autismo

Alteraciones de la sinaptognesis en el autismo.

Implicaciones etiopatognicas y teraputicas
Juan Jos Garca-Peas, Jana Domnguez-Carral, Elena Pereira-Bezanilla

Introduccin. Los trastornos de interaccin social recproca, lenguaje y comportamiento que aparecen en el autismo sugieren que este sndrome es la expresin de un trastorno neurobiolgico complejo relacionado con la afectacin de diversos circuitos neuronales.
Objetivos. Revisar las vas moleculares que regulan el crecimiento, desarrollo y estabilidad de las sinapsis, examinar las
alteraciones de los genes que modulan la sinaptognesis en el cerebro autista y repasar principalmente aquellos genes
que codifican adhesividad sinptica, organizacin de estructuras presinpticas y postsinpticas, crecimiento axonal y maduracin de los endosomas.
Desarrollo. El adecuado balance entre sinapsis excitatorias e inhibidoras es bsico durante el desarrollo de los circuitos
neuronales. Las mutaciones en los genes que regulan este balance causan diversos trastornos del neurodesarrollo como
autismo, epilepsia, sndrome de Angelman, sndrome del cromosoma X frgil y sndrome de Rett. Estas mutaciones van a
originar alteraciones en la sinaptognesis estructural y funcional y en la plasticidad sinptica.
Conclusiones. El mejor conocimiento de los mecanismos patolgicos de la sinaptognesis puede permitir definir distintos
subtipos de autismo y llegar a conocer si estas anomalas del desarrollo y funcin de las sinapsis pudieran ser o no reversibles con tratamiento farmacolgico.
Palabras clave. Autismo. Gentica. Neurobiologa. Sinapsis. Sinaptognesis. Trastornos del espectro autista.

Introduccin
Los trastornos generalizados del desarrollo, tambin denominados trastornos del espectro autista,
incluyen un grupo heterogneo de procesos que comparten una alteracin de la interaccin social recproca, anomalas en los patrones de lenguaje verbal
y no verbal, as como la existencia de un repertorio
restringido de actividades e intereses [1].
Bajo este concepto aparentemente unitario se
incluye una amalgama variada de defectos del neurodesarrollo que constituyen un espectro de manifestaciones clnicas y evolutivas diversas que oscilan desde formas de autismo grave hasta trastornos
inespecficos de la interaccin social recproca [1,2].
El autismo es un trastorno complejo del neurodesarrollo que comienza habitualmente en los 30
primeros meses de vida, momento crucial de la maduracin de circuitos neuronales, y que afecta al
desarrollo normal del cerebro en las habilidades sociales y de comunicacin. Las caractersticas comunes del autismo comprenden una alteracin en la
interaccin social recproca, anomalas en la comunicacin verbal y no verbal, problemas para proce-

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sar informacin proveniente de los sentidos, al igual

que patrones restringidos y repetitivos de comportamiento [1].
Existen datos clnicos, neuroanatmicos, bioqumicos, neurofisiolgicos, genticos e inmunolgicos
que sugieren que el autismo es un trastorno del neurodesarrollo con una clara base neurobiolgica [1-7].
La conjuncin de todos estos aspectos neurobiolgicos indica que el autismo es la expresin ltima de
una alteracin de los circuitos neuronales involucrados en el desarrollo y mantenimiento del denominado cerebro social, que resulta bsico en el neurodesarrollo normal del nio durante los primeros
tres aos de vida. Por otra parte, los hallazgos ms recientes de biologa neuronal y glial implican una doble regulacin de este circuito social bajo la influencia de factores genticos y medioambientales [1-3].
En los ltimos 10 aos, hemos asistido a un aumento progresivo en el conocimiento sobre las bases genticas del autismo, y se ha relacionado con
un nmero crecientes de genes que codifican muy
diversas funciones neurobiolgicas [3-7]. As, se han
descrito genes de supresin tumoral, genes homeobox y genes reguladores de la segmentacin cere-

Seccin de Neuropediatra.
Servicio de Pediatra. Hospital
Universitario Marqus de Valdecilla.
Santander, Cantabria, Espaa.
Correspondencia:
Dr. Juan Jos Garca Peas.
Seccin de Neuropediatra.
Servicio de Pediatra. Hospital
Universitario Marqus de Valdecilla.
Residencia Cantabria. Avda.
Cardenal Herrera, s/n. E-39011
Santander (Cantabria).
Fax:
+34 942 202 655.
E-mail:
juangarcia@humv.es
Declaracin de intereses:
Los autores manifiestan
la inexistencia de conflictos
de inters en relacin con
este artculo.
Aceptado tras revisin externa:
06.02.2012.
Cmo citar este artculo:
Garca-Peas JJ, Domnguez-Carral J,
Pereira-Bezanilla E. Alteraciones
de la sinaptognesis en el autismo.
Implicaciones etiopatognicas y
teraputicas. Rev Neurol 2012;
54 (Supl 1): S41-50.
2012 Revista de Neurologa

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bral, genes que modulan la proliferacin y la migracin neuronales, genes que codifican para canales
inicos neuronales dependientes de voltaje, genes
reguladores de neurotransmisores y neuromoduladores neuronales y gliales, genes que codifican la
sinaptognesis en sus distintas fases estructurales y
funcionales, genes de apoptosis celular, genes reguladores de degradacin proteica, genes modificadores de la funcin mitocondrial y del metabolismo
oxidativo neuronal, genes reguladores de factores
neurotrficos y genes codificantes de factores de
transcripcin celular.
Entre todas estas funciones neurobiolgicas diversas, se consideran especialmente importantes
para la gnesis del cerebro autista la presencia de
anomalas en la sinaptognesis y la existencia de un
desequilibrio entre los circuitos excitadores e inhibidores en el cerebro en crecimiento [5,8].
El objetivo de esta revisin es analizar cul es la
sinaptognesis normal del cerebro en crecimiento,
las alteraciones en el desarrollo estructural y funcional de las sinapsis en el cerebro autista, los mecanismos de regulacin gentica de la sinaptognesis y la existencia de potenciales dianas teraputicas
en estos casos.

Bases anatmicas y
moleculares de la sinaptognesis
Las hiptesis iniciales que entendan la sinaptognesis como un proceso meramente mecnico y pasivo se han reemplazado por una interesante teora
de maduracin activa, en paralelo con la diferenciacin celular neuronal y glial y con el establecimiento de circuitos neuronales [8-12].

Conceptos bsicos
La sinaptognesis es un proceso madurativo activo
que comprende la formacin de un locus liberador
de neurotransmisores en la neurona presinptica y
un campo receptor postsinptico asociado, as como
la alineacin precisa de las especializaciones presinpticas y postsinpticas [8-12].
La formacin de las sinapsis en el sistema nervioso central (SNC) humano tiene lugar durante la
vida embrionaria y fetal, los comienzos de la vida
posnatal y tambin durante la vida adulta [9]. Las
sinapsis, una vez que alcanzan la maduracin anatmica estructural, van a desarrollar un importante
proceso de maduracin funcional y, adems, se van
a ver expuestas a muy diversos mecanismos de plasticidad sinptica [9,10].

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Formacin de las sinapsis:

cmo se construye una sinapsis normal
Las conexiones sinpticas en el cerebro en desarrollo se establecen en varias etapas consecutivas que
implican una compleja cascada de seales y molculas [8-14].
En una primera etapa (fase de reconocimiento),
los axones crecen hacia unas regiones destinatarias
especficas, dirigidos por sus conos de crecimiento,
y establecen un sitio de contacto inicial en el cual
axn y dendrita se reconocen como potenciales objetivos estructurales y funcionales [9-12]. As pues,
en esta fase inicial se prepara a las neuronas para
hacerlas competentes en la formacin de sinapsis.
Este perodo se regula por molculas secretadas por
neuronas presinpticas y postsinpticas as como
por la gla que las rodea. Entre estas sustancias qumicas se incluyen las netrinas, las semaforinas, la
efrina A, las cadherinas, las neurotrofinas tipo BDNF
(brain-derived neurotrophic factor), la familia de
protenas de transcripcin de seal celular tipo Wnt
(wingless-type MMTV integration site family) y la
familia de protenas FGF (fibroblast growth factors).
En este grupo neuroqumico revisten especial inters las semaforinas, al actuar como inhibidoras de la
formacin de sinapsis inapropiadas. Por otra parte,
entre los factores derivados de clulas gliales, se da
hoy en da una especial importancia al complejo colesterol-apolipoprotena E y a la trombospondina-1.
En una segunda etapa (fase inductiva), se estabiliza la incipiente unin sinptica mediante las seales inductoras bidireccionales procedentes de las
molculas de adhesividad celular (CAM) [9-14]. Entre las molculas que regulan esta fase, se incluyen
las cadherinas, las nectinas y la glucoprotena NCAM
(neural cell adhesion molecule). Las cadherinas son
bsicas para agrupar las sinapsis y para estabilizar
las uniones sinpticas durante un tiempo suficiente
para permitir la interaccin de otras molculas. Las
nectinas desarrollan interacciones anatmicas y funcionales evolutivas con las cadherinas y con el complejo cadherina-catenina.
En una tercera etapa (fase de diferenciacin), comienzan a diferenciarse los contactos de axones y
dendritas en botones presinpticos y especializaciones postsinpticas y se acumulan en las terminales sinpticas las denominadas vesculas sinpticas
cargadas de neurotransmisores [9-12]. En esta fase
de la sinaptognesis actan molculas como las neurexinas, neuroliguinas, LRRTM (leucine-rich repeat
transmembrane proteins) y SynCAM (synaptic cell
adhesion molecule), que estimulan la formacin de
botones presinpticos. Por otra parte, factores como

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Narp (neuronal activity-regulated pentraxin), efrina B1 y SALM (synaptic adhesion-like molecule) actan aglutinando las protenas postsinpticas. Adems, es fundamental en esta etapa el papel de las
denominadas protenas de andamiaje sinptico
(scaffolding proteins), que actan a ambos lados de
la sinapsis y forman un vnculo de adhesin o anclaje entre las CAM, los canales inicos, los receptores de neurotransmisores, las seales de comunicacin intercelular ligadas a fosfatasas y el citoesqueleto de la actina. En esta fase de la sinaptognesis es bsico tambin el papel de la gla del SNC al
incrementar la formacin de sinapsis y asegurar su
mantenimiento. El principal factor glial estimulante
de sinaptognesis es el colesterol.
En una cuarta etapa (fase madurativa), se completa la maduracin estructural y funcional de las
sinapsis con el desarrollo de protenas funcionales y
espinas dendrticas [9-12]. En esta etapa, la diferenciacin presinptica precede inicialmente al desarrollo postsinptico. Durante la organizacin de los
botones presinpticos se activan protenas de soporte de la matriz del citoesqueleto relacionadas
con la exocitosis de vesculas como son Piccolo
(presynaptic cytomatrix protein, PCLO), Bassoon y
Rab3 (Ras-related protein type B3). Adems, se activan distintos componentes presinpticos del mecanismo de exocitosis de las vesculas como son
SNAP25 (synaptosomal-associated protein 25) y los
canales de calcio tipo N. Con respecto a la organizacin postsinptica, en una primera fase se reclutan protenas de soporte de la familia PSD-95 (post
synaptic density protein 95) y en un segundo paso
se reclutan receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y AMPA 2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol4-yl) propanoic acid mediante un sistema de transportadores de membrana postsinptica. En un estadio posterior madurativo de las sinapsis, se produce la estabilizacin de la actina del citoesqueleto
de axones y dendritas, el desarrollo funcional de las
protenas de los microtbulos, variaciones en el tipo
de subunidades de los receptores NMDA, reclutamiento evolutivo de receptores AMPA y activacin
del sistema CAMKII (Ca2+/calmodulin-dependent
protein kinase).
En una quinta etapa (fase de mantenimiento), la
unin sinptica se estabiliza y es plenamente funcional. Para llegar a esta fase es primordial poner en marcha los denominados mecanismos reguladores de la
sinaptognesis, como son la eliminacin de sinapsis
y la estabilidad sinptica [9-12]. La eliminacin de
sinapsis tiene como objetivo suprimir conexiones sinpticas inapropiadas o ineficaces. Este mecanismo
puede conseguirse mediante eliminacin de aferen-

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cias o por desorganizacin sinptica. La estabilidad

sinptica se regula mediante cambios en la proporcin de receptores NMDA y AMPA, cambios en las
espinas dendrticas y por un recambio de protenas
sinpticas ligado al sistema de degradacin proteica
del sistema enzimtico de la ubiquitina.
Algunos autores consideran una sexta etapa (fase
de plasticidad sinptica) [9,10]. La plasticidad sinptica es un proceso activo durante toda la vida
del ser humano que consiste en diversas modificaciones estructurales y funcionales de las sinapsis en
respuesta a distintos estmulos o seales medioambientales. Estos cambios regulan la potencia o eficacia de la transmisin sinptica y se relacionan con
el procesado de informacin en circuitos neuronales bsicos para el aprendizaje, la memoria y el desarrollo del denominado cerebro social. Entre los
mecanismos estructurales, se distinguen los siguientes: formacin o eliminacin de espinas dendrticas, cambios en la forma y tamao de las espinas dendrticas, cambios en los constituyentes de la
densidad postsinptica, cambios en la composicin,
nmero o disposicin de los receptores del glutamato, as como variabilidad en la liberacin de neurotransmisores en el terminal presinptico. Entre
los mecanismos funcionales de plasticidad sinptica,
se distinguen mecanismos de corta duracin como
incremento de eficiencia sinptica o bien disminucin de la potencia sinptica, que permiten a la sinapsis actuar como un filtro de informacin y los
denominados mecanismos de larga duracin, como
el incremento de la potencia sinptica de larga duracin tipo LTP (long-term potentiation) que parece ser bsico en los circuitos de memoria.

Alteraciones de la
sinaptognesis en el autismo
Las primeras sinapsis funcionales en el cerebro humano son evidentes a partir del 40. da de vida embrionaria y posteriormente experimentan un complejo proceso de maduracin estructural y funcional, como se ha comentado en prrafos previos. Estos mecanismos son especialmente crticos y vulnerables durante el perodo perinatal y neonatal [8-10].
Ms adelante, se produce una estabilizacin de las
sinapsis para constituir determinadas redes neuronales prediseadas mediante mecanismos genticos y modificadas por factores ambientales. El conocimiento acumulado mediante el estudio in vitro
de la funcin de las CAM y las protenas de andamiaje neuronal en las sinapsis; el desarrollo de modelos de ratones knock-out para genes de sinapto-

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gnesis que exhiben rasgos autistas; la presencia de

mutaciones en genes reguladores de diversas protenas de sinaptognesis en nios autistas con o sin
retraso mental o epilepsia; la modulacin sobre
protenas sinpticas que ejerce la va mTOR (mammalian target of rapamycin) reguladora del crecimiento celular; la evidencia de un desequilibrio entre redes excitatorias e inhibidoras en otros trastornos del neurodesarrollo como el sndrome de Rett y
el sndrome del cromosoma X frgil, as como la
constatacin de una alteracin en los neurotransmisores glutamatrgicos y gabrgicos codificada por
molculas diversas como neuroliguinas y SHANK3
apoyan fuertemente la hiptesis de que una alteracin en los mecanismos de homeostasis de las sinapsis del SNC desempean un papel primordial en
la gnesis del trastorno del espectro autista [8-12].
Aunque se han descrito muy diversas alteraciones en genes reguladores de sinaptognesis en los
sujetos con autismo y en sus familiares de primer
grado, estas anomalas no han sido confirmadas por
todos los autores que las han investigado, como
ocurre con la mayora de los estudios de asociacin
gentica de enfermedades de etiopatogenia compleja, probablemente debido a diferencias en las muestras que se analizan, o bien por la definicin del fenotipo correspondiente con el trastorno del espectro autista, o bien por la coexistencia de patologa
comrbida como retraso mental o epilepsia en algunas de las series. De hecho, las alteraciones de la sinaptognesis son un hallazgo comn en muchos de
los trastornos del neurodesarrollo del nio y en la
mayora de los trastornos mentales graves infantojuveniles como la esquizofrenia y el trastorno bipolar [10-12]. Esto explica el solapamiento de muchos
de los hallazgos genticos entre estos sndromes.
A continuacin se describen las diversas anomalas que se han referido en las protenas de la sinaptognesis en sujetos con autismo y las alteraciones en
los distintos genes que codifican dichas protenas.

Alteraciones de las semaforinas

Las semaforinas actan mediante una interaccin
funcional con el sistema Wnt, principalmente en el
cerebelo y el sistema lmbico, para inhibir la formacin de sinapsis inadecuadas [9,15]. Se han descrito
anomalas de la laminacin, de la organizacin cortical neuronal y de las conexiones sinpticas en modelos de ratn con mutaciones de la semaforina 6A
que muestran rasgos psicticos y alteraciones en
interaccin social recproca y la memoria operativa
[15]. Es interesante resear que estas anomalas mejoran al tratarse con el antipsictico clozapina.

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Alteraciones en otras molculas que

actan como guas del desarrollo axonal
Estudios histoqumicos en cerebros de sujetos autistas han puesto de manifiesto anomalas en diversas
protenas que modulan la primera fase de la sinaptognesis, incluyendo efrinas tipo EFNA4 y EFNB3,
plexina PLXNA4 y ROBO2 y ROBO3 (roundabout
2 y 3), principalmente en la corteza motora primaria y la corteza cingulada anterior [16].

Alteraciones en SynCAM1
SynCAM1 es una protena de membrana perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas que
funciona como una molcula de adherencia [9-14,
17-19]. Se localiza simtricamente en ambas membranas de las sinapsis y se une a ellas mediante un
dominio extracelular para formar un componente
homoflico de adherencia celular. Se han descrito
mutaciones tipo missense en el gen SynCAM1 en
sujetos autistas [18] y, por otra parte, se ha desarrollado un ratn SynCAM1 knock-out que muestra
una importante alteracin en sus conductas de interaccin social [19].

Alteraciones en las cadherinas y protocadherinas

Son una superfamilia de molculas que intervienen
en la adherencia entre clulas pre y postsinpticas
[9-14]. La N-cadherina (CDH2) acta como molcula de adhesin bsica para el desarrollo de sinapsis excitatorias e inhibitorias. Por otra parte, las
protocadherinas parecen ser esenciales en el desarrollo de la especificidad sinptica. Es bien conocida la presencia de mutaciones en la protocadherina
PCDH19 en mujeres con epilepsia refractaria y retraso mental [20], as como en nias con sndrome
de Dravet con estudio gentico SCN1A negativo [21].
Se han descrito adems mutaciones en las protocadherinas PCDH9 y PCDH10 y en las cadherinas
CDH15 y CDH18 en sujetos con autismo [22,23].
Tambin se han comunicado mutaciones en la protocadherina PCDH8, que acta interaccionando con
las cinasas TAOK2 (serine/threonine-protein kinase
TAO2) y MAPK3 (mitogen-activated protein kinase 3),
las cuales mapean en la regin 16p11.2, uno de los
ms importantes loci de susceptibilidad para autismo [24]. Esta alteracin de PCDH8 producira una
internalizacin de los receptores sinpticos tipo
AMPA, lo que modificara el desarrollo normal de
las sinapsis. Por otra parte, se han identificado alteraciones en KIRREL3 (Kin of IRRE-like protein 3),
una molcula bsica en la interaccin con PCDH15

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y con la protena CASK (calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase 3/peripheral plasma membrane protein), que se ha relacionado con algunos
casos de autismo [23].

Alteraciones en el complejo neurexina-neuroliguina

El correcto ensamblaje entre la neurexina presinptica y la neuroliguina postsinptica es bsico en la
sinaptognesis y en la correcta funcin evolutiva de
las sinapsis [8-14,25,26].
Neurexinas
Las neurexinas neuronales (NRXN) son receptores
presinpticos de transmembrana de los que se distinguen un tipo y un tipo , que se diferencian
por su segmento extracelular. Las NRXN poseen un
sitio extracelular bsico en sinaptognesis que se denomina LNS (laminin-nectin-sex hormone binding
globuline) [9,10,26]. Las -NRXN tienen seis dominios LNS y las slo poseen uno. Existe una importante relacin funcional entre NRXN y receptores del glutamato, dado que se ha observado una
interaccin transinptica entre la subunidad postsinptica 2 del receptor del glutamato y la NRXN
presinptica en el cerebelo [27]. Se han encontrado
deleciones en el gen NRXN1 que codifica para neurexina 1 (locus 2q32) en sujetos autistas [25,26].
Neuroliguinas
Las neuroliguinas neuronales (NLGN) son protenas postsinpticas de transmembrana que se unen
a travs de la hendidura sinptica a molculas neurexinas de la superficie de los terminales presinpticos mediante un mecanismo dependiente del
calcio [9,10,26]. La familia de las NLGN est constituida por cinco genes distintos: NLGN1 (locus 3q26),
NLGN2 (17p13), NLGN3 (Xq13), NLGN4 (Xp22) y
NLGN4Y (Yq11) [10,26]. Estas protenas predominan en las sinapsis glutamatrgicas y esto es evidente sobre todo con respecto a la relacin funcional que existe entre NLGN3 y receptores AMPA [9,
10]. Se han descrito diversas mutaciones en NLGN1,
NLGN3, NLGN4 y NLGN4Y en pacientes autistas
[28-31]. La implicacin de NLGN3 y NLGN4X en el
desequilibrio entre inhibicin y excitacin en diferentes circuitos neurales se ha propuesto como uno
de los mecanismos etiopatognicos claves del autismo, principalmente en las formas asociadas con
epilepsia [8,10]. Por otra parte, se ha descrito que
mutaciones tipo R87W en NLGN4 alteran la normal glucosilacin de esta neuroliguina y causan su
retencin en el retculo endoplasmtico de neuronas y gla, de forma que bloquean el transporte final

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hacia la superficie celular y alteran el ensamblaje sinptico [29]. Los estudios anatomofuncionales en
ratones tratados con cido valproico, que muestran
una evidente conducta autista, han objetivado una
disminucin de la expresin de NLGN3 en el hipocampo, la corteza somatosensorial y el giro dentado
[32]. Existe adems un modelo de ratn knock-out
para NLGN1 que exhibe rasgos autistas con conductas muy estereotipadas y problemas de memoria y aprendizaje espacial [33]. En este ratn se objetiva un descenso en el cociente entre NMDA y
AMPA en las sinapsis de los circuitos corticoestriados y en el hipocampo, como expresin del dese
quilibrio entre excitacin e inhibicin mediado por
NLGN. Estas conductas autistas revierten al administrar D-cicloserina, un agonista parcial de los receptores NMDA del glutamato.

Alteraciones en la familia LRRTM

LRRTM es una familia de protenas postsinpticas
que intervienen en la adhesin de las sinapsis al interactuar con la NRXN presinptica [10,34]. Se han
descrito mutaciones en LRRTM en casos de autismo y esquizofrenia [34,35]. Las NGL (netrin-G ligand) forman una subfamilia dentro del grupo de
las LRRTM que participa en la sinaptognesis al ligarse a la netrina G presinptica y a los receptores
LAR (LAR family of transmembrane protein tyrosine phosphatases) as como a estructuras postsinpticas tipo LRRTM, promoviendo el desarrollo de
sinapsis excitatorias [36].

Alteraciones en otras protenas

de adhesin celular sinptica
Se conocen diversas anomalas en otras protenas
tipo CAM que participan en las primeras fases de
la sinaptognesis, principalmente en las contactinas
y las molculas similares a stas [9-14,37-42].
Contactinas
Las contactinas (CNTN) son protenas glucosiladas
de adhesin celular que intervienen en sinaptognesis, crecimiento axonal y plasticidad sinptica [10,
14]. Se han descrito deleciones en CNTN3 (3p12.3)
y CNTN4 (3p26.3), y duplicaciones en CNTN4 en
nios autistas con o sin retraso mental asociado [37,38].
CNTNAP2
Esta protena, estructuralmente similar a la contactina, es un miembro de la familia de las neurexinas
que mapea en el locus 7q35-q36 e interviene en diferenciacin local axonal y adhesividad sinptica [7,

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10]. Se han publicado mutaciones de CNTNAP2

(contactin associated protein-like 2) en autismo, esquizofrenia, epilepsia, retraso del lenguaje y sordera neurosensorial [7,24].
L1CAM
Esta glucoprotena de adhesin celular interviene
en sinaptognesis, migracin neuronal y despliegue
de espinas dendrticas [10]. Se han comunicado mutaciones de L1CAM (L1 cell adhesion molecule) en
formas de autismo sindrmico y retraso mental ligado al cromosoma X [39].
APP
Los estudios en un modelo de ratn knock-out para
APP (amyloid precursor protein) sugieren el papel
de esta protena, involucrada previamente en la enfermedad de Alzheimer, en la regulacin de la estructura y funcin de las sinapsis en formacin mediante el desarrollo de un complejo de adhesin
transinptico [40].
Pentraxina neuronal tipo 2
Las pentraxinas son una familia de protenas con
ligandos dependientes de calcio, implicadas en la
sinaptognesis excitatoria modulando receptores
AMPA y tambin en la respuesta inflamatoria local
a travs de la protena C reactiva y el complemento
[41]. La pentraxina neuronal tipo 2 (NPTX2) mapea en el locus 7q22.1 y se han descrito deleciones
de esta regin en sujetos con autismo [42].

Alteraciones en SHANK3
SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3) es un gen que mapea en el cromosoma 22
(locus 22q13.3) y pertenece a la familia de molculas Shank (Shank1, Shank2 y Shank3), que funcionan como protenas del rea de densidad postsinptica y que actan conectando receptores de neurotransmisores (principalmente, glutamato), canales
inicos, neuroliguinas y otras protenas de membrana con el citoesqueleto de la actina y la va de
transcripcin de seal ligada a la protena G [8-14,
43,44]. SHANK3 es una protena de andamiaje que
se ha relacionado principalmente con la sinaptognesis, estabilidad de las sinapsis, maduracin de espinas dendrticas, estabilidad de los receptores del
glutamato e induccin de espinas dendrticas funcionantes [8-14,43]. Esta protena est regulada por
el sistema de degradacin proteica de las ubiquitinas y es importante tambin destacar que presenta
una interaccin funcional con ARHGEF7 (Rho guanine nucleotide exchange factor 7) que, a travs del

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sistema de la protena G, activa la ruta de las protenas Rho (funcin GTPasa), perteneciente a la superfamilia Ras, que interviene en mecanismos de
proliferacin celular [43]. Tambin se ha descrito una
interaccin funcional entre SHANK3 y Homer-1
(Homer protein homolog 1) postsinptica, regulando la morfologa de las espinas dendrticas, reclutando protenas de la densidad postsinptica y modulando a los receptores metabotrpicos del glutamato [44]. Es adems bien conocida la asociacin
de un fenotipo sindrmico de autismo y retraso
mental con la delecin de la regin 22q13.3 que se
conoce como sndrome de Phelan-McDermid e incluye el gen SHANK3 y diversos genes contiguos
[45]. Se han descrito diversas mutaciones y duplicaciones del gen SHANK3 en nios con autismo con
o sin retraso mental [46,47]. Adems existe un modelo de ratn knock-out para SHANK3 que muestra
un fenotipo conductual autista [43]. Por otra parte,
se han publicado tambin mutaciones de SHANK3
en casos de retraso mental y esquizofrenia [47,48].
En los ltimos aos, se ha descrito una interesante
relacin funcional entre SHANK y FMRP (fragile X
mental retardation protein), al objetivarse que esta
ltima protena inhibe la translacin de SHANK1 y
altera secundariamente la morfologa de las espinas
dendrticas y la expresin de sus receptores glutamatrgicos [49]. Tambin se ha publicado que las
alteraciones de IB2 (islet brain 2), una protena post
sinptica con interaccin funcional con SHANK3,
reduce la transmisin ligada a receptores AMPA y
potencia la mediada por receptores NMDA en el
cerebelo de ratones knock-out para IB2 que muestran fenotipo autista [50].

Alteraciones en otras protenas

de andamiaje sinptico
Se han descrito anomalas en la familia de protenas
MAGUK (membrane-associated guanylate kinase)
que se expresan pre y postsinpticamente. Uno de
los miembros de esta familia proteica es CASK (peripheral plasma membrane protein CASK) que interacta con NRXN1 mediante su fosforilacin y
tambin con SynCAM1 [8,51]. Se han descrito mutaciones de CASK en autismo y retraso mental ligado al cromosoma X en varones [52].

Alteraciones en el sistema
de codificacin de seal Wnt
La familia de protenas Wnt codifica un amplio grupo de procesos de la embriognesis del SNC que
abarca desde la neuronognesis hasta la plasticidad

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sinptica [8-12]. Este sistema de transcripcin celular media el crecimiento sinptico de forma bidireccional [8-12,53,54]. Presinpticamente, Wnt regula la dinmica del citoesqueleto axonal mediante
la inhibicin de la enzima GSK-3b (glycogen synthase kinase 3b), que interacta con los microtbulos
y la actina. Postsinpticamente, Wnt produce la
translocacin del receptor Fz (frizzled) hacia el ncleo celular para promover el crecimiento de la
membrana postsinptica. Este proceso se realiza
mediante la activacin de la protena Dsh (disshevelled), que inhibe la degradacin de la -catenina.
De esta forma, la -catenina puede actuar ligando
cadherinas a la actina en las uniones tipo adherens
de la clula. La -catenina se une al factor LEF1
(lymphoid enhancer-binding factor 1) para codificar
molculas de sealizacin y factores de transcripcin celular que intervienen en la migracin neuronal y en la inhibicin de la apoptosis neuronal [53,
54]. Se ha desarrollado un modelo de ratn knockout del gen DVL1 (segment polarity protein dishevelled homolog DVL-1), con relacin funcional con
Wnt, que muestra un fenotipo conductual autista
[54]. Por otra parte, se han descrito mutaciones en
el gen Wnt2, que mapea en la regin crtica 7q31-33,
junto con otros genes de susceptibilidad para el autismo, en nios autistas y en sus familiares de primer grado [55].

nases) en animales de experimentacin con rasgos

autistas y en diversos trastornos del neurodesarrollo como autismo, sndrome de Angelman y sndrome del cromosoma X frgil [58]. Por otra parte, se
conoce que una alteracin en la regulacin del sistema de ubiquitinas Ube3A en el sndrome de Angelman y en algunos sujetos autistas conduce a una
sobreexpresin de la protena de plasticidad sinptica Arc (activity-regulated cytoskeleton-associated
protein) que facilita la internalizacin de los receptores de glutamato tipo AMPA alterando el equilibrio entre excitacin e inhibicin en las sinapsis en
desarrollo [59].

Implicaciones teraputicas
Uno de los mayores retos a los que se enfrenta el
neuropediatra clnico y el investigador en neurociencias es conocer si estas anomalas estructurales
y funcionales de la sinaptognesis pueden ser o no
reversibles. La investigacin preliminar en animales de experimentacin con rasgos autistas (modelos knock-out) y la investigacin inicial en el tratamiento farmacolgico precoz del sndrome del cromosoma X frgil pueden ser las claves para realizar
un tratamiento dirigido de las alteraciones de la sinaptognesis en el autismo.

Alteraciones en el sistema BMP

Experiencia preliminar con modelos animales

El sistema BMP (bone morphogenetic protein) activa un factor de transcripcin celular que modula
muy diversos genes, como el activador de Rac (Rasrelated C3 botulinum toxin substrate)-GTPasa, del
sistema de protenas G (guanine nucleotide-binding
proteins), que regula el citoesqueleto de la actina y
es bsico para la plasticidad sinptica mediante el
correcto despliegue de espinas dendrticas [9-12,
56]. Se conoce adems que la actividad de Rac GTP
asa est regulada por FMRP y se han encontrado
alteraciones de la funcin de Rac GTPasa en un
modelo de ratn knock-out para FMRP que exhibe
rasgos autistas [57].

El modelo de ratn autista knock-out para genes de

esclerosis tuberosa TSC1/TSC2 que recibe tratamiento con rapamicina (inhibidor especfico de la
va m-TOR) muestra que las alteraciones de proliferacin neuronal y las anomalas de las sinapsis pueden prevenirse y/o revertir tras el tratamiento con
este frmaco, lo cual conlleva una mejora significativa del patrn de interaccin social de estos ratones [60]. De forma similar, se ha documentado la
reversibilidad de las anomalas de funcin sinptica
en ratones knock-out para FMRP (fenotipo pseudo-X
frgil) [61,62] o MECP2 (fenotipo pseudo-Rett) [63]
tras realizar un tratamiento farmacolgico que acta sobre receptores de glutamato o cido gammaaminobutrico (GABA).

Alteraciones en los sistemas de plasticidad sinptica

Como se ha comentado, se han descrito diversas
anomalas en el sistema de protenas Ras GTP-asas
(Ras, Rap1 y Rap2) y en la va de transcripcin de
seal relacionada con ellas, incluyendo ERK (extracellular-signal-regulated kinases), JNK (c-Jun N-terminal kinases), p38MAPK (P38 mitogen-activated
protein kinases) y PI3K (phosphatidylinositol 3-ki-

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Enseanzas prcticas del modelo

del sndrome del cromosoma X frgil
El retraso de la normal maduracin sinptica, la alteracin en la estructura y funcin de las sinapsis y
la presencia de anomalas intracelulares de transcripcin de seal son hallazgos etiopatognicos si-

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Figura. Implicaciones etiopatognicas de las alteraciones de la sinaptognesis en el autismo.

proteinase-9 activity) en el modelo de ratn knockout para FMR1, pone de manifiesto una mejora
conductual y social y una reversibilidad de las anomalas sinpticas y de los marcadores de gliosis reactiva [61,64,65].

Conclusiones

milares para autismo y sndrome del cromosoma X

frgil [61,62]. Las alteraciones en receptores gabrgicos tipo GABAA y en los receptores glutamatrgicos metabotrpicos ligados al sistema de la protena
G son tambin comunes para ambos sndromes. Los
hallazgos preliminares con antagonistas del receptor glutamatrgico tipo mGluR5 y con agonistas gabrgicos del receptor GABAA como el baclofeno
han evidenciado una mejora en los rasgos conductuales sociales propios del sndrome del cromosoma X frgil [61].

Opcin de actuar sobre los

receptores AMPA del glutamato
La evidencia de una internalizacin de los receptores AMPA del glutamato en diversos trastornos del
neurodesarrollo como el autismo, el sndrome de
Angelman y el sndrome del cromosoma X frgil,
con el consiguiente desequilibrio frente a otros receptores como NMDA y GABAA, sugiere la opcin
de modular farmacolgicamente el sistema AMPA
en estos trastornos [58,59,61].

Opcin de modificar el sistema inmune

La presencia de autoanticuerpos dirigidos contra
protenas de la sinaptognesis en los nios autistas
y en sus madres sugiere la existencia de una modulacin inmunolgica de la sinaptognesis estructural y funcional [61,64]. El empleo experimental de
antiinflamatorios como minociclina, que actan
inhibiendo la actividad de MMP-9 (matrix metallo-

S48

Los hallazgos experimentales, el estudio de modelos animales knock-out, la evidencia de anomalas

en regiones cromosmicas que codifican para protenas de sinaptognesis y el hallazgo de diversas
mutaciones en genes que regulan el desarrollo de
las sinapsis sugieren que las alteraciones estructurales y funcionales de la sinaptognesis son un mecanismo etiopatognico que se ha de considerar en
el desarrollo de la semiologa autista. Estas anomalas en las primeras fases del neurodesarrollo van a
condicionar una anormal organizacin de circuitos
neuronales, principalmente en el denominado cerebro social, como expresin final de un desequilibrio entre excitacin e inhibicin sinptica.
De esta forma, la influencia de diversos factores
genticos y tambin de elementos ambientales (p. ej.,
de tipo inmunolgico) va a condicionar una alteracin estructural y funcional de la sinaptognesis,
con la consiguiente repercusin en la relacin anatomofuncional entre neurona y gla, anomalas en los
receptores ligados a glutamato y GABA y el normal
equilibrio entre ellos, as como alteraciones en la citoarquitectura anatmica y funcional neuronal y
glial, con cambios secundarios en el sistema de las
minicolumnas corticales en el cerebro y el cerebelo.
Todos estos cambios secuenciales van a dar lugar a
una importante alteracin en los sistemas de conectividad neural, tanto localmente como a distancia, con repercusin final sobre los circuitos de procesado de informacin que va a originar el ncleo o
core del trastorno del espectro autista (Figura) con
alteracin en la interaccin social recproca, fallo
de la comunicacin verbal y no verbal, as como
conductas estereotipadas y repetitivas.
No obstante, debemos hacer hincapi en que estas anomalas de la sinaptognesis y de los genes que
la regulan, as como las encontradas en el equilibrio
entre excitacin e inhibicin sinptica, no son especficas del autismo, y se pueden poner de manifiesto
en muy diversas alteraciones del neurodesarrollo
como son la epilepsia, el retraso mental, la esquizofrenia infantil, el sndrome del cromosoma X frgil y
el sndrome de Angelman, entre otros.
El mejor conocimiento de estos mecanismos moleculares y de las alteraciones genticas que los co-

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Autismo

difican nos permitir definir distintos subtipos de

autismo y descubrir nuevas dianas de actuacin teraputica que podran modificar el desarrollo autista siempre que pudiramos actuar durante la ventana de plasticidad sinptica de los tres primeros
aos de vida.
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Abnormalities of synaptogenesis in autism. Pathogenic and therapeutic implications

Introduction. The social, language, and behavioural problems that occur with autism suggest that this syndrome affects a
functionally diverse and widely distributed set of neural systems.
Aims. To review the molecular pathways involved in synaptic growth, development, and stability of human synapses. We
also examine the genes implicated in synaptogenesis which have been associated with autism. In particular, we highlight
the role of these genes in synaptic cell adhesion, organization of presynaptic and postsynaptic specializations, growth
signaling pathways, and endosomal function.
Development. Proper brain function requires stringent balance of excitatory and inhibitory synapse formation during
neural circuit assembly. Mutation of genes that normally sculpt and maintain this balance results in severe dysfunction,
causing neurodevelopmental disorders including autism, epilepsy, Angelman syndrome, fragile X syndrome, and Rett
syndrome. Such mutations may result in defective architectural structuring of synaptic connections, molecular assembly of
synapses and/or functional synaptogenesis.
Conclusions. Increased knowledge of abnormal mechanisms of human synaptogenesis may lead to define different etio
pathogenic models of autism and to understand how far abnormal cell/synaptic growth and synaptic function could be
reversed.
Key words. Autism. Autism spectrum disorders. Genetics. Neurobiology. Synapse. Synaptogenesis.

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