Se puede aislar y manipular el ADN?
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Tcnicas
La ingeniera gentica incluye un conjunto de tcnicas biotecnolgicas, entre las que destacan:
La tecnologa del ADN recombinante;
La secuenciacin del ADN;
La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).
La tecnologa del ADN recombinante
A. tumefaciens adhirindose a una clula de
zanahoria.
Con la que es posible aislar y manipular un fragmento de ADN de un
organismo para introducirlo en otro.
Si se quieren unir dos ADNs, cada uno de los cuales procede de una
especie diferente podemos utilizar dichas enzimas como herramientas.
Cada ADN se trata con una endonucleasa de restriccin que origina en
este caso un corte escalonado en las dos hebras dobles de ADN. Los
extremos escalonados del ADN1 y el ADN2 son complementarios, con
lo cual, una condicin que tiene que tener los dos ADNs que se quiere
unir es que tengan un pequeo fragmento igual en sus secuencias. Los
dos DNAs as cortados se mezclan, se calientan y s enfran
suavemente. Sus extremos cohesivos se aparearn dando lugar a un
nuevo ADN recombinado, con uniones no covalentes. Las uniones
covalentes se consiguen aadiendo ADN ligasa y una fuente energtica
para formar los enlaces.
Otra enzima clave para unir ADNs es la transferencia terminal, que
puede adicionar muchos residuos de desoxirribonucletidos sucesivos
al extremo 3de las hebras del ADN. De este modo pueden construirse colas de poli G (nucletico de guanina) en los
extremos 3 de las dos hebras de ADN dplex y colas de poli C (nucletico de citosina) en los extremos del otro
ADN. Como estas colas son complementarias, permitirn que los dos ADNs se unan por complementariedad.
Posteriormente, se forman los enlaces covalentes por el ADN ligasa.
El ADN vector es el vehculo de clonacin, ya que transporta el inserto de ADN a una molcula hospedadora, donde
puede ser replicado. Los vectores o transportadores ms utilizados son los plsmidos y el ADN del fago lambda.
Plsmidos: Estos son pequeos ADNs de cadena doble y circular, que se encuentran en el citoplasma de la mayora
de las bacterias. Cada plsmido contiene varios genes que se replican, transcriben y traducen independientemente de
los genes del cromforo bacteriano, pero simultneamente en el tiempo.
Se pueden unir genes extraos a los plsmidos con mucha facilidad, y despus ser transportados como pasajeros al
interior de las clulas de E. coli.
ADN del fago lambda. Es otro vector que puede ser utilizado para introducir genes en bacterias. Cuando el ADN
recombinado del fago lambda, con su gen pasajero, se mezcla con la cubierta del virus lambda, se producen
partculas fgicas infecciosas, si el tamao del ADN recombinado no es muy distinto del ADN natural del virus
lambda.
Los procesos de clonacin y de aislamiento de estos fragmentos se inician con la construccin de una biblioteca de
ADN o un banco de ADN. stas estn formadas por todas las molculas de plsmidos o fagos recombinantes
originados al unir un ADN a un vector. Las bibliotecas deben cumplir la caracterstica de poder introducirse en
clulas donde cada recombinante pueda aplicarse in vivo.
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La secuenciacin del ADN
Tcnica que permite saber el orden o secuencia de los nucletidos que forman parte de un gen.
Abreviadamente, ste sera el mtodo a seguir:
Como la tcnica se basa en la sntesis de ADN, para hacer la reaccin de secuenciacin se necesita:
Como "molde" se utiliza una de las cadenas del fragmento de ADN que se va a secuenciar.
Como "cebador" para iniciar la sntesis, se necesita un corto oligonucletido complementario del extremo de la
cadena.
Desoxinucletidos de las cuatro bases: dAMP, dTMP, dGMP, dCMP.
Didesoxinucletidos de una base en cada una de las cuatro reacciones de secuenciacin.
Al aadir la ADN-polimerasa, comienza la polimerizacin en el cebador, pero cesa al incorporarse un
didesoxinucletido. Se produce un conjunto de cadenas dobles cuyas longitudes dependen de la situacin del
didesoxinucletido incorporado. Deben prepararse cuatro reacciones de secuenciacin, cada una con un didesoxi
distinto. Los fragmentos resultantes se separan por tamao mediante electroforesis, se autorradiografa, y la sucesin
de bandas de cada una de las cuatro reacciones, comparndolas entre s, dan la secuencia del ADN.
La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
Con la que se consigue aumentar el nmero de copias de un fragmento determinado de ADN, por lo tanto, con una
mnima cantidad de muestra de ADN, se puede conseguir toda la que se necesite para un determinado estudio.
La tcnica de la PCR consiste en:
1. En un tubito se mezcla el ADN molde, los dos cebadores (oligonucletidos), los cuatro dNTPs y la
ADN-polimerasa termorresistente.
2. Se calienta a 94C durante 5 min, con lo que se separan las cadenas del ADN molde a amplificar, generndose
las correspondientes cadenas sencillas.
3. Se baja la temperatura en torno a los 60C, de modo que cada cebador se empareja con el extremo
correspondiente de una de las cadenas del molde. Se dice que ahora tenemos los moldes cebados.
4. Se sube la temperatura hasta 72C (la ptima de funcionamiento de la Taq), y se deja durante 5 min, tiempo
durante el que se est produciendo la sntesis in vitro de las cadenas complementarias de cada hebra molde.
5. Se sube la temperatura a 94C durante 20 segundos, suficientes para separar la cadena recin sintetizada respecto
del molde original.
6. Las cadenas sencillas generadas entran ahora en un nuevo ciclo (pasos 1 al 5), y as sucesivamente, de modo que
tras 30-60 ciclos obtenemos una amplificacin del ADN original de millones o miles de millones de veces.
7. Las aplicaciones de la ingeniera gentica: Son numerosas las aplicaciones prcticas y comerciales de la estudios
de la ingieneria, entre otras cosas, se emplea para organismos transgnicos.
Biotecnologa gentica
En la dcada de 1970 se abrieron nuevas perspectivas en el campo de las biotecnologas gracias a la elaboracin de
nuevas tcnicas que permiten llegar directamente al material que est en el origen de todas las caractersticas y
procesos vitales, es decir, el ADN. Este conjunto de tcnicas moleculares de manipulacin gentica recibe el nombre
de ingeniera gentica.
Su objetivo es la manipulacin in Vitro del ADN, la introduccin de este ADN as modificado en clulas vivas y la
incorporacin del mismo como parte del material hereditario de dichas clulas. De este modo, ADN de diversas
procedencias, por ejemplo, la fraccin de ADN humano regula la sntesis de insulina, puede introducirse en bacterias
de manera que pasa a formar parte de su genoma y lograr as que la bacteria adquiera la capacidad de elaborar
insulina.
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Terapia gentica
La terapia gentica consiste en sustituir o aadir, segn el caso, una copia normal de la regin defectuosa del ADN
para poder solucionar y restablecer la funcin alterada, evitando el desarrollo de enfermedades de origen gentico,
como por ejemplo la facultad defensiva ante las enfermedades infecciosas. Las enfermedades con las que se ha
empezado a trabajar son, entre otras, la deficiencia de la enzima ADA (adenosina desaminasa), conocida como la de
los nios burbuja y la DMD o distrofia muscular de Duchenne.
La posibilidad de curar las enfermedades genticas con un tratamiento especfico justifica lo esfuerzos que se estn
realizando en este sentido.
Implicaciones ticas
La ingeniera tiene aplicaciones en campos muy diversos; dos de los ms importantes son la medicina y la creacin
de nuevas especies o mejora de las existentes. El progreso en estos mbitos puede aportar resultados capaces de
aliviar algunos problemas de gran importancia, pero no se debe olvidar que la explotacin comercial de las
tecnologas requeridas slo est al alcance de unas pocas empresas multinacionales. Como era de esperar, la
tradicional dependencia econmica de los pases subdesarrollados tiene en la ingeniera gentica un nuevo elemento
de desequilibrio. En otro orden de cosas, la ingeniera gentica puede plantear graves problemas ticos. Hay
opiniones muy diversas sobre dnde han de situarse los lmites de manipulacin del material que est en la base de
todos los procesos vitales.
Al inicio de los experimentos del ADN recombinante, varios investigadores mostraron su preocupacin por los
riesgo que se pueden realizar con dichas tcnicas, en varios pases se crearon comits para discutir el uso y la
aplicacin de tcnicas de ingeniera gentica. Lamentablemente est limitada por fuerzas polticas y por la presin de
las empresas involucradas en el desarrollo y la comercializacin de los productos biotecnologas.
[1]
Es necesario la participacin de cada ciudadano sobre la informacin para tener un criterio respecto al tema ya que
esto no puede ser resuelto solo por expertos, quien tiene la decisin final es la sociedad en decidir qu se debe
hacer.
[2]
Ingeniera gentica en seres vivos
Ingeniera gentica en bacterias
Son los seres vivos ms utilizados en Ingeniera Gentica. La ms utilizada es la Escherichia coli. Se usa
prcticamente en todos los procesos de I.G.
Ingeniera gentica en levaduras y hongos
Son junto con las bacterias los sistemas ms utilizados. El Saccharomyces cerevisiae fue el primer sistema eucariota
secuenciado completamente. Otra levadura importante es P. pastoris, utilizada para conseguir proinsulina en cultivo
discontinuo y quitinasa en cultivo continuo. En el campo de los hongos destaca por su labor mdica el Penicillium.
Ratones knockout.
Ingeniera Gentica en animales
La manipulacin gentica de los animales persigue mltiples objetivos:
aumentar el rendimiento del ganado, producir animales con
enfermedades humanas para la investigacin, elaborar frmacos, etc.
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Ingeniera Gentica en plantas
Actualmente se han desarrollado plantas transgnicas de ms de cuarenta especies. Mediante ingeniera gentica se
han conseguido plantas resistentes a enfermedades producidas por virus, bacterias o insectos. Estas plantas son
capaces de producir antibiticos, toxinas y otras sustancias que atacan a los microorganismos.
Ingeniera gentica en humanos
Terapia somtica celular. Uno o ms tejidos son sometidos a la adicin de uno o ms genes teraputicos, mediante
tratamiento directo o previa extirpacin del tejido. Esta tcnica se ha utilizado para el tratamiento de cnceres o
enfermedades sanguneas, hepticas o pulmonares.
Aplicaciones de la Ingeniera Gentica en medicina e industria farmacetica
Obtencin de protenas de mamferos
Una serie de hormonas como la insulina, la hormona del crecimiento, factores de coagulacin, etc., tienen un inters
mdico y comercial muy grande. Antes, la obtencin de estas protenas se realizaba mediante su extraccin directa a
partir de tejidos o fluidos corporales. En la actualidad, gracias a la tecnologa del ADN recombinante, se clonan los
genes de ciertas protenas humanas en microorganismos adecuados para su fabricacin comercial. Un ejemplo tpico
es la produccin de insulina que se obtiene a partir de la levadura Sacharomyces cerevisae, en la cual se clona el gen
de la insulina humana.
Obtencin de vacunas recombinantes
El sistema tradicional de obtencin de vacunas a partir de microorganismos patgenos inactivos, puede comportar un
riesgo potencial. Muchas vacunas, como la de la hepatitis B, se obtienen actualmente por ingeniera gentica. Como
la mayora de los factores antignicos son protenas lo que se hace es clonar el gen de la protena correspondiente.
Diagnstico de enfermedades de origen gentico
Conociendo la secuencia de nucletidos de un gen responsable de una cierta anomala, se puede diagnosticar si este
gen anmalo est presente en un determinado individuo.
Obtencin de anticuerpos monoclonales
Este proceso abre las puertas para luchar contra enfermedades como el cncer y diagnosticarlo incluso antes de que
aparezcan los primeros sntomas.
Logros
El 7 de marzo de 2010 fue publicado en lnea y rectificado el 25 de marzo del mismo ao en la revista Nature, una de
las revistas cientficas ms prestigiosas del mundo, una investigacin del cinvestav Irapuato en colaboracin con
cientficos de Estados Unidos y Francia en la cual hallaron una protena llamada argonauta 9 con la que se podra
llegar a inducir la clonacin natural de las plantas, esto tendra un fuerte impacto en la industria de semillas, y
algunos dicen que podra revolucionar la produccin agrcola internacional.
Ingeniera gentica
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Bibliografa relacionada
Portal:Ingeniera. Contenido relacionado con Ingeniera.
Sandel, Michael J. (2007). Contra la perfeccin: la tica en la poca de la ingeniera gentica. Marbot Ediciones
SCP. ISBN 978-84-935744-4-4.
Marta Izquierdo Rojo (1999). Ingeniera Gentica y Transferencia Gnica. Pirmide.
Ingeniera Gentica
[3]
. Consultado el 30 marzode 2010.
Introduccin a la Biotecnologa
[4]
. Consultado el 30 marzode 2010.
Referencias
[1] Curtis Helena, Barnes Sue, Schnek Adriana, Massarini Alicia (2001). Biologa (7 edicin). panamericana. p.287. ISBN 9789500603348.
[2] Curtis Helena, Barnes Sue, Schnek Adriana, Massarini Alicia (2001). Biologa (7 edicin). panamericana. p.287. ISBN 9789500603348.
[3] http:/ / www. arrakis. es/ ~ibrabida/ igcontenido.html
[4] http:/ / www. ugr. es/ ~eianez/ Biotecnologia/ introbiotec. htm#0221
Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Ingeniera gentica. Commons
General
Si como tomates transgnicos, me saldrn escamas? Los transgnicos en el Museo Virtual Leyendo el Libro de la
Vida. (http:/ / oliba. uoc. edu/ adn/ index. php?option=com_content& view=article& id=55& Itemid=189&
lang=es)
Las Nuevas Technologas de la Modificacin Gentica Humana: Un Umbral de Desafo para la Humanidad (http:/
/ www. geneticsandsociety. org/ article. php?id=436)
La Ingeniera Gentica y el Xenotrasplante (http:/ / www. actionbioscience. org/ esp/ biotecnologia/ grey. html)
Ingeniera gentica, clonacin y evolucin humana (http:/ / www. redcientifica. com/ doc/ doc200211030300.
html)
Noticias
Hallan protena que inducira la clonacin natural de las plantas. (http:/ / www. jornada. unam. mx/ 2010/ 03/ 26/
index. php?section=ciencias& article=a02n1cie)
Control of female gamete formation by a small RNA pathway in Arabidopsis. (http:/ / www. nature. com/ nature/
journal/ v464/ n7288/ full/ nature08828. html#cor1)
IPN reproduce plantas sin semillas. (http:/ / www. eluniversal. com. mx/ articulos/ 57999. html)
Genoma humano
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Genoma humano
El genoma humano es el genoma del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de
cromosomas en el ncleo de cada clula humana diploide.
De los 23 pares, 22 son cromosomas autosmicos y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y
uno X y uno Y en hombres). El genoma haploide (es decir, con una sola representacin de cada par) tiene una
longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000
genes
[1]
(las estimaciones ms recientes apuntan a unos 20.500). De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a
eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia
del genoma humano eucromtico, usado en todo el mundo en las ciencias biomdicas.
La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informacin necesaria para la
expresin, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las
protenas del ser humano. Las protenas, y no el ADN, son las principales biomolculas efectoras; poseen funciones
estructurales, enzimticas, metablicas, reguladoras, sealizadoras..., organizndose en enormes redes funcionales de
interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfologa y funcionalidad de cada clula.
Asimismo, la organizacin estructural y funcional de las distintas clulas conforma cada tejido y cada rgano, y,
finalmente, el organismo vivo en su conjunto. As, el genoma humano contiene la informacin bsica necesaria para
el desarrollo fsico de un ser humano completo.
El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se haba predicho, con slo en
torno al 1,5%
[2]
de su longitud compuesta por exones codificantes de protenas. Un 70% est compuesto por ADN
extragnico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragnico, aproximadamente un
70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, ms o menos, la mitad del genoma humano corresponde a
secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95%
corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones o secuencias UTR, entre otros.
Contenido en genes y tamao del genoma de varios organismos
[3]
Especie Tamao del
genoma (Mb)
Nmero
de genes
Mycoplasma genitalium 0,58 500
Streptococcus pneumoniae 2,2 2300
Escherichia coli 4,6 4.400
Saccharomyces cerevisiae 12 5.800
Caenorhabditis elegans 97 19.000
Arabidopsis thaliana 125 25.500
Drosophila melanogaster (mosca) 180 13.700
Oryza sativa (arroz) 466 45-55.000
Mus musculus (ratn) 2500 29.000
Homo sapiens (ser humano) 2900 27.000
Genoma humano
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Componentes
Cromosomas
El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) est formado por cromosomas, que son largas
secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de protenas histnicas y no
histnicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopa ptica
convencional o de fluorescencia mediante tcnicas de citogentica y se ordenan formando un cariotipo.
El cariotipo humano normal contiene un total de 23 pares de cromosomas distintos: 22 pares de autosomas ms 1 par
de cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden
decreciente de tamao en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es
en realidad mayor que el 21.
Representacin grfica del cariotipo humano normal.(Imagen 1).
Las clulas somticas de un organismo poseen en su
ncleo un total de 46 cromosomas (23 pares): una
dotacin de 22 autosomas procedentes de cada
progenitor y un par de cromosomas sexuales, un
cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre.
(Ver imagen 1). Los gametos -vulos y
espermatozoides- poseen una dotacin haploide de 23
cromosomas.
Cromosoma Genes Nmero de bases
Bases secuenciadas
[4]
1 4.220 247.199.719 224.999.719
2 1.491 242.751.149 237.712.649
3 1.550 199.446.827 194.704.827
4 446 191.263.063 187.297.063
5 609 180.837.866 177.702.766
6 2.281 170.896.993 167.273.993
7 2.135 158.821.424 154.952.424
8 1.106 146.274.826 142.612.826
9 1.920 140.442.298 120.312.298
10 1.793 135.374.737 131.624.737
11 379 134.452.384 131.130.853
12 1.430 132.289.534 130.303.534
Genoma humano
139
13 924 114.127.980 95.559.980
14 1.347 106.360.585 88.290.585
15 921 100.338.915 81.341.915
16 909 88.822.254 78.884.754
17 1.672 78.654.742 77.800.220
18 519 76.117.153 74.656.155
19 1.555 63.806.651 55.785.651
20 1.008 62.435.965 59.505.254
21 578 46.944.323 34.171.998
22 1.092 49.528.953 34.893.953
X (cromosoma sexual) 1.846 154.913.754 151.058.754
Y (cromosoma sexual) 454 57.741.652 25.121.652
Total 32.185 3.079.843.747 2.857.698.560
ADN intragnico
Genes
Un gen es la unidad bsica de la herencia, y porta la informacin gentica necesaria para la sntesis de una protena
(genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Est formado por una secuencia promotora, que
regula su expresin, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones
flanqueantes no traducidas), necesarias para la traduccin y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e
intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que sern eliminadas en el
procesamiento del ARNm (ayuste).
Este diagrama esquemtico muestra un gen en relacin a su estructura
fsica (doble hlice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones
son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que
se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste)
para producir un ARNm formado slo por exones, encargados de traducir
una protena. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un
gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamao
medio es de 20.000-30.000 pares de bases).
Actualmente se estima que el genoma humano
contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes
de protenas, estimacin muy inferior a las
predicciones iniciales que hablaban de unos
100.000 genes o ms. Esto implica que el genoma
humano tiene menos del doble de genes que
organismos eucariotas mucho ms simples, como
la mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis
elegans. Sin embargo, las clulas humanas
recurren ampliamente al splicing (ayuste)
alternativo para producir varias protenas distintas
a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo
cual el proteoma humano es ms amplio que el de
otros organismos mucho ms simples. En la
prctica, el genoma tan slo porta la informacin
necesaria para una expresin perfectamente
coordinada y regulada del conjunto de protenas
que conforman el proteoma, siendo ste el
encargado de ejecutar la mayor parte de las
funciones celulares.
Genoma humano
140
Con base en los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE
[5]
(acrnimo de ENCyclopedia Of DNA
Elements), algunos autores han propuesto redefinir el concepto actual de gen. Las observaciones ms recientes hacen
difcilmente sostenible la visin tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los
exones y los intrones. Estudios detallados han hallado un nmero de secuencias de inicio de transcripcin por gen
muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas secuencias se sitan en regiones muy alejadas de la
traducida, por lo que los UTR 5' pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitacin del gen. Por otro lado,
un mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total de solapamiento), debido a
una gran utilizacin del splicing alternativo. De este modo, un mismo transcrito primario puede dar lugar a protenas
de secuencia y funcionalidad muy dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definicin de
gen,:
[6]
[7]
la unin de secuencias genmicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales,
potencialmente solapantes. De este modo, se identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias
traducidas parcialmente solapantes (se excluyen, as, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a ser considerados
como "regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De acuerdo con esta definicin, un mismo transcrito
primario que da lugar a dos transcritos secundarios (y dos protenas) no solapantes debe considerarse en realidad dos
genes diferentes, independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de sus transcritos
primarios.
Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, segn las cuales las regiones UTR no son fcilmente delimitables y
se extienden largas distancias, obligaran a reidentificar nuevamente los genes que en realidad componen el genoma
humano. De acuerdo con la definicin tradicional (actualmente vigente), sera necesario identificar como un mismo
gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones UTR y los intrones), con lo que
a la luz de las nuevas observaciones, los genes incluiran mltiples protenas de secuencia y funcionalidad muy
diversa. Colateralmente se reducira el nmero de genes que componen el genoma humano. La definicin propuesta,
en cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una relacin ms coherente entre
un gen y una funcin biolgica. Como consecuencia, con la adopcin de esta nueva definicin, el nmero de genes
del genoma humano aumentar significativamente.
Genes de ARN
Adems de los genes codificantes de protenas, el genoma humano contiene varios miles de genes ARN, cuya
transcripcin reproduce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosmico (ARNr), microARN (miARN), u otros
genes ARN no codificantes. Los ARN ribosmico y de transferencia son esenciales en la constitucin de los
ribosomas y en la traduccin de las protenas. Por su parte, los microADN tienen gran importancia en la regulacin
de la expresin gnica, estimndose que hasta un 20-30% de los genes del genoma humano puede estar regulado por
el mecanismo de interferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado ms de 300 genes de miARN y se
estima que pueden existir unos 500-
Distribucin de genes
A continuacin se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir, sin embargo, que la
enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque
tienen valor orientativo.
La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamao medio de 20-30 kb, y un nmero de exones
promedio de 7-8 por cada gen, con un tamao medio de 150 nucletidos. El tamao medio de un ARNm es de
1,8-2,2 kb, incluyendo las regiones UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la regin
codificante de 1,4 kb.
Genoma humano
141
Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma humano.
El genoma humano se caracteriza por
presentar una gran heterogeneidad en
su secuencia. En particular, la riqueza
en bases de guanina (G) y citosina (C)
frente a las de adenina (A) y timina (T)
se distribuye heterogneamente, con
regiones muy ricas en G+C
flanqueadas por regiones muy pobres,
siendo el contenido medio de G+C del
41%, menor al tericamente esperado
(50%). Dicha heterogeneidad esta correlacionada con la riqueza en genes, de manera que los genes tienden a
concentrarse en las regiones ms ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde hace aos gracias a la separacin
mediante centrifugacin en gradiente de densidad de regiones ricas en G+C (que recibieron el nombre de iscoros H;
del ingls High) y regiones ricas en A+T (iscoros L; del ingls Low).
Secuencias reguladoras
El genoma tiene diversos sistemas de regulacin de la expresin gnica, basados en la regulacin de la unin de
factores de transcripcin a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificacin epigentica (metilacin del
ADN o metilacin-acetilacin de histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el
grado de condensacin de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados. Adems hay otros sistemas de regulacin
a nivel del procesamiento, estabilidad y traduccin del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la expresin gnica est
intensamente regulada, lo cual permite desarrollar los mltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos
celulares de un organismo eucariota multicelular, al mismo tiempo que dota a la clula de la plasticidad necesaria
para adaptarse a un medio cambiante. No obstante, toda la informacin necesaria para la regulacin de la expresin
gnica, en funcin del ambiente celular, est codificada en la secuencia de ADN al igual que lo estn los genes.
Las secuencias reguladoras son tpicamente secuencias cortas presentes en las proximidades o en el interior
(frecuentemente en intrones) de los genes. En la actualidad, el conocimiento sistemtico de estas secuencias y de
cmo actan en complejas redes de regulacin gnica, sensibles a seales exgenas, es muy escaso y est
comenzando a desarrollarse mediante estudios de genmica comparada, bioinformtica y biologa de sistemas. La
identificacin de secuencias reguladoras se basa en parte en la bsqueda de regiones no codificantes evolutivamente
conservadas.
[8]
Por ejemplo, la divergencia evolutiva entre el ratn y el ser humano ocurri hace 70-90 millones de
aos.
[9]
Mediante estudios de genmica comparada, alineando secuencias de ambos genomas pueden identificarse
regiones con alto grado de coincidencia, muchas correspondientes a genes y otras a secuencias no codificantes de
protenas pero de gran importancia funcional, dado que han estado sometidas a presin selectiva.
Elementos ultraconservados
Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total, mayor incluso que las
secuencias codificantes de protenas, mediante estudios de genmica comparada. Estas secuencias generalmente se
solapan con intrones de genes implicados en la regulacin de la transcripcin o en el desarrollo embrionario y con
exones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su funcin es generalmente poco conocida, pero
probablemente de extrema importancia dado su nivel de conservacin evolutiva, tal y como se ha expuesto en el
punto anterior.
En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamao mayor a 200 pares de bases totalmente
conservados (100% de coincidencia) entre los genomas de humano, ratn y rata, y casi totalmente conservados en
perro (99%) y pollo (95%).
[10]
Genoma humano
142
Pseudogenes
En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19.000 pseudogenes, que son versiones completas o
parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que generalmente no se transcriben. Se clasifican en
pseudogenes no procesados (~30%) y pseudogenes procesados (~70%)
[11]
Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por duplicacin, que no se
transcriben por carecer de una secuencia promotora y haber acumulado mltiples mutaciones, algunas de las
cuales sin sentido (lo que origina codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones como
intrones.
Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero retrotranscritas e insertadas en el
genoma. En consecuencia carecen de intrones y de secuencia promotora.
ADN intergnico
Como se ha dicho, las regiones intergnicas o extragnicas comprenden la mayor parte de la secuencia del genoma
humano, y su funcin es generalmente desconocida. Buena parte de estas regiones est compuesta por elementos
repetitivos, clasificables como repeticiones en tndem o repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no
responde a un patrn definido y clasificable. Gran parte del ADN intergnico puede ser un artefacto evolutivo sin
una funcin determinada en el genoma actual, por lo que tradicionalmente estas regiones han sido denominadas
ADN "basura" (Junk DNA), denominacin que incluye tambin las secuencias intrnicas y pseudogenes. No
obstante, esta denominacin no es la ms acertada dado el papel regulador conocido de muchas de estas secuencias.
Adems el notable grado de conservacin evolutiva de algunas de estas secuencias parece indicar que poseen otras
funciones esenciales an desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto, algunos prefieren denominarlo "ADN no
codificante" (aunque el llamado "ADN basura" incluye tambin transposones codificantes) o "ADN repetitivo".
Algunas de estas regiones constituyen en realidad genes precursores para la sntesis te microARN (reguladores de la
expresin gnica y del silenciamiento gnico).
Genoma humano
143
Frecuencia de las diversas regiones intergnicas e intragnicas del cromosoma 22.
Adaptado de: Dunham, I., et al., 1999. The DNA sequence of human chromosome
22, Nature 402(6761):489495.
Estudios recientes enmarcados en el
proyecto ENCODE han obtenido resultados
sorprendentes, que exigen la reformulacin
de nuestra visin de la organizacin y la
dinmica del genoma humano. Segn estos
estudios, el 15% de la secuencia del genoma
humano se transcribe a ARN maduros, y
hasta el 90% se transcribe al menos a
transcritos inmaduros en algn tejido:
[7]
As,
una gran parte del genoma humano codifica
genes de ARN funcionales. Esto es
coherente con la tendencia de la literatura
cientfica reciente a asignar una importancia
creciente al ARN en la regulacin gnica.
Asimismo, estudios detallados han
identificado un nmero mucho mayor de
secuencias de inicio de transcripcin por
gen, algunas muy alejadas de la regin
prxima a la traducida. Como consecuencia,
actualmente resulta ms complicado definir
una regin del genoma como gnica o
intergnica, dado que los genes y las
secuencias relacionadas con los genes se
extienden en las regiones habitualmente
consideradas intergnicas.
ADN repetido en tndem
Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias idnticas, o casi, se disponen unas
detrs de otras.
Satlites
El conjunto de repeticiones en tndem de tipo satlite comprende un total de 250 Mb del genoma humano. Son
secuencias de entre 5 y varios cientos de nucletidos que se repiten en tndem miles de veces generando regiones
repetidas con tamaos que oscilan entre 100 kb (100.000 nucletidos) hasta varias megabases.
Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en gradiente de densidad del ADN genmico
fragmentado, que reportaban una banda principal correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satlite
de menor densidad. Esto se debe a que las secuencias satlite tienen una riqueza en nucltidos A+T superior a la
media del genoma y en consecuencia son menos densas.
Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satlite
[10]
1. Satlite 1: secuencia bsica de 42 nucletidos. Situado en los centrmeros de los cromosomas 3 y 4 y el brazo
corto de los cromosomas acrocntricos (en posicin distal respecto al cluster codificante de ARNr).
2. Satlite 2: la secuencia bsica es ATTCCATTCG. Presente en las proximidades de los centrmeros de los
cromosomas 2 y 10, y en la constriccin secundaria de 1 y 16.
3. Satlite 3: la secuencia bsica es ATTCC. Presente en la constriccin secundaria de los cromosomas 9 e Y, y en
posicin proximal respecto al cluster de ADNr del brazo corto de los cromosomas acrocntricos.
4. Satlite alfa: secuencia bsica de 171 nucletidos. Forma parte del ADN de los centrmeros cromosmicos.
Genoma humano
144
5. Satlite beta: secuencia bsica de 68 nucletidos. Aparece en torno al centrmero en los cromosomas
acrocntricos y en la constriccin secundaria del cromosoma 1.
6. Satlite gamma: secuencia bsica de 220 nucletidos. Prximo al centrmero de los cromosomas 8 y X.
Minisatlites
Estn compuestas por una unidad bsica de secuencia de 6-25
[10]
nucletidos que se repite en tndem generando
secuencias de entre 100 y 20.000 pares de bases. Se estima que el genoma humano contiene unos 30.000
minisatlites.
Diversos estudios han relacionado los minisatlites con procesos de regulacin de la expresin gnica, como el
control del nivel de transcripcin, el ayuste (splicing) alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han
asociado con puntos de fragilidad cromosmica dado que se sitan prximos a lugares preferentes de rotura
cromosmica, translocacin gentica y recombinacin meitica. Por ltimo, algunos minisatlites humanos (~10%)
son hipermutables, presentando una tasa media de mutacin entre el 0.5% y el 20% en las clulas de la lnea
germinal, siendo as las regiones ms inestables del genoma humano conocidas hasta la fecha.
En el genoma humano, aproximadamente el 90% de los minisatlites se sitan en los telmeros de los cromosomas.
La secuencia bsica de seis nucletidos TTAGGG se repite miles de veces en tndem, generando regiones de 5-20
kb que conforman los telmeros.
Algunos minisatlites por su gran inestabilidad presentan una notable variabilidad entre individuos distintos. Se
consideran polimorfismos multiallicos, dado que pueden presentarse en un nmero de repeticiones muy variable, y
se denominan VNTR (acrnimo de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy utilizados en gentica
forense, ya que permiten establecer una huella gentica caracterstica de cada individuo, y son identificables
mediante Southern blot e hibridacin.
Microsatlites
Estn compuestos por secuencias bsicas de 2-4 nucletidos, cuya repeticin en tndem origina frecuentemente
secuencias de menos de 150 nucletidos. Algunos ejemplos importantes son el dinucletido CA y el trinucletido
CAG.
Los microsatlites son tambin polimorfismos multiallicos, denominados STR (acrnimo de Short Tandem
Repeats) y pueden identificarse mediante PCR, de modo rpido y sencillo. Se estima que el genoma humano
contiene unos 200.000 microsatlites, que se distribuyen ms o menos homogneamente, al contrario que los
minisatlites, lo que los hace ms informativos como marcadores.
ADN repetido disperso
Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma, constituyendo el 45% del genoma
humano. Los elementos cuantitativamente ms importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamao
de la unidad repetida.
Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm intermediario,
retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenmeno se produce con una baja frecuencia,
estimndose que 1 de cada 100-200 neonatos portan una insercin nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar
patognicos por mutagnesis insercional, por desregulacin de la expresin de genes prximos (por los propios
promotores de los SINE y LINE) o por recombinacin ilegtima entre dos copias idnticas de distinta localizacin
cromosmica (recombinacin intra o intercromosmica), especialmente entre elementos Alu.
Genoma humano
145
Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos
[10]
Tipo repeticin Homo
sapiens
Drosophila
melanogaster
Caenorhabditis
elegans
Arabidopsis
thaliana
LINE,SINE 33,4% 0,7% 0,4% 0,5%
LTR/HERV 8,1% 1,5% 0% 4,8%
Transposones ADN 2,8% 0,7% 5,3% 5,1%
Total 44,4% 3,1% 6,5% 10,4%
SINE
Acrnimo del ingls Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos cortos). Son secuencias
cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano.
Suponen el 13% del genoma humano,
[10]
un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu
(caracterstica de primates).
Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucletidos presentes en 1.500.000
[10]
de copias dispersas por todo el
genoma. Estructuralmente son dmeros casi idnticos, excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32
nucletidos, siendo mayor que la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C
(56%),
[10]
por lo que predominan en las bandas R, y ambos monmeros presentan una cola poliA (secuencia de
adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Adems poseen un promotor de la ARN polimerasa III para transcribirse.
Se consideran retrotransposones no autnomos, ya que dependen para propagarse de la retrotranscripcin de su
ARNm por una retrotranscriptasa presente en el medio.
Genoma humano
146
LINE
Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposicin de un elemento LINE
y un SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un ARNm que sale del
ncleo celular. En el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos
generando ambas protenas (vase el texto), que para simplificar se han
representado como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el ARNm
del LINE y de otros retrotransposones no autnomos, como SINEs y pseudogenes
procesados. Durante la retrotranscripcin la nueva secuencia de ADN se integra en
otro punto del genoma.
Acrnimo del ingls Long Interspersed
Nuclear Elements (Elementos nucleares
dispersos largos). Constituyen el 20% del
genoma humano. La familia de mayor
importancia cuantitativa es LINE-1 o L1 que
es una secuencia de 6 kb repetida unas
800.000 veces de modo disperso por todo el
genoma, aunque la gran mayora de las
copias es incompleta al presentar el extremo
5' truncado por una retrotranscripcin
incompleta. As, se estima que hay unas
5.000 copias completas de L1, slo 90 de las
cuales son activas,
[10]
estando el resto
inhibidas por metilacin de su promotor.
Su riqueza en G+C es del 42%,
[10]
prxima
a la media del genoma (41%) y se localizan
preferentemente en las bandas G de los
cromosomas. Poseen adems un promotor
de la ARN polimerasa II.
Los elementos LINE completos son
codificantes. En concreto LINE-1 codifica
dos protenas:
1. Protena de unin a ARN
(RNA-binding protein): codificada por
el marco de lectura abierto 1 (ORF1,
acrnimo del ingls Open reading
Frame 1)
2. Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el ORF2.
Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autnomos, ya que codifican las protenas que necesitan para
propagarse. La ARN polimerasa II presente en el medio transcribe el LINE, y este ARNm se traduce en ambos
marcos de lectura produciendo una retrotranscriptasa que acta sobre el ARNm generando una copia de ADN del
LINE, potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas protenas pueden ser utilizadas por
pseudogenes procesados o elementos SINE para su propagacin.
Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener importancia en la regulacin de la expresin
gnica, habindose comprobado que los genes prximos a LINE presentan un nivel de expresin inferior. Esto es
especialmente relevante porque aproximadamente el 80% de los genes del genoma humano contiene algn elemento
L1 en sus intrones.
[10]
HERV
Acrnimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endgenos humanos). Los retrovirus son virus cuyo genoma
est compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la clula infectada. As, los
HERV son copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolucin de
los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron a clulas de la lnea germinal. Algunas
estimaciones establecen que hay unas 98.000
[12]
secuencias HERV, mientras que otras afirman que son ms de
Genoma humano
147
400.000.
[10]
En cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano est constituido por genomas
antiguamente virales. El tamao de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayora de los
HERV son copias incompletas.
A lo largo de la evolucin estas secuencias sin inters para el genoma hospedador han ido acumulando mutaciones
sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la mayora de las HERV tienen millones de aos de
antigedad, al menos una familia de retrovirus se integr durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancs,
la familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de los HERV.
Transposones de ADN
Bajo la denominacin de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales como los pseudogenes
procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de transposones de clase I para hacer referencia a los
retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado.
Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un intermediario de ARNm
seguido de retrotranscripcin. Un transposn contiene en gen de una enzima transposasa, flanqueado por
repeticiones invertidas. Su mecanismo de transposicin se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra
localizacin distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actan de modo diferente, habiendo algunas
capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a secuencias diana especficas. La
transposasa codificada por el propio transposn lo extrae realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN,
generando extremos cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa
rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa restablece los enlaces fosfodister,
recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto conlleva una duplicacin de la secuencia diana en torno al
transposn, en su nueva localizacin.
Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias
[10]
de elementos repetidos dispersos originados por
transposones de ADN, constituyendo un 3% del genoma. Hay mltiples familias, de las que cabe destacar por su
importancia patognica por la generacin de reordenaciones cromosmicas los elementos mariner, as como las
familias MER1 y MER2.
Variabilidad
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadsimo (en torno al 99,9%)
[10]
de su
secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una nica secuencia de referencia, pequeas variaciones
genmicas fundamentan buena parte de la variabilidad fenotpica interindividual. Una variacin en el genoma, por
sustitucin, delecin o insercin, se denomina polimorfismo o alelo gentico. No todo polimorfismo gentico
provoca una alteracin en la secuencia de una protena o de su nivel de expresin, es decir, muchos son silenciosos y
carecen de expresin fenotpica.
SNPs
La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las variaciones en un slo
nucletido, conocidas como SNPs (Single nucleotide polimorphisms), en las cuales se han centrado la mayor parte
de los estudios. Dada su importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional (International HapMap
Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este contexto, la denominacin de SNP
frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un slo nucletido en los que el alelo menos frecuente
aparece en al menos el 1% de la poblacin.
Los SNP son marcadores tetrallicos, dado que en teora en una posicin puede haber cuatro nucletidos distintos,
cada uno de los cuales identificara un alelo; sin embargo, en la prctica suelen presentar slo dos alelos en la
poblacin. Se estima que la frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 pares de bases,
[10]
de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la sustitucin de un aminocido por otro
Genoma humano
148
en una protena.
Gracias a su abundancia y a que presentan una distribucin aproximadamente uniforme en el genoma, han tenido
gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento, herramienta fundamental del Proyecto Genoma
Humano. Adems son fcilmente detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comnmente
conocidos como microarrays).
Variacin estructural
Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el nmero de copias de
segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nuclotidos o ms). Estas variantes implican a una gran
proporcin del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.
[13]
A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran escala se publicaron en
los aos 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar
este tipo de variantes en los mismos individuos en los que se bas el Proyecto HapMap.
Aunque an quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe ms evidencia a favor de
que es un fenmeno recurrente que todava continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma.
Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una entidad esttica, sino que se
encuentra en constante cambio y evolucin.
Enfermedades genticas
La alteracin de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresin anormal de uno o
ms genes, originando un fenotipo patolgico. Las enfermedades genticas pueden estar causadas por mutacin de la
secuencia de ADN, con afectacin de la secuencia codificante (produciendo protenas incorrectas) o de secuencias
reguladoras (alterando el nivel de expresin de un gen), o por alteraciones cromosmicas, numricas o estructurales.
La alteracin del genoma de las clulas germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia.
Actualmente el nmero de enfermedades genticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo la ms comn la
fibrosis qustica.
El estudio de las enfermedades genticas frecuentemente se ha englobado dentro de la gentica de poblaciones. Los
resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran importancia para la identificacin de nuevas enfermedades
genticas y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnstico gentico, as como para la investigacin
en nuevos tratamientos, incluida la terapia gnica.
Mutaciones
Las mutaciones gnicas pueden ser:
Sustituciones (cambios de un nucletido por otro): Las sustituciones se denominan transiciones si suponen un
cambio entre bases del mismo tipo qumico, o transversiones si son un cambio purina (A, G)pirimidina (C, T) o
pirimidinapurina.
Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminacin o adicin de una determinada secuencia de
nucletidos, de longitud variable. Las grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de
ser apreciables a nivel cromosmico con tcnicas de citogentica. Inserciones o deleciones de unas pocas pares de
bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del marco de lectura (frameshift), de modo
que la secuencia de nucletidos del ARNm se lee de manera incorrecta.
Las mutaciones gnica pueden afectar a:
ADN codificante: Si el cambio en un nucletido provoca en cambio de un aminocido de la protena la mutacin
se denomina no sinnima. En caso contrario se denominan sinnimas o silenciosas (posible porque el cdigo
Genoma humano
149
gentico es degenerado). Las mutaciones no sinnimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de
sentido (missense) si provocan el cambio de un aminocido por otro, mutaciones sin sentido (non-sense) si
cambian un codn codificante por un codn de parada (TAA, TAG, TGA) o con ganancia de sentido si sucede a
la inversa.
ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o implicadas en el ayuste (splicing).
Estas ltimas pueden causar un errneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresin de
la protena codificada por ese gen.
Trastornos de un slo gen
Son enfermedades genticas causadas por mutacin en un slo gen, que presentan una herencia de tipo mendeliano,
fcilmente predecible. En la tabla se resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus
caractersticas y algunos ejemplos.
Patrn
hereditario
Descripcin Ejemplos
Autosmico
dominante
Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigticos. Es suficiente con una mutacin en
una de las dos copias (recurdese que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen para
que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dos
progenitores enfermos. La probabilidad de tener descendencia afectada es del 50% dado que cada
progenitor aporta uno de los cromosomas de cada par. Frecuentemente corresponden a mutaciones con
ganancia de funcin (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva funcin
que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por prdida de funcin del alelo mutado con efecto de
dosis gnica tambin conocido como haploinsuficiencia. Frecuentemente son enfermedades con baja
penetrancia, es decir, slo una parte de los individuos que portan la mutacin desarrollan la
enfermedad.
Enfermedad de Huntington,
Neurofibromatosis 1,
Sndrome de Marfan,
Cncer colorrectal
hereditario no polipsico
Autosmico
recesivo
La enfermedad slo se manifiesta en individuos homocigticos recesivos, es decir, aquellos en los que
ambas copias de un gen estn mutadas. Son mutaciones que causan prdida de funcin, de modo que
la causa de la enfermedad es la ausencia de la accin de un gen. La mutacin slo en una de las dos
copias es compensada por la existencia de la otra (cuando una sola copia no es suficiente se origina
haploinsuficiencia, con herencia autosmica dominante). Habitualmente un individuo enfermo tiene
ambos progenitores sanos pero portadores de la mutacin (genotipo heterocigtico: Aa). En tal caso un
25% de la descendencia estar afectada.
Fibrosis qustica, Anemia
falciforme, Enfermedad de
Tay-Sachs, Atrofia
muscular espinal
Dominante
ligado al X
Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X estn causadas por mutaciones en dicho
cromosoma, y presentan un patrn hereditario especial. Slo unas pocas enfermedades hereditarias
presentan este patrn. Las mujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado
que reciben un cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los cuales puede portar la
mutacin. Los varones en cambio siempre reciben el cromosoma Y de su padre. As, un varn
enfermo (xY) tendr todos sus hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas (Xx), mientras que
una mujer enferma (Xx) tendr un 50% de su descendencia enferma, independientemente del sexo.
Algunas de estas enfermedades son letales en varones (xY), de modo que slo existen mujeres
enfermas (y varones con Sndrome de Klinefelter, XxY).
Hipofosfatemia, Sndrome
de Aicardi
Recesivo
ligado al X
Las enfermedades recesivas ligadas al X tambin estn causadas por mutaciones en el cromosoma X.
Los varones estn ms frecuentemente afectados. Un varn portador siempre ser enfermo (xY) dado
que slo posee un cromosoma X, que est mutado. Su descendencia sern varones sanos (XY) e hijas
portadoras (Xx). Una mujer portadora, tendr una descendencia compuesta por un 50% de hijas
portadoras y un 50% de varones enfermos.
Hemofilia A, Distrofia
Muscular de Duchenne,
Daltonismo, Distrofia
muscular Alopecia
andrognica
Ligado a Y Son enfermedades causadas por mutacin en el cromosoma Y. En consecuencia, slo puede
manifestarse en varones, cuya descendencia ser del 100% de hijas sanas y el 100% de hijos varones
enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades slo causan
infertilidad, que a menudo puede ser superada teraputicamente.
Infertilidad masculina
hereditaria
Genoma humano
150
Mitocondrial Enfermedades causadas por mutacin en genes del genoma mitocondrial. Dadas la particularidades de
dicho genoma, su transmisin es matrilineal (el genoma mitocondrial se transfiere de madres a hijos).
La gravedad de una mutacin depende del porcentaje de genomas afectados en la poblacin de
mitocondrias, fenmeno denominado heteroplasmia (en contraste con heterocigosis), que vara por
segregacin mittica asimtrica.
Neuropata ptica
hereditaria de Leber
(LHON)
Trastornos polignicos y multifactoriales
Otras alteraciones genticas pueden ser mucho ms complejas en su asociacin con un fenotipo patolgico. Son las
enfermedades multifactoriales o polignicas, es decir, aquellas que estn causadas por la combinacin de mltiples
alelos genotpicos y de factores exgenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan
un patrn hereditario claro, y la diversidad de factores etiolgicos y de riesgo dificulta la estimacin del riesgo, el
diagnstico y el tratamiento.
Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiologa parcialmente gentica son:
autismo
enfermedad cardiovascular
hipertensin
diabetes
obesidad
cncer
Alteraciones cromosmicas
Las alteraciones genticas pueden producirse tambin a escala cromosmica (cromosomopatas), causando severos
trastornos que afectan a mltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros.
Frecuentemente estn provocadas por un error durante la divisin celular, que sin embargo no impide su conclusin.
Las alteraciones cromosmicas reflejan una anormalidad en el nmero o en la estructura de los cromosomas, por lo
que se clasifican en numricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan
unos rasgos comunes:
Retraso mental y retraso del desarrollo.
Alteraciones faciales y anomalas en cabeza y cuello.
Malformaciones congnitas, con afectacin preferente de extremidades, corazn, etc.
Numricas
Frecuencias de aneuploidas por cada 1000 nacidos vivos.
[10]
Aneuploida Frecuencia
(/1000)
Sndrome
Trisoma 21 1,5 de Down
Trisoma 18 0,12 de Edwards
Trisoma 13 0,07 de Patau
Monosoma X 0,4 de Turner
XXY 1,5 de Klinefelter
XYY 1,5 del XYY
Es una alteracin del nmero normal de cromosomas de un individuo, que normalmente presenta 23 pares de
cromosomas (46 en total), siendo cada dotacin cromosmica de un progenitor (diploida). Si la alteracin afecta a
Genoma humano
151
un slo par de cromosomas se habla de aneuploida, de manera que puede haber un slo cromosoma (monosoma) o
ms de dos (trisoma, tetrasoma...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisoma 21, responsable del Sndrome de
Down. Si por el contrario la alteracin afecta a todos los cromosomas se habla de euploidas, de manera que en teora
el individuo tiene una sola dotacin cromosmica (haploida, 23 cromosomas en total) o ms de dos dotaciones
(triploida: 69 cromosomas; tetraploida: 92 cromosomas...). En la prctica las euploidas causan letalidad
embronaria (abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Las aneuploidas son
mayoritariamente letales, salvo las trisomas de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosoma del
cromosoma X. En la tabla se muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas alteraciones.
Estructurales
Se denominan as las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las grandes deleciones o
inserciones, reordenaciones del material gentico entre cromosomas... detectables mediante tcnicas de citogentica.
Deleciones: eliminacin de una porcin del genoma. Algunos trastornos conocidos son el Sndrome de
Wolf-Hirschhorn por delecin parcial del brazo corto del cromosoma 4 (4p), y el Sndrome de Jacobsen o
delecin 11q terminal.
Duplicaciones: una regin considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es la enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por duplicacin del gen codificante de la protena mielnica
perifrica 22 (PMP22) en el cromosoma 17.
Translocaciones: cuando una porcin de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Hay dos tipos principales
de translocaciones: la translocacin recproca, en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos,
y la translocacin Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fusionan por sus
centrmeros (fusin cntrica).
Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en direccin opuesta antes de reasociarse, con lo que
dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser paracntricas (si afectan slo a una brazo) o pericntricas (si la
secuencia invertida incluye el centrmero).
Cromosomas en anillos: una porcin del genoma se rompe y forma un anillo por circularizacin. Esto puede
ocurrir con prdida de material o sin prdida de material.
Isocromosomas: cromosomas simtricos, con sus dos brazo idnticos por delecin de uno de los brazos y
duplicacin del otro. El ms habitual es el isocromosoma X, en el que se pierde el brazo corto del cromosoma X,
originando fenotipos de Sndrome de Turner.
Los sndromes de inestabilidad cromosmica son un grupo de trastornos caracterizados por una gran inestabilidad de
los cromosomas, que sufren con gran frecuencia alteraciones estructurales. Estn asociados con un aumento de la
malignidad de neoplasias.
Evolucin
Los estudios de genmica comparada se basan en comparacin de secuencias genmicas a gran escala, generalmente
mediante herramientas bioinformticas. Dichos estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos
de escala temporal y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolucin de los primeros seres vivos hace miles de
millones de aos o las radiaciones filogenticas en mamferos, hasta el estudio de las migraciones de seres humanos
en los ltimos 100.000 aos, que explican la actual distribucin de las distintas razas humanas.
Genoma humano
152
Genmica comparada entre distintas especies
Los estudios de genmica comparada con genomas de mamferos sugieren que aproximadamente el 5% del genoma
humano se ha conservado evolutivamente en los ltimos 200 millones de aos; lo cual incluye la gran mayora de los
genes y secuencias reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas suponen
slo el 2% del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia genmica con gran importancia funcional
es desconocida. Un porcentaje importante de los genes humanos presenta un alto grado de conservacin evolutiva.
La similitud entre el genoma humano y el del chimpanc (Pan troglodytes) es del 98,77%. En promedio, una
protena humana se diferencia de su ortloga de chimpanc en tan slo dos aminocidos, y casi un tercio de los genes
tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el
producto de una fusin entre los cromosomas 12 y 13 del chimpanc
[14]
Otra conclusin de la comparacin del genoma de distintos primates es la notable prdida de genes de receptores
olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo de la visin en color (tricrmica) durante la evolucin de
primates.
[15]
Genmica comparada entre genomas humanos
Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genmica comparada con los
genomas mitocondriales de individuos actuales. Los nmeros de la leyenda representan
miles de aos antes del presente. La lnea azul rayada delimita el rea cubierta de hielo o
de tundra durante la ltima glaciacin. Las letras englobadas por crculos indican los
halogrupos de ADN mitocondrial; los halogrupos se usan para definir subpoblaciones
genticas, que frecuentemente tienen una correlacin geogrfica. Los principales
halogrupos de ADNmt son: Africa: L, L1, L2, L3. Oriente prximo: J, N. Europa
meridional: J, K. Europa (general): H, V. Europa septentrional: T, U, X. Asia: A, B, C, D,
E, F, G (en el dibujo: M est compuesta por C, D, E, y G). Nativos Americanos: A, B, C,
D y a menudo X. Vase el artculo: Haplogrupos de ADN mitocondrial humano.
Durante dcadas las nicas evidencias
que permitan profundizar en el
conocimiento del origen y la expansin
del Homo sapiens han sido los escasos
hallazgos arqueolgicos. Sin embargo,
en la actualidad, los estudios de
genmica comparada a partir de
genomas de individuos actuales de
todo el mundo, estn aportando
informacin muy relevante. Su
fundamento bsico consiste en
identificar un polimorfismo, una
mutacin, que se asume que se origin
en un individuo de una poblacin
ancestral, y que ha heredado toda su
descendencia hasta la actualidad.
Adems, dado que las mutaciones
parecen producirse a un ritmo
constante, puede estimarse la
antigedad de una determinada
mutacin en base al tamao del
haplotipo en el que se sita, es decir, el
tamao de la secuencia conservada que
flanquea la mutacin. Esta
metodologa se ve complicada por el fenmeno de recombinacin entre los pares de cromosomas de un individuo,
procedentes de sus dos progenitores. Sin embargo, hay dos regiones en las que no existe dicho inconveniente porque
presentan una herencia uniparental: el genoma mitocondrial (de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de
herencia patrilineal).
En las ltimas dcadas, los estudios de genmica comparada basada en el genoma mitocondrial, y en menor medida
en el cromosoma Y, han reportado conclusiones de gran inters. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de
Genoma humano
153
estas secuencias, estimndose que todos los seres humanos actuales comparten un antepasado femenino comn que
vivi en frica hace unos 150.000 aos. Por su parte, por razones an poco conocidas, la mayor convergencia del
ADN del cromosoma Y establece que el antepasado masculino comn ms reciente data de hace unos 60.000 aos.
Estos individuos han sido bautizados como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan.
La mayor diversidad de marcadores genticos y en consecuencia, los haplotipos de menor longitud, se han hallado en
frica. Todo el resto de la poblacin mundial presenta slo una pequea parte de estos marcadores, de modo que la
composicin genmica del resto de la poblacin humana actual es slo un subconjunto de la que puede apreciarse en
frica. Esto induce a afirmar que un pequeo grupo de seres humanos (quiz en torno a un millar) emigr del
continente africano hacia las costas de Asia occidental, hace unos 50.000-70.000 aos, segn estudios basados en el
genoma mitocondrial. Hace unos 50.000 aos alcanzaron Australia y hace en torno a 40.000-30.000 aos otras
subpoblaciones colonizaron Europa occidental y el centro de Asia. Asimismo, se estima que hace 20.000-15.000
aos alcanzaron el continente americano a travs del estrecho de Bering (el nivel del mar era menor durante la ltima
glaciacin, o glaciacin de Wrm o Wisconsin), poblando Sudamrica hace unos 15.000-12.000 aos. No obstante,
estos datos slo son estimaciones, y la metodologa presenta ciertas limitaciones. En la actualidad, la tendencia es
combinar los estudios de genmica comparada basados en el ADN mitocondrial con anlisis de la secuencia del
cromosoma Y.
Genoma mitocondrial
Es el genoma propio de las mitocondrias de clulas eucariotas. La mitocondria es un orgnulo subcelular esencial en
el metabolismo aerobio u oxidativo de las clulas eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir, antiguamente
fueron organismos procariotas independientes captados por una clula eucariota ancestral, con la que desarrollaron
una relacin simbitica. Las caractersticas de su genoma, por tanto, son muy semejantes a las de un organismo
procariota actual, y su cdigo gentico es ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho
intracelular y aumentar su tasa de replicacin, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendo sustancialmente a lo
largo de su coevolucin, presentando en la actualidad un tamao de 16.569 pares de bases. As, la gran mayora de
las protenas localizadas en las mitocondrias (~1500 en mamferos) estn codificadas por el genoma nuclear (al que
hacen referencia todos los apartados anteriores), de modo que muchos de estos genes fueron transferidos de la
mitocondria al ncleo celular durante la coevolucin de la clula eucariota. En la mayora de mamferos, slo la
hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo que presentan, como ya se ha dicho, un patrn hereditario
matrilineal. En general una clula humana media contiene 100-10.000 copias del genoma mitocondrial por cada
clula, a razn de unas 2-10 molculas de ADN por mitocondria.
Genoma humano
154
Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden apreciarse los 37 genes y la
secuencia origen de replicacin no codificante. En este esquema no se seala la cadena
ligera y la pesada.
El genoma mitocondrial posee 37
genes:
[10]
13 genes codificantes de protenas:
codifican 13 polipptidos que
forman parte de los complejos
multienzimticos de la fosforilacin
oxidativa (sistema OXPHOS). Son
7 subunidades del Complejo I
(NADH deshidrogenasa), una
subunidad del complejo III
(citocromo b), 3 subunidades del
Complejo IV (citocromo oxidasa) y
2 subunidades del Complejo V
(ATPsintasa).
2 genes ARNr, que codifican las
dos subunidades del ARN
ribosmico de la matriz
mitocondrial.
22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes necesarios para la sntesis proteica en la matriz
mitocondrial.
Al contrario de lo que suceda con el genoma nuclear, donde slo el 1,5% era codificante, en el genoma mitocondrial
el 97% corresponde a secuencias codificantes. Es una nica molcula de ADN doble hebra circular. Una de las
hemihebras recibe el nombre de cadena pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37 genes (2 ARNr, 14 ARNt y 12
polipptidos). La hemihebra complementaria (cadena ligera o L) codifica los 9 genes restantes. En ambas cadenas,
los genes de los ARNt aparecen distribuidos entre dos genes ARNr o codificantes de protenas, lo cual es de gran
importancia para el procesamiento del ARN mitocondrial.
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155
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Enlaces externos
En espaol
Asociaciones, sociedades e institutos
Asociacin Espaola de Gentica Humana (http:/ / www. aegh. org/ )
Instituto de Gentica Humana (Universidad Javeriana, Fac. Medicina) (http:/ / www. javeriana. edu. co/ Genetica/
html/ index. html)
Artculos
El genoma humano, una revolucin decepcionante (http:/ / mqciencia. wordpress. com/ 2011/ 02/ 08/
genoma-humano-una-revolucion-decepcionante/ )
Recursos educativos y artculos divulgativos
El genoma humano (UNNE) (http:/ / www. unne. edu. ar/ Web/ index. html)
Gentica humana (Junta de Andaluca) (http:/ / www. juntadeandalucia. es/ averroes/ concurso2006/ ver/ 26/
genetica1. html)
Seleccin de enlaces en castellano (http:/ / www. xtec. es/ ~imartin6/ genetica/ recursos. htm)
La investigacin sobre el genoma humano (http:/ / bioinformatica. uab. es/ base/ base.
asp?sitio=ensayosgenetica& anar=pgh)
El significado biolgico del mensaje gentico escrito en el genoma (http:/ / camineo. info/ news/ 160/ ARTICLE/
10622/ 2010-08-28. html)
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The National Human Genome Research Institute (http:/ / www. genome. gov/ )
National Library of Medicine human genome viewer (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ mapview/ map_search.
cgi?taxid=9606). (Recomendado). Interfaz de acceso a la secuencia del genoma humano.
UCSC Genome Browser (http:/ / genome. ucsc. edu/ ). (Recomendado). Interfaz de acceso a la secuencia del
genoma humano.
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ query. fcgi?db=OMIM).
(Recomendado). Base de datos de enfermedades genticas.
Genoma humano
156
Human Genome Project (http:/ / www. ornl. gov/ sci/ techresources/ Human_Genome/ project/ info. shtml).
Sabanc University School of Languages Podcasts What makes us different from chimpanzees? by Andrew Berry
(http:/ / www. sabanciuniv. edu/ do/ eng/ PodCast/ files/ podcast18. mp3) (MP3 file)
The National Office of Public Health Genomics (http:/ / www. cdc. gov/ genomics/ default. htm)
The Genographic Project de National Geographic (http:/ / www3. nationalgeographic. com/ genographic/ index.
html?fs=www3. nationalgeographic. com)
Ingeniera gentica humana
La ingeniera gentica humana es la alteracin del genotipo de un individuo con el propsito de elegir el fenotipo
antes de la concepcin, o cambiando el fenotipo ya existente en un nio o un adulto.
[1]
Esto promete curar
enfermedades genticas como la fibrosis qustica e incrementar la resistencia de las personas hacia los virus. Se
especula que la ingeniera gentica podra ser utilizada para cambiar la apariencia fsica, el metabolismo, e incluso
mejorar las facultades mentales como la memoria y la inteligencia, aunque por ahora, estos usos se limitan a la
ciencia ficcin.
Los investigadores estn actualmente tratando de mapear y asignar a los genes diferentes funciones biolgicas y
enfermedades.
Historia
Los primeros ensayos de terapia gnica en humanos se iniciaron en 1990 en pacientes con Inmunodeficiencia
Combinada Severa (SCID por sus siglas en ingls). En el 2000, el primer "xito" de la terapia gnica result en
pacientes SCID con un sistema inmune funcional. Estos ensayos fueron detenidos cuando se descubri que dos de
cada diez pacientes en un ensayo haban desarrollado leucemia
[2]
derivada de la insercin del retrovirus vector cerca
de un oncogn. En 2007, cuatro de los diez pacientes haban desarrollado leucemia. El trabajo se est centrando
ahora en corregir el gen sin activar un oncogn.
Los tratamientos para SCID han sido la nica terapia gnica exitosa; desde 1999, la terapia gnica ha restaurado el
sistema inmunolgico de por lo menos 17 nios con dos formas de la enfermedad (ADA-SCID y X-SCID).
La ingeniera gentica en humanos se est utilizando ya en pequea escala para que las mujeres infrtiles con
defectos genticos en sus mitocondrias puedan tener hijos.
[3]
Se utilizan vulos humanos saludables de una segunda
madre. El nio concebido de esta manera tiene la informacin gentica de dos madres y un padre.
[3]
Las
modificaciones hechas son cambios en la lnea germinal por lo que probablemente se transmitirn de generacin en
generacin, y por tanto, son un cambio permanente en el genoma humano.
[3]
Otras formas de ingeniera gentica humana siguen siendo tericas. La investigacin de ADN recombinante se
realiza generalmente para estudiar la expresin gnica y varias enfermedades humanas. Algunas demostraciones
drsticas de modificacin gentica se han hecho con ratones y otros animales, sin embargo, las pruebas en seres
humanos generalmente se consideran fuera de los lmites. En algunos casos los cambios son causados generalmente
por la extraccin de material gentico de un organismo y su traslado a otras especies.
Ingeniera gentica humana
157
Mtodos
Somtico
La ingeniera gentica somtica implica la adicin de genes a clulas que no sean vulos o espermatozoides. Por
ejemplo, si una persona tiene una enfermedad causada por un gen defectuoso, un gen sano se podra agregar a las
clulas afectadas para tratar el trastorno. A partir de entonces, es probable que tome la forma de terapia gnica. La
caracterstica distintiva de la ingeniera somtica es que no es hereditaria, es decir, el nuevo gen no sera trasladado a
la descendencia del beneficiado.
Hay dos tcnicas con la que los investigadores estn experimentando:
Los virus son buenos para inyectar su carga de ADN en las clulas humanas y reproducirla. Al aadir el ADN
deseado en el ADN del virus no patgeno, una pequea cantidad de virus reproducen el ADN deseado y lo
extienden por todo el cuerpo.
La fabricacin de grandes cantidades de ADN, y empaquetarlo de alguna manera para inducir a las clulas diana a
aceptarlo, ya sea como adicin a uno de los primeros 23 cromosomas, o como un cromosoma artificial humano 24
independiente.
Lnea germinal
La ingeniera de lnea germinal implica cambiar los genes en vulos, espermatozoides o embriones muy tempranos.
Este tipo de ingeniera es hereditaria, lo que significa que los genes modificados apareceran no slo en cualquier
nio que resulte del procedimiento, sino en todas las generaciones sucesivas. La ingeniera de lnea germinal es
controvertida debido a la capacidad de cambiar la naturaleza misma de la humanidad en formas fundamentales de
acuerdo simplemente a los valores personales de los individuos sometidos o realizando el cambio en sus hijos. La
ingeniera gentica en seres humanos ha sido mal recibida por toda la comunidad cientfica debido a la negativa
historia de la eugenesia a principios y mediados del siglo XX. Se utiliza en muchos hospitales actuales.
Usos
Existen dos tipos de ingeniera gentica humana, la negativa y la positiva. La primera pretende eliminar los
trastornos genticos y la segunda tiene por objeto alterar la expresin fenotpica para obtener un individuo mejorado.
Ingeniera gentica negativa (curas y tratamientos)
Cuando se tratan problemas que se originan por enfermedades genticas, una solucin es la terapia gnica, tambin
conocida como ingeniera gentica negativa. Una enfermedad gentica es una condicin causada por el cdigo
gentico del individuo como la espina bfida y el autismo.
[4]
Cuando esto sucede, los genes pueden expresarse de
manera desfavorables o no expresarse en absoluto, y esto generalmente conduce a ms complicaciones.
La idea de la terapia gnica es que un virus no patgeno u otro sistema de entrega pueda ser usado para insertar en el
ADN una copia del gen sano dentro de las clulas del individuo vivo. La clulas modificadas se dividiran como las
normales y cada divisin producira clulas con el rasgo deseado. El resultado sera que l o ella tendran la
capacidad de expresar el rasgo que anteriormente estaba ausente, o al menos parcialmente. Esta forma de ingeniera
gentica podra ayudar a aliviar muchos problemas, como la diabetes, la fibrosis qustica y otras enfermedades
genticas.
Ingeniera gentica humana
158
Ingeniera gentica positiva (mejoras)
El potencial de la ingeniera gentica de curar afecciones mdicas abre la pregunta de qu es exactamente una
afeccin. Algunos ven el envejecimiento y la muerte como afecciones mdicas y por tanto potenciales objetivos a
encontrar solucin con la ingeniera. Ellos ven potencialmente a la ingeniera gentica humana como una
herramienta clave para esto (ver Prolongacin de la vida). La diferencia entre una cura y una mejora desde esta
perspectiva no es mas que una cuestin de grado. Tericamente la ingeniera gentica puede ser usada para cambiar
drsticamente el genoma de las personas, lo cual podra hacer posible que las personas regeneraran extremidades y
otros rganos, incluso los extremadamente complejos como la columna vertebral.
Puede tambin ser usada para hacer a las personas ms fuertes, rpidas, inteligentes, o para incrementar la capacidad
pulmonar entre otras cosas. Si un gen existe en la naturaleza, podra ser integrado en una clula humana. Desde este
punto de vista, no hay diferencia cualitativa (slo cuantitativa) entre, por ejemplo, una intervencin gentica para
curar la atrofia muscular y una intervencin gentica para mejorar las funciones musculares, incluso cuando esos
msculos estn funcionando en o alrededor de la media humana (ya que tambin hay una media de funcin muscular
para aquellos con un particular tipo de distrofia, que el tratamiento podra mejorar).
Otros creen que hay una importante distincin entre el uso de la tecnologa gentica para tratar a quienes sufren y
hacer a aquellos que ya estn sanos superiores a la media. Aunque la teora y la especulacin sugieren que la
ingeniera gentica podra ser usada para hacer a la gente ms fuerte, veloz, lista o aumentar la capacidad pulmonar,
el informe de la AAAS considera que hay poca evidencia de que en este momento se pueda hacer sin muchos
inseguros y por tanto antiticos experimentos humanos
(en)
. Ya que diferentes clulas tienen diferentes funciones,
cambiar una clula para que haga un trabajo diferente no solamente afectar esa nica tarea, puede afectar muchas
otras tambin.
En la cultura popular
Maximum Ride (serie de novelas) de James Patterson: Los protagonistas son seis nios humanos que fueron
inyectados con ADN de pjaro mientras estaban el el tero materno.
Gundam Seed (anime): Situado en un mundo en el que seres humanos modificados genticamente, llamados
Coordinadores, han condenado al ostracismo y aislamiento a los seres humanos no modificado, denominados
Naturales. Debido a las diferencias extremas de las habilidades mentales y fsicas entre los dos grupos, han
surgido problemas raciales, econmicos y polticos, culminando en guerra. Gundam Seed trata asuntos como la
animosidad provocada por los celos de los Naturales hacia las habilidades de los Coordinadores, ambos grupos
mirando al otro como formas de vida inferior, y el surgimiento de facciones genocida en ambos lados. La serie
explora estas cuestiones sobre todo desde el punto de vista de un Coordinador protagonista que se encuentra
luchando del lado de los Naturales, as como su amigo de la infancia que se ha convertido en un miembro de la
milicia Coordinadora, ofreciendo una perspectiva de ambos lados del conflicto.
Trigun (anime): Dos hermanos genticamente mejorados pelean uno contra otro para salvar o destruir una
colonia de humanos en un nuevo planeta. Uno de los hermanos ve a los humanos como inferiores y quiere
eliminarlos, mientras el otro los ve como iguales y quiere salvarlos.
Gattaca (pelcula): Presenta la visin biopunk de una sociedad conducida por la nueva eugenesia. Los hijos de las
clases media y alta son seleccionados mediante diagnstico gentico preimplantacional para asegurar que posean
las mejores caractersticas hereditarias de sus padres.
Oryx y Crake (novela) de Margaret Atwood: Historia apocalptica pseudodistpica, en la que uno de los puntos
principales del argumento implica la ingeniera gentica de un nuevo tipo de transhumanismo y la destruccin
patolgica del Homo sapiens.
BioShock (videojuego): Los enemigos principales que el jugador encuentra en el transcurso del juego son
conocidos como splicers, llamados as por su manipulacin gentica (splicing). En el juego, un componente
llamado ADAM es responsable de la manipulacin gentica. El compuesto es extrado de una especie de babosa
Ingeniera gentica humana
159
marina, y acta como una forma de cncer aparentemente benigna, destruyendo las clulas locales y
reemplazndolas con clulas madre inestables. Todos los splicers se han vuelto adictos al ADAM por lo que
matarn a cualquiera para conseguirlo.
Old Man's War
(en)
(novela) de John Scalzi: Para crear un ejrcito de soldados capaces de defender a la raza
humana de hordas interminables de aliengenas, las Fuerzas de Defensa Coloniales toman reclutas de 75 aos y
les dan nuevos y jvenes cuerpos capaces de proezas sobrehumanas.
Batman del futuro (serie animada): En el episodio llamado Splicers y haciendo apariciones posteriores en la
serie, se presenta una nueva moda de empalme (splicing) de genes de animales con propsitos cosmticos y de
mejoramiento. Cuando las investigaciones revelan que el empalme incrementa la agresividad de los
consumidores, es prohibida en Ciudad Gtica, slo encontrando lugar despus en el submundo criminal. Los
Splicers ms notables son Woof de los Jokerz (empalmado con ADN de hiena) y Zander (empalmado con ADN
de T-Rex), lder de KOBRA.
Deus Ex (videojuego): Los protagonistas de ambos juegos en la serie estn genticamente modificados por
nanoimplantes (Deus Ex) y biomods (modificaciones biolgicas en Invisible War). Estas inyecciones nanobticas
alteran el genoma del husped mejorndolo con nuevas habilidades que le ayudarn a atravesar diferentes
obstculos en el juego. Tanto los protagonistas como los antagonistas son biomodificado junto con otros
personajes de apoyo y personajes neutrales.
Prototype (videojuego): La historia se centra en una compaa de ingeniera gentica llamada Gentek. Los
ingenieros de Gentek modificaron un virus-quimera para hacerlo diez veces ms letal, al activar partes
previamente inactivas de un ADN concreto, y lo hicieron al punto de poder copiar a aquellos infectados hasta el
nivel gentico. Los nuevos seres infectados tienen despus control completo y total sobre su estructura gentica,
permitiendo desarrollar la habilidad de cambiaformas instantnea. Sin embargo, el juego revela que el nico ser
infectado capaz de hacer esto es una persona ya muerta (o agonizante) cuando el virus entra en su sangre. El
virus necesita entonces entrar en un estado de emergencia para sobrevivir y no morir.
El Internado (Serie de televisin) Theodora Raber es una experta en ingeniera gentica, pero los nazis la usan
para clonar e inmunizar contra todas las enfermedades.
Sanctuary Los Cinco se inyectan sangre de sanguinis vampire para cambiar sus habilidades.
El espectacular Hombre Araa (anime) Peter Parker o mejor conocido como el Hombre araa fue mordido por
una araa geneticamente alterada, el Hombre de Arena fue geneticamente alterado para estar hecho de arene y
controlarla, el dotor connors una vez intento de utilizar el ADN de lagarto para recuperar su brazo perdido y un
cazador llamado Kraven se altero geneticamente para convertirse en un hibrido Humano-Leon.
Referencias
[1] Singers, Peter; Kuhese, Helga, Bioethics: An Anthology.
[2] Press release (http:/ / www. esgct. org/ downloads/ ESGTStatement. pdf) from the European Society of Gene Therapy
[3] BBC News (http:/ / news.bbc.co. uk/ 1/ hi/ sci/ tech/ 1312708. stm). news.bbc.co.uk (04-05-2001). Consultado el 26-04-2008.
[4] Yahoo Education: Definition of genetic disorder (http:/ / education. yahoo. com/ reference/ dictionary/ entry/ genetic+ disorder).
Consultado el 26-03-2008.
Enlaces externos
Center for Genetics and Society. Las Nuevas Technologas de la Modificacin Gentica Humana: Un Umbral de
Desafo para la Humanidad (http:/ / www. geneticsandsociety. org/ article. php?id=436)
Center for Genetics and Society. La Ciencia Bsica que Usted Debe Saber (http:/ / www. geneticsandsociety. org/
article. php?id=442)
Alimento transgnico
160
Alimento transgnico
reas con cultivos de GMO en 2005.Los cinco pases que producen ms del 95% de
GMO Leyenda pattern orange:Otros pases con GMOs comercializados Puntos naranja:
slo cultivos experimentales.
Los alimentos sometidos a ingeniera
gentica o alimentos transgnicos
son aquellos que fueron producidos a
partir de un organismo modificado
genticamente mediante ingeniera
gentica. Dicho de otra forma, es aquel
alimento obtenido de un organismo al
cual le han incorporado genes de otro
para producir las caractersticas
deseadas. En la actualidad tienen
mayor presencia alimentos procedentes
de plantas transgnicas como el maz,
la cebada o la soja.
La ingeniera gentica o tecnologa del ADN recombinante es la ciencia que manipula secuencias de ADN (que
normalmente codifican genes) de forma directa, posibilitando su extraccin de un taxn biolgico dado y su
inclusin en otro, as como la modificacin o eliminacin de estos genes. En esto se diferencia de la mejora clsica,
que es la ciencia que introduce fragmentos de ADN (conteniendo como en el caso anterior genes) de forma indirecta,
mediante cruzamientos dirigidos.
[1]
La primera estrategia, la de la ingeniera gentica, se circunscribe en la disciplina
denominada biotecnologa vegetal. Cabe destacar que la insercin de grupos de genes y otros procesos pueden
realizarse mediante tcnicas de biotecnologa vegetal que no son consideradas ingeniera gentica, como puede ser la
fusin de protoplastos.
[2]
La mejora de las especies que sern usadas como alimento ha sido un motivo comn en la historia de la Humanidad.
Entre el 12.000 y 4.000 a. de C. ya se realizaba una mejora por seleccin artificial de plantas. Tras el descubrimiento
de la reproduccin sexual en vegetales, se realiz el primer cruzamiento intergenrico (es decir, entre especies de
gneros distintos) en 1876. En 1909 se efectu la primera fusin de protoplastos, y en 1927 se obtuvieron mutantes
de mayor productividad mediante irradiacin con rayos X de semillas. En 1983 se produjo la primera planta
transgnica. En estas fechas, unos biotecnlogos logran aislar un gen e introducirlo en un genoma de la bacteria
Escherichia coli ( E.Coli ). Tres aos ms tarde, en 1986, Monsanto, empresa multinacional dedicada a la
biotecnologa, crea la primera planta genticamente modificada. Se trataba de una planta de tabaco a la que se aadi
a su genoma un gen de resistencia para el antibitico Kanamicina. Finalmente, en 1994 se aprueba la
comercializacin del primer alimento modificado genticamente, los tomates Flavr Savr, creados Calgene, una
empresa biotecnloga. A estos se les introdujo un gen antisentido con respecto al gen normal de la poligalacturonasa,
enzima que induce a la maduracin del tomate, de manera que este aguantara ms tiempo maduro y tendra una
mayor resistencia. Pero pocos aos despus, en 1996, este producto tuvo que ser retirado del mercado de productos
frescos al presentar consecuencias imprevistas como una piel blanda, un sabor extrao y cambios en su composicin.
Aun as, estos tomates se usan para la produccin de tomates elaborados.
[3]
En el ao 2007, los cultivos de transgnicos se extienden en 114,3 millones de hectreas de 23 pases, de los cuales
12 son pases en vas de desarrollo.
[4]
En el ao 2006 en Estados Unidos el 89% de plantaciones de soya (o soja) lo
eran de variedades transgnicas, as como el 83% del algodn y el 61% del maz.
[5]
Alimento transgnico
161
Beneficios
Ciruela transgnica.
Los caracteres introducidos mediante ingeniera gentica en especies
destinadas a la produccin de alimentos comestibles que buscan el
incremento de la productividad (por ejemplo, mediante una resistencia
mejorada a las plagas) as como la introduccin de caractersticas de
calidad nuevas. Debido al mayor desarrollo de la manipulacin
gentica en especies vegetales, todos los alimentos transgnicos
corresponden a derivados de plantas. Por ejemplo, un carcter
empleado con frecuencia es la resistencia a herbicidass, puesto que de
este modo es posible emplearlos afectando slo a la flora ajena al
cultivo. Cabe destacar que el empleo de variedades modificadas y
resistentes a herbicidas ha disminuido la contaminacin debido a estos
productos en acuferos y suelo,
[6]
si bien es cierto que no se requerira el uso de estos herbicidas tan nocivos por su
alto contenido en glifosato (GLY) y amonio glifosinado (GLU)
[7]
si no se plantaran estas variedades, diseadas
exclusivamente para resistir a dichos compuestos.
[6]
Las plagas de insectos son uno de los elementos ms devastadores en agricultura.
[8]
Por esta razn, la introduccin
de genes que provocan el desarrollo de resistentes a uno o varios rdenes de insectos ha sido un elemento comn a
muchas de las variedades patentadas. Las ventajas de este mtodo suponen un menor uso de insecticidas en los
campos sembrados con estas variedades,
[9]
lo que redunda en un menor impacto en el ecosistema que alberga al
cultivo y por la salud de los trabajadores que manipulan los fitosanitarios.
[10]
Recientemente se estn desarrollando los primeros transgnicos animales. El primero en ser aprobado para el
consumo humano en Estados Unidos fue un salmn AquaBounty (2010), que era capaz de crecer en la mitad de
tiempo y durante el invierno gracias al gen de la hormona de crecimiento de otra especie de salmn y al gen
"anticongelante" de otra especie de pez.
[11]
Polmica
Protesta de organizaciones agrarias espaolas en
contra de los transgnicos en la agricultura
ecolgica (Puerta del Sol de Madrid, 30 de agosto
de 2008).
En varios pases del mundo han surgido grupos opuestos a los
organismos genticamente modificados, formados principalmente por
ecologistas, asociaciones de derechos del consumidor, algunos
cientficos y polticos, los cuales exigen el etiquetaje de estos, por sus
preocupaciones sobre seguridad alimentaria, impactos ambientales,
cambios culturales y dependencias econmicas. Llaman a evitar este
tipo de alimentos, cuya produccin involucrara daos a la salud,
ambientales, econmicos, sociales y problemas legales y ticos por
concepto de patentes.
[12]
[13]
[14]
De este modo, surge la polmica
derivada entre sopesar las ventajas e inconvenientes del proceso. Es
decir: el impacto beneficioso en cuanto a economa,
[9]
estado
medioambiental del ecosistema aledao al cultivo
[6]
y en la salud del
agricultor ha sido descrito,
[10]
pero las dudas respecto a la posible
aparicin de alergias,
[15]
cambios en el perfil nutricional, dilucin del
acervo gentico y difusin de resistencias a antibiticos tambin.
Por otro lado, la prctica de modificar genticamente las especies para uso del hombre, acompaa a la humanidad
desde sus orgenes (ver domesticacin), por lo que los sectores a favor de la biotecnologa esgrimen estudios
cientficos para sustentar sus posturas, y acusan a los sectores anti-transgnicos de ocultar o ignorar hechos frente al
pblico.
[16]
Alimento transgnico
162
Por su parte, los cientficos resaltan que el peligro para la salud se ha estudiado porme-norizadamente en todos y
cada uno de este tipo de productos que hasta la fecha han obtenido el permiso de comercializacin y que sin duda,
son los que han pasado por un mayor nmero de controles.
La Organizacin para la Agricultura y la Alimentacin (FAO por sus siglas en ingls) por su parte indica con
respecto a los transgnicos cuya finalidad es la alimentacin:
[17]
Hasta la fecha, los pases en los que se han introducido cultivos transgnicos en los campos no han
observado daos notables para la salud o el medio ambiente. Adems, los granjeros usan menos
pesticidas o pesticidas menos txicos, reduciendo as la contaminacin de los suministros de agua y los
daos sobre la salud de los trabajadores, permitiendo tambin la vuelta a los campos de los insectos
benficos. Algunas de las preocupaciones relacionadas con el flujo de genes y la resistencia de plagas se
han abordado gracias a nuevas tcnicas de ingeniera gentica.
Sin embargo, que no se hayan observado efectos negativos no significa que no puedan suceder. Los
cientficos piden una prudente valoracin caso a caso de cada producto o proceso antes de su difusin,
para afrontar las preocupaciones legtimas de seguridad.| Resumen de las Conclusiones
La Organizacin Mundial de la Salud dice al respecto:
Los diferentes organismos OGM (organismo genticamente modificados) incluyen genes diferentes insertados en
formas diferentes. Esto significa que cada alimento GM (genticamente modificado) y su inocuidad deben ser
evaluados individualmente, y que no es posible hacer afirmaciones generales sobre la inocuidad de todos los
alimentos GM. Los alimentos GM actualmente disponibles en el mercado internacional han pasado las evaluaciones
de riesgo y no es probable que presenten riesgos para la salud humana. Adems, no se han demostrado efectos sobre
la salud humana como resultado del consumo de dichos alimentos por la poblacin general en los pases donde
fueron aprobados. El uso continuo de evaluaciones de riesgo segn los principios del Codex y, donde corresponda,
incluyendo el monitoreo post comercializacin, debe formar la base para evaluar la inocuidad de los alimentos
GM.
[18]
Transferencia horizontal
Se ha postulado el papel de los alimentos transgnicos en la difusin de la resistencia a antibiticos, pues la insercin
de ADN forneo en las variedades transgnicas puede hacerse (y en la mayora de los casos se hace) mediante la
insercin de marcadores de resistencia a antibiticos.
[19]
No obstante, se han desarrollado alternativas para no
emplear este tipo de genes o para eliminarlos de forma limpia de la variedad final
[20]
y, desde 1998, la FDA exige
que la industria genere este tipo de plantas sin marcadores en el producto final.
[21]
La preocupacin por tanto es la
posible transferencia horizontal de estos genes de resistencia a otras especies, como bacterias de la microbiota del
suelo (rizosfera) o de la microbiota intestinal de mamferos (como los humanos). Tericamente, este proceso podra
llevarse a cabo por transduccin, conjugacin y transformacin, si bien esta ltima (mediada por ADN libre en el
medio) parece el fenmeno ms probable. Se ha postulado, por tanto, que el empleo de transgnicos podra dar lugar
a la aparicin de resistencias a bacterias patgenas de relevancia clnica.
[22]
Sin embargo, existen multitud de elementos que limitan la transferencia de ADN del producto transgnico a otros
organismos. El simple procesado de los alimentos previo al consumo degrada el ADN.
[23]
[24]
Adems, en el caso
particular de la transferencia de marcadores de resistencia a antibiticos, las bacterias del medio ambiente poseen
enzimas de restriccin que degradan el ADN que podra transformarlas (este es un mecanismo que emplean para
mantener su estabilidad gentica).
[25]
Ms an, en el caso de que el ADN pudiera introducirse sin haber sido
degradado en los pasos de procesado de alimentos y durante la propia digestin, debera recombinarse de forma
definitiva en su propio material gentico, lo que, para un fragmento lineal de ADN procedente de una planta
requirira una homologa de secuencia muy alta, o bien la formacin de un replicn independiente.
[3]
No obstante, se
ha citado la penetracin de ADN intacto en el torrente sanguneo de ratones que haban ingerido un tipo de ADN
denominado M13 ADN que puede estar en las construcciones de transgnicas, e incluso su paso a travs de la barrera
Alimento transgnico
163
placentaria a la descendencia.
[26]
En cuanto a la degradacin gastrointestinal, se ha demostrado que el gen epsps de
soya transgnica sigue intacto en el intestino.
[27]
Por tanto, puesto que se ha determinado la presencia de algunos
tipos de ADN transgnico en el intestino de mamferos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de una integracin en
el genoma de la microbiota intestinal (es decir, de las bacterias que se encuentran en el intestino de forma natural sin
ser patgenas), si bien este evento requerira de la existencia de una secuencia muy parecida en el propio ADN de las
bacterias expuestas al ADN forneo.
[3]
La FDA estadounidense, autoridad competente en salud pblica y
alimentacin, declar que existe una posibilidad potencial de que esta transferencia tenga lugar a las clulas del
epitelio gastrointestinal. Por tanto, ahora se exige la eliminacin de marcadores de seleccin a antibiticos de las
plantas transgnicas antes de su comercializacin, lo que incrementa el coste de desarrollo pero elimina el riesgo de
integracin de ADN problemtico.
[21]
Ingestin de "ADN forneo"
Planta de tabaco transgnica expresando la
luciferasa de la lucirnaga Photinus pyralis,
enzima que permite la emisin de
fluorescencia.
[28]
Un aspecto que origina polmica es el empleo de ADN de una especie
distinta a la del organismo transgnico; por ejemplo, que en maz se
incorpore un gen propio de una bacteria del suelo, y que este maz est
destinado al consumo humano. No obstante, la incorporacin de ADN
de organismos bacterianos e incluso de virus sucede de forma
constante en cualquier proceso de alimentacin. De hecho, los procesos
de preparacin de alimento suelen fragmentar las molculas de ADN
de tal forma que el producto ingerido carece ya de secuencias
codificantes (es decir, con genes completos capaces de codificar
informacin.
[24]
Ms an, debido a que el ADN ingerido es desde un
punto de vista qumico igual ya provenga de una especie u otra, la
especie del que proviene no tiene ninguna influecia.
[29]
La transformacin de plntulas de cultivo in vitro
suele realizarse con un cultivo de Agrobacterium
tumefaciens en placas Petri con un medio de
cultivo suplementado con antibiticos.
Esta preocupacin se ha extendido en cuanto a los marcadores de
resistencia a antibiticos que se cita en la seccin anterior pero tambin
respecto a la secuencia promotora de la transcripcin que se sita en
buena parte de las construcciones de ADN que se introducen en las
plantas de inters alimentario, denominado promotor 35S y que
procede del cauliflower mosaic virus (virus del mosaico de la coliflor).
Puesto que este promotor produce expresin constitutiva (es decir,
continua y en toda la planta) en varias especies, se sugiri su posible
transferencia horizontal entre especies, as como su recombinacin en
plantas e incluso en virus, postulndose un posible papel en la
generacin de nuevas cepas virales.
[30]
No obstante, el propio genoma
humano contiene en su secuencia multitud de repeticiones de ADN que
Alimento transgnico
164
proceden de retrovirus (un tipo de virus) y que, por definicin, es ADN forneo sin que haya resultado fatal en la
evolucin de la especie; estas repeticiones se calculan en unas 98.000
[31]
o, segn otras fuentes, en 400.000.
[32]
Dado
que, adems, estas secuencias no tienen por qu ser adaptativas, es comn que posean una tasa de mutacin alta y
que, en el transcurso de las generaciones, pierdan su funcin. Finalmente, puesto que el virus del mosaico de la
coliflor est presente en el 10% de nabos y coliflores no transgnicos, el ser humano ha consumido su promotor
desde hace aos sin efectos deletreos.
[33]
Alergenicidad y toxicidad
Se ha discutido el posible efecto como alrgenos de los derivados de alimentos transformados genticamente;
incluso, se ha sugerido su toxicidad. El concepto subyacente en ambos casos difiere: en el primero, una sustancia
inocua podra dar lugar a la aparicin de reacciones alrgicas en algunos individuos susceptibles, mientras que en el
segundo su efecto deletreo sera generalizado. Un estudio de gran repercusin al respecto fue publicado por Exwen
y Pustzai en 1999. En l se indicaba que el intestino de ratas alimentadas con patatas genticamente modificadas
(expresando una aglutinina de Galanthus nivalis, que es una lectina) resultaba daado severamente.
[34]
No obstante,
este estudio fue severamente criticado por varios investigadores por fallos en el diseo experimental y en el manejo
de los datos. Por ejemplo, se incluyeron pocos animales en cada grupo experimental (lo que da lugar a una gran
incertidumbre estadstica), ni se analiz la composicin qumica con precisin de las distintas variedades de patata
empleadas, ni se incluyeron controles en los experimentos y finalmente, el anlisis estadstico de los resultados era
incorrecto.
[35]
Estas crticas fueron rpidas: la comunidad cientfica respondi el mismo ao recalcando las falencias
del artculo; adems, tambin se censur a los autores la bsqueda de celebridad y la publicidad en medios
periodsticos.
[35]
En cuanto a la evaluacin toxicolgica de los alimentos transgnicos, los resultados obtenidos por los cientficos son
contradictorios. Uno de los objetivos de estos trabajos es comprobar la pauta de funcin heptica, pues en este
rgano se produce la detoxificacin de sustancias en el organismo. Un estudio en ratn alimentado con soya
resistente a glifosato encontr diferencias en la actividad celular de los hepatocitos, sugiriendo una modificacin de
la actividad metablica al consumir transgnicos.
[36]
Estos estudios basados en ratones y soya fueron ratificados en
cuanto a actividad pancretica
[37]
y testculo.
[38]
No obstante, otros cientficos critican estos hallazgos debido a que
no tuvieron en cuenta el mtodo de cultivo, recoleccin y composicin nutricional de la soya empleada; por ejemplo,
la lna empleada era genticamente bastante estable y fue cultivada en las mismas condiciones en el estudio de
hepatocitos y pncreas, por lo que un elemento externo distinto al gen de resistencia a glifosato podra haber
provocado su comportamiento al ser ingerido. Ms an, el contenido en isoflavonas de la variedad transgnica puede
explicar parte de las modificaciones descritas en el intestino de la rata, y este elemento no se tuvo en cuenta puesto
que ni se midi en el control ni en la variedad transgnica.
[39]
Otros estudios independientes directamente no
encontraron efecto alguno en el desarrollo testicular de ratones alimentados con soya resistente a glifosato
[40]
o maz
Bt.
[41]
Propiedad intelectual
Un argumento frecuentemente esgrimido en contra de los alimentos transgnicos es el relacionado con la gestin de
los derechos de propiedad intelectual y/o patentes, que obligan al pago de regalas por parte del agricultor al
mejorador. Adems, se alude al uso de estrategias moleculares que impiden la reutilizacin del tomate, es decir, el
empleo de parte de la cosecha para cultivar en aos sucesivos. Un ejemplo conocido de este ltimo aspecto es la
tecnologa Terminator, englobado en las tcnicas de restriccin de uso (GURT), desarrollada por el Departamento de
Agricultura de EE.UU. y la Delta and Pine Company en la dcada de 1990 y que an no ha sido incorporada a
cultivares comerciales, y por supuesto no est autorizada su venta. La restriccin patentada opera mediante la
inhibicin de la germinacin de las semillas, por ejemplo.
[42]
Cabe destacar que el uso del vigor hbrido, una de las
estrategias ms frecuentes en mejora vegetal, en las variedades no tradicionales pero no transgnicas tambin
Alimento transgnico
165
imposibilita la reutilizacin de semillas. Este procedimiento se basa en el cruce de dos lneas puras que actan como
parentales, dando lugar a una progenie con un genotipo mixto que posee ventajas en cuanto a calidad y rendimiento.
Debido a que la progenie es heterocigota para algunos genes, si se cruza consigo misma da lugar a una segunda
generacin muy variable por simple mendelismo, lo que resulta inadecuado para la produccin agrcola.
[19]
En cuanto a la posibilidad de patentar las plantas transgnicas, stas pueden no someterse a una patente propiamente
dicha, sino a unos derechos del obtentor, gestionados por la Unin Internacional para la Proteccin de Nuevas
Variedades de Plantas. Brasil, Espaa, Bolivia o Chile se encuentran en esa unin, siendo un total de 66 en diciembre
de 2008 (entre los pases no participantes destaca EE. UU.).
[43]
Para la UPOV en su revisin de 1991, la ingeniera
gentica es una herramienta de introduccin de variacin gentica en las variedades vegetales.
[44]
Bajo esta
perspectiva, las plantas transgnicas son protegidas de forma equivalente a la de las variedades generadas por
procedimientos convencionales; este hecho necesariamente exige la posibilidad de emplear variedades protegidas
para agricultura de subsistencia e investigacin cientfica. La UPOV tambin se pronunci en 2003 sobre las
tecnologas de restriccin de uso como la Terminator mencionada anteriormente: de acuerdo a la existencia de un
marco legal de proteccin de las nuevas variedades, se indica que la aplicacin de estas tecnologas no es
necesaria
[45]
Referencias
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Alimento transgnico
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Enlaces externos
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elcorreodigital. com/ varios/ documentos_blogs/ vivir180606. htm)
Glosario de biotecnologa para la agricultura y la alimentacin de la FAO (http:/ / www. fao. org/ biotech/
biotech-glossary/ es/ )
FAO-BiotechNews-Esp (http:/ / www. fao. org/ biotech/ biotech-news/ es/ ) Boletn de noticias de
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Insostenibilidad de los transgnicos (http:/ / www. jornada. unam. mx/ 2008/ 08/ 27/ index.
php?section=opinion& article=a03a1cie)
Seguridad de las plantas trangnicas (http:/ / www. ugr. es/ ~eianez/ Biotecnologia/ seguridad. htm)
Defensa y mitos sobre los trangnicos (http:/ / www. eeaoc. org. ar/ noticias/ noticia. asp?seccion=noticias&
id=725)
Alimentos transgnicos (http:/ / www. fundacionmhm. org/ pdf/ Mono9/ Articulos/ articulo4. pdf)
Mejoramiento gentico
El mejoramiento gentico es el arte y la ciencia de incrementar el rendimiento o la productividad, la resistencia a
agentes abiticos y biticos adversos, la belleza, la calidad o el rango de adaptacin de las especies animales y
vegetales domsticas por medio de los cambios en el genotipo (la constitucin gentica) de los individuos. Como
disciplina cientfica est basada en las leyes de la herencia, la gentica cuantitativa y la gentica de poblaciones.
El rendimiento y la productividad hacen referencia al peso por unidad de superficie de un determinado bien para
consumo humano que sea producido por una planta o un animal. As, la cantidad de toneladas de grano de maz
producido por una hectrea de ese cultivo es el rendimiento del maz. La cantidad de leche que una vaca provee
diariamente es la productividad de ese animal. Los agentes biticos adversos a los que hace referencia la definicin
son todas las plagas o enfermedades (insectos dainos, hongos, bacterias y virus perjudiciales) que tienden a
deprimir, a disminuir el rendimiento o la productividad de cultivos y animales domsticos. Los agentes abiticos
adversos son todas las variables del tiempo, del clima y del suelo que tienden tambin a reducir el rendimiento o
productividad, como por ejemplo el exceso de sales en los suelos o en el agua para beber, el calor o fro extremo, las
deficiencias hdricas. La calidad hace referencia a las cualidades del producto final que se consume. Pueden ser
organolpticas como en el caso de frutas y verduras; cuantitativas como el porcentaje de protena en trigo o el
contenido de grasa butiromtrica en el ganado lechero o, incluso puede estar relacionada con la vida media del
producto luego de la cosecha (como por ejemplo, la vida media de las flores en una variedad de tulipn).
Bibliografa
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Mejoramiento gentico
168
Referencias
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Gentica cuantitativa
La herencia cuantitativa muestra un rango continuo de fenotipos que no pueden clasificarse fcilmente. Esta
variacin se mide y es descrita en trminos cuantitativos. Debido a que la variacin fenotpica es el resultado de la
participacin de genes de mltiples loci, los caracteres cuantitativos se denominan a menudo caracteres
poligenticos.
Tipos de caracteres
Sin embargo, no todos los caracteres cuantitativos muestran un rango continuo, por lo que se distinguen tres tipos de
caracteres:
Caracteres continuos: pueden tomar un valor cualquiera dentro de dos lmites.
Caracteres mersticos: los fenotipos se expresan en nmeros enteros.
Caracteres umbral: estn presentes, o no lo estn, por lo que son de gran inters, ya que hay gran nmero de
enfermedades que presentan este tipo de herencia.
Hiptesis de los factores mltiples
Surgi a principios del siglo XX, fruto de una controversia entre aquellos cientficos que sostenan que la variacin
genotpica continua podra explicarse en trminos mendelianos, y los que no. Fue postulada por genticos como
William Bateson y Gudny Yule. Segn esta hiptesis, muchos genes comportndose cada uno de ellos de modo
mendeliano contribuiran al fenotipo de modo acumulativo.
Esta hiptesis se basa en gran medida en los experimentos de Hermann Nilsson-Ehle, quien utiliz el color del
grano de trigo para comprobar que el rango acumulativo de alelos en mltiples loci daba lugar al rango de
fenotipos observado en los caracteres cuantitativos.
Sus experimentos consistan en cruzar trigo de granos rojos con otro de granos blancos. La F1 presentaba un color
rosa que pareca ser dominancia incompleta, pero careca de las proporciones fenotpicas 3:1. En cambio,
aproximadamente 15/16 presentaban tonalidad roja y 1/16 blancos. Examinando la F2 observ que haba 4
tonalidades de rojo diferentes. Teniendo en cuento que las proporciones se presentaban en dieciseisavos, pareca que
dos genes, con dos alelos cada uno, controlaba el fenotipo, segregando de forma independiente de forma mendeliana.
As pues, esta ley consta de 5 puntos principales:
Los caracteres fenotpicos con variacin continua se pueden cuantificar.
A menudo, dos o ms genes, actan sobre el fenotipo de modo aditivo.
Cada locus puede estar ocupado por un alelo aditivo, que contribuye con una cantidad dada al fenotipo, o por
un alelo no aditivo, que no contribuye.
La contribucin de cada alelo aditivo al fenotipo es aproximadamente equivalente.
Juntos, los alelos aditivos dan lugar a una variacin fenotpica sustancial.
Gentica cuantitativa
169
Anlisis estadstico de los caracteres polignicos
Para que la informacin sea exacta, es necesario que la muestra est tomada al azar y sea representativa de la
poblacin. Los datos a menudo siguen una distribucin normal, por lo que se pueden emplear varios mtodos
estadsticos:
Media: Indica donde est el punto central dentro del rango de medidas. Se calcula con la siguiente frmula:
Varianza: La media no nos dice nada de la forma en la que se distribuyen los datos. Para obtener informacin
sobre la dispersin de los datos alrededor de la media empleamos la varianza. Se calcula:
Desviacin tpica: Sirve para expresar la dispersin alrededor de la media en unidades originales:
Error tpico: Al tomar varias muestras de una poblacin, podemos observar que las medias varan. Para medir
con exactitud la media de la muestra se emplea el error tpico de la media:
Covarianza: Mide la variacin comn para dos caracteres cuantitativos:
Coeficiente de correlacin: sirve para normalizar la covarianza. Nos dice el grado en el que la variacin de un
carcter cuantitativo est asociada con la variacin del otro.
Heredabilidad
ste trmino se emplea para describir la proporcin de la variacin fenotpica de una poblacin que se debe a
factores genticos, para diferenciarla de la proporcin que se debe a las influencias ambientales. As pues, una
heredabilidad alta indica que gran parte de la variacin se puede atribuir a factores genticos, mientras que una
heredabilidad baja indica que los factores ambientales tienen una mayor influencia sobre dicha variacin. La
heredabilidad no es un carcter fijo, ya que en poblaciones con distintas circunstancias, sta vara.
Varianza fenotpica
Para medir estas variaciones, utilizaremos la varianza fenotpica , que a su vez est compuesta por:
Varianza gentica : diferencias fenotpicas debidas a diferencias genticas.
Varianza ambiental : diferencias fenotpicas debidas a efectos ambientales.
Interaccin gentico-ambiental : cuando el efecto de un gen depende del ambiente en el que se
encuentra.
A su vez, la varianza gentica puede dividirse segn sus diferentes componentes:
Varianza gentica aditiva : comprende los efectos aditivos de los genes sobre el fenotipo.
Varianza gentica por dominancia : el efecto de un alelo depende de otro alelo de ese gen.
Varianza por interaccin gnica : cuando el efecto de un alelo depende de otro/s gen/es.
Gentica cuantitativa
170
si tenemos en cuenta la formula anterior, tenemos que:
Tipos de heredabilidad
La heredabilidad puede ser de dos tipos:
Heredabilidad en sentido amplio : mide la contribucin de la varianza gentica a la varianza
fenotpica total:
Heredabilidad en sentido restringido (h): es la proporcin de la varianza fenotpica debida exclusivamente a
la varianza gentica aditiva:
Seleccin artificial
Es un proceso mediante el cual se escogen individuos especficos con los fenotipos preferidos a partir de una
poblacin que en principio es heterognea, para producir una mejora en el futuro. Se produce una poblacin con una
elevada frecuencia de individuos con las caractersticas deseadas.
La heredabilidad en sentido restringido es til para la mejora de animales y vegetales, ya que son los
caracteres con accin aditiva los que mejor se manipulan. As, podemos emplear la heredabilidad en sentido
restringido para medir el impacto de la seleccin, ya que a mayor valor de la misma, mayor ser el cambio del
carcter en la generacin siguiente.
La particin de los componentes de la varianza gentica es muy compleja, por lo que siguiendo el planteamiento ms
sencillo podemos comparar:
La poblacin original (M).
Los individuos seleccionados empleados como padres (M1)
Los descendientes resultantes del cruce de M1 (M2)
Podemos simplificar definiendo M2 M como respuesta (R) y M1 M como el diferencial de seleccin (S).
As nos quedara:
Bibliografa
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