Actualizacion en Osteosarcoma
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Actualizacion en Osteosarcoma
Ao 74, pp 85-101
ACTUALIZACIN
Actualizacin en osteosarcoma
D. LUIS MUSCOLO, GERMN L. FARFALLI, LUIS APONTE TINAO
y MIGUEL A. AYERZA
Con estos avances teraputicos y en centros especializados, alrededor de dos tercios de los pacientes con osteosarcomas no metastsicos de los miembros sobreviven
ms de 10 aos; en los pacientes con metstasis limitadas
y resecables esta supervivencia puede llegar hasta un
50%.35,61
Los objetivos de este trabajo son:
1. Presentar una actualizacin de la epidemiologa, los
factores de riesgo, la patogenia, la presentacin clnica, el diagnstico y el tratamiento del osteosarcoma.
2. Analizar la experiencia en el tratamiento del osteosarcoma del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Epidemiologa
Como ya se dijo, el osteosarcoma es un tumor muy raro. Sin embargo, es el sarcoma seo ms frecuente en el
nio y el adolescente. En los pacientes menores de 20
aos, representa el 56% de todos los cnceres de hueso,
mientras que el sarcoma de Ewing y el condrosarcoma representan el 34% y el 6% respectivamente.116
A diferencia del sarcoma de Ewing, que es excepcional
en los ancianos, el osteosarcoma tiene una incidencia bimodal: un pico de mayor incidencia que se da en la adolescencia y otro pico de presentacin despus de los 65 aos.
Estos tumores aparecen casi siempre entre los 13 y los
16 aos de edad, lo cual coincide con el mayor ndice de
crecimiento seo. Por razones no bien determinadas, son
ms comunes en los varones y en las personas de raza negra.95
La mayora de los osteosarcomas son espordicos. Slo un porcentaje menor tiene algn tipo de predisposicin
hereditaria.
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Muscolo y cols.
Factores de riesgo
Existen algunos factores de riesgo que fueron identificados.32
Condiciones hereditarias
Diversos trastornos genticos estn relacionados con la
aparicin de osteosarcomas, entre ellos, el sndrome de
Li-Fraumeni, el retinoblastoma hereditario, el sndrome
de Rothmund-Thomson y los sndromes de Bloom y de
Werner.
Es importante investigar la historia familiar en los pacientes con osteosarcoma, ya que en las condiciones genticas descritas se relacionan con antecedentes familiares de mltiples neoplasias.44
Las anormalidades genticas observadas en los pacientes con retinoblastomas hereditarios se asocian con un incremento del 60% de padecer un tumor secundario, que
por lo general son sarcomas de las partes blandas y osteosarcomas.42,46,127 A diferencia de los pacientes con retinoblastoma hereditario, los que presentan retinoblastoma
espordico (no hereditario) tienen slo un 5% de posibilidades de desarrollar un cncer secundario.127
El sndrome de Li-Fraumeni es un sndrome oncolgico familiar caracterizado por afectar a diferentes miembros de una misma familia y abarca un espectro de tumores malignos que incluyen cncer de mama, sarcomas de
las partes blandas, tumores de las glndulas suprarrenales
y de cerebro, leucemias y osteosarcomas.58 Muchos de
estos pacientes presentan mutaciones genticas que inactivan la funcin del gen supresor p53, el cual est involucrado en la regulacin del ciclo celular manteniendo la
integridad del genoma.64,118 A pesar de esta importante
asociacin gentica (sndrome de Li-Fraumeni),19,67 en
una serie de 235 nios con osteosarcomas, slo un 3%
presentaban una mutacin del gen p53.67
El sndrome de Rothmund-Thomson (SRT, tambin llamado poiquilodermia congnita), es un trastorno autosmico dominante caracterizado por distintas alteraciones
dermatolgicas (atrofia cutnea, telangiectasias y pigmentacin), cabello escaso, cataratas, baja estatura, anormalidades esquelticas y riesgo aumentado de osteosarcoma.56,122 En un cohorte de 41 pacientes con SRT, el
32% (13 pacientes) desarrollaron un osteosarcoma.122 Estos tumores tienden a aparecer en una edad ms temprana que en la poblacin general. La prdida de la funcin
del gen RECQL4 se ha identificado en casi dos tercios de
los pacientes con SRT. Esta mutacin est muy relacionada con el desarrollo de un osteosarcoma secundario. En
una serie de 33 pacientes con SRT, 10 no tenan la mutacin del gen RECQL4 y ningn paciente de este grupo
Patogenia molecular
La etiologa del osteosarcoma no est bien dilucidada,
pero podra existir una relacin ente la aparicin del tumor y el crecimiento seo acelerado debido a los siguientes parmetros:
El mayor pico de incidencia es en la adolescencia,
momento de mayor crecimiento seo.
Este tumor suele aparecer en las zonas metafisarias,
es decir en la regin donde se produce el crecimiento seo.
Los osteosarcomas aparecen en las mujeres a edades
ms tempranas. Esto podra corresponder a que ellas
se desarrollan ms temprano que los hombres.
Estas especulaciones indicaran que los osteosarcomas
apareceran luego de alguna aberracin en el crecimiento
normal del hueso. En ese momento, las clulas en proliferacin rpida pueden ser vulnerables a errores mitticos,
agentes oncognicos u otros eventos que predispongan a
transformaciones neoplsicas.60 Sin embargo, los estudios
que analizaron la relacin entre la aparicin de sarcomas
seos y los factores vinculados al crecimiento y desarrollo del hueso no mostraron un patrn uniforme.18,119
Estas aberraciones que predisponen a la gnesis tumoral continan en constante investigacin.32,36 En contraposicin a otros sarcomas, el osteosarcoma no tiene una
anormalidad molecular o translocacin especfica. La
mayora de los osteosarcomas presentan un complejo
desbalance del cariotipo. Las nicas alteraciones comprobadas son la prdida de la heterocigosidad (que implica la
prdida en la funcin de algn gen supresor), informada
para el cromosoma 3q, 13q (el lugar del gen del retinoblastoma), 17p (el lugar del gen p53 [sndrome de LiFraumeni]) y 18q (la regin cromosmica afectada en pacientes con osteosarcomas secundarios a enfermedad de
Paget).36,41,55,83,115
Como se ha discutido posteriormente, la mayora de
los pacientes presentan metstasis subclnicas de inicio
(micrometstasis). Con los avances actuales en el estudio
de la expresin gentica (anlisis realizados con micromatrices de DNA), se estn comenzando a descubrir diversos factores que predisponen al riesgo de sufrir una
enfermedad metastsica. Esto podra ser de utilidad para
el diseo de terapias moleculares especficas.54,132
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Presentacin clnica
La mayora de los pacientes consultan con dolor localizado y progresivo de varios meses de evolucin. Muchas veces el dolor est relacionado con un traumatismo
previo. Otras alteraciones sistmicas, como fiebre, prdida de peso y mal estado general, suelen estar ausentes.
En el examen fsico, se puede palpar una gran masa dolorosa, que compromete las partes blandas, localizada en
las regiones metafisarias. Los sitios ms comunes de aparicin son, en orden de frecuencia: fmur distal, tibia proximal, hmero proximal, difisis y fmur proximal, pelvis y otros huesos.69
Los exmenes de laboratorio suelen ser normales, excepto por el aumento de la fosfatasa alcalina (un 40%),116
de la lactato deshidrogenasa (LDH, un 30%)63 y de la eritrosedimentacin. Si bien las alteraciones del laboratorio
no se correlacionan con la extensin tumoral, un gran aumento de los niveles de LDH est asociado con mal pronstico.28 Un 10% a 20% de los pacientes que consultan
por primera vez tienen enfermedad metastsica demostrable. Este grupo de pacientes pertenece al estadio III de la
clasificacin de la Musculoskeletal Tumor Society. Las
metstasis suelen ubicarse en los pulmones, aunque tambin pueden afectar el hueso (metstasis saltatorias o skip
metstasis), los ganglios linfticos u otros rganos.71
Se presume que la mayora de los pacientes presentan
micrometstasis no demostrables. Antes de la era de la
quimioterapia, el 80% de los pacientes desarrollaban enfermedad metastsica demostrable, a pesar de haber logrado el control local del tumor.25 En la actualidad, con
los adelantos farmacolgicos y la ciruga de conservacin
del miembro, en centros especializados es posible alcanzar una supervivencia a largo plazo de un 60% a 70%.
Diagnstico
El primer estudio para realizar ante la sospecha de un
tumor seo debe ser la radiografa de la zona afectada.86
Las caractersticas generales de un osteosarcoma central
convencional incluyen la destruccin del patrn trabecular normal con mrgenes no delimitados y sin respuesta
sea endstica (lesin ltica). El hueso afectado suele presentar zonas mixtas (radiolcidas y radiopacas) con reaccin peristica, elevacin de la cortical y formacin del
tringulo de Codman (Fig. 1).
Diagnsticos diferenciales
Se puede predecir en un 70% un diagnstico histolgico correcto, correlacionando las imgenes con las caractersticas clnicas y la localizacin del tumor. Sin embargo, ninguna imagen radiolgica es patognomnica; por
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Figura 1. Imagen tpica de un osteosarcoma del fmur distal. A. Radiografa de fmur de frente, donde se evidencia la
destruccin del patrn trabecular normal con mrgenes no delimitados y sin respuesta sea endstica (lesin ltica)
con zonas mixtas (radiolcidas y radiopacas), reaccin peristica, elevacin de la cortical y formacin del tringulo
de Codman. B. Resonancia magntica que muestra el compromiso de las partes blandas. C. Pieza de reseccin donde
se observa el tumor que provoca destruccin sea, compromiso de las partes blandas y zonas hemorrgicas.
Estadificacin
Los pacientes con metstasis de inicio tienen peor pronstico que los que slo tienen enfermedad localizada.
Pero a pesar de este factor pronstico, existe la posibilidad de curar a un paciente con metstasis pulmonares limitadas y resecables. Esto significa que es fundamental
realizar la estatificacin adecuada.
zada (TC) para evaluar la extensin a las partes blandas, los paquetes vasculonerviosos, la afectacin articular, la mdula sea y las metstasis saltatorias102
(Fig. 1).
2. La TC es el estudio ms adecuado para evaluar el trax, ya que el 80% de las metstasis del osteosarcoma afectan los pulmones.25,50 La tomografa de trax puede proporcionar resultados falsos positivos,
por lo que en muchas ocasiones es necesaria la confirmacin histolgica de los ndulos sospechosos
(mayores de 1 cm). La TC tambin puede subestimar el grado de afectacin pulmonar.52,117 En un estudio previo se demostr que muchas metstasis pulmonares no diagnosticadas con la TC lo fueron en la
palpacin manual directa durante la ciruga de reseccin metastsica.52 Este estudio pone en duda la metastasectoma toracoscpica cuando el objetivo es la
reseccin de todas las metstasis pulmonares.33,66,131
3. El papel de la tomografa por emisin de positrones
(PET scan) y de la proyeccin de imagen integrada
de PET/TC no est an muy definido, aunque parece ser un elemento til para evaluar la respuesta tumoral a la quimioterapia (necrosis tumoral).15,29
4. La exploracin esqueltica mediante el centellograma seo corporal total (tecnecio) es el mtodo de
eleccin para evaluar la presencia de lesiones seas
mltiples. Este mtodo de diagnstico tiene gran
sensibilidad para detectar el secundarismo seo e incluso supera a la PET en el diagnstico de metstasis seas del osteosarcoma.30
Biopsia
Ante la sospecha de un osteosarcoma, se debe derivar
al paciente a una institucin con la experiencia y la complejidad suficientes como para implementar un abordaje
multidisciplinario. El paciente debe ser evaluado por especialistas (onclogos, radilogos, patlogos y ortopedistas) a fin de decidir la conducta diagnstica y teraputica para seguir. La biopsia debera efectuarla siempre un cirujano ortopdico o un radilogo con experiencia en el tratamiento del osteosarcoma y, si es posible, el
mismo cirujano que realizar la ciruga definitiva. Considerando la futura ciruga definitiva, es importante el
planeamiento apropiado de la biopsia para no comprometer el tratamiento ulterior. Una biopsia mal realizada
puede comprometer la futura ciruga de conservacin
del miembro.88
Sistema de estadificacin
El sistema de estatificacin de la Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) es el ms utilizado para estatificar
los sarcomas seos.24,128 Esta es una clasificacin quirrgica y no se utiliza para decidir el tratamiento mdico
(quimioterapia) en los pacientes con osteosarcoma. La
clasificacin de la MSTS divide los tumores malignos no
metastsicos del hueso segn el grado histolgico (bajo
grado [estadio I] y alto grado [estadio II]), y subdivide estos estadios segn el compromiso anatmico local (intracompartimental [A], extracompartimental [B]). Un tumor
se considera extracompartimental cuando se extiende a
travs de la cortical del hueso afectado. Cualquier paciente que tenga una metstasis a distancia se considera perteneciente al estadio III.
Clasificacin histolgica
El diagnstico histolgico de un osteosarcoma se basa
en la presencia de tejido con una estroma maligna sarcomatosa asociado con la produccin del osteoide tumoral.
Se piensa que los osteosarcomas derivan de una clula
madre de origen mesenquimtico capaz de diferenciarse
hacia tejido fibroso, cartilaginoso u seo. En consecuencia, estos tumores comparten muchas caractersticas con
los condrosarcomas y los fibrosarcomas, y pueden confundirse con facilidad con un osteosarcoma. Sin embargo, los condrosarcomas y los fibrosarcomas se diferencian de los osteosarcomas en que carecen de osteoide tumoral, sustancia necesaria para determinar el diagnstico
de osteosarcoma.
Algunos osteosarcomas presentan una produccin limitada de osteoide tumoral. En estos casos puede ser necesaria la inmunohistoqumica para confirmar el diagnstico. A diferencia del sarcoma de Ewing y de muchos sar-
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comas de las partes blandas, los osteosarcomas no se asocian con ninguna translocacin cromosmica caracterstica.27
Variantes histolgicas
Adems de las tres subcategoras del osteosarcoma
central convencional, existen otras variantes:
De clulas pequeas.
Telangiectsico.
Multifocal.
Osteosarcomas de superficie.
Con excepcin de las variantes de superficie, originalmente se pensaba que todas las otras variantes tenan peor
pronstico. Sin embargo, con las nuevas conductas teraputicas se ha logrado mejorar la supervivencia de estos
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Osteosarcoma telangiectsico
Los osteosarcomas telangiectsicos son los tumores de
alto grado, vasculares que contienen poco osteoide tumoral. Debido a su aspecto radiolgico puramente ltico,
pueden confundirse con los quistes seos aneurismticos
o tumores de clulas gigantes quistificados. En la macroscopia se puede identificar un tumor formado por mltiples espacios qusticos hemorrgicos sin una masa slida adyacente.48 Por tal motivo, puede ser difcil la obtencin de tejido suficiente (biopsia) para realizar el diagnstico adecuado. Histolgicamente, presentan una mnima cantidad de osteoide tumoral y suelen observarse
abundantes clulas gigantes multinucleadas similares a
un tumor de clulas gigantes. Sin embargo, estas clulas
se caracterizan por ser altamente pleomorfas.
Osteosarcoma multifocal
Este osteosarcoma es de muy baja frecuencia y suele
presentarse con mltiples lesiones sincrnicas con un
mismo patrn histolgico. Es difcil determinar si representan lesiones primarias mltiples sincrnicas o metstasis. Sin importar su designacin, el pronstico es casi
siempre muy malo. El osteosarcoma multicntrico tambin puede ser metacrnico. Esto significa la aparicin de
otras lesiones seas aos despus del tratamiento del tumor primario.
Otras variantes
Osteosarcoma extraesqueltico. Estos tumores suelen
ser de alto grado, se localizan en las partes blandas y pueden ser secundarios a la radioterapia.9
Osteosarcoma intramedular de bajo grado. El osteosarcoma intramedular de bajo grado es muy similar al
paraostal, con igual pronstico y tratamiento. La diferencia radica en la localizacin anatmica.2,105
Tratamiento
Quimioterapia
Osteosarcomas de superficie
En contraposicin a las variantes intramedulares, los
osteosarcomas de superficie (tambin llamados yuxtacorticales) suelen tener mejor pronstico y no requieren quimioterapia (con excepcin del osteosarcoma yuxtacortical de alto grado). Estos osteosarcomas incluyen el
paraostalseo, el peristico (ambos de bajo grado) y los
osteosarcomas yuxtacorticales de alto grado.90,103 La ciruga como tratamiento nico slo es curativa para las variedades de bajo grado.105
Osteosarcoma paraostal. El osteosarcoma paraostal
tpico es una lesin superficial formada por los fibroblastos de bajo grado que producen el hueso laminar.
Quimioterapia adyuvante
Como ya se dijo, ms del 80% de los pacientes con osteosarcoma tratados slo con ciruga desarrollan enfermedad metastsica a pesar de obtenerse el control local
del tumor. Esto significa que en el momento del diagnstico ya deban existir metstasis subclnicas. La quimioterapia puede suprimir estos depsitos microscpicos,
siempre y cuando se inicie en el momento en que la carga de la enfermedad es baja (sin ndulos evidentes). En
la dcada de 1970 se comenz a utilizar la quimioterapia
posoperatoria y la supervivencia a los 5 aos mejor de
menos de 20% a un 40-60%.98 Ms tarde, durante los
aos ochenta, dos estudios prospectivos y aleatorizados
compararon la superviviencia total libre de enfermedad y
los porcentajes de recadas en pacientes tratados con quimioterapia adyuvante y sin ella. Estos estudios demostraron una ventaja significativa en los pacientes tratados con
la quimioterapia.23,61 Los regmenes de quimioterapia utilizados en estos estudios incluyeron el metrotrexato en altas dosis (MTX) ms doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina y vincristina,23 o cisplatino.61,62
Quimioterapia neoadyuvante
La quimioterapia neoadyuvante comenz con el desarrollo de la ciruga de conservacin del miembro. Esto se
debi a que en esa poca se perda mucho tiempo esperando la fabricacin de prtesis tumorales. Por esta razn
se indicaba quimioterapia mientras se aguardaba la ciruga definitiva.99 Luego de varios aos de experiencia con
este abordaje teraputico, se sugiri que la quimioterapia
de induccin pudo tambin mejorar la supervivencia.
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Radioterapia adyuvante
A diferencia del sarcoma de Ewing, el osteosarcoma
convencional es relativamente resistente a la radioterapia
(RT), por lo cual no estara indicada en este tipo de sarcoma.
Si bien la RT adyuvante no est indicada, se debe considerar como una alternativa cuando el paciente presenta un tumor primario no resecable o resecado en forma
incompleta.21 Otra duda en la utilizacin de RT puede
plantearse en los pacientes con osteosarcoma de clulas
pequeas, ya que se ha demostrado que este tumor presenta un cierto grado de sensibilidad a la RT.112 La RT
para el control local del tumor tambin puede utilizarse
en los pacientes que rechazan el tratamiento quirrgico.
A pesar de estas excepciones, siempre hay que tener en
cuenta que en los pacientes tratados con ciruga y quimioterapia eficaces, la TR no mejora la supervivencia y
aumenta el riesgo de aparicin de sarcomas secundarios.31
Con la introduccin de las nuevas tcnicas de radiacin, como la radioterapia de intensidad modulada
(IMRT) y la irradiacin protnica, podra replantearse el
uso de este mtodo teraputico.
Por ltimo, luego del tratamiento primario de un paciente con osteosarcoma, el seguimiento a largo plazo debe continuar en forma indefinida debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento (incluida otra malignidad secundaria) y la posibilidad de una recidiva de la enfermedad, que puede ocurrir hasta 20 aos despus del tratamiento primario.26
Tipos de resecciones
Las resecciones se pueden clasificar en tres categoras,
segn el sitio anatmico y el compromiso del hueso implicado. Como casi todos los osteosarcomas se localizan
en las metfisis de los huesos largos (prximos a la articulacin), la mayora de las resecciones incluyen el segmento proximal, incluida la regin articular del hueso
afectado (reseccin osteoarticular). Lo ms frecuente es
que la reseccin se realice a travs de la articulacin (reseccin intraarticular); sin embargo, cuando el tumor se
extiende a travs del cartlago, la cpsula o las estructuras
ligamentarias (invasin articular), se debe resecar toda la
articulacin (reseccin extraarticular). Con menor frecuencia, el tumor se localiza en la regin de la difisis de
un hueso largo. Ante esta ubicacin, se puede intentar una
reseccin diafisaria sin comprometer las epfisis (reseccin intercalar). Menos a menudo puede haber una afectacin completa del hueso que requiera sacrificarlo en su
totalidad, incluidos el segmento proximal y el segmento
distal.
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Amputacin
En ciertas circunstancias, se puede indicar la amputacin o la rotacionplastia para el control local del osteosarcoma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la amputacin no elimina la posibilidad de recidiva local, ya
que siempre existe el riesgo de recidiva tumoral en el mun de la amputacin. Esta recidiva se atribuy a la extensin tumoral intramedular extensa o a la presencia de
lesiones saltatorias. Entre los factores que disminuyen la
probabilidad de recidiva local estn el margen quirrgico
amplio y la buena respuesta histolgica a la terapia
neoadyuvante.91
Tumores pelvianos
Los tumores pelvianos representan un desafo nico
(oncolgico y reconstructivo). En las series ms grandes
publicadas, los ndices de recidivas pueden alcanzar un
65%, con un porcentaje de complicaciones posquirrgicas
aproximado de 50%.51,101,114 Un tumor en la pelvis puede
afectar tanto un segmento seo no articular, uno articular
(acetbulo, articulacin sacroilaca) o ambos. La reseccin en bloque de una hemipelvis con la preservacin de
la extremidad (hemipelvectoma interna) tiene resultados
oncolgicos equivalentes a los de la hemipelvectoma externa (amputacin de la hemipelvis sumado el miembro
afectado), pero su resultado funcional es mejor.20,125
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La regin del hombro es inestable, por lo tanto, las reconstrucciones deben procurar lograr cierta estabilidad
para evitar lesiones vasculonerviosas secundarias.
Segn la indemnidad de los elementos que preservan la
funcin del hombro, hay diversas opciones reconstructivas (artrodesis, prtesis, aloinjertos, aloprtesis) (Fig. 2).
En el caso de los tumores masivos de la cintura escapular (hmero proximal incluido), la reseccin de tipo Tikhoff-Linberg es un alternativa a la amputacin interescapulotorcica, siempre y cuando pueda conservarse la indemnidad del plexo braquial.121
Tcnicas reconstructivas
Para los pacientes que requieran una reconstruccin
existen numerosos mtodos reconstructivos, como endoprtesis, distintos tipos de aloinjertos, aloprtesis, artrodesis e injertos seos vascularizados (Fig. 3). Algunos
mtodos son especficos para ciertas localizaciones anatmicas (artrodesis de la columna), pero la eleccin del
mtodo reconstructivo debe ser individualizada para cada
paciente. Los siguientes factores pueden influir en la seleccin del mtodo:124
Localizacin anatmica e integridad de los tejidos
circundantes.
Figura 3. Distintos tipos de reconstrucciones para el fmur distal. A. Aloinjerto osteoarticular. B. Aloinjerto intercalar
(con conservacin de la epfisis). C. Aloprtesis (aloinjerto ms prtesis de rodilla). D. Prtesis de reseccin tumoral.
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Figura 5. Ejemplo de una reconstruccin de tibia proximal con un aloinjerto intercalar de tibia, con conservacin de la epfisis
del paciente. A- B. Imgenes que evidencian un osteosarcoma de la tibia proximal sin afectacin de la epfisis por parte del tumor.
C. Imagen intraoperatoria del defecto seo residual. Obsrvese la flecha que marca la conservacin del platillo tibial del paciente.
D. Imagen intraoperatoria donde se evidencia la reconstruccin con un aloinjerto interlacar. La flecha seala la unin donantereceptor a nivel de la epfisis tibial. C. Radiografa luego de 8 aos de la operacin que muestra la consolidacin de ambas
osteotomas (distal y proximal).
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Evaluamos la supervivencia con el mtodo de KaplanMeier. Para identificar los factores relacionados que afectan la supervivencia o la conservacin del miembro se
realiz un anlisis multivariado (Cox). Las diferencias
entre los grupos de pacientes tratados en las distintas dcadas se compararon con la prueba del orden logartmico
(log-rank test). Un valor de p 0,05 se consider estadsticamente significativo.
Resultados
La supervivencia en la serie de pacientes tratados en la
dcada de 1980 en nuestro hospital fue del 40% a los 5
aos y del 37% a los 10 aos (IC 95% = 31%-43%) (Fig.
6) con un ndice de conservacin del miembro del 59%
(Fig. 7) y de amputacin secundaria luego de la ciruga de
conservacin del miembro del 40% (Fig. 8).
En la dcada de 1990 se observ una supervivencia del
62% a los 5 aos y del 60% a los 10 aos (IC 95% =
55%-65%) (Fig. 6), con un ndice de conservacin del
miembro del 91% (Fig. 7) y de amputacin secundaria
luego de la ciruga de conservacin del miembro del 17%
(Fig. 8).
La supervivencia en la serie de pacientes tratados en el
perodo 2000 a 2005 fue del 72% a los 5 aos (IC 95% =
68%-76%) (Fig. 6) con un porcentaje de conservacin del
miembro del 97% (Fig. 7) y un ndice de amputacin secundaria luego de la ciruga de conservacin del miembro
del 3% (Fig. 8).
Sobre la base de estos resultados, observamos una mejor
supervivencia estadsticamente significativa (p = 0.0001)
en los pacientes tratados en las dcadas de 1990 y 2000,
as como un menor ndice de amputacin y de amputacin secundaria (p = 0,004).
Por ltimo, pudimos determinar que el factor pronstico que mejor la supervivencia en forma significativa
(p= 0,006) fue la utilizacin de la quimioterapia antineoplsica.
Conclusiones
Como consideracin final, el diagnstico y el tratamiento del osteosarcoma son complejos y deben ser abordados en forma multidisciplinaria y en instituciones capacitadas en la teraputica multimodal apropiada para cada caso.
En la actualidad, en nuestro servicio, utilizando un enfoque multidisciplinario en el diagnstico y el tratamiento del osteosarcoma, observamos una supervivencia del
72% a los 5 aos, con un porcentaje de conservacin del
miembro del 97% y con un ndice de amputacin secundaria luego de la ciruga de conservacin del miembro
del 3%.
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Bibliografa
1. Aboulafia, AJ, Buch, R, Mathews, J, et al. Reconstruction using the saddle prosthesis following excision of primary and metastatic periacetabular tumors. ClinOrthop 1995;314:203.
2. Antonescu CR, Huvos AG. Low-grade osteogenic sarcoma arising in medullary and surface osseous locations. Am J Clin Pathol. 2000;114 Suppl:S90103.
3. Ayerza MA, MuscoloDL, Aponte-Tinao LA, Farfalli G.Effect of erroneous surgical procedures on recurrence and survival rates for patients with osteosarcoma. Clin Orthop 2006;231:231-35.
4. Bacci, G, Ferrari, S, Bertoni, F, et al. Long-term outcome for patients with nonmetastatic osteosarcoma of the extremity treated at the istituto ortopedico rizzoli according to the Istituto Ortopedico izzoli/Osteosarcoma-2 Protocol: an updated report. J
Clin Oncol 2000;18:4016.
5. Bacci G, Forni C, Longhi A, et al. Local recurrence and local control of non-metastatic osteosarcoma of the extremities: a 27year experience in a single institution. J Surg Oncol 2007;96:18.
6. Bacci G, Longhi A, Versari M, et al. Prognostic factors for osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy: 15-year experience in 789 patients treated at a single institution. Cancer 2006;106:1154.
7. Bacci G, Picci P, Ferrari S, et al. Primary chemotherapy and delayed surgery fornonmetastatic osteosarcoma of the extremities. Results in 164 patients preoperatively treated with high doses of methotrexate followed by cisplatin and doxorubicin. Cancer 1993;72:3227.
8. Bacci G, Picci P, Ruggieri P, et al. Primary chemotherapy and delayed surgery (neoadjuvant chemotherapy) for osteosarcoma
of the extremities. The Istituto Rizzoli Experience in 127 patients treated preoperatively with intravenous methotrexate (high
versus moderate doses) and intraarterial cisplatin. Cancer 1990;65:2539.
9. Bane BL, Evans HL, Ro JY, et al. Extraskeletal osteosarcoma. A clinicopathologic review of 26 cases. Cancer 1990;65:2762.
10. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling G, et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an
analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002;20:776.
11. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Winkler K. Osteosarcoma: relationship of response to preoperative chemotherapy and type of
surgery to local recurrence. J Clin Oncol 1996;14:683.
12. Bielack SS, Wulff B, Delling G, et al. Osteosarcoma of the trunk treated by multimodal therapy: Experience of the Cooperative Osteosarcoma study group (COSS). Med Pediatr Oncol 1995;24:6.
13. Bramwell VH, Steward WP, Nooij M, et al. Neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin and cisplatin in malignant fibrous
histiocytoma of bone: A European Osteosarcoma Intergroup study. J Clin Oncol 1999; 17:3260.
14. Bramwell VH, Burgers M, Sneath R, et al. A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable
osteosarcoma of limbs in children and young adults: the first study of the European Osteosarcoma Intergroup. J Clin Oncol
1992; 10:1579.
15. Brenner W, Bohuslavizki KH, Eary JF. PET imaging of osteosarcoma. J Nucl Med 2003;44:930.
16. Brosjo O. Surgical procedure and local recurrence in 223 patients treated 1982-1997 according to two osteosarcoma chemotherapy protocols. The Scandinavian Sarcoma Group experience. Acta Orthop Scand Suppl 1999;285:58.
17. Bruland OS, Hoifodt H, Saeter G, et al. Hematogenous micrometastases in osteosarcoma patients. Clin Cancer Res 2005;11:4666.
18. Buckley JD, Pendergrass TW, Buckley CM, et al. Epidemiology of osteosarcoma and Ewing's sarcoma in childhood: a study
of 305 cases by the Children's Cancer Group. Cancer 1998;83:1440.
19. Carnevale A, Lieberman E, Cardenas R. Li-Fraumeni syndrome in pediatric patients with soft tissue sarcoma or osteosarcoma. Arch Med Res 1997; 28:383.
20. Cottias P, Jeanrot C, Vinh TS, et al. Complications and functional evaluation of 17 saddle prostheses for resection of periacetabular tumors. J Surg Oncol 2001; 78:90.
21. DeLaney TF, Park L, Goldberg SI, et al. Radiotherapy for local control of osteosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2005;61:492.
22. Desai P, Perino G, Present D, Steiner GC. Sarcoma in association with bone infarcts. Report of five cases. Arch Pathol Lab
Med 1996;120:482.
23. Eilber F, Giuliano A, Eckardt J, et al. Adjuvant chemotherapy for osteosarcoma: a randomized prospective trial. J Clin Oncol
1987;5:21.
24. Enneking WF. A system of staging musculoskeletal neoplasms. Clin Orthop Relat Res 1986; :9.
25. Ferguson WS, Goorin AM. Current treatment of osteosarcoma. Cancer Invest 2001;19:292.
26. Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M, et al. Late relapse in osteosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28:418.
98
Muscolo y cols.
27. Fletcher JA, Gebhardt MC, Kozakewich HP. Cytogenetic aberrations in osteosarcomas. Nonrandom deletions, rings, and
double-minute chromosomes. Cancer Genet Cytogenet 1994;77:81.
28. Ferrari S, Bacci G, Picci P, et al. Long-term follow-up and post-relapse survival in patients with non-metastatic osteosarcoma
of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol 1997; 8:765.
29. Franzius C, Daldrup-Link HE, Sciuk J, et al. FDG-PET for detection of pulmonary metastases from malignant primary bone
tumors: comparison with spiral CT. Ann Oncol 2001;12:479.
30. Franzius C, Sciuk J, Daldrup-Link HE, et al. FDG-PET for detection of osseous metastases from malignant primary bone tumours: comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med 2000;27:1305.
31. French Bone Tumor Study Group. Age and dose of chemotherapy as major prognostic factors in a trial of adjuvant therapy of
osteosarcoma combining two alternating drug combinations and early prophylactic lung irradiation. Cancer 1988;61:1304.
32. Fuchs B, Pritchard DJ. Etiology of osteosarcoma. Clin Orthop 2002;40.
33. Gilbert JC, Powell DM, Hartman GE, et al. Video-assisted thoracic surgery (VATS) for children with pulmonary metastases
from osteosarcoma. Ann Surg Oncol 1996; 3:539.
34. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M, et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial. J Clin Oncol 2002;20:426.
35. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M, et al. Presurgical Chemotherapy Compared With Immediate Surgery and Adjuvant Chemotherapy for Nonmetastatic Osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 2003;21:1574.
36. Gorlick R, Anderson P, Andrulis I, et al. Biology of childhood osteogenic sarcoma and potential targets for therapeutic development: meeting summary. Clin Cancer Res 2003;9:5442.
37. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM, et al. Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 2003;39:157.
38. Grimer, RJ, Taminiau, AM, Cannon, SR. Surgical outcomes in osteosarcoma. J Bone Joint Surg Br 2002; 84:395.
39. Gurney JG, Swensen AR, Bulterys M. Malignant bone tumors. In: Ries, LA, Smith, MAS, Gurney, JG, et al (Eds). Cancer
Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995 (Pub #99-4649), SEER program, National Cancer Institute, Bethesda, MD 1999. p. 99-110.
40. Hadjipavlou A, Lander P, Srolovitz H, Enker IP. Malignant transformation in Paget disease of bone. Cancer 1992;70:2802.
41. Hansen MF, Nellissery MJ, Bhatia P. Common mechanisms of osteosarcoma and Paget's disease. J Bone Miner Res 1999;14
Suppl 2:39.
42. Hansen MF, Koufos A, Gallie BL, et al. Osteosarcoma and retinoblastoma: a shared chromosomal mechanism revealing recessive predisposition. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:6216.
43. Hauben EI, Weeden,S, Pringle J, et al. Does the histological subtype of high-grade central osteosarcoma influence the response to treatment with chemotherapy and does it affect overall survival? A study on 570 patients of two consecutive trials of
the European Osteosarcoma Intergroup. Eur J Cancer 2002;38:1218.
44. Hauben EI, Arends J, Vandenbroucke JP, et al. Multiple primary malignancies in osteosarcoma patients. Incidence and predictive value of osteosarcoma subtype for cancer syndromes related with osteosarcoma. Eur J Hum Genet 2003;11:611.
45. Hawkins MM, Wilson LM, Burton HS, et al. Radiotherapy, alkylating agents, and risk of bone cancer after childhood cancer.
J Natl Cancer Inst 1996;88:270.
46. Hawkins MM, Draper GJ, Kingston JE. Incidence of second primary tumours among childhood cancer survivors. Br J Cancer 1987;56:339.
47. Huvos A. Bone tumors: diagnosis, treatment, prognosis, 2nd ed, WB Saunders, Philadelphia 1991.
48. Inwards CY, Unni KK. Classification and grading of bone sarcomas. Hematol Oncol Clin North Am 1995;9:545.
49. Jaffe N, Carrasco H, Raymond K, et al. Can cure in patients with osteosarcoma be achieved exclusively with chemotherapy
and abrogation of surgery? Cancer 2002;95:2202.
50. Jeffree GM, Price CH, Sissons HA. The metastatic patterns of osteosarcoma. Br J Cancer 1975;32:87.
51. Kawai A, Huvos AG, Meyers PA, Healey JH. Osteosarcoma of the pelvis. Oncologic results of 40 patients. Clin Orthop
1998;348:196.
52. Kayton ML, Huvos AG, Casher J, et al. Computed tomographic scan of the chest underestimates the number of metastatic lesions in osteosarcoma. J Pediatr Surg 2006;41:200.
53. Kesselring FO, Penn W. Radiological aspects of'classic'primary osteosarcoma: value of some radiological investigations: A review. Diagn Imaging 1982;51:78.
54. Khanna C, Wan X, Bose S, et al. The membrane-cytoskeleton linker ezrin is necessary for osteosarcoma metastasis. Nat Med
2004;10:182.
Actualizacin en osteosarcoma
99
55. Kruzelock RP, Murphy EC, Strong LC, et al. Localization of a novel tumor suppressor locus on human chromosome 3q important in osteosarcoma tumorigenesis. Cancer Res 1997;57:106.
56. Leonard A, Craft AW, Moss C, Malcolm AJ. Osteogenic sarcoma in the Rothmund-Thomson syndrome. Med Pediatr Oncol
1996; 26:249.
57. Le Vu B, de Vathaire F, Shamsaldin A, et al. Radiation dose, chemotherapy and risk of osteosarcoma after solid tumors during childhood. Int J Cancer 1998;77:370.
58. Li FP, Fraumeni JF, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358.
59. Lindner NJ, Ramm O, Hillmann A, et al. Limb salvage and outcome of osteosarcoma. The University of Muenster experience. Clin Orthop Relat Res 1999;83.
60. Link MP, Gebhardt MC, Meyers PA. Osteosarcoma. In: Pizzo, PA, Poplack, DG (eds). Principles and Practice of Pediatric
Oncology, 4th ed, Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia 2002. p.1051.
61. Link MP, Goorin AM, Horowitz M, et al. Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study. Clin Orthop 1991;8.
62. Link,MP, Goorin AM, Miser AW, et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J Med 1986;314:1600.
63. Link MP, Goorin AM, Horowitz M, et al. Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study. Clin Orthop 1991;8.
64. Malkin D, Li FP, Strong LC, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990;250:1233.
65. Martin SE, Dwyer A, Kissane JM, Costa J. Small-cell osteosarcoma. Cancer 1982;50:990.
66. McCormack PM, Bains MS, Begg CB, et al. Role of video-assisted thoracic surgery in the treatment of pulmonary metastases: results of a prospective trial. Ann Thorac Surg 1996;62:213.
67. McIntyre JF, Smith-Sorensen B, Friend SH, et al. Germline mutations of the p53 tumor suppressor gene in children with osteosarcoma. J Clin Oncol 1994; 12:925.
68. McKenna R, Schwinn C, Soong K, et al. Sarcomas of the osteogenic series (osteosarcoma, chondrosarcoma, parosteal osteogenic sarcoma, and sarcomata arising in abnormal bone): an analysis of 552 cases. J Bone Joint Surg Am 1966; 48:1.
69. Meyers PA, Gorlick R. Osteosarcoma. Pediatr Clin North Am 1997;44:973.
70. Meyers PA, Heller G, Healey J, et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol 1992; 10:5.
71. Mialou V, Philip T, Kalifa C, et al. Metastatic osteosarcoma at diagnosis. Cancer 2005;104:1100.
72. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte- Tinao LA, Ranalletta M. Partial epiphysealpreservation and intercalary allograft reconstruction in high-grade metaphyseal osteosarcoma of the knee. J Bone Joint Surg Am 2004;86: 2686-2693.
73. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte-Tinao L, Farfalli G.Allograft reconstruction after sarcoma resection in children younger
than 10 years old. Clin Orthop Relat Res. 2008 Aug;466(8):1856-62.
74. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte-Tinao LA, Abalo E, Farfalli G.Unicondylar osteoarticular allografts of the knee. J Bone
Joint Surg Am. 2007 Oct;89(10):2137-42.
75. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte-Tinao LA.Massive allograft use in orthopedic oncology. Orthop Clin North Am. 2006
Jan;37(1):65-74. Review.
76. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte-Tinao LA, Ranalletta M. Use of distal femoral osteoarticular allografts in limb salvage
surgery. J Bone Joint Surg Am. 2005 Nov;87(11):2449-55.
77. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte-Tinao LA. Survivorship and radiographic analysis of knee osteoarticular allografts. Clin
Orthop Relat Res. 2000 Apr;(373):73-9.
78. Muscolo DL, Ayerza MA, Aponte-Tinao LA. Long-term results of allograft replacement after total calcanectomy. A report of
two cases. J Bone Joint Surg Am. 2000 Jan;82(1):109-12.
79. Muscolo DL, Ayerza MA, Calabrese ME, Redal MA, Santini Araujo E. Human leukocyte antigen matching, radiographic
score, and histologic findings in massive frozen bone allografts. Clin Orthop Relat Res. 1996 May;(326):115-26.
80. Muscolo DL, Petracchi LJ, Ayerza MA, Calabrese ME. Massive femoral allografts followed for 22 to 36 years. Report of
six cases. J Bone Joint Surg Br. 1992 Nov;74(6):887-92.
81. Nagarajan R, Neglia JP, Clohisy DR, Robison LL. Limb salvage and amputation in survivors of pediatric lower-extremity
bone tumors: what are the long-term implications? J Clin Oncol 2002;20:4493.
82. Nakajima H, Sim FH, Bond JR, Unni KK. Small cell osteosarcoma of bone. Review of 72 cases. Cancer 1997;79:2095.
100
Muscolo y cols.
83. NellisseryMJ, Padalecki SS, Brkanac Z, et al. Evidence for a novel osteosarcoma tumor-suppressor gene in the chromosome
18 region genetically linked with Paget disease of bone. Am J Hum Genet 1998; 63:817.
84. Newton WA Jr, Meadows AT, Shimada H, et al. Bone sarcomas as second malignant neoplasms following childhood cancer.
Cancer 1991;67:193.
85. Ozaki T, Flege S, Liljenqvist U, et al. Osteosarcoma of the spine: experience of the Cooperative Osteosarcoma Study Group.
Cancer 2002;94:1069.
86. Papagelopoulos PJ, Galanis EC, Vlastou C, et al. Current concepts in the evaluation and treatment of osteosarcoma. Orthopedics 2000;23:858.
87. Peabody TD, Gibbs CP Jr, Simon MA. Evaluation and staging of musculoskeletal neoplasms. J Bone Joint Surg Am
1998;80:1204.
88. Peabody TD, Simon MA. Making the diagnosis: keys to a successful biopsy in children with bone and soft-tissue tumors.
Orthop Clin North Am 1996;27:453.
89. Petrilli AS, de Camargo B, Filho VO, et al. Results of the Brazilian Osteosarcoma Treatment Group Studies III and IV: prognostic factors and impact on survival. J Clin Oncol 2006; 24:1161.
90. PicciP, Bacci G, Ferrari S, Mercuri M. Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histiocytoma of bone and in osteosarcoma located in the extremities: analogies and differences between the two tumors. Ann Oncol 1997;8:1107.
91. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT, et al. Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol 1994;12:2699.
92. Provisor AJ, Ettinger LJ, Nachman JB, et al. Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative
and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 1997;15:76.
93. Raymond, AK. Surface osteosarcoma. Clin Orthop Relat Res.1991; (270):40-8.
94. Renard AJ, Veth RP, Schreuder HW, et al. Function and complications after ablative and limb-salvage therapy in lower extremity sarcoma of bone. J Surg Oncol 2000;73:198.
95. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al (eds). Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States
SEER Program 1975-1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. 99-4649. Bethesda, MD 1999.
96. Rodriguez-Galindo C, Shah N, McCarville MB, et al. Outcome after local recurrence of osteosarcoma. Cancer 2004;100:1928.
97. Rosen G, Caparros B, Huvos AG, et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer 1982;49:1221.
98. Rosen G, Marcove RC, Huvos AG, et al. Primary osteogenic sarcoma: Eight-year experience with adjuvant chemotherapy. J
Cancer Res Clin Oncol 1983;106 Suppl:55.
99. Rosen G. Preoperative (neoadjuvant) chemotherapy for osteogenic sarcoma: a ten year experience. Orthopedics 1985;8:659.
100. Rougraff BT, Simon MA, Kneisl JS, et al. Limb salvage compared with amputation for osteosarcoma of the distal end of the
femur. A long-term oncological, functional, and quality-of-life study. J Bone Joint Surg Am 1994;76:649.
101. Saab R, Rao BN, Rodriguez-Galindo C, et al. Osteosarcoma of the pelvis in children and young adults: The St. Jude Children's Research Hospital experience. Cancer 2005;103:1468.
102. Sajadi KR, Heck RK, Neel MD, et al. The incidence and prognosis of osteosarcoma skip metastases. Clin Orthop Relat Res
2004; :92.
103. Schajowicz F, McGuire MH, Santini Araujo E, et al. Osteosarcomas arising on the surfaces of long bones. J Bone Joint
Surg Am 1988;70:555.
104. Schwartz CL, Wexler LH, Devidas M, et al. P9754 therapeutic intensification in non-metastatic osteosarcoma: a COG trial
(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:798a.
105. Schwab JH, Antonescu CR, Athanasian EA, Boland PJ, Healey JH, Morris CD. A comparison of intramedullary and juxtacortical low-grade osteogenic sarcoma. Clin Orthop Relat Res. 2008 Jun;466(6):1318-22. Epub 2008 Apr 19.
106. Sheth DS, Yasko AW, Raymond AK, et al. Conventional and dedifferentiated parosteal osteosarcoma. Diagnosis, treatment,
and outcome. Cancer 1996; 78:2136.
107. Sissons HA. The WHO classification of bone tumors. Recent Results. Cancer Res 1976;104.
108. Smeland S, Muller C, Alvegard TA, Wiklund T. Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma Study SSG VIII. Prognostic
factors for outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders. Eur J Cancer
2002;39:488.
109. Smith GD, Chalmers J, McQueen MM. Osteosarcoma arising in relation to an enchondroma. A report of three cases. J Bone
Joint Surg Br 1986;68:315.
Actualizacin en osteosarcoma
101
110. Smith MA, Gurney JG, Ries LA. Cancer in adolescents 15 to 19 years old. In: Ries LA, Smith MAS, Gurney JG, et al (eds).
Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995 (Pub 99-4649),
SEER program, National Cancer Institute, Bethesda, MD 1999.
111. Souhami RL, Craft AW, Van der, Eijken JW, et al. Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup. Lancet 1997;350:911.
112. Stea B, Cavazzana A, Kinsella TJ. Small-cell osteosarcoma: correlation of in vitro and clinical radiation response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 5:1233.
113. Stiller CA, Bielack SS, Jundt G, Steliarova-Foucher E. Bone tumours in European children and adolescents, 1978-1997.
Report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006; 42:2124.
114. Talac R, Yaszemski MJ, Currier BL, et al. Relationship between surgical margins and local recurrence in sarcomas of the
spine. Clin Orthop 2002;397:127.
115. Tarkkanen M, Karhu R, Kallioniemi A, et al. Gains and losses of DNA sequences in osteosarcomas by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1995;55:1334.
116. Thorpe WP, Reilly JJ, Rosenberg SA. Prognostic significance of alkaline phosphatase measurements in patients with osteogenic sarcoma receiving chemotherapy. Cancer 1979;43:2178.
117. The International Registry of Lung Metastases. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on
5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113:37.
118. Toguchida J, Yamaguchi T, Dayton SH, et al. Prevalence and spectrum of germline mutations of the p53 gene among patients with sarcoma. N Engl J Med 1992; 326:1301.
119. Troisi R, Masters MN, Joshipura K, et al. Perinatal factors, growth and development, and osteosarcoma risk. Br J Cancer
2006;95:1603.
120. Tucker MA, D'Angio GJ, Boice JD, Jr, et al. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Engl
J Med 1987;317:588.
121. Voggenreiter G, Assenmacher S, Schmit-Neuerburg KP. Tikhoff-Linberg procedure for bone and soft tissue tumors of the
shoulder girdle. Arch Surg 1999;134:252.
122. Wang LL, Levy ML, Lewis RA, et al. Clinical manifestations in a cohort of 41 Rothmund-Thomson syndrome patients. Am
J Med Genet 2001;102:11.
123. Wang LL, Gannavarapu A, Kozinetz CA, et al. Association between osteosarcoma and deleterious mutations in the
RECQL4 gene in Rothmund-Thomson syndrome. J Natl Cancer Inst 2003; 95:669.
124. Weeden S, Grimer RJ, Cannon SR, et al. The effect of local recurrence on survival in resected osteosarcoma. Eur J Cancer
2001;37:39
125. Wirbel RJ, Schulte M, Mutschler WE. Surgical treatment of pelvic sarcomas: oncologic and functional outcome. Clin Orthop 2001;190.
126. Wittig JC, Bickels J, Kellar-Graney KL, et al. Osteosarcoma of the proximal humerus: long-term results with limb-sparing
surgery. Clin Orthop Relat Res 2002;156.
127. Wong FI, Boice JD Jr, Abramson DH, et al. Cancer incidence retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 1997;
278:1262.
128. Wolf, RE, Enneking, WF. The staging and surgery of musculoskeletal neoplasms. Orthop Clin North Am 1996;27:473.
129. Yamaguchi T, Toguchida J, Yamamuro T, et al. Allelotype analysis in osteosarcomas: frequent allele loss on 3q, 13q, 17p,
and 18q. Cancer Res 1992;52:2419.
130. Yasko AW, Johnson ME. Surgical management of primary bone sarcomas. Hematol Oncol Clin North Am 1995;9:719.
131. Yim AP, Lin J, Chan AT, et al. Video-assisted thoracoscopic wedge resections of pulmonary metastatic osteosarcoma: should
it be performed? Aust N Z J Surg 1995; 65:737.
132. Yu Y, Khan J, Khanna C, et al. Expression profiling identifies the cytoskeletal organizer ezrin and the developmental homeoprotein Six-1 as key metastatic regulators. Nat Med 2004;10:175.