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NOTAS CLNICAS

Sndrome de Leigh con dficit

de los complejos I, III y IV de la cadena
respiratoria mitocondrial
J. Mallo Castaoa, L. Castan Lpeza, B. Herrero Mendozaa,
B. Robles Garcaa y F. Goded Rambaudb
aServicio de Pediatra. Hospital de Len. Len. Espaa. bUnidad de Cuidados Intensivos Peditricos.
Hospital Infantil La Paz. Madrid. Espaa.

La enfermedad de Leigh es un trastorno clnicamente

heterogneo y poco frecuente en la edad peditrica, que
presenta una forma de herencia variable. Se origina por
una anomala gentica que condiciona dficit de complejos enzimticos produciendo una alteracin funcional mitocondrial. El pronstico es malo y carece de tratamiento
eficaz. Se presenta el caso de un lactante de un mes con
aparicin precoz y rpida evolucin, en el que se hall un
dficit de complejos I, III y IV de la cadena respiratoria
mitocondrial.

Palabras clave:
Leigh neonatal. Complejos I, III y IV. Cadena respiratoria mitocondrial.

LEIGH DISEASE DUE TO DEFICIENCY

OF MITOCHONDRIAL RESPIRATORY CHAIN
COMPLEXES I, III AND IV
Leigh disease is a clinically heterogeneous and infrequent disorder in the pediatric age group. Inheritance is
variable. It results from a genetic defect producing deficiencies in enzyme complexes and functional disturbance
of the mitochondria. The prognosis is poor and effective
treatment is lacking. We present the case of a 1-month-old
boy with early manifestation and rapid progression of
Leigh disease due to deficiency of mitochondrial respiratory chain complexes I, III and IV.

tivo, con la consiguiente produccin de energa en forma de trifosfato de adenosina (ATP)1. Aunque las mitocondrias poseen un sistema gentico propio, no son autnomas, ya que tanto para su formacin como para la
expresin de su genoma, dependen de un gran nmero
de protenas codificadas en el ncleo, sintetizadas en los
ribosomas citoplasmticos e importadas a la mitocondria.
Por lo tanto, su funcin est bajo el control de los dos sistemas genticos celulares: el nuclear y el mitocondrial
(comunicacin intergenmica)2.
El sndrome de Leigh3 se origina por un trastorno nuclear o mitocondrial genticamente determinado de aparicin espordica o con herencia variable (autosmica recesiva, ligada al cromosoma X, o herencia materna), que
produce un dficit del complejo piruvato-deshidrogenasa
y/o dficit de los complejos I-IV de la cadena respiratoria
mitocondrial (tabla 1). Afecta de forma heterognea a diversos rganos y se caracteriza por crisis convulsivas, retraso psicomotor, atrofia ptica, hipotona, debilidad, letargia, vmitos, movimientos anormales (ataxia, temblor),
signos piramidales, irritabilidad, nistagmo, oftalmopleja
externa, prdida de visin as como anormalidades respiratorias4,5. Presenta mal pronstico y carece de tratamiento eficaz, aunque se ha utilizado tiamina, coenzima Q10,
bicarbonato sdico, dicloroacetato, perfusin de THAM
intravenosa y alopurinol, sin xito apreciable1,6,7.

Key words:
Neonatal Leigh disease. Complexes I, III and IV. Mitochondrial respiratory chain.

INTRODUCCIN
Las mitocondrias son organelas citoplasmticas cuya
funcin principal es llevar a cabo el metabolismo oxida-

OBSERVACIN CLNICA
Lactante varn de un mes que fue llevado a urgencias
por presentar, en ausencia de fiebre, varios episodios breves de hipertona, tremulacin espontnea, revulsin
ocular y nistagmo vertical, asociados a hipotona intercrtica, irritabilidad ocasional y succin dbil.

Correspondencia: Dra. L. Castan Lpez.

Servicio de Pediatra. Hospital de Len.
Altos de Nava, s/n. 24071 Len. Espaa.
Correo electrnico: lecitina01@yahoo.es
Recibido en abril de 2004.
Aceptado para su publicacin en octubre de 2004.

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Mallo Castao J, et al. Sndrome de Leigh: triple dficit mitocondrial

TABLA 1. Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, defecto enzimtico y sintomatologa asociada

Complejo

Defecto

Sntomas

Complejo I

NADH-coenzima Q reductasa

Sndrome de Leigh, encefalopata, hipotona, convulsiones,

acidemia lctica

Complejo II

Succinato-coenzima Q reductasa

Encefalopata, miopata

Complejo III

Coenzima Q-citocromo C reductasa

Encefalopata, debilidad muscular, miocardiopata histiocitoide,

acidemia lctica

Complejo IV

Citocromo C oxidasa

Sndrome Leigh, encefalopata, epilepsia mioclnica de

la infancia, miopata, miocardiopata, hepatopata,
tubulopata renal, acidemia lctica

Complejo V

ATP sintetasa

Encefalopata, miopata, ataxia

NADH: nicotinamida adenindinucletido reducido; ATP: trifosfato de adenosina.

Entre los antecedentes familiares, destacaba padre con

espondilitis anquilopoytica. Hermana de 6 aos asintomtica.
Se registraron los siguientes antecedentes personales:
embarazo con amniocentesis normal; parto eutcico a
las 40 semanas de edad gestacional; Apgar 9/10; peso de
recin nacido: 3.660 kg; no reanimacin; fractura de clavcula izquierda. El nio fue ingresado al quinto da de
vida por hiperbilirrubinemia indirecta patolgica grave
con bilirrubina total: 28,9 mg/dl; bilirrubina directa:
0,6 mg/dl, grupo materno O+, grupo recin nacido A+,
Coombs directo negativo, estudio inmunohematolgico

Figura 1. RM cerebral. Corte axial: aumento de intensidad en T2 bilateral y simtrica de la sustancia

blanca periventricular y ncleos de la base (tlamos y lenticular).

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negativo, protena C reactiva negativa, cultivo de orina negativo, hemograma normal y potenciales evocados
auditivos normales. Precis fototerapia intensiva durante
4 das con evolucin favorable, sin que se realizara exanguinotransfusin por disminucin rpida de los valores
de bilirrubina en las primeras 8 horas a cifras inferiores a
20 mg/dl.
Exploracin fsica al ingreso: temperatura, 36,5 C;
peso, 4,680 kg (P50); talla, 53,5 cm (P50); permetro ceflico, 39 cm (P90). Buen estado general. Normoconfigurado.
Exploracin neurolgica: fontanela normotensa, pupilas
isocricas y normorreactivas, hiperreflexia osteotendinosa, hipotona axial, tremulacin ocasional de mentn y
extremidades, motilidad ocular conservada, irritabilidad
ante estmulos, aunque contactaba adecuadamente con el
medio. El resto de la exploracin por aparatos result
normal.
Exploraciones complementarias: hemograma normal;
velocidad de sedimentacin globular (VSG), 14 mm; bioqumica con normalidad de glucosa, calcio e iones; bilirrubina total, 5,2 mg/dl; bilirrubina directa, 1,1 mg/dl;
GOT, 100 U/l; fosfatasa alcalina, 993 U/l, lactato deshidrogenasa (LDH), 708 U/l. Equilibrio acidobsico: pH,
7,33; presin parcial de dixido de carbono (pCO2), 57;
y de oxgeno (pO2), 50; bicarbonato, 30; exceso de bases,
4. Citoqumica y cultivo de lquido cefalorraqudeo (LCR):
negativos. Enolasa neuroespecfica en LCR: 32 g/ml (aumentada). Protena bsica de mielina en LCR: 0,3 ng/ml
(0-1,5 ng/ml). Perfil de aminocidos en sangre y orina:
normales. cido lctico, 26,1 mg/dl (3-15 mg/dl), y cido
pirvico, 1,6 mg/dl (0,3-1 mg/dl), aumentados en sangre. Cociente lactato/piruvato, 16. cido acetoacetato y
3-hidroxibutirato, aumentados. Ecografa cerebral, normal. Fondo de ojo, normal. Electroencefalograma: actividad de fondo lentificada con puntas aisladas parietotemporales izquierdas. Resonancia magntica (RM) cerebral:
alteraciones de intensidad de seal (aumento en T2) bilateral y simtrica en ncleos lenticulares, tlamos, ncleos rojos mesenceflicos y protuberancia as como vermis inferior, con ausencia de mielinizacin en sustancia
blanca de circunvoluciones pre y poscentral (fig. 1).

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Mallo Castao J, et al. Sndrome de Leigh: triple dficit mitocondrial

Biopsia del msculo estriado: fibras tipo 1 con disminucin anular subsarcolmica de la actividad oxidativa. Al
microscopio electrnico: ausencia de fibras rojas rasgadas
y presencia de fibras musculares con mitocondrias de tamao aumentado compatible con probable anomala mitocondrial (fig. 2). Estudio de funcin mitocondrial en homogenado muscular: dficit de los complejos I, III y IV de
la cadena respiratoria (tabla 2).
Evolucin y tratamiento: desde el ingreso present crisis
progresivamente ms frecuentes con tendencia al coma
pese a la administracin de diazepam y fenobarbital intravenosos, por lo que fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos peditricos del Hospital Infantil La Paz,
precisando sedacin con perfusin continua de midazolam, as como soporte respiratorio, hemodinmico y nutricional, presentando como procesos intercurrentes anemia,
infeccin urinaria y gastroenteritis aguda. Desarroll deterioro neurolgico rpidamente progresivo que condujo al
coma irreversible y muerte a la edad de 2 meses.

Figura 2. Biopsia muscular: aspecto con microscopia

electrnica. Megamitocondrias (0,9 ) de tamao algo inferior a las miofibrillas (31.000).

TABLA 2. Resultados del anlisis de la cadena

respiratoria en nuestro paciente

DISCUSIN
La cadena respiratoria se encuentra situada en la membrana interna mitocondrial, y est integrada por una serie de complejos enzimticos (I al V) que contienen aproximadamente 70 polipptidos, y dos molculas que
actan a modo de nexos de unin (coenzima Q y citocromo C).
El ADN mitocondrial (ADNmt) es una molcula circular
de doble hebra que procede exclusivamente del vulo1.
Contiene solamente 37 genes, 13 de los cuales codifican
polipptidos de la cadena respiratoria mitocondrial (el
complejo II y los dems polipptidos de los otros cuatro
complejos estn bajo el control del genoma nuclear). Los
otros 24 genes son necesarios para la traduccin de protenas en los ribosomas mitocondriales: 22 codifican ARN
de transferencia (ARNt) y 2 ARN ribosomal (ARNr). Cada
mitocondria contiene de 2 a 10 copias de ADNmt. Las
mutaciones en el ADNmt pueden afectar a todos los genomas o a parte de ellos, y puede coexistir en la misma
clula o tejido ADNmt normal y mutado (heteroplasmia).
La expresin fenotpica de una mutacin patognica del
ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y
depende del efecto umbral o proporcin mnima de
ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo
oxidativo, as como de las demandas energticas en cada
momento de los distintos rganos o tejidos1,2.
Las alteraciones del ADNmt incluyen las deleciones nicas (habitualmente espordicas), las duplicaciones/deleciones simples y las mutaciones puntuales (ambas de herencia materna). En este tipo de herencia, una madre que
porte una mutacin en su ADNmt, puede transmitirla a
sus hijos e hijas, pero slo sus hijas la transmitirn a la
descendencia. Las alteraciones dependientes del ADNn
tienen herencia mendeliana e incluyen: alteraciones de los
genes nucleares que codifican protenas mitocondriales,

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Valor obtenido
en nuestro paciente

Citrato sintasa (CS)

Valores
normales

258,8 U/l

Complejo I

6,9 U/CS

> 10 U/CS

Complejo II

8,0 U/CS

> 4,5 U/CS

Complejo III

21,8 U/CS

> 28 U/CS

Complejo IV

13,9 U/CS

> 16 U/CS

alteraciones en la importacin de protenas mitocondriales

y alteraciones en la comunicacin intergenmica (deleciones mltiples del ADNmt y deplecin del ADNmt).
En las encefalomiopatas mitocondriales, un idntico fenotipo clnico puede relacionarse con anomalas bioqumicas o moleculares diferentes y viceversa2. As, las manifestaciones clnicas del sndrome de Leigh no siempre
indican disfuncin de la cadena respiratoria y su sustrato
gentico puede ser variable (tabla 3).
La sintomatologa clnica en nuestro paciente se puede
corresponder con la forma congnita del dficit del complejo I (enfermedad multisistmica precoz y fatal caracterizada por acidosis lctica, convulsiones, hipotona, debilidad muscular, cardiopata y muerte en el perodo
neonatal por parada cardiorrespiratoria), con la encefalomiopata infantil fatal por dficit del complejo III (acidosis
lctica, hipotona, convulsiones, coma y muerte en los
primeros meses) (tabla 1), y con el sndrome de Leigh
con herencia materna (MILS), que tiene su inicio en los
primeros meses de vida, un curso evolutivo rpido conduciendo a la muerte en el primer ao3-5,8, y cuya base
molecular consiste en la mutacin puntual T8993G del
gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa, con una
proporcin de ADNmt mutado que supera al 90 % de los
genomas mitocondriales1. En nuestro caso, el diagnstico de la enfermedad fue posible gracias a la asociacin

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Mallo Castao J, et al. Sndrome de Leigh: triple dficit mitocondrial

TABLA 3. Bases gentico-moleculares conocidas para el sndrome de Leigh

Alteracin bioqumica

Gentica molecular

Herencia

Frecuencia

Deficiencia PDH

Mutacin E1

Dominante ligada al sexo

25 %

Deficiencia COX

Mutacin SURF1

Autosmica recesiva

25 %

Deficiencia Complejo I

Mutaciones DNAn

Autosmica recesiva

20 %

Deficiencia Complejo II

Mutaciones DNAn

Autosmica recesiva

Deficiencia ATPasa 6

T8993G MILS

Materna

Deficiencia ATPasa 6

T8993C y otras

Materna

5%

MERF

A8344G

Materna

Rara

A3243G

Materna

Rara

MELAS

?
15 %

Otras mutaciones ADNmt ARNt

Materna

Rara

Delecin ADNmt

Espordica

Rara

Deplecin ADNmt

Autosmica recesiva

Rara

PDH: piruvato deshidrogenasa; COX: citocromo oxidasa; ATPasa: adenosina trifosfatasa; MERF: encefalopata mioclnica con fibras rojas rasgadas;
MELAS: encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y cuadros apopljicos; ADNmt: ADN mitocondrial; ARNt: ARN de transferencia.

de un cuadro clnico compatible, con unos valores de lactato y piruvato sricos elevados9,10, as como la presencia
en la resonancia magntica (RM) cerebral de incrementos de intensidad de seal en T2 localizados simtricamente en reas tpicamente afectadas11-13. Los hallazgos
neuropatolgicos no pudieron ser confirmados ante la
negativa de los padres para autorizar la necropsia. Pensamos que la grave hiperbilirrubinemia que present en
el perodo neonatal precoz pudiera ser la manifestacin
de una disfuncin heptica producida como consecuencia del trastorno mitocondrial a ese nivel6. Por otra parte,
tal como se describe en la literatura especializada, las crisis convulsivas con signos electroencefalogrficos de focalidad fueron la forma de presentacin inicial de la enfermedad14. Los hallazgos histopatolgicos de la biopsia
muscular orientaron hacia una anomala mitocondrial15.
Finalmente, el estudio bioqumico en msculo esqueltico de los distintos complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, condujo a la deteccin del triple dficit12,16.
Por otra parte, los defectos nicos de los complejos de
la cadena respiratoria son ms caractersticos de las alteraciones del ADNn, mientras que los defectos combinados son habituales en las mutaciones del ADNmt1.
Actualmente se est realizando en nuestro paciente el estudio gentico de las diferentes mutaciones del ADNmt.
La deficiencia de tres complejos codificados parcialmente por el ADNmt apoya la posibilidad de que su base gentica radique en una mutacin puntual en alguno de
los 22 genes que codifican ARNt, en una delecin simple
del ADNmt o bien en una alteracin en la comunicacin
intergenmica (deleciones mltiples y/o deplecin del
ADNmt)13,17-21. Desafortunadamente, el estudio genticomolecular es poco til para la deteccin precoz intratero
y el consejo gentico familiar, dado que la gentica mitocondrial no sigue un patrn mendeliano6,22. Por ltimo,
queremos sealar que debido a la precocidad y rapidez
evolutiva con que se present y curs la enfermedad no

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fue posible instaurar una terapia de prueba que muy probablemente hubiera sido ineficaz6,7.

Agradecimientos
Los autores agradecen la inestimable colaboracin del
Dr. J. Arenas y la Dra. Y. Campos, del Centro de Investigacin del Hospital 12 de Octubre de Madrid, para el estudio del metabolismo mitocondrial del paciente presentado,
as como del Dr. Gutirrez, del Servicio de Anatoma Patolgica (Neuropatologa) del Hospital La Paz de Madrid, por
la cesin de las imgenes de microscopia electrnica.

BIBLIOGRAFA
1. Novo-Rodrguez MI, Pintos-Martnez E, Campos Y, Arenas J,
Eirs-Pual J. Encefalomiopatas mitocondriales. Rev Neurol
2000;31:263-82.
2. DiMauro S, Bonilla E, De Vivo DC. Does the patient have a mitochondrial encephalomyopathy? J Child Neurol 1999;14:
S23-S35.
3. Van Erven PM, Cillessen JP, Eekhoff EM, Gabreels FJ, Doesburg WH, Lemmens WA, et al. Leigh syndrome, a mitochondrial encephalo(myo)pathy. A review of the literature. Clin
Neurol Neurosurg 1987;89:217-30.
4. Coker SB, Thomas C. Connatal Leigh disease. Clin Pediatr
(Phila) 1995;34:349-52.
5. De Vivo DC, Van Coster RN. Leigh syndrome: clinical and biochemical correlates. En: Fukuyama Y, et al, editors. Modern
perspectives of child neurology. The Japanese Society of Child
Neurology, 1991; p. 27.
6. Gropman AL. Diagnosis and treatment of childhood mitochondrial diseases. Curr Neurol Neurosci Rep 2001;1:185-94.
7. Castro-Gago M, Novo-Rodrguez MI, Eiris-Punal J. Treatment
of mitochondrial diseases in childhood and adolescence. Rev
Neurol 1998;26(Suppl I):S92-S8.
8. Verd A, Boyer L, Garde T, Orradre JL, Alonso JA. Enfermedad de Leigh en un lactante con dficit del complejo I de la
cadena respiratoria mitocondrial. An Esp Pediatr 1996;45:
305-8.
9. Pitkanen S, Feigenbaum A, Laframboise R, Robinson BH. NADH
coenzyme Q reductase (complex I) deficiency: heterogeneity

100

Documento descargado de http://www.analesdepediatria.org el 29/08/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Mallo Castao J, et al. Sndrome de Leigh: triple dficit mitocondrial

in phenotype and biochemical findings. J Inherit Metab Dis

1996;19:675-86.
10. Robinson BH, De Meirleir L, Glerum M, Sherwood G, Becker
L. Clinical presentation of mitochondrial respiratory chain defects in NADH-coenzyme Q reductase and cytochrome oxidase: clues to pathogenesis of Leigh disease. J Pediatr 1987;110:
216-22.
11. Medina L, Chi TL, De Vivo DC, Hilal SK. MR findings in patients with subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh
syndrome): correlation with biochemical defect. Am J Neuroradiol 1990;11:379-84.
12. Van Coster R, Lombes A, De Vivo DC, Chi TL, Dodson WE,
Rothman S, et al. Cytochrome C oxidase-associated Leigh syndrome: Phenotypic features and pathogenetic speculations. J
Neurol Sci 1991;104:97-111.
13. Absalon MJ, Harding CO, Fain DR, Li L, Mack KJ. Leigh syndrome in an infant resulting from mitochondrial DNA depletion. Pediatr Neurol 2001;24:60-3.
14. Canafoglia L, Franceschetti S, Antozzi C, Carrara F, Farina L,
Granata T, et al. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders. Neurology 2001;56:1340-6.
15. DiMauro S, Bonilla E, Lombes A, Shanske S, Minetti C, Moraes
CT. Mitochondrial encephalomyopathies. Neurol Clin 1990;8:
483-506.

101

16. Morgan-Hughes JA, Hayes DJ, Cooper M, Clark JB. Mitochondrial myopathies: Deficiencies localized to complex I and
complex III of the mitochondrial respiratory chain. Biochem
Soc Trans 1985;13:648-50.
17. Filiano JJ, Goldenthal MJ, Mamourian AC, Hall CC, Marin-Garcia J. Mitochondrial DNA depletion in Leigh syndrome. Pediatr
Neurol 2002;26:239-42.
18. McFarland R, Clark KM, Morris AA, Taylor RW, Macphail S, Lightowlers RN, et al. Multiple neonatal deaths due to a homoplasmic mitochondrial DNA mutation. Nat Genet 2002;30: 145-6.
19. Loeffen J, Smeitink J, Triepels R, Smeets R, Schuelke M, Sengers R, et al. The first nuclear-encoded complex I mutation in
a patient with Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998;63:
1598-608.
20. Soria J, Valle AJ, Campos C, Jimnez JA, Baldellou A, Lpez-Pisn J. Sndrome de Leigh por dficit de citocromo C oxidasa:
Caso clnico. An Esp Pediatr 1996;45:286-8.
21. Rahman S, Blok RB, Dahl HH, Danks DM, Kirby DM, Chow
CW, et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical
and DNA abnormalities. Ann Neurol 1996;39:343-51.
22. Ruitenbeek W, Sengers R, Albani M, Trijbels F, Janssen A, Van
Diggelen O, et al. Prenatal diagnosis of cytochrome C oxidase
deficiency by biopsy of chorionic villi. N Engl J Med 1988;
319:1095.

An Pediatr (Barc) 2005;62(2):161-5

165