Capitulo 17

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.
ar
CAPITULO 17
HIPNOTICOS y SEDANTES;
ETANOL
William R. Hobbs, Theodore W Rall y Todd A. Verdoorn
Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso
central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los fármacos
sedllntes e hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con
producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia quirúrgica,
r
.a
coma y, por último, depresión letal de la respiración y la regulación cardiovascular. Los
depresores del SNC que se estudian en este capítulo son los barbitúricos, además de diver
om
sos sedantes e hipnóticos de estructura química distinta (p. ej ., paraldehído, hidrato de
e/oral). En el capítulo ¡ 4 se estudian los anestésicos volátiles.
Las benzodiazepinas, que se estudian también en este capítulo, tienen sólo una capacidad
s.c
limitada para producir depresión profunda y potencialmente mortal del SNC. Aunque pue
den causar coma en dosis muy altas, no tienen capacidad de inducir un estado de anestesia
ico
quirúrgica por sí mismas}� de hecho, son incapaces de causar depresión respiratoria letal o
colapso cardiovascular, a menos que se encuentren presentes también otros agentes depre
sores del SNC. A causa de esta cualidad de seguridad, las benzodiazepinas han sustituido en
ed
grado importante a los agentes más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansie
dad.
Los sedantes hipnóticos, en particular las benzodiazepinas, se usan también para produ
m
cir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante

s
ellos, y algunos de los agentes de este grupo, en particular ciertos barbitúricos, se emplean
te
en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica (cap. 14). Algunos barbitúri
cos y benzodiazepinas se utilizan como antiepilépticos (cap. 20), y unas cuantas benzodiaze
un
pinas pueden prescribirse como relajantes musculares (cap. 22). En el capítulo 18 se anali
za la función de las benzodiazepinas y otros agentes en la farmacoterapia de la ansiedad.
Los depresores del SNC incluyen también los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
ap
Este alcohol comparte muchas propiedades farmacológicas con los fármacos sedantes e
hipnóticos que no son del grupo de las benzodiazepinas. Sin embargo, es limitada su utilidad
w.
para tratar los trastornos del sueño, y en muchos casos puede causar más trastornos que
beneficios. En este capítulo se insistirá en los aspectos de las acciones del etanol que se
ww
pueden comparar con los de otros agentes sedantes hipnóticos. En el capítulo 24 se estudia
el abuso de etanol y de otros depresores del SNC. En una sección aparte se analiza la carac
terización, el diagnóstico y el tratamiento de las diversas formas de insomnio.
Un sedante disminuye la actividad, modera la exci tación Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas
y tranquil iza en general a la persona que lo rec ibe, en tan pertenecen a un grupo de agentes que d eprimen al sistema
to que un fármaco hipnótico produce somnolencia y faci nervioso central (SNC) de una manera relativamente no
l ita la iniciac ión y la conservación de un estado de sueño selec tiva, dependiente de la dosis, con tranquilización pro
similar al sueño natural en sus características electroence gresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmaco
falográficas, y a partir del cual se puede despertar con fa lógica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia qui rúr
c ilidad al paciente. E s te último efec to se denomina, en gica y depresión mortal de la respiración y de la regulac ión
ocasiones, hipnosis, pero el sueño inducido por los fárma cardiovascular. Comparten estas propiedades con gran
cos h ipnóticos es d istin to del estado pasivo inducido de número de sustancias químicas, entre ellas los anestésicos
manera artificial de sugestionabilidad llamado también generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
hipnosis. Con un grado razonable de precisión, sólo se pueden defi-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
nir dos puntos básicos en el gran espectro de l a depresión La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas
del S NC c ausada por concentraciones c recientes de estos y anestésicas y las propiedades anticonvulsivas que caracteriza
agentes: anest es ia quirúrgic a, estado en el cual los estímu ban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos
los p roductores de dolor no desenc adenan reacciones de más selectivos en las funciones del SNC. En consecuencia, a
conducta o autonómic as (c ap . 13), y muerte, result ante de finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron
en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en
una depresión de l as neuron as bulbares suficiente para que
particular fenilhidantoína y trimetadiona (cap. 20). El adveni
se t rastorne l a coord in ación de l a función c ardiovascular y
miento de la clorpromazina y el meprobamato a principios del
de la respiración. Los "puntos de c o rte " en concentrac io decenio de 1950, con sus efectos tranquilizantes en animales, y
nes más b ajas de los depreso res del S NC están definidos el desarrollo de métodos más especializados para valorar los efec
con menor p rec isión en términos de déficit de l a función tos de estos fármacos en la conducta, prepararon la escena para
cognoscitiva (p. ej., atención a los estímulos amb ientales) la síntesis del c1ordiazepóxido por Stembach en 1957, y el des
o l as destrez as motoras ( p. ej., atax ia), o l a intensidad de cubrimiento de su peculiar patrón de acciones, por Randall
los estímu los sensoriales neces arios p ara desenc adenar (Symposium, 1 982). La introducción del clordiazepóxido en la
medicina clínica, en 196 1, abrió la era de las benzodiazepinas;
r
cierta reacción refleja o de conducta. Dentro de este es
.a
pectro no necesariamente encaj an otros índices importan se han sintetizado más de 3 000 de estos compuestos, se ha so
metido a prueba la actividad biológica de más de 120 de ellos, y
tes de la actividad disminuida del S NC, como an algesia y
om
cerca de 35 se encuentran en aplicación clínica en diversas re
supresión de l as convulsiones; quizá no se encuentren en
giones del mundo. La mayor parte de las benzodiazepinas que
concentraciones sub anestésicas de un fánnaco depresor del han llegado al mercado se seleccionaron por su potencia ansiolí
S NC (p. ej., un b arb itú rico), o se pueden lograr con seda
s.c
tica alta en relación con su función depresora del SNC; sin em
ción mínima u otras pruebas de depresión del S NC (p. ej., bargo, todas poseen propiedades sedantes hipnóticas en grados
con aspi rina, dosis b ajas de opio ides, fenilhidantoín a y eto variables, y estas propiedades se aprovechan con amplitud en
suximid a).
La sedación es un efecto secundario de muchos fárma
ico
clínica, sobre todo para promover el sueño. Debido principal
mente a su baja capacidad de causar depresión mortal del SNC,
cos que no son depresores generales del S NC (p. ej., ant i las benzodiazepinas han desplazado a los barbitúricos como se
ed
h istamínicos, neurolépticos). Aunque éstos pueden inten dantes hipnóticos.
s ific ar los efectos de los dep resores del S NC, suelen Durante el último decenio se puso de manifiesto que todas las
benzodiazepinas en aplicación clínica tienen capacidad para pro
m
producir efectos terapéuticos más espec íficos en concen

mover la fijación del neurotransmisor inhibidor principal, ácido
traciones b astante más b aj as que las que c ausan depresión
y-aminobutírico (GABA), en subtipos de receptores del GABA
s
importante de l S NC . Por e jemp lo, no pueden inducir anes que existen como canales de cloruro de multisubunidades y com
te
tesia qu irúrg ic a en ausencia de otros ag entes. Los sedan puerta de ligando. Las benzodiazepinas amplifican la corriente
tes h ipnóticos del g rupo de l as benzodi azepinas son simi iónica inducida por el GABA. Las investigaciones farmacológi
un
lares a estos agentes; aunque pueden c ausar coma en dosis cas han ofrecido pruebas de la heterogeneidad entre los sitios de
muy altas, no producen ni anestesia quirúrgic a n i intoxic a fijación y de acción de las benzodiazepinas, en tanto que las in
ap
c ión mortal s in l a presencia de otros fánnacos con accio vestigaciones bioquímicas y de biología molecular han revelado
nes dep resivas en el S NC. Más aún, ciertos congéneres las múltiples variedades de subunidades que constituyen los ca
nales del cloruro de compuerta del GABA, expresados en neuro
w.
pueden ant agonizar de m anera específic a l as acc iones de

l as benzodi azepinas, sin desencaden ar efectos importan nas diferentes. Como la composición de la subunidad parece re
gular la interacción con los diversos rhoduladores alostéricos de
ww
tes en su ausencia. Esta constel ación de propiedades pone

estos canales, se han realizado incontables esfuerzos para encon
a las benzodi azepin as en un grupo independiente de los
trar agentes que manifiesten una combinación diferente de pro
otros fármacos sedantes h ipnóticos, e imp arte un grado de
piedades del tipo de las que poseen las benzodiazepinas que pue
seguridad que h a mot ivado que aquel las h ayan despl aza den reflejar acciones selectivas sobre uno o más subtipos de
do en gran medida a fármacos más antiguos p ara el trata receptores del GABA. Un resultado de estos esfuerzos ha sido la
miento del insomnio y l a ansiedad. aparición reciente del zolpidem, uno de varios compuestos del
grupo de la imidazopiridina que parecen ejercer efectos sedantes
Historia. Desde la antigüedad se han empleado bebidas alco hipnóticos al interactuar con un subgrupo de sitios de fijación de
hólicas y pociones que contienen láudano y diversas hierbas para las benzodiazepinas. Se encuentran en marcha investigaciones
inducir el sueño. El primer agente que se introdujo de manera de otros compuestos de muchas otras clases químicas.
específica como sedante, y poco después como hipnótico, fue el
bromuro, a mediados del siglo XIX. Hidrato de cloral, paraldehído,
uretano y sulfonal empezaron a usarse antes de la aparición del BENZODIAZEPINAS
barbital, en 1903, y del fenobarbital en 1 9 12. Su eficacia dio
impulso a la síntesis y ensayos de más de 2 500 barbitúricos, de
los cuales se comercializaron cerca de 50. Los barbitúricos do Aunque estas sustanc ias en c línic a e jercen efectos cualit ati
minaron a tal grado esa época que antes de 1 960 se lanzó al vamente s emejantes, l as d iferencias cuantitativas impor
mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros t antes en sus espectros farm acodinámicos y sus propieda
sedantes hipnóticos. des farm acocinéticas h an d ado por result ado d iversos
Capitulo /"7 Hi!!/u)ticos _1' sedaN,','". ¡'flil/O/ 387
p at rones de aplic ación te rapéutic a. Hay motivos para c reer hipnosis, en este c ap ítulo se describirán las p ropiedades
que diversos mecanismos de acción contribuyen en gra gene rales del g rupo y las dife renci as importantes entre los
dos v ariables a los efectos sedantes hipnóticos, rel ajantes diversos agentes (c aps. 1 8 y 20).
muscul ares, ansio líticos y anticonvu lsivos de l as benzo
diazepin as. Aunque de éstas só lo se comentarán en detalle Propiedades químicas. En el cuadro 17-1 se ilustran las es
aquel las que se emplean de m anera p rimordial p ara la tructuras de las benzodiazepinas, disponibles en Estados Uni-
, Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras·
r
.a
om
s.c
--- ----- ----
Benzodiazepina R, R, R, R, R/
Alprazolam [Anillo triazol fusionado]b

ico -H -CI -H
Brotizolamt [Anillo triazol fusionado]b -H [Anillo tieno A]e -CI
Clordiazepóxido' (-) -NHCHJ -H -C I -H
ed
Clobazama,t -CH) �O -H -C I -H
Clonazepam -H �O -H -NO, -CI
�O -COO -CI -H
m
Clorazepato -H
Demoxepama.t.t -H �O -H -CI -H
-CH] �O -H -CI -H
s
Diazepam
Estazolam [Anillo triazol fusionado]J -H -CI -H
te
Flumazenila [Anillo triazol fusionado]c -H -F (=0 en C5]g

Flurazepam ---CH2CH2 N(C2 Hs) 2 �O -H -CI -F
un
Halazepam ---C H2CF) �O -H -CI -H

Lorazepam -H �O -OH -CI -CI
Midazolam {Anillo imidazo fusionado]f -H -CI -F
ap
Nitrazepamt -H �O -H -NO, -H
Nordazepamt.� -H �O -H -CI -H
Oxazepam -H �O -OH -CI -H
w.
....... CH2
-CH -CH I
ww
Prazepamt �O -H -CI -H
2 .......eH2
Quazepam ---CH2CFJ �S -H -CI -F

Temazepam -CH) �O -OH -CI -H
Triazolam [Anillo triazol fusionado]h -H -C I -CI
* Las notas al pie identificadas por letras se refieren a alteraciones de la fónnula general; las notas identificadas por símbolos incluyen otros
comentarios.
t No disponible para su aplicación clínica en Estados Unidós.
+: Metabolito principal del clordiazepóxido.
§ Metabolito principal del diazepam y otras benzodiazepinas; se llama también nordiazepam y desmetildiazepam.
No hay sustitutivo en la posición 4. salvo en el caso de clordiazepóxido y demoxepam, que son N�óxidos; R4 es -CH) en el flumazenil, en el
cual no hay doble enlace entre las posiciones 4 y 5; R.,¡ es =0 en el clobazam. en el cual la posición 4 es e y la posición 5 es N.
[",0 1 .[ 1 1
Br....... /8,
t=N C A C....... N
j .......
HC::::N:<", HC=N, � b=N,
e
b
, 'N " "
C--C,s
d
.......N....... CyN
I ' � . P-C-OC2H s f
' CH
.......N....... C1' C� ....... ...... C" .........N-....... Cf'
1 2\ 1 2\ 1 2\ ",O
1 2\
g No hay anillo C.
388 SCCciÚII IJI Fúrll1(1{"os con acci(Jn en el sistema IIcn'ioso cCl1tral
dos, lo mismo que las de los compuestos que se describirán más de fijación de las benzodiazepinas. Además, lo s represen
adelante. El término benzodiazepina se refiere a la parte de la tante s de diversas clase s de compuestos se comportan como
estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con el flumazenil, y su única función e s bloquear los efecto s
un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como
de los agon i stas o de los agonistas inverso s.
todas las benzodiazepinas importantes contienen un sustitutivo
5-aril (anillo C) y un anillo l ,4-diazepina, el término se refiere
ahora a las 5-aril-1 ,4-benzodiazepinas. Diversas modificaciones Sistema nervioso central. Aunque las benzodiazepinas
en la estructura de los sistemas de anillos han producido com afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, cier
puestos con actividades similares; entre ellos están las 1,5-ben tas e structuras se afectan en un grado mucho mayor que
zodiazepinas (p. ej., c/obazam) y la sustitución del anillo benceno otras. En general no son depresores neuronale s, como los
fusionado (A) con sistemas heteroaromáticos como tieno (p. ej., barbitúricos. Todas tienen perfiles farmacológicos muy
brotizolam) (Fryer, en Symposium, 1983). La naturaleza quími semejantes. De todas maneras, e stos fármacos difieren en
ca de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede variar con
su selectividad y, por tanto, varía en grado con siderable la
amplitud e incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las
utilidad clínica de cada uno.
r
posiciones l y 2. La sustitución del anillo C con una función
Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina,
.a
ceto en la posición 5 y un sustitutivo metil en la 4 son aspectos
estructurales importantes del antagonista de la benzodiazepina la sedación progresa hasta hipnosi s y, a continuación, a
om
llamado flumazenil (RoMAzlcoN; Ro 15-1788; véase Haefely, e stupor. El material clínico publicado al respecto se ocupa
1983). a menudo de los efectos "ane sté sico s" y de las aplicacio
Además de los derivados de la benzodiazepina o de la imidazo ne s de ciertas benzodiazepinas, pero e stos fármaco s no
s.c
benzodiazepina, se ha sintetizado gran número de compuestos producen aneste sia general verdadera, puesto que sigue
no benzodiazepínicos que compiten con las benzodiazepinas clá persi stiendo la percepción por parte del paciente, y no pue
sicas o con el flumazenil por sitios de fijación específicos en el de lograrse relajación su ficiente para pe nnitir la interven
SNC (Gardner y col., 1993). Entre ellos están representantes de
icoción quirúrgica. Sin e mbargo, en do si s "preane stésicas"
las j3-carbolinas (que contienen un núcleo indol fusionado con sobreviene amne sia de lo s sucesos sub secuentes a la ad
un anillo de piridina), las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem; véase
ministración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de
ed
más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas,

anestesia previa.
y las ciclopirrolonas (p. ej., zopiclona).
El descubrimiento reciente de una base molccular para
m
múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa

s
se má s adelante) brinda justificación para intentar separar

Propiedades farmacolÍlgicas las accione s ansialíticas de e stos fár macos, de su s efecto s
te
sedante s e hipnóticos. Sin e mbargo, sigue siendo un pro

Todo s los efectos de las benzodiazepinas se producen, vir
un
blema distinguir entre e stas propiedades. Las mediciones

tualmente, por acciones de e stos fármaco s en el S NC. Los de an siedad y sedación son difíciles en el ser hu mano, y
má s relevantes son sedación, hipnosi s, di sminución de la no e stá clara la validez de los modelos animales de an sie
ap
ansiedad, relajación mu scular, a mne sia anterógrada y ac dad y sedación. La existencia de múltiples receptores para
tividad anticonvulsiva. Sólo dos efecto s de e stos fármacos las benzodiazepinas explica cn parte la diversidad de las
w.
parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: va reacciones far macológicas en las diferentes e species.
sodilatación coronaria, que se ob serva después de la ad
ww
min i stración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas

Modelos animales de ansiedad. En éstos, la atención se ha
benzodiazepinas, y bloqueo neuromu scular, que ocurre sólo
dirigido principalmente a la capacidad de las benzodiazepinas
con las dosis muy altas.
para incrementar la conducta locomotora, de alimentación o de
Se han observado in vivo e in vitro diverso s efectos del inge:;;tión de agua, que se ha suprimido mediante estímulos nue
tipo de los producidos por las benzodiazepinas, y se han vos o aversivos. En estas pruebas, conductas animales que hasta
clasificado como efectos agonistas completos (e s decir, que ese punto se habían recompensado con alimentos o agua, se cas
i mitan las acciones de agente s como diazepam, con ocu tigan de manera periódica con un choque eléctrico. El tiempo
pación fraccionaria de los sitios de fijación relativamente durante el cual se aplican los choques se convierte en señal me
baja) o efectos agonistas parciales (e s decir, producen diante algún indicio auditivo o visual, y los animales no tratados
menos efecto s máx i mo s o requieren una ocupación relati dejan de actuar casi por completo cuando perciben el indicio.
vamente alta en comparación con agentes co mo el diaze Las diferencias en las reacciones de conducta durante los perio
dos de castigo y sin castigo se elimina con los agonistas de las
pam). Algunos compuestos tienen efecto s opuestos a los
benzodiazepinas, por lo general en dosis que no reducen la tasa
del diazepa m en ausencia de agonistas del tipo de las ben
de reacciones no castigadas o producen otros signos de trastor
zodiazepinas, y se han denominado agonistas inversos; se
no de la función motora. Asimismo, las ratas colocadas en un
reconocen también agonistas inversos parciales. La gene ambiente no familiar manifiestan conducta exploradora notable
ralidad de e stos efectos se puede revertir o prevenir me mente reducida (neofobia), a diferencia de las tratadas con benzo
diante el antagoni sta de las benzodiazepinas flumazenil, diazepinas. Los analgésicos opioides y los fánnacos neurolép
lo que i mplica mediación por uno o má s subtipos de sitios ticos (antipsicóticos) no incrementan las conductas suprimidas,
Capitulo j 7 Hlpllútico,\' y sedantes; ('{UI/O! 389
y fenobarbital y meprobamato lo hacen sólo en dosis que redu tración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad,
cen también las conductas espontáneas o no castigadas, o que en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas
causan ataxia. sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitú
La diferencia entre la dosis requerida para alterar la función ncos.
motora y la necesaria para incrementar la conducta castigada Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las
varía con amplitud entre las benzodiazepinas, y depende de la benzodiazepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son
especie y del protocolo experimentaL Aunque estas diferencias similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la acti
pueden haber estimulado el lanzamiento al mercado de algunas vidad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. Hay
benzodiazepinas como sedantes hipnóticos selectivos, no han tolerancia a estos efectos.
pennitido evaluar con precisión la magnitud de los efectos se La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del
dantes entre las benzodiazepinas que se han comercializado como sueño, en especial cuando se emplean por primera vez, y dis
ansiolíticos. minuyen el número de veces que despierta el receptor y el
Tolerancia. Se han citado estudios sobre la tolerancia en ani tiempo dedicado a la etapa O (etapa de vigilia). El tiempo en
males para apoyar la hipótesis de que los efectos desinhibidores la etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay dis
de estos fármacos están separados de sus efectos sedantes y minución relevante en el tiempo dedicado al sueño de ondas
r
atáxicos. Por ejemplo, hay tolerancia a los efectos depresivos lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiazepinas incrementan el
.a
sobre la conducta recompensada o neutra después de varios días tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera
de tratamiento c(Jn benzodiazepinas; los efectos desinhibidores descarga de sueño de movimientos oculares rápidos (REM), y el
om
de los fármacos en la conducta castigada se incrementan al prin tiempo dedicado al sueño REM suele acortarse también. Sin
cipio y disminuyen después de tres a cuatro semanas (File, 1985). embargo, el número de ciclos de sueño REM suele incrementar
Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren de manera cró se, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duenne el
s.c
nica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece individuo.
en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño
trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (p. REM, el efecto neto de la administración de benzodiazepinas
e)., seguir con la vista un objeto en movimiento). El desarrollo
ico consiste de manera característica en un incremento del tiempo
de tolerancia a los efectos ansia líticos de las benzodiazepinas es total que duerme el paciente, principalmente por aumento del
motivo de discusión (Lader y File, 1987). Sin embargo, muchos tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del
ed
pacientes pueden conservarse por sí mismos bajo una dosis su sueño no REM). El efecto es máximo en los sujetos con tiempo
mamente constante; los incrementos o las disminuciones de la de sueño total basal más corto. Además, a pesar del incremento
dosificación parecen corresponder a los cambios en los proble en el número de ciclos REM, disminuyen el número de cambios
m
mas o las tensiones. De todas maneras, algunos pacientes no hacia las etapas de sueño más ligero ( l y O) Y la cantidad de
s
reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien, la movimientos corporales. No se ven afectadas las concentracio
incrementan constantemente sin motivo evidente. Esta conduc nes máximas nocturnas de honnona del crecimiento, prolactina
te
ta se puede acompañar de dependencia progresiva al fánnaco y honnona luteinizante en el plasma. Durante la administración
(Woods y col., 1987; DuPont, 1988). nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efec
un
Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin al tos en las diversas etapas del sueño en el transcurso de unas
terar la locomoción nonnal, y pueden disminuir la rigidez en cuantas noches. Cuando se interrumpe la administración de es
ap
víctimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los tos fánnacos, el patrón de los cambios inducidos por ellos en los
efectos en animales, hay sólo un grado limitado de selectividad parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente
en los seres humanos. En dosis no sedantes, el clonazepam pro notable un incremento en la cantidad y la densidad del sueño
w.
duce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los
la mayor parte de las benzodiazepinas. Ocurre tolerancia tanto a pacientes suelen observar sólo que duennen un poco menos, en
ww
los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos vez de experimentar exacerbación del insomnio.
fármacos. Aunque se han observado algunas diferencias en el perfil de
Desde el punto de vista experimental, las benzodiazepinas los efectos que ejercen las diversas benzodiazepinas, su empleo
inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y suele impartir una sensación de sueño profundo o reparador. Por
picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por tanto, no está claro a cuál efecto ejercido en los aspectos del
estricnina y por electrochoque máximo, sólo con dosis que tam sueño se puede atribuir esta sensación. Por eso, las variaciones
bién alteran en un grado importante la actividad locomotora. en las propiedades fannacocinéticas de las benzodiazepinas in
Clonazepam, nitrazepam y nordazepam están entre los compues dividuales, más que cualquier otra diferencia potencial en sus
tos con más actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte propiedades fannacodinámicas, parecen ser aspectos determi
de las otras benzodiazepinas. Las benzodiazepinas suprimen tam nantes mucho más importantes de la utilidad de los fármacos
bién las convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones disponibles por sus efectos en el sueño.
por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tole
rancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de
Blancos moleculares para la acción de las benzodiazepi
las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convul
sivos en el ser humano (cap. 20). nas en el SNC, Los blancos molecul ares p rincipales de
Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzOr l as b enzodi azep inas son los recepto res d e los n eurotrans
diazepinas en animales de experimentación, sólo es evidente una miso res inh ibidores act iv ados di rectam ent e por el ami
analgesia transitoria en seres humanos después de la adminis- noácido llamado ácido y-aminobutí rico (GABA). El tipo
]90 Se('( uin Uf Fllrmt1c().\ CO/1 (/CCÚJI/ en el Digitalizado
sisf('ma I/erdosopara www.apuntesmedicos.com.ar
central
principal de receptor de GABA en el cerebro, denomina metría un tanto incierta. La multiplicidad de las subunidades
do receptor GABAA, e s un canal de cloruro integral de la podría generar también heterogeneidad en los receptores GABAA
membrana que media la mayor parte de la neurotran smi sión y, por extensión, en los receptores concurrentes de benzodiaze
inhi bidora rápida en el si stema nervioso central . La acción pinas, lo que brinda la base molecular para la diversidad fanna
de las benzodiazepinas no altera a los receptore s GAB AB, cológica de los receptores de estos últimos fánnacos, receptores
ya identificados mediante estudios de la conducta. bioquímicos
que tienen siete dominios de amplitud de membrana y e s
y funcionales.
tán acoplados a su s mecanismos de transducción de se ña
Los trabajos sobre receptores GABA" clonados han demos
les por proteínas G. Según la hipótesi s del receptor GAB AA trado que el requisito mínimo para la producción de un sitio de
para la acción de las benzodiazepinas, é stas se fijan direc fijación de benzodiazepinas de alta afinidad es el coensamh!e
tamente al complejo de receptor y canal de iones, y modu de una subunidad a, una f3 y una y (Pritchett y col., 19R9b). Sin
lan de manera alostérica su acti vidad. A diferencia de los embargo, las benzodiazepinas pueden potenciar las corrientes
barbit úricos, las benzodiazepinas no funcionan como com de GABA mediadas por combinaciones de subunidades a y y o
puerta directa de los receptores GABAA, pero requieren f3 y y.
GAB A para expre sar su s e fecto s. Se inclinan en favor de Las combinaciones de subunidades a y {3 producen recepto
esta hipótesi s di versas pruebas bioquímicas y funcionale s. res GABAA funcionales, pero ni fijan a las benzodiazepinas ni
r
éstas los potencian. Aunque se requiere la subunidad y para con
.a
Las benzodiazepinas radiomarcadas y l o s análogo s del
ferir un sitio de fijación de benzodiazepinas "completo" sobre
GAB A se fijan con gran a videz a las membranas cerebra
los receptores GABA,\" la subunidad a parece controlar la far
om
les (nanomolar). Las benzodiazepinas modulan la fijación
macología del sitio receptor de benzodiazepinas. Por ejemplo,
al sitio del GABA, y é ste altera de manera alostérica la las combinaciones que contienen la subunidad a 1 son fannaco
fijación de aquéllas. Lo s agonistas t ípicos de e stos agente s lógicamente diferentes de los receptores que contienen las
s.c
incrementan la magnitud de la corriente de cloruro gene subunidades (12 o a, (Pritchett y col., 1989a). Las diferencias
rada por la acti vación del receptor GABAA, con lo que entre estos receptores son reminiscentes de la heterogeneidad
potencian los e fectos del GAB A por todo el si stema ner farmacológica identificada mediante los estudios de fijación de
ico
vioso. Más a ún, la conducta y los efectos electrofisiológicos radioligandos a las membranas cerebrales. Los receptores que
de las benzodiazepinas suelen reducirse o pre venirse me contienen la subunidad a� no fijan al diazepam con gran afini
dad, pero parecen ser selectivos para el agente RO 15-4513. que
ed
diante tratamiento pre vio con antagonistas a nivel del re
se ha sometido a prueba como antagonista de la conducta alco
ceptor GABAA, como bicuculina. Se han de scubierto cier
hólica (Lüddens y col., 1990).
tos congéneres de las benzodiazepinas que bloquean con
m
Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABA"

potenc ia y selecti vidad tanto la fijación de alta afin idad que podrían originarse con el ensamble de diferentes subuni
s
como los efectos biológicos desencadenados por otras ben dades, no se ha identificado aún esta diversidad extrema en las
te
zodiazepinas. Un antagoni sta de e ste tipo, el flumazenil, neuronas centrales. Están en estudio la magnitud real de la hete
tiene aplicación clínica para re vertir los e fectos de las do rogeneidad del receptor GABAA en el sistema nervioso central,
un
sis a ltas de benzodiazepinas. y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta la

La prueba más firme de que las benzodiazepinas act úan fecha no se han asignado subtipos particulares del receptor
GABAA a conductas o trastornos patológicos determinados.
ap
directamente en los receptores GAB AA deriva de la clona

ción molecular de su bunidades codificadoras de cONA del Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA: pro
complejo del receptor GAB AA (Schofield y col., 1 987; piedades in vivo. Puede explicarse la seguridad extraordinaria
w.
de las benzodiazepinas por la naturaleza autolfmitada de la de

Pritchett y col., 1 989b). Cuando se expresan las subunida
presión neuronal que requiere la descarga de un neurotransmisor
des apropiadas(véase más adelante) en células heterólogas,
ww
inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tie

se producen sitios de fijación de benzodiazepinas de alta nen efectos semejantes en dosis bajas, activan también de ma
afinidad junto con receptore s que median a las conductan nera directa a los receptores del GABA en dosis más altas, y
cias de cloruro acti vada s por el GABA. Las benzodiazepi causan depresión profunda del SNC (véase más adelante). Más
nas potencian las corrientes medidas en e stas células. Las aún, la capacidad de las benzodiazepinas para activar conductas
propiedades de los receptores expre sados son bastante se suprimidas y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la
mejante s a las de los receptore s GABAA que se encuen potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular
tran en la mayor parte de las neuronas centrales. la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas
(cap. 12). Se sabe que estas neuronas promueven la alteración
El receptor GABAA consiste, probablemente, en un pentámero de la conducta y son mediadores importantes de los efectos in
de subunidades homólogas. Hay 14 subunidades diferentes, que hibidores del miedo y el castigo por la conducta. Por último, es
se clasifican, según la semejanza de su secuencia de aminoáci posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía mus
dos, en cuatro familias de subunidades. Se han identificado seis cular o la diseminación de la ar-tividad convulsiva, mediante po
variantes a, tres {3, tres variantes y y dos Ó. No ha podido identi tenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos ni
ficarse la estructura subunitaria precisa de los receptores de veles del neuroeje.
GABA nativos, pero se supone que la mayor parte de estos re En la mayor parte de los estudios efectuados in vivo o in situ,
ceptores siguen un motivo (motij) en el cual se ensamblan una la administración local o general de benzodiazepinas reduce la
unidad a, una {3 y una y en un receptor funcional con estequio- actividad eléctrica espontánea o evocada de neuronas mayores
(grandes) en todas las regiones del cerebro y la médula espinal. denominado agonistas inversos de los receptores putativos de
La actividad de estas neuronas se encuentra regulada, en parte, benzodiazepina. Unos cuantos compuestos, en particular el
por pequeñas interneuronas inhibidoras (predominantemente flumazenil, pueden bloquear los efectos tanto de las benzodia
GABAérgicas). distribuidas en tipos de circuitos tanto de retro zepinas que se emplean en clínica como de los agonistas inver
alimentación como de anteroalimentación (cap. 12). La magni sos in vitro e in vivo, pero por sí mismos carecen de acciones
tud de los efectos producidos por las benzodiazepinas puede perceptibles.
variar en gran medida, y depende de factores como tipos de cir
cuitos inhibidores que están operando, fuentes e intensidad de la Los adelantos conceptual es producidos por los estudios
estimulación excitadora y manera en que se efectúan y valoran moleculares han reforzado la hipótesis d e que las benzo
las manipulaciones experimentales. Por ejemplo, en muchos
diazepinas actúan principalmente a ni vel d e los r ec eptores
casos los circuitos de retroalimentación abarcan sinapsis inhibi
GAB A,. Más aún, la di versidad molecular ayuda a escla
doras poderosas sobre el soma neuronal, cerca de la colina
axoniana, con inervación predominante de vías recurrentes. La
recer muchas observacion es previas que parecían contra
aplicación sináptica o exógena de GABA a esta región incre ponerse a esta hipótesis (véanse algunas revisiones sobre
menta la conductancia del cloruro, y puede prevenir la descarga el t ema, en DeLorey y Ols en, 1 992; Do bl e y Martin, 1 992;
r
neuronal al efectuar cortocircuito de las corrientes eléctricas que, S eighart, 1 992; Ragan y col., 1 993, y Symposium 1 992).
.a
de otra manera, despolarizarían a la membrana del segmento De todas maneras, es dificil reconciliar algunas observa
ciones con la hipótesis de que todos los efectos d e las ben
om
inicial. Por tant,9, las benzodiazepinas prolongan en grado nota
ble el periodo después de la activación breve de las vías GABAér zodiazepinas son mediados por vía d e r ec eptores GAB A,.
gicas recurrentes durante el cual ni los estímulos excitadores Las concentraciones bajas induc en efectos d epresores en
espontáneos ni los aplicados pueden evocar descarga neuronal;
s.c
las n euronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina
la bicuculina revierte este efecto. o la picrotoxina (Pole, 1988). La inducción de sueño en
Bases moleculares para la regulación, por las benzodiazepi
ra tas por es tas sustancias es también insens i b1 e a la bicu
na!)', de los fenómenos eléctricos mediados por el receptor
GABAA• Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que
ico cul ina y a la picrotoxina, p ero Se previene con flumazenil
la intensificación que causan las benzodiazepinas de las corrien (Mend elson, 1 992). En concentraciones más altas, corres
pondi entes a las que producen hipnosis y amnesia durant e
ed
tes de cloruro inducidas por el GABA es resultado primario de
incremento de la frecuencia de descargas de abertura de los ca la m edicación preanestésica (cap. 14) o a las logradas du
nales de cloruro, producido por cantidades submáximas de rante el tratami ento d el estado epiléptico (cap. 20), las ac
m
GABA (Twyman y col., 1989). La transmisión sináptica medida ciones d e las benzodiazepinas pued en incluir la participa
después de la estimulación de fibras aferentes es potenciada por ción d e otros m ecanismos; entre ellos, la inhi bición d e la
s
las benzodiazepinas en concentraciones de importancia terapéu captación de adenosina y la potenciación resultante de las
te
tica. Se ha observado, también, que las benzodiazepinas prolon accion es de es te d epreso r n euronal en dógeno (Phillis y
gan las corrientes posinápticas inhibidoras en miniatura espon O'Regan, 1 988), lo mismo que la inhibición indep endien
un
táneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan

t e del GABA d e las corri entes d e Ca", la d escarga d e
estas corrientes de cloruro, lo hacen al prolongar la duración de
n eurotransmisores d ep endi entes d e este mismo ion y los
ap
los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin

embargo, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas canales d e Na ' sensi bles a la tetrodotoxina (Macdonald y
no tienen efecto en la conductancia del cloruro en ausencia de McLean, 1 986).
w.
GABA.
El análisis cinético de canales únicos de receptores GABAA El complejo macromolecular que contiene canales de cloruro
ww
indica que las benzodiazepinas alteran, probablemente, la fija regulados por GABA puede ser, también, sitio de acción de los
ción del GABA a los receptores, a la vez que tienen poco efecto anestésicos generales, el etanol (véase más adelante) y ciertos
en la cinética de la abertura y el cierre de los canales, después de metabolitos de los esteroides endógenos (Symposium, 1992).
que queda fijo el GABA (Rogers y col., 1994). Las mediciones Entre los últimos tiene interés particular la aJopregnanolona (3a
macroscópicas de las corrientes mediadas por el receptor GABAA hidroxi,5a-dihidroprogesterona). Este compuesto, metabolito
indican que las benzodiazepinas desplazan hacia la izquierda la de la progesterona que se puede fonnar en el cerebro a partir de
curva de concentración y reacción del GABA, sin incremeptar precursores presentes en la circulación, lo mismo que de los sin
la corriente máxima evocada por este ácido. Considerados en tetizados por las células gliaJes, produce efectos del tipo de los
conjunto con los datos obtenidos in vivo, éstos son compatibles barbitúricos, incluso promoción de las corrientes de cloruro in
con un modelo en el cual las benzodiazepinas ejercen sus accio ducidas por GABA, e intensificación de la fijación de benzo
nes principales al incrementar la ganancia de la neurotransmisión diazepinas y agonistas GABAérgicos. Al igual que los bar
inhibidora mediada por los receptores GABAA• bitúricos, las concentraciones más altas del esteroide activan las
Corno se señaló antes, se han descubierto ciertas benzodiaze corrientes de cloruro en ausencia de GABA, y sus efectos no
pinas experimentales, y otros compuestos relacionados desde el requieren la presencia de una subunidad y en los receptores
punto de vista estructural, que no sólo reducen las corrientes de GABAA expresados en las células transfectadas. A diferencia de
cloruro inducidas por el GABA, sino que, además, promueven los barbitúricos, sin embargo, el esteroide no puede reducir las
las convulsiones y producen otros efectos in vivo opuestos a los reacciones excitadoras al glutamato (véase más adelante). Estos
inducidos por las benzodiazepinas que hoy se aplican en clínica efectos se producen con gran rapidez y son mediados por in
(Gardner, 1988; Gardner y col., 1993). Estos compuestos se han teracciones en los sitios que se encuentran sobre la superficie
3'>2 \( (','/(in If! F,irlll(/('(lS ('01.' (lcC/un !'I/ el \-is('III(I I7t'1Tio,l'O cen!ral
celular. Antes se empleó un congénere de la alopregnanolona minución del trabajo del ve ntrículo izquierdo y del gasto
(alfaxalona) en Europa para la inducción de la anestesia. cardiaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coro
nar io, pos iblemente por u na acción que aume nta las con
Respiración. Las dosis h ip nóticas de be nzodiazep inas centraciones intersticiales de ade nosi na, y la acumulación
carecen de e fecto e n la respiración en los sujetos nOrma de este meta bol ito cardiodepresor puede explicar también
les. En dosis altas, como las empleadas para la medica los e fectos inotrópicos negativos de este último fármaco.
c ió n preanestésica o para e ndoscop ia, deprimen levemen A grandes dosis el m idazolam dism inuye en grado co nsi
te la ve ntilación al veolar y causan ac idos is respiratoria derable tanto el flujo sanguíneo c erebral como la asimila
como resultado de disminución del impulso h ipóxico más ción cerebral de oxígeno (Nuge nt y col., 1 982 ).
que del hipercápnico; estos efectos se i ntensifican en los
pac ie ntes con e nfennedad pulmonar o bstructiva cró nica Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos co nsideran
(EPOC), y puede n producirse h ipoxia al veolar, narcosis que las be nzodiazepinas mejoran diversos trastornos gas
por CO2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar tro intestinales "relacionados con la a nsiedad". Son esca
apnea durante la a nestesia o cuando se dan con opioides, y sas las pruebas de accio nes directas d c esta clase. Estos
r
los pacientes gra veme nte intoxicados con benzodiazep i na fánnacos protegen e n parte contra las úlceras por estrés en
.a
suelen requerir asistenc ia respiratoria sólo cuando han i n la rata, y el dia zepam dismi nuye en grado notable la secre
gerido también otro fármaco depresor del S NC, con ma ción gástrica nocturna en seres humanos.
om
yor frecuenc ia alcohol.
En contraste, las dosis h ip nót icas de be nzodiazep inas Absorción, destino y eliminación. Las propiedadcs fi
puede n empeorar los trastornos respiratorios relacionados
s.c
sicoquímicas y farmacoci néticas de las be nzod iazepi nas
con el sueño, al a fectar de manera adversa el control de afectan en gran medida su utilidad cl ínica. En la fo rma no
los músculos de las vías respiratorias superiores, o dismi io nizada todas tienen coeficientes altos d e distribuc ión en
nuir la reacción vent ilatoria al CO2 (Guilleminault, e n ico
lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilicidad varía más
Symposium, 1 990b). Este último efecto puede ser suficiente de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de
para causar h ip o ve nt ilación e h ipoxemia e n algunos pa los diversos sustituti vos .
ed
c ie ntes con EPOC grave, aunque las be nzodiazep inas pue En esencia, todas las be nzodiazcpi nas se a bsorben por
den me jorar el sueño y su estructura e n algunos casos. En completo, con excepción del clorazepato; este fá rmaco se
m
pac ie ntes con apnea o bstructiva del sueño (AOS), las do descarboxila con rapidez e n el jugo gástrico hasta N
sis h ip nóticas de be nzodiazepinas pueden d isminuir el tono desmetil -diazepam (nordazepam), que a c o ntinuación se
s
muscular e n las vías respiratorias superiores e intensificar a bsorbe por completo. Algu nas be nzodiazep inas (p. ej.,
te
el impacto de las cris is apne icas e n la hipoxia al veolar, la prazepam y flurazepam ) llegan a la c irculación general
h ipertensión pulmonar y la carga ve ntricular card iaca. sólo en fonna de metabolitos activos.
un
Muchos médicos cons ideran que la AOS es contraindica Los fármacos act ivos a nivel del receptor de las be nzo
ción para el consumo de alcohol o el uso de cualquier se diazepi nas se pueden clasificar e n cuatro categorías, se
ap
dante h ip nótico, e ntre ellos las be nzodiazepinas; se debe gún su vida media: 1 ) benzodiazepinas de acció n ultrabre
tener cuidado también e n los pacie ntes que regularmente ve ; 2 ) age ntes de acción breve con ( 1/2 me nor de seis horas,
w.
roncan, porque la o bstrucción parcial de las vías resp irato e ntre ellos el triazolam, la no be nzod iazepi l)a zolpidem
rias se puede co nvertir e n AOS bajo la influenc ia de estos ( t'/2 de cerca de dos horas); y la zopiclona (t1/2 ci nco a seis
ww
fármacos. Además, las benzodiazepinas pueden promover horas), 3 ) age ntes de acción intermedia con tl/2 de seis a
la aparició n de cris is de apnea durante el sueño REM (auna 24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4 ) agentes de
da a disminución de la saturació n de oxígeno) e n pacie n acción prolongada con tl/2 mayor de 24 h, e ntre ellos flura
tes que se recuperan de infarto de m iocardio (Guilleminault, zepam y quazepam (véanse las vidas medias de los agen
en Symposium, 1 990b); sin embargo, no se ha investigado tes individuales, e n el apéndice II).
el impacto potenc ial de estos fármacos e n la superviven Las benzodiazepi nas y sus metabol itos activos se fijan
c Ia de los cardiópatas. en proteínas plasmáticas. El grado de la fijació n se rela
c io na con su solubilidad e n l íp idos, y varía 70% e n el caso
Aparato cardiovascular. Los efectos cardio vasculares del alprazolam y casi 99% e n el del d iazepam. La concen
de las be nzodiazepinas son menores e n sujetos normales, tración e n el líquido cefalorraqu ídeo (LCR ) es aproxima
sal vo en caso de intox icación grave; ya a ntes se mencio damente igual a la que t ie ne el fármaco libre e n el plasma.
naro n los efectos ad versos e n pacie ntes co n trastornos o bs Aunque puede haber competenc ia c o n otros fármacos que
truct ivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas, se fijan e n proteínas, no se han informado e jemplos que
todas las benzodiazepinas d isminuyen la presión arterial e tengan importancia clínica.
incrementan la frecuenc ia cardiaca. Con el m idazolam, los Las co nce ntraciones plasmáticas de la mayor parte de
,fectos parece n secundarios a disminuc ió n de la resisten las benzodiazepinas manifiestan patrones compatibles con
::ia periférica, pero con diazepam son secundarios a d is- modelos de dos compartimie ntos (cap. 1 ), pero parecen
('ojJiw!o J 7 HiplllíllCliI' .1' sedantes. e!al/o/ 393
más apropiados l os modelos de tres c omparti mientos para con sustitutivos intactos en la posición l . Hay dos excepciones
l os c ompuestos c on la s olubilidad más alta en l ípidos. Por importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de
tanto, ocurre c aptación r ápida de las benzodiazepinas en temazepina durante la administración crónica de diazepam (no
el cerebro y otros órganos c on gran perfusión después de se ilustra en el cuadro 17-2), y 2) después de la restitución del
azufre por oxígeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoqua
la ad ministración intravenosa ( o de la ad ministración oral
zepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin
de un c ompuesto de absorción r ápida); l a captación rápida
eliminación del grupo N-alquilo. Sin embargo, sólo se acumu
va seguida de l a fase de redistribución hacia l os tejidos lan cantidades pequeñas de derivado 3-hidroxil durante la admi
que están bien perfundidos, en especial músculo y tejido nistración crónica de quazepam, porque este compuesto se con
adip oso. La redistribución es más rápida p ara l os fárma juga a un ritmo extraordinariamente rápido. En contraste, el
cos c on la s olubilidad más alta en lípidos. En ocasiones, N-desalquilflurazepam que se forma por la vía metabólica "me
en l os reg í menes que se usan para la sedación durante l a nor" se acumula durante la administración de quazepam, y con
noche, la vel ocidad de redistribución puede influir más que tribuye en grado importante al efecto clínico global.
la de bi otransfor mación, en la duración de l os efectos en La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjuga
el SNC (Dettli, en Sy mp osium, 1986a). La cinética de la ción de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con ácido
r
glucurónico; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de
redistribución del di azepam y otras ben zodiazepinas l ipófi
.a
seis a 12 h, Y los productos son invariablemente inactivos. La
las se c omplica• p or la circulación entero hep ática. L os vo-
conjugación es la única vía principal de metabolismo disponible
om
¡úmenes d e distribución de las benzodiazepinas s on gran- para el oxazepam y el Jorazepam, y es la preferida para el
des (ap éndice 11), y en muc hos casos se incre mentan en temazepam a causa de la conversión más lenta de este compues
an cianos (Swift y Ste venson, en Sy mp osium, 1983) . Estos to en oxazepam. Triazolam y alprazolam se metabolizan princi
s.c
fármacos cru zan la barrera placentaria y se secretan a tra palmente por hidroxilación inicial del grupo metilo sobre el ani
vés de la l e che materna. llo triazol fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el
Las bcn zodiazepinas se meta bali zan en gran medida, ico anillo e del alprazolam vuelve considerablemente lenta esta
parti cularmente p or efecto de diversos sistemas enzi máticos reacción. Los productos, llamados en ocasiones compuestos a
mi cr osómicos en el hígad o. Como se generan met ab olitos hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran ra
pidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, de
ed
acti vos que se biotransfor man c on may or lentitud que el
modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos ac
compuesto originari o, el tiempo de acción de muchas ben
tivos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo
zodiazepinas guarda p ocas relac i ones c on l a vida media
m
metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía

del fármac o que se administró. Por ejemplo, la vida me
de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3-
s
dia del flura zepam en el plasma es de d os a tres h oras, hidroxilo. Se forman también en grado importante los derivados
te
pero la de un metab olito activo mayor (N-desalquilflura hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam. En compa
zep am) es de 50 h o más. A l a inversa, la vel ocidad de ración con los compuestos que tienen el anillo triazol, la veloci
un
biotransformación de l os agentes que se inacti van p or re dad de esta reacción para los tres fánnacos suele ser extraordina
acción inicial es un aspecto determinante de i mp ortancia riamente rápida, y también se conjugan u oxidan los compuestos
de lo que dura su acción; entre estos agentes están üxa ze 3-hidroxilo con rapidez hasta derivados de la benzofenona antes
ap
pam, lora zepam, temazepam, triazolam y midazolam. El de su excreción.

metab olismo de las ben zodiazepinas se produce en tres El midazolam se metaboliza con rapidez, primordialmente por
w.
hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo

etapas principales. En el cuadro 1 7-2 se ilustran éstas y las
se forman cantidades pequeñas de compuestos 3-hidroxilo. El
relaci ones entre l os fár mac os y sus metab olitos.
ww
compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica aprecia

ble, se elimina con una vida media de una hora después de su con
En el caso de las benzodiazepinas que tienen un sustitutivo en la jugación con ácido glucurónico. Se ha observado acumulación
posición l (o en la 2) del anillo diazepina, la fase inicial y más variable, en ocasiones importante, de este metabolito, durante la
rápida del metabolismo consiste en modificación del sustituti administración en solución intravenosa (Oldenhof y col., 1988).
vo, eliminación del mismo o ambas cosas. Con la excepción de Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiazepinas se
triazolam, alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen hidroxilan sólo en grado pequeño. El único metabolismo impor
un anillo triazol o imidazol fusionado, los productos finales son tante en estos sitios es la reducción de los sustitutivos 7-nitro
compuestos N-desalquilados; éstos poseen actividad biológica. del clonazepam, nitrazepam y flunitrazepam; las vidas medias
Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito de de estas reacciones suelen ser de 20 a 40 h. Las aminas resultan
primera importancia común a la biotransformación de diazepam, tes son inactivas, y se acetilan en grados variables antes de su
c1orazepato, prazepam y halazepam; se forma también a partir excreción.
del demozepam, metabolito importante del clordiazepóxido. Como al parecer las benzodiazepinas no inducen de modo
La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación importante la síntesis de enzimas microsómicas hepáticas, su
en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado administración crónica no suele dar por resultado metabolismo
activo (p. ej., oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de acelerado de otras sustancias ni de las propias benzodiazepinas.
estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la pri Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilación
mera etapa (vidas medias mayores de 40 a 50 h), de modo que y la 3-hidroxilación de las benzodiazepinas. Etanol, isoniazida
no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados y fenilhidantoÍna son menos eficaces a este respecto. Estas reac-
394 Sccción Iff Fármacos (01/ acción en ('{ �istcma nelTioso ccntral
C uad ro 1 7-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas*
Compuestos Compuestos
N-desalquilados 3-hidroxi/ados
Clordiazepóxido (1)
Desmetil-
• Demoxepam (L) Temazepam (1)
c!ordiazepóxido (1) ,..
1
I
1 Diazepam (L)
1 I
L
• ,
1 Clorazepato (S)
1 Nordazepam (L)
1 Oxazepam (1)
1 ,
G
L
1 Halazepam (S)
1 1 Lorazepam (I)
I ,
r
U
.a
e
• , U
N-Desalquilflu-
�
N-Hidroxietil- 3-Hidroxi
om
I Flurazepam (S)
I ,
flurazepam (S) razepam (L) derivado (l) R
A
-- O
--
--
¿
I I
2-0xo-3-hidroxi-
s.c
Quazepam (L) , 2-0xo-quazepam (L) , , N
quazcpam (S) 1
D
,
ico 3-Hidroxi
I Estazolam (I)t
I derivado (S)
, A
e
1
ed
1 Triazolam (S)t
I , a-Hidroxi-
triazolam (S)
, O
N
m
, a-Hidroxial-
I Alprazolam (I)t
I prazolam (S)
,
s
te
, ,
a-Hidroximi-
I Midazolam (S)t
I dazolam (S)
un
'" Los compuestos cuyos nombres aparecen encerrados en recuadro están a dlSposlciOn en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas
de diversos compuestos se indican entre paréntesis; S (acción breve), t1 2 < 6 h; 1 (acción intermedia), t1 2 6 a 24 h; L (acción prolongada), t/ll = >
ap
24 h. Salvo el c!orazepato, todos los compuestos tienen actividad biológica; no se ha establecido la actividad del 3-hidroxidesalquilflurazepam. El
c10nazepam (que no se ilustra) es un compuesto N-desalquílico que se metaboliza primordialmente por reducción del grupo 7-N02 hasta la amina
w.
correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h.

t En el texto se describen las otras vías metabólicas.
ww
ciones suelen reducirse en mayor grado en los pacientes ancia el empleo de agentes que tienen una tasa relativamente rá
nos y en los que tienen hepatopatía crónica, en comparación con pida de desaparición; entre estas desventajas están el in
las que se caracterizan por conjugación. somnio matutino que experimentan algunos pacientes, y
mayor probabilidad de insomnio de rebote al interrumpir
De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una la administración del fármaco (Gillin y col., 1 989; Roehrs
acción que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de y col., en Symposium, 1 990b; Roth y Roehrs, 1 992). Si se
dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el elige con cuidado el régimen de dosificación, podrán em
sueño durante toda la noche, y ninguna acción residual a la plearse con gran eficacia flurazepam y otras benzodiaze
mañana siguiente. En teoría, entre las benzodiazepinas que pinas con tasas más lentas de eliminación (Vogel, 1 992).
suelen usarse como agentes hipnóticos, el triazolam se ajusta Bellantuono y colaboradores ( 1 980), Greenblatt ( 1 99 1 ),
más a esta descripción. A causa de la tasa lenta de elimina Greenblatt y Wright ( 1 993), Greenblatt y colaboradores
ción del desalquilflurazepam, el flurazepam (o quazepam) ( 1 983a, 1 983b, 1 983c, 1 99 1 ), Hilbert y Battista ( 1 99 1 ) y
podría parecer inconveniente para esta finalidad. Sin em Schütz ( 1 982) han revisado la biotransformación y las pro
bargo, en la práctica parece haber algunas desventajas en piedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas.
Capítulo 1 7 Hipnóticos v sedantes: etano! 395
Efectos adversos. Cabe e sperar que, para el momento nuevos. Este informe concuerda con los estudios controlados
en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las ,ue no brindan apoyo a la conclusión de que estas reacciones
do si s hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados ocurran con mayor frecuencia con una diazepina determinada
variables dc aturdimiento. laxitud, incremento del tiempo que con otras (Jonas y col., 1992; Rothschild, 1992).
Aunque las benzodiazepinas tienen reputación de causar sólo
de reacción, incoordinación motora, trastorno de las fun
una incidencia baja de abuso y dependencia, no debe soslayarse
ciones mentales y motoras. confu sión y amnesia anteró
la posibilidad de esta complicación adversa con el empleo cró
grada. La cognición se afecta en menor grado que el ren nico. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que
dimiento motor. Todos e stos efectos pueden trastornar en han tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas de manera
gran medida las capacidade s para conducir veh ículo s y regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supre
efectuar otra s tarcas p sicomotoras. La interacción con el sión pueden consistir en intensificación temporal de los proble
ctanol puede ser e specialmente grave. Cuando el fármaco mas que motivaron originalmente su empleo (p. ej., insomnio,
se administra en el momento en que el paciente pretende ansiedad) . Pueden ocurrir también disforia, irritabilidad, suda
dormir, la persi stencia de e stos e fecto s durante las horas ción, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o
de vigilia es adversa. Esto s efectos residuales e stán rela mareos. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosifi
r
cación de manera gradual cuando se va a interrumpir el trata
.a
cionado s claramente con la dosis y pueden ser insidioso s,
miento. Durante los regímenes terapéuticos ordinarios, pocos
puesto que la mayor parte de los su jetos no e stiman en su
individuos incrementan su ingestión sin instrucciones para ha
om
magnitud el gfado de su tra storno. Puede haber también
cerlo, y son muy pocos los que manifiestan conducta compulsi
somnolencia residual durante el día como efecto adverso, va de búsqueda del fármaco al interrumpirse la benzodiazepina.
aunque el tratamiento farmacológico e ficaz puede reducir Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustan
s.c
la somnolencia diurna re sultante del i n somnio crónico cias o alcohol son los más proclives a emplear estos agentes de
(Dement, 1 99 1 ). La intensidad y la incidencia de la toxi manera inapropiada, y suele ocurrir abuso en el consumo de ben
cosis del S NC suelen incrementarse al avanzar la edad; ico zodiazepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias
participan factores tanto farmacocinéticos como farmaco múltiples. Estos individuos rara vez prefieren las benzodiazepi
dinámicos (Meyer. 1 982; Swift y col., en Symposium, 1983; nas a los barbitúricos o incluso al alcohol, pero a menudo las
combinan con estas sustancias para potenciar su efecto (p. ej.,
ed
Monane, 1 992).
Otros efectos adverso s relati vamente frecuentes son alcohol, opiáceos) o para reducir su toxicidad (p. ej., cocaína).
Las dosis altas de benzodiazepinas durante periodos prolonga
debilidad, ce falalgia, visión borro sa, vértigos, náusea y
m
dos puede causar síntomas más graves después de interrumpir

vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos de los
el fármaco, como agitación, depresión, pánico, paranoia, mial
s
indi viduo s que reci ben e stos fármacos puede haber artral gias, fasciculaciones musculares e incluso convulsiones y deli
te
gias, dolor de tórax e incontinencia. Las benzodiazepinas rio. El documento de Woods y colaboradores ( 1 992) y un infor
anticon vul si va s incrementan, en ocasione s, la frecuencia me editado por DuPont ( 1 988) contienen una revisión de la
un
de las convulsione s en pacientes epilépticos. dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso.

Al final de e ste capítulo se comentarán los posibles efec A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las ben
to s adverso s de las alteraciones en el patrón del sue ño. zodiazepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las
ap
dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen

Efe ctos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden junto con otras sustancias. El etanol contribuye en forma fre
w.
producir efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incre cuente a las defunciones en que participan las benzodiazepinas,
menta en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo du y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del
ww
rante la primera semana, y en otras causa locuacidad, ansiedad, SNC. Aunque la sobredosificación rara vez causa depresión car
irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado durante diovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas pueden
el empleo de diversas benzodiazepinas amnesia, euforia, inquie trastornar en mayor grado la respiración en pacientes que expe
tud, alucinaciones y conducta hipomaniaca. En algunos usua rimentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obs
rios se ha observado exteriorización de conducta extraña no in tructiva del sueño (véase antes, lo referente a los efectos de la
hibida, en tanto que pueden haber hostilidad y furia en otros; en respiración).
conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotó
o descontrol. En ocasiones, el empleo de estos agentes se acom xicas y hematológicas a las benzodiazepinas, pero la incidencia
paña también de paranoia, depresión e ideación suicida. La inci es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso
dencia de estas reacciones paradójicas o de desinhibición es rara, de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes
y parece relacionarse con la dosis. A causa de informes de una dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mis
mayor incidencia de confusión y conductas anormales, se ha mo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respirato
prohibido la venta de triazolam en el Reino Unido. Sin embargo, ria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada en
la revisión de la FDA declaró que el triazolam es seguro y eficaz traña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato.
en dosis bajas de 0.125 a 0.25 mg. Hindmareh ( 1993) encuestó a Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos,
médicos familiares ingleses que habían cambiado la prescrip han sido infrecuentes los inf:mnes de interacciones fannacodi
ción de sus pacientes desde el triazolam hasta otros hipnóticos námicas de importancia clínica entre las benzodiazepinas y otras
después de la prohibición en el Reino Unido, y encontró que los sustancias. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción
pacientes no tenían menos efectos adversos con los tratamientos de las benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.
396 S,'c, /1)1/ III F,in/l(hO.\ {'Oll acl'i¡in ('1/ el sistema l/(.Iyiu.\.() celllr,,/
Valproato y benzodiazepinas en combinación pueden causar crisis convulsivos débiles en animales de experimentación, y sus accio
psicóticas. Ya se han mencionado las interacciones fannacoló nes sedantes relativamente potentes parecen ocultar los efectos
gicas, ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad (Langtry
y Benfield, 1990). Aunque la administración crónica de zolpidem
a roedores no causa intolerancia a sus efcl:tos sedantes, ni sig
Aplicaciones terapéuticas
nos de abstinencia cuando se interrumpe su administración y se
inyecta flumazenil (Perrault y col., 1992), se han observado sig
En el cuadro 17-3 se resumen las aplicaciones terapéuti nos de tolerancia y dependencia fisica con la administración cró
cas y las vías de administración de cada una de las benzo nica de zolpidem a babuinos (Griffiths y coL, 1992).
diazepinas que se expenden en la actualidad en Estados A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem tiene poco
Unidos. Debe insistirse en que la mayor parte de estos fár efecto en las etapas del sueño en sujetos nonnales. El fármaco
macos se pueden emplear indistintamente. Por ejemplo, es tan eficaz como las benzodiazepinas para acortar la latencia
puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de del sueño y prolongar el tiempo total de éste en pacientes que
abstinencia del alcohol, y la mayor parte de las benzodia experimentan insomnio. Se ha informado que después de inte
zepinas funcionan como hipnóticos. En general, los usos rrumpir la administración de zolpidem persisten hasta durante
una semana los efectos beneficiosos sobre el sueño (Herrmann
r
terapéuticos de una benzodiazepina determinada depen
.a
y col., 1993), pero ha ocurrido también un leve insomnio de re
den de su vida media y quizá no coincidan con las indica
bote durante la primera noche (anónimo, 1993). Se ha observa
ciones del instructivo contenido en los envases. Las ben
om
do sólo rara vez tolerancia y dependencia física, y en circuns
zodiazepinas que resultan útiles como anticonvulsivos tancias insólitas (Cavallaro y coL, \993; Morselli, 1993). De
tienen una vida media prolongada, y se requiere que en hecho, la mejoría del tiempo de sueño de los insomnes crónicos
s.c
tren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el inducida por el zolpidem resultó sostenida en un estudio durante
tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida seis meses de tratamiento sin signos de abstinencia o rebote des
media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña pués de interrumpir la administración del fármaco (Kurnrner y
la desventaja de incremento de la proclividad al abuso y la
ico col., 1993). De todas maneras, el zolpidem se encuentra aproba
do en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del
gravedad de la abstinencia después de interrumpir la ad
insomnio, a pesar de las consecuencias benignas de su adminis
ministración crónica. En cambio, los agentes que comba
ed
tración crónica. En dosis terapéuticas ( l O a 20 mg; 5 a 10 mg en
ten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a
los ancianos), el zolpidem produce con poca frecuencia seda
pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológi
ción diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia
m
cos causados por su acumulación. de otros efectos adversos (p. ej., manifestaciones gastrointesti
Más adelante en este mismo capítulo se analiza el em
s
nales, mareos). Al igual que lo que ocurre con las benzodiazepi

pleo de las benzodiazepinas como hipnóticos y sedantes nas, las grandes dosis de zolpidem no causan depresión respira
te
(véanse también Symposium, 1990b; Teboul y Chouinard, toria grave, a menos que se estén ingiriendo también otros agentes
1991; Vogel, 1992; Dement, 1992; Walsh y Engelhardt, (p. ej., alcohol) (Gamier y col., 1 994). Las dosis hipnóticas in
un
1992; Maczaj, 1 993). En los capitulas 1 8 y 20 se estudia el crementan la hipoxia y la hipercarbia en los pacientes con apnea
empleo de las benzodiazepinas como agentes contra la obstructiva del sueño.
ap
ansiedad y como anticonvulsivos, respectivamente, y en El zolpidem se absorbe con facilidad por el tubo digestivo; el
metabolismo hepático de primer paso da por resultado una bio
los capítulos 1 3 y 1 4 se describen sus funciones en la me
disponibilidad oral cercana a 70%, pero este valor es más bajo
w.
dicación preanestésica y en la anestesia, respectívamente.

cuando el fármaco se ingiere con alimentos, a cafisa de la absor
En el capítulo 22 se comenta la utilidad de estas sustancias
ción más lenta y el aumento del flujo sanguíneo hepático. El
ww
como relajantes musculares. zolpidem se elimina casi por completo por conversión hasta pro
ductos inactivos en el hígado, sobre todo por oxidación de los
Zolpidem. El zolpidem (AMBlEN) es un sedante hipnótico grupos metilo sobre los anillos fenilo e imidazopiridina, hasta
no benzodiazepínico que entró en el mercado estadounidense los ácidos carboxílicos correspondientes. Su vida media en el
en 1993, después de cinco años de aplicación en Europa. Se cla plasma se acerca a dos horas en los individuos con flujo sanguí
sifica como una irnidazopiridina, y tiene la siguiente estructura neo o función hepática nonuales. Este valor se puede incremen
química: tar al doble o más en los sujetos con cirrosis, y tiende también a
ser mayor en los pacientes de edad avanzada; a menudo es nece
sario ajustar el régimen de dosificación en ambas categorías de
pacientes. Aunque se encuentra poco zolpidem o ninguno sin
cambios en la orina, la eliminación del fármaco es más lenta en
los pacientes con insuficiencia renal crónica, sobre todo por in
cremento en el volumen manifiesto de distribución.
Langtry y Benfield ( 1 990) y Hoehns y Perry ( \ 993) han revi·
ZOLPIDEM sado las propiedades del zolpidem y su utilidad terapéutica.
Aunque en ténninos generales sus acciones son similares a las Flumazenil. Eljlumazenil (ROMAZICON) es una imidazobenzo
de las benzodiazepinas. el zolpidem produce sólo efectos anti- diazepina (cuadro 1 7- 1 ) que actúa como antagonista especifico
('upír/lto j -; ffij1llIJtic()\' l' seduntes: ('{unoí :vn
Cuadro 17-3, Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas
Compuesto Vías de Dosificación

(nombre adminis Ejemplos de aplicaciones sedante e hipnótica
comercial) tración* terapéuticasf Comentarios ordinaria, mg'i[
Alprazolam Oral Trastornos de ansiedad, Los síntomas de abstinencia pueden 12 ± 2

(XA'\JAX) agorafobia ser particulannente graves
Clordiazepóxido Oral, 1M, Trastornos de ansiedad, trata De acción prolongada y de auto 1 0 ± 3.4 50 a 1 00, qd-qid§
(LIIlR1UM, otros IV miento de la abstinencia de ajuste decreciente a causa de los
preparados) alcohol, premedicación metabolitos activos
anestésica
Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, Sc crea tolerancia a los efectos 2.3 ± 5

(KWl\'OP1N) tratamiento auxiliar en caso anticonvulsivos
r
de manía aguda y en ciertos
.a
trastornos de los movimientos
Clorazepato Oral Trastornos de ansiedad, Profármaco; la actividad se debe 2.0 ± 0.9 J.75 a 20, bid a qid§
om
(TRANXENE, otros trastornos de los movimientos a la formación de nordazepam
preparados) durante la absorción
s.c
Diazepam Oral, IM, Trastornos de ansit:dad, estado Benzodiazepina prototípica 43 ± 1 3 5 a lO, tid a qid§
(VAL1U�, otros IV epiléptico, relajación del
preparados) músculo estriado, premedi
cación anestésica ico
Estazolam Oral Insomnio Contiene un anillo triazol; los 1 0 a 24 l a2
(PROSOYl) efectos adversos pueden ser
ed
semejantes a los del triazolam
Flurazcpam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos 74 ± 24 1 5 a 30

m
(DALMANE) activos con el empleo crónico
Halazepatn Oral Trastornos de ansiedad La actividad se debe en gran medida 14

s
(PAX1PA\1) a la conversión metabólica en

te
nordazepam
Lorazepatn Oral, 1M, Trastornos de ansiedad, Se metaboliza sólo por conjugación 14 ± 5 2a4
un
(AT1VA,N) IV medicación prcanestésica
Midazolam IV, 1M :V1edicación prcancstésica y Es la benzodiazepina inactivada 1 .9 ± 0.6 --#

ap
(VERSED) transoperatoria con mayor rapidez que se emplea

para premedicación anestésica
w.
Oxazepam Oral Trastornos de ansiedad Se metaboliza solamente por 8.0 ± 2.4 15 a JO, tid a qid§
(SERAX) conjugación
ww
Quazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos activos 39 7.5 a 1 5

(DORAL) con el consumo crónico
Tema:zepam Oral .nsomnio Se metaboliza principalmente II ±6 7.5 a JO

(RES"l ORll) por conjugación
Triazolam Oral Insomnio Benzodiazepina inactivada con 2.9 ± LO 0. 1 2 5 a 0.25

( HALCJON) mayor rapidez, que sirve para
tratar el insomnio; puede tener
efectos adversos molestos
durante el día
* 1M, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa; qd, una vez al día; bid, dos veces al día; tid, tres veces al día; qid, cuatro veces
al día,
t Los usos terapéuticos se identifican como ejemplos, para poner de relieve que la mayor parte de las benzodiazepinas se pueden administrar
de manera indistinta. En general, las aplicaciones terapéuticas de una benzodiazepina detenninada se relacionan con su vida media y pueden no
equivaler a las indicaciones que contiene al producto comercial. Este aspecto se trata con mayor amplitud en el texto.
::: Puede diferir la vida media del metabolito activo. Véase el apéndice 11 para mayor información,
, Para mayor infonnación posológica, véanse capítulo 1 4 (anestesia), capítulo 1 8 (ansiedad) y capítulo 20 (trastornos convulsivos).
§ Aprobado como sedante hipnótico sólo para el tratamiento de la supresión de alcohol; las dosis en el individuo no tolerante serían menores.
# Las dosis recomendadas varían considerablemente según la aplicación específica, el estado del paciente y la administración concomitante de
otros fármacos.
398 Sección IJ/ Fármacos eo" acción en ei sistema ncrl'ioso central
de las benzodiazepinas. Es el primero de estos agentes que se ha dependencia o ambas cosas. Brogden y Goa ( ¡ 988, ¡ 99 ¡ ) y
sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó su aplica Hoffman y Warren ( 1993) han revisado las propiedades y las
ción clínica en 199 J . Como ya se señaló, el flumazenil se fija aplicaciones terapéuticas del flumazenil.
con gran afinidad a sitios específicos, en los que antagoniza de
manera competitiva la fijación y los efectos alostéricos de las
benzodiazepinas y otros ligandos. Se antagonizan los efectos
BARBITURICOS
tanto electrofisiológicos como conductuales del agonista o de
las benzodiazepinas agonistas inversas o de las p-carbolinas. En Los barbitúricos disfrutaron de un periodo prolongado de
estudios en animales, las acciones farmacológicas intrínsecas aplicación extensa como sedantes hipnóticos; sin embar
del flumazenil han sido sutiles; en ocasiones, con dosis bajas se go, salvo por unas cuantas aplicaciones especializadas, han
observan efectos similares a los de los agonistas inversos, en sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas,
tanto que con frecuencia se manifiestan con dosis altas efectos fánnacos mucho más seguros. Se puede encontrar una des
leves del tipo de los causados por las benzodiazepinas. Las prue cripción más detallada de los barbitúricos en la quinta edi
bas de actividad intrínseca en el ser humano son aún más vagas,
ción de esta obra.
r
salvo por efectos anticonvulsivos modestos en dosis altas. Sin
.a
embargo, no se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para
Propiedades químicas. El ácido barbitúrico es la 2A,6-trioxo
evaluar su utilidad terapeutica, puesto que la administración de
hexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depre
om
flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circuns
siva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la
tancias (véase más adelante).
posición 5 le confiere actividades sedantes hipnóticas y, en oca
Se dispone sólo de un preparado de flumazenil para adminis
siones, de otros tipos. En el cuadro 17-4 se muestra la fórmula
s.c
tración intravenosa. Aunque se absorbe con rapidez después de
estructural general de los barbitúricos, y las estructuras de los
su administración oral, llega a la circulación general menos de
compuestos más importantes.
25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático ex
tenso de primer paso; las dosis orales eficaces tienden a produ
ico El grupo carbonilo en la posición 2 adopta el carácter ácido a
causa de la tautomerización lactam-Iactim ("ceto"-"enol"), que
cir cefalalgia y mareos (Roncari y col., 1 993). Tras la adminis
se ve favorecida por su localización entre los dos nitrógenos
tración intravenosa, el flumazenil se elimina casi por completo
amido electronegativos. La forma lactim se favorece en solu
ed
por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una

ción alcalina, y se producen sales. Los barbitúricos en los que el
vida media de cerca de una hora; por tanto, la duración de los
oxígeno en C2 está sustituido por azufre se denominan, en oca
m
efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60

siones, tiobarbitúricos (tiobarbituratos). Estos compuestos son
minutos.
más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En
s
Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son

general, los cambios estructurales que incrementan la solubili
te
el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de ben

dad en lípidos disminuyen la duración de la acción y la latencia
zodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos
para la iniciación de la actividad, aceleran la degradación meta
un
por estos agentes cuando se administran durante la anestesia

bólica y en muchos casos incrementan la potencia hipnótica,
general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se
encuentra en investigación el valor potencial del flumazenil para
ap
tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insufi Propiedades farmacológica;

ciencia hepática (Gyr y Meier, 1991).
w.
Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyec !Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la acti
ciones a la de una sola inyección de saturación. La administra . '
vidad de todos los tejidos excitables. El SNC es particular
ción de un total de 1 mg de flu mazenil durante uno a tres minu
ww
mente sensible, e incluso cuando se administran en con

tos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas
de las benzodiazepinas; los pacientes en quienes se sospecha
centraciones anestésicas, son débiles los efectos directos
sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecua sobre los tejidos periféricos excitables. Sin embargo, en
da a una dosis acumulativa de 1 a 5 rng administrada durante caso de intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen
dos a 10 min, y la falta de reacción a 5 rng de flumazenil sugiere déficit en las funciones cardiovasculares y periféricas de
con firmeza que la causa principal de la sedación no es una otras clases.
benzodiazepina. Quizá se requieran ciclos adicionales de trata
miento con tlumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 min si Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir
reaparece la sedación. El flumazenil carece de eficacia en la todos los grados de depresión del SNC, que varían entre seda
sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúri ción leve y anestesia general. En el capítulo 14 se comenta el
cos o antidepresores tricíclicos; se han infonnado efectos varía uso de estos agentes para anestesia general. Algunos de ellos, en
bies o retrasados en los pacientes comatosos intoxicados con particular los que contienen un sustitutivo 5-fenil (fenobarbital,
alcohol. Por lo contrario, la administración de flumazenil puede mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 20).
generar el inicio de convulsiones en estas circunstancias; este Sus propiedades contra la ansiedad no son equivalentes a las
riesgo es particularmente alto en los pacientes intoxicados con ejercidas por las benzodiazepinas, sobre todo con respecto al
antidepresores tri cíclicos (Spivey, 1992). Se pueden desencade grado de sedación que se produce. Los barbitúricos pueden te
nar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en pacientes ner efectos eufóricos (euforizantes).
que han estado tomando benzodiazepinas durante periodos pro Salvo por las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y
longados y en los cuales puede haberse originado tolerancia, sus congéneres, en los barbitúricos la selectividad y el índice
Cuadro 17-4.Estructuras, nombres comerciales§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos
FORMULA GENERAL
R3" ,f'0
(o S =)* O=C�
/ �-C"�C/"Rsa
,
N-C� RSb
H / "O
Compuestos
(nombres Vías de Vida media, Aplicaciones
comerciales) R, R5a R" administraciónt horas terapéuticas Comentarios
r
.a
Amobarbital -H -C2H5 -CH,CH,CH(CH,), Oral, 1M, IV 10 a 40 Insomnio, sedación Sólo se emplea la
(AMYTAL) preoperatoria, sal de sodio para
om
tratamiento de la administración
urgencia de las parenteral
convulsiones
s.c
Aprobarbital -H -CH,CH=CH, -C H(CH,), Oral 14 a 34 Insomnio Se excreta en gran
ico
(ALURATE) medida sin cambios
por la orina. La al
calinización urina
ed
ria incrementa mu
cho la excreción
m
es
Butabarbital -H -C2H5 -CH(CH,)CH,CH, Oral 35 a 50 Insomnio, sedación La redistribución
(BunsoL, otros preoperatoria acorta a ocho horas
nt
preparados) el tiempo de acción
de dosis únicas
u
ap
Butalbital -H -CH,CH=CH, CH,CH(CH,), Oral 35 a 8 8 Se expende en Eficacia terapéutica
combinación dudosa. Otros bar
�
w.
con agentes bitúricos pueden

analgésicos incrementar la re ª.
"
ww
acción a los es

�
tímulos dolorosos
-<Q>
'"
'"
Mefobarbital -CH) -CZH5 Oral 10 a 70 Trastornos convul- Anticonvulsivo de ,
o,
(MEBARAL) sivos, sedación segunda línea "
durante el día 8
<
"
-CII)
�"
Metohexital -CH2CH=CH2 - CH(CH,)C�CH,CH, IV 3 a 5::: Inducción y con- Sólo existe la sal de
(BREVITAL) servación de la sodio. Las inyec
anestesia ciones únicas .�
brindan cinco a o
¡;
siete minutos de ,
anestesiaa "-
w
'"
(Continúa) .",
....
Q
Q
Cuadro 17-... . Estructuras, nombres comerciales§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos (Continuación)
FORl\1ULA CiEN ERAL: �

,
R3
" l' A O g.
N�C, sa
/ 3 le,/
::;;
(o S =)* o=e�
2:
N �e"� ASb ;¿
H/ o
§
Compuestos �
(nombres Vías de Vida media. Aplicaciones "
R" R" administraciónt horas terapéuticas Comentarios
r
comerciales) R,
---- --, ---- �:
.a
Pentobarbital -H -C2H s -CH(CH,)CH,CH,CII, Oral, 1M, IV, 1 5 a 50 Insomnio, sedación Sólo se emplea la s
om
(NEMBUTAL) rectal preoperatoria, sal de sodio para la "-
o
tratamiento de administración
urgencia de las parenteral �"
s.c
�
convulsiones
�
Q
"
ico
Fenobarbital -H -C2H s Oral, 1M, IV 80 a 1 2 0 Trastornos convul Anticonvulsivo de
(LUMTNAL, otros si vos, estado primera línea; sólo �
epiléptico, seda se emplea la sal de
ed
preparados)
ción diurna sodio para la ad �
ministración pa
m
renteral; se excreta
es
hasta 25% sin cam
bios por la orina
Secobarbital
(SECONAL)
-H -CH2CH=CH2 -CH(CH,)CH,CH,CII,
u nt Oral, 1M, IV,
rectal
1 5 a 40 Insomnio, sedación
preoperatoria,
Sólo existe la sal
de sodio
ap
tratamiento de
urgencia dc las
w.
convulsiones
ww
Tiopental -H -C2H s -CH(CH,)CH,CH,CII, I.V., rectal 8 a lO! Inducción o Sólo existe la sal de
(PENTOTAL) conservación sodio; las inyeccio
de la anestesia, nes únicas brindan
sedación pre periodos breves de
operatoria, anestesiat
tratamiento de
urgencia de las
convulsiones
§ Nombres comerciales en Estados Unidos.

• O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S.
t 1M, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.
t El valor representa la vida media tenninal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parentera! produce efectos que duran sólo unos minutos.
( a!'IUlilJ / - /fll" I(J[;t'(',\ '
1 ",'¡unll'l, ('/1/1101 401
terapéutico son bajos. Por tanto, no es posible lograr un efecto taje en concentraciones similares (por debajo de 10 �.M) en neu
deseado sin pruebas de depresión general del SNC. La percep ronas aisladas del hipocampo; por arriba de I 00 �M, se in
ción del dolor y la reacción al mismo se conservan relativamen crementa la conductancia del cloruro en ausencia de GABA
te sin cambios hasta el momento en que se pierde el conoci (ffrench-Mullen y col., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y
miento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los mucho menos potente para producir estos efectos, en tanto que
estímulos dolorosos. De ahí que no pueda confiarse en ellos para el (+)-pentobarbital tiene sólo actividad débil. Por tanto, las pro
producir sedación o sueño en presencia de dolor incluso mode piedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su
rado. En algunos individuos, y en ciertas circunstancias, como Índice terapéutico más alto pueden explicarse por su menor ca
en presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación mani pacidad para causar depresión profunda de la función neuronal,
fiesta en vez de sedación. El hecho de que ocurra esta excitación en comparación con los barbitúricos anestésicos.
paradójica con otros depresores del SNC, sugiere que puede de Como se señaló en párrafos anteriores, los mecanismos sub
berse a depresión de los centros inhibidores. yacentes a las acciones de los barbitúricos sobre los receptores
Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de bar GABA, parecen ser diferentes de los de los receptores de GABA
bitúricos incrementan el tiempo total de sueño y alteran las eta o de benzodiazepinas, por motivos como: 1) aunque los barbitú
pas de éste de una manera dependiente de la dosis. Al igual que ricos intensifican también la fijación de GABA a los receptores
r
.a
las benzodiazepinas, estos fánnacos disminuyen la latencia del GABAA de una manera dependiente del cloruro y sensible a la
sueño, el núme{o de despertares y las duraciones de los sueños picrotoxina, promueven (en vez de desplazar) la fijación de ben
om
REM y de ondas lentas. Durante la administración nocturna re zodiazepinas. 2) Los barbitúricos aumentan las corrientes de clo
petitiva sobreviene cierta tolerancia a los efectos en el sueño en ruro inducidas por GABA al provocar los periodos durante los
plazo de unos cuantos días, y el efecto en el tiempo total de cuales ocurren descargas de apertura del canal, más que por in
s.c
sueño se puede reducir hasta en 50% después de dos semanas de cremento de la frecuencia de estas descargas, como lo hacen las
administración. La interrupción produce incrementos de rebote benzodiazepinas. 3) Sólo se requieren subunidades a y {J (y no
de todos los aspectos que, según se ha infonnado, disminuyen y) para la acción de los barbitúricos. Por último, 4) los incre
los barbitúricos. Kay y colaboradores
colaboradores ( 1977)
( 1976) y Mendelson y
han revisado los efectos de los barbitúri
icomentos inducidos por los barbitúricos en la conductancia del clo
ruro no se ven afectados por la supresión de los residuos de tiro
cos en el sueño. sina y treonina en la subunidad {3 que gobierna la sensibilidad de
ed
los receptores GABAA a la activación por los agonistas (Amin y
Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica Weiss, 1 993).
(funcional) como fannacocinética. La primera contribuye más Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden
m
al efecto disminuido que la segunda. Con la administración cróni reducir también las despolarizaciones inducidas por el glutamato
(cap. 12; Macdonald y McLean, 1982); sólo parecen quedar afec
s
ca de dosis gradualmente crecientes sigue creándose tolerancia

fannacodinámica durante un periodo de semanas a meses, se tados los subtipos de AMPA de receptores del glutamato sensi
te
gún el régimen de dosificación, en tanto que la tolerancia fanna bles al kainato o al quiscualato (Marszalec y Narahashi, 1993).
cocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una sema Los barbitúricos bloquean también a los receptores AMPA re
un
na. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la combinantes. El pentobarbital suprime, en concentraciones más
hipnosis se produce con mayor rapidez, y es de mayor magnitud altas que producen anestesia, la activación repetitiva de alta fre
ap
que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, confonne cuencia de las neuronas, al parecer por inhibición de la función
se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico. La de los canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina dependientes
tolerancia fannacodinámica a los barbitúricos confiere toleran del voltaje; en este caso, ambos estereoisómeros son de eficacia
w.
cia a todos los fánnacos depresores del SNC, entre ellos el eta aproximadamente igual (Frenkel y col., 1 990). En concentracio
nol. nes más altas aún se reducen las conductancias del K+ depen-
ww
dientes del voltaje. .

Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual En conjunto, las observaciones de que los barbitúricos acti
que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarro van a los receptores GABAA inhibidores e inhiben a los recepto
llan dependencia. En el capítulo 24 se analizan estos temas. res AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores
de estos agentes en el SNC. MacDonald y McLean (1986), OIsen
Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos (1987) y Saunders y Ho ( 1 990) han revisado el mecanismo de
actúan por todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimer¡ de acción de los barbitúricos.
preferencia las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilita
ción, y suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen
es posináptico --como sucede en las células corticales y pirami de manera selectiva la transmisión en los ganglios autonómicos,
dales del cerebelo y en el núcleo cuneifonne, la sustancia negra y reducen la excitación nicotÍnica por los colinésteres. Este efecto
y las neuronas talámicas de relevo-, o bien, presináptico, como explica, al menos en parte, la disminución de la presión
ocurre en la médula espinal. Se intensifica la inhibición primor arterial que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la
dialmente a nivel de las sinapsis en las que la neurotransmisión intoxicaci6n grave por barbitúricos. A nivel de las uniones neu
es mediada por el GABA que actúa en los receptores GABA,. romusculares, se intensifican los efectos de bloqueo tanto de tu
Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la trans bocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbi
misión sináptica excitadora e inhibidora. Por ejemplo, el (-) túricos. Probablemente, estas acciones se deban a la capacidad
pentobarbital incrementa la conductancia del cloruro inducida de los barbitúricos, en concentraciones hipnóticas o anestésicas,
por el GABA y deprime las corrientes de Ca2+ activadas por vol- de inhibir el paso de corriente a través de los receptores coli-
402 Sá'cúú¡ 111 FúrmllCt)s con accir)1/ ('1/ el sistema I/ervioso c{'lItral
nérgicos nicoHnicos. Al parecer participan varios mecanismos que superan varias veces las necesarias para causar anestesia, lo
diferentes, y es manifiesta la escasa estereoselectividad (Roth y que tal vez contribuya a la depresión cardiovascular vinculada
col., 1989). con la intoxicación aguda por barbitúricos.
Respiración. Los barbitúricos deprimen tanto el impulso res Thbo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono
piratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contrac
de la respiración. Disminuye el impulso neurógeno con dosis ciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en
hipnóticas, pero por lo general no en mayor grado que durante el parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye
sueño natura1. Sin embargo, el impulso neurógeno queda esen en grado importante el tiempo de vaciamiento gástrico en el ser
cialmente abolido con una dosis tres veces mayor que la normal humano. El alivio de diversos síntomas gastrointestinales con
para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso las dosis sedantes se debe. probablemente en gran medida, a su
hipóxico y, en menor grado, el impulso quimiorreceptor. En do acción central depresora.
sis aún más altas disminuyen el impulso hipóxico poderoso. Sin
embargo, el límite entre los planos más superficiales de aneste Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el
sia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente hígado son los que ejercen en el sistema microsómico metabo
r
para que se usen barbitúricos de acción ultrabreve, con precau Iizador de fármacos (cap. 1). De manera aguda, estos agentes se
.a
ciones adecuadas, como agentes anestésicos. combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren
Los barbitúricos deprimen sólo levemente los reflejos protec de manera competitiva con la biotransformación de diversos fár
om
tores, hasta que el grado de intoxicación es suficiente para origi macos de otra clase, lo mismo que de sustratos endógenos, como
nar depresión respiratoria grave. Pueden ocurrir tos, estornudos, los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recípro
hipo y laringospasmo cuando se administran como anestésicos ca la biotransformación de los barbitúricos. Pueden producirse
s.c
intravenosos. En realidad, el laringospasmo es una de las princi interacciones farmacológicas aun cuando las otras sustancias y
pales complicaciones de la anestesia con barbitúricos. los barbitúricos se sometan a oxidación por sistemas enzimáticos
ico microsómicos diferentes.
Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral La administración crónica produce un incremento notable en
en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efec el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásrnico
tos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve liso hepático, lo mismo que en las actividades de la glucuro
ed
disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, niltransferasa y de las oxidasas que contienen citoCTomo P450.
como la que ocurre durante el sueño normal. En general, los El efecto inductor de estas enzimas da por resultado incremento
m
efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascu de la tasa metabólica de diversos fármacos y sustancias endóge
lar son benignos en comparación con los de los anestésicos vo nas, incluso hormonas esteroides, colesterol, sales biliares y vi
s
látiles; por tanto, no suelen ocurrir cambios en la presión arterial taminas K y D. Se produce también un incremento en la tasa del
te
media o, en todo caso, ésta disminuirá. La disminución del gas metabolismo de los barbitúricos, que explica en parte la toleran
to cardiaco suele bastar para superar el aumento de la resisten cia a estos fármacos. Muchos sedantes hipnóticos, diversos anes
un
cia periférica total calculada. que a veces conlleva un incremen tésicos y etanol se metabolizan también por acción de las enzi
to de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan mas micTosómicas, o inducen a éstas, y puede ocurrir cierta
embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar. tolerancia cruzada por este motivo. No todas las biotransfonna
ap
Esto resulta más evidente en los pacientes COn insuficiencia car ciones microsómicas de los fármacos y de los sustratos endóge
diaca congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están nos se ven afectadas en el mismo grado, pero una regla práctica
w.
operando al máximo, en los cuales los barbitúricos pueden cau conveniente consiste en que, a la inducción máxima en el ser
sar disminución excesiva de la presión arterial. Como los barbi humano, las tasas son aproximadamente doblCfi. El efecto de
ww
túricos alteran también los ajustes cardiovasculares reflejos a la inducción no se limita a las enzimas microsómicas; por ejem
insuflación pulmonar, la respiración a presión positiva deberá plo, ocurre un incremento en la sintetasa del ácido o-aminolevu
emplearse con precaución, y sólo cuando sea necesario para con Hnieo (ALA), enzima mitocondrial, y de la deshidrogenasa del
servar la ventilación pulmonar subsecuente en pacientes que se aldehído, enzima citoplásmica. El efecto de los barbitúricos en
encuentran anestesiados O están intoxicados con un barbitúrico. la sintetasa del ALA puede causar exacerbaciones peligrosas de
Otros cambios cardiovasculares observados a menudo cuan la enfermedad en personas con porfirla intermitente.
do se administran tiopental u otros barbitúricos intravenosos
después de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en Riñón. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxica
disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguineo ce ción grave por barbitúricos, sobre todo por efecto de hipoten
rebral, con reducción notable del LCR. Aunque se observan arrit sión notable.
mias cardiacas sólo con poca frecuencia, la anestesia intraveno
sa con barbitúricos puede incrementar la incidencia de arritmias
Absorción, destino y eliminación . Cuando se buscan sus
ventriculares, sobre todo cuando se encuentran en el paciente
efectos sedantes hipnóticos, los barbitúricos suelen admi
también adrenalina y halotano. Las concentraciones anestésicas
nistrarse por vía oral (cuadro 1 7-4). Estas dosis se absor
de barbitúricos tienen efectos electrofisiológicos directos en el
corazón; además de deprimir a los canales del Na+, reducen la ben con rapidez y, probablemente, por completo; las sales
función de por lo menos dos tipos de canales del K' (Nattel y de sodio se absorben con mayor facilidad que los ácidos
col., 1 990; Pancrazio y col., 1993). Sin embargo, ocurre depre libres correspondientes, sobre todo a partir de las fonnula
sión directa de la contractilidad cardiaca sólo cuando se dan dosis ciones líquidas. El inicio de la acción varía entre 1 0 y 60
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes: etanol 403
min, según el agente y la formulación, y se retrasa por la Los datos del cuadro 1 7-4 indican que ninguno de los
presencia de alimentos en el estómago. Cuando son nece barbitúricos empleado para la hipnosis en Estados Unidos
sarias, las inyecciones intramusculares de soluciones de parece tener una vida media lo bastante breve para que el
las sales de sodio deberán aplicarse de manera profunda fármaco se elimine virtualmente por completo en 24 h. Sin
en grandes músculos, con objeto de evitar el dolor y la embargo, las relaciones entre 10 que dura la acción y la
posible necrosis que pueden resultar en los sitios más su semieliminación se complican, en parte, porque los enan
perficiales. En el caso de algunos agentes, se cuenta con tiómeros de los barbitúricos activos desde el punto de vis
preparados especiales para administración rectal. La vía ta óptico suelen diferir tanto en sus potencias biológicas
intravenosa suele reservarse para el tratamiento del estado como en sus tasas de biotransformación. De todas mane
epiléptico (fenobarbital sódico) o por la inducción o la ras, todos estos agentes se acumularán durante la adminis
conservación de la anestesia general (p. ej., tiopental, me tración repetitiva, a menos que se efectúen ajustes apropia
tohexital). dos en el régimen de dosificación. Más aún, la persistencia
Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan del fármaco en el plasma durante el día favorece la tole
con facilidad la placenta. Los muy liposolubles, enca rancia y abuso.
r
.a
bezados por, los que se emplean para inducir la aneste
sia, experimentan redistribución después de su inyección Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia
om
intravenosa. Su captación en tejidos menos vasculariza puede durar sólo unas cuantas horas después de adminis
dos, en especial el músculo y la grasa, hace que disminuya trar una dosis hipnótica de barbitúrico, pero en ocasiones
la concentración de estos agentes en el plasma y el cere se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente.
s.c
bro. En el caso de tiopental y metohexital, esto da por re Incluso en ausencia de pruebas francas de depresión resi
sultado despertar de los pacientes en plazo de 5 a 1 5 min dual, pueden ser demostrables alteraciones sutiles del ta
después de la inyección de las dosis anestésicas ordi lante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras
co
narias. finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200
Con excepción del aprobarbital y el fenobarbital, que mg de secobarbital trastorna la capacidad para conducir
i
ed
son menos liposolubles, el metabolismo casi completo, con vehículos o pilotear aviones durante l O a 22 h. Los efectos
conjugación o sin ella, de los barbitúricos en el hígado, residuales pueden adoptar también la forma de vértigos,
precede a su excreción renal. La oxidación de los �adica náusea, vómito o diarrea, o manifestarse en ocasiones como
m
les a nivel de C5 es la biotransformación más importante excitación franca. El usuario puede despertar un poco
es
que produce la terminación de la actividad biológica. La intoxicado y sentirse eufórico y lleno de energía; más tar
oxidación da por resultado formación de alcoholes, ceto de, conforme las demandas de las actividades diurnas plan
nas, fenoles o ácidos carboxílicos, que pueden aparecer en tean un desafio a las facultades posiblemente trastorna
nt
la orina como tales o como conjugados del ácido glucuró das, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor.
u
nico. En algunos casos (p. ej., fenobarbital), una vía meta Excitación paradójica. En algunas personas, los barbi
bólica importante es la N-glucosilación. Otros sistemas de túricos producen de manera repetida excitación más que
ap
biotransformación consisten en N-hidroxilación, desulfura depresión, y el paciente puede dar la impresión de encon
ción de los tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura trarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasia es
w.
del anillo del ácido barbitúrico, y N-desalquilación de los relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debili
N-alquilbarbitúricos hasta metabolitos activos (p. ej., tados, y ocurre más a menudo con fenobarbital y N
ww
mefobarbital o fenobarbital). Cerca d e 25% del fenobarbi metilbarbitúricos.

tal y casi todo el aprobarbital se excretan sin cambios por Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor
la orina. Su secreción renal se puede incrementar en gran miálgico, neurálgico o artrítico circunscrito o difuso, pero
medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la a menudo no son eficaces, sobre todo en pacientes psieo
orina o ambos métodos. neuróticos con insomnio. Pueden causar inquietud, exci
La eliminación metabólica de los barbitúricos es .más tación e incluso delirio cuando se administran en presen
rápida entre las personas jóvenes que en ancianos y en cia de dolor.
lactantes, y las vidas medias se incrementan durante el Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas,
embarazo, en parte por el volumen ampliado de distribu especialmente en personas proclives a trastornos como
ción. En muchos casos la hepatopatía crónica, en particu asma, urticaria, angioedema y trastornos semejantes. Las
lar la cirrosis, incrementa la vida media de los barbitúricos reacciones de hipersensibilidad en esta categoría consis
biotransformables. La administración repetida, en especial ten en tumefacción localizada, en particular de párpádos,
de fenobarbital, acorta la vida media de los barbitúricos mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. En determina
que se metabolizan a consecuencia de inducción de las das ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa,
enzimas tnicrosómicas (véase antes). Freudenthal y Carroll que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutá
( 1 973) Y Breimer ( 1 977) revisaron las biotransformaciones nea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos
y la farmacocinética de los barbitúricos. notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.
404 Secciún /11 Farma('()s con accion en el sistema I/cn'ioso central
Interaccionesfarmacológicas. Los barbitúricos se com intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una
binan con otros agentes depresores del SNC para producir dosis más de 1 0 veces la dosis hipnótica completa. Si se encuen
depresión grave; el etanol es el agente dañino más fre tran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán
cuente, y son también comunes las interacciones con anti más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte.
histamínicos. Además isoniazida, metilfenidato e inhibi
En caso de intoxicación grave, el paciente se encuentra en
estado comatoso; la respiración se afecta en fase temprana. Pue
dores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos
de ser lenta o rápida y superficial. La observación simple de la
depresores del SNC.
respiración se presta a confusiones con respecto al volumen real
Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el me por minuto y el grado de acidosis respiratoria e hipoxia cerebral.
tabolismo de algunos otros fármacos. Sin embargo, el ma Por último, la presión arterial disminuye a causa del efecto del
yor número de interacciones farmacológicas es resultado fármaco y la hipoxia de los centros vasomotores bulbares; con
de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y de des tribuye también la depresión de la contractilidad cardiaca y de
aparición acelerada de muchos fármacos y sustancias en los ganglios simpáticos. Es probable que las complicaciones
dógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y pulmonares (atelectasia, edema y bronconeumonía) y la insufi
r
K, lo que puede poner un obstáculo a la mineralización ciencia renal sean complicaciones mortales de la intoxicación
.a
ósea y a la absorción más baja del Ca2+ en pacientes, que grave por barbitúricos.
El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda se basa en
toman fenobarbital, todo lo cual puede ser causa de los
om
medidas generales de sostén. Sólo rara vez se requieren hemo
casos notificados de defectos de la coagulación en neona
diálisis o hemoperfusión, y los estimulantes del SNC incremen
tos cuyas madres han estado tomando este fármaco. La
tan la mortalidad. La terapéutica actual es aplicable para la ma
inducción de las enzimas hepáticas intensifica el metabo
s.c
yor parte de casos de intoxicación por cualquier depresor del
lismo de las hormonas esteroides endógenas, lo que puede SNC.
causar trastornos endocrinos, lo mismo que de los anti Debe prestarse atención constante a la conservación de vías
conceptivos orales, lo que daría por resultado embarazo
no deseado. Los barbitúricos inducen, además, generación
co
respiratorias permeables y a la ventilación adecuada del pacien
te, lo mismo que a la prevención de la neumonía; se administraL
rá oxígeno. Después de tomar las precauciones necesarias para
i
hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocar
ed
bonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia, evitar la aspiración del contenido gástrico, se pensará en efec
promueven la peroxidación de los lípidos, lo que facilita tuar lavado del estómago, si han pasado menos de 24 horas des
pués de la ingestión, puesto que el barbitúrico puede reducir la
m
la necrosis periporta del hígado causada por estos agentes.

motilidad gastrointestinal. Después del lavado, la adminÍstra
es
ción de carbón activado y de un catártico (como sorbitol) puede

Otros efectos adversos. Como los barbitúricos intensi
acortar la vida media de los agentes menos liposolubles, como
fican la síntesis de porfirina, están contraindicados de el fenobarbital. Si son satisfactorias las funciones renal y car
nt
manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente diaca, y el paciente se encuentra hidratado, la diuresis forzada y
aguda o portiria "veteada". En dosis hipnóticas son meno la alcalinización de la orina acelerarán la excreción del aprobar
u
res los efectos de los barbitúricos sobre el control de la bital y del fenobarbital. Deben tomarse medidas para prevenir o
ap
respiración; sin embargo, en presencia de insuficiencia tratar la atelectasia, y se iniciará la ventilación mecánica cuando
pulmonar puede presentarse depresión respiratoria grave, esté indicado.
por lo que están contraindicados estos fármacos. La inyec En caso de una intoxicación aguda intensa por barbitúricos,
w.
ción intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir

uno de los peligros principales para el paciente es el colapso
circulatorio. En muchos casos éste ingresa al hbspital con hipo
colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia,
ww
tensión grave o choque, y su deshidratación suele ser también

de modo que los signos del SNC de anestesia profunda
grave. Se debe corregir la hipovolemia y, si es necesario, brindar
pudieran no ofrecer una advertencia adecuada de la in
apoyo a la presión arterial con dopamina. La insuficiencia renal
toxicación inminente. La presión arterial puede disminuir aguda consecutiva, con choque e hipoxia, constituye tal vez la
hasta niveles de choque; incluso la inyección intravenosa sexta parte de las defunciones. Deberá instituirse hemodiálisis
lenta de barbitúricos suele causar apnea, y en ocasiones en caso de insuficiencia renal. Gary y Tresznewsky ( 1983) revi
laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios. saron la intoxicación por barbitúricos y su tratamiento.
Intoxicación por barbitúricos

) Aplicaciones terapéuticas
La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúri
cos ha disminuido en grado notable en los últimos años, sobre
todo a consecuencia de reducción del uso de estos fármacos como
€[uso de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha dismi
nuido en grado importantísimo, a causa de la falta de es
sedantes hipnóticos. Aun así, la intoxicación por barbitúricos es
pecificidad de efecto de estos fármacos en el SNC, de que
un problema clínico de importancia; sobreviene la muerte en un
pequeño porcentaje de casos. La mayor parte de éstos son resul tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiaze
tado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación pinas, de que ocurre tolerancia con mayor frecuencia que
accidental en niños o en sujetos que abusan de drogas. La dosis con éstas, de que es mayor la proclividad al abuso, y de
letal varía según muchos factores, pero es probable que haya que es considerable el número de interacciones farmaco-
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes: etanol 405
lógicasjEn el cuadro 1 7-4 se señalan las aplicaciones prin Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y
cipales de los barbitúricos individuales. Al igual que las terapéuticos en psiquiatría, aplicaciones que se conocen
benzodiazepinas, la selección de un barbitúrico, en parti como narcoanálisis y narcoterapia, respectivamente. Se
cular para una indicación terapéutica determinada, se basa ha administrado amobarbital en concentraciones bajas di
primordialmente en consideraciones farmacocinéticas. rectamente en la carótida, antes de neurocirugía, como
medio para identificar al hemisferio cerebral dominante
Aplicaciones en el SNC. Aunque los barbitúricos han para el habla. Hace poco se amplió la aplicación de este
sido sustituidos en gran medida por benzodiazepinas Y otros procedimiento para incluir uné} valoración neuropsicológica
compuestos para la sedación durante el día, fenobarbital y más extensa de los pacientes con trastornos convulsivos
butabarbital siguen estando disponibles como "sedantes", resistentes al tratamiento médico que pueden beneficiarse
en muy diversas combinaciones de eficacia dudosa, para de una intervención quirúrgica (Smith y Riskin, 1 99 1 ).
el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema
y el asma. Se encuentran también en combinaciones anal cerebral resultante de intervención quirúrgica, traumatis
gésicas, posiblemente con efecto contraproducente. En mo craneoencefálico o isquemia cerebral, y pueden dis
r
ocasiones se ,utilizan barbitúricos, en especial butabarbital minuir el tamaño del infarto e incrementar la superviven
.a
y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes cia. Los anestésicos generales no brindan esta protección.
om
adversos en el SNC de diversos fármacos como efedrina, Sin embargo, el procedimiento no está exento de un grave
dextroanfetamina y teofilina, aunque un criterio preferido peligro, y se ha puesto en duda el beneficio final para el
es ajustar el régimen de dosificación o efectuar sustitu paciente (Shapiro, 1 985; Smith y Riskin, 1 99 1 ).
s.c
ción alternativa de los agentes primarios. El fenobarbital
sigue siendo un agente muy utilizado, y quizás el único Aplicaciones metabólicas hepáticas. Como los barbi
eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes (Martin túricos incrementan la cantidad de glucuroniltransferasa
y col., 1 979).
co
hepática y de proteína Y fijadora de bilirrubina, se ha em
Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamien pleado fenobarbital con buenos resultados para tratar la
i
ed
to de urgencia de las convulsiones, como sucede en caso hiperbilirrubinemia y el kernicterus en el neonato. Funcio
de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cere na igualmente bien el barbitúrico no depresor fetabarbital
bral e intoxicación por fármacos que causan convulsio (N-fenilbarbital). Este puede mejorar el transporte hepáti
m
nes; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superio co de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica.
es
res para estas aplicaciones. El fenobarbital sódico es el de

uso más frecuente, por su eficacia anticonvulsiva. Sin
FA R M ACOS SEDANTES H IPNOTlCOS
embargo, cuando se da por vía intravenosa se pueden re
nt
D I VE RSOS
querir 1 5 min o más para que alcance concentraciones .'
COI� el paso de los años se han empleado muchos fármacos con

u
máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultra

corta y corta tienen una tasa más baja de acción anticon
ap
estructuras diversas, por sus propiedades sedantes hipnóticas.

vulsiva e hipnótica, y estos fármacos y los agentes anesté Siete de ellos se encuentran aún en el mercado en Estados Uni
sicos de inhalación se emplean sólo cuando debe recurrirse dos: paraldehído (apareció antes que los barbitúricos), hidrato
w.
de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y me

a la anestesia general para controlar convulsiones que son
probamato (apareció un poco antes que las benzodiazepinas).
refractarias a otras medidas. Suele elegirse al diazepam
ww
Con excepción del meprobamato, las acciones farmacológicas

para el tratamiento de urgencia de las convulsiones. En el
de estos fármacos son similares a las de los barbitúricos: son
capítulo 20 se analiza el empleo de los barbitúricos para el depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis pro
tratamiento sintomático de la epilepsia. funda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas
Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta, como del sueño son semejantes a los de los barbitúricos; su índice
tiopental y metohexital, como anestésicos intravenosos terapéutico es limitado, y la intoxicación aguda, que causa de
(cap. 1 4). En niños se recurre a la administración rectal de presión respiratoria e hipotensión, se trata de manera semejante
metohexital para inducir la anestesia o para sedarlos· du a la intoxicación con barbitúricos; su empleo crónico puede dar
rante los procedimientos imagenológicos (Manuli y Davies, por resultado tolerancia y dependencia física; por último, el sín
1 993). En ocasiones se usan barbitúricos de acciones bre drome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner
ve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes, a fin de
en peligro la vida. Las propiedades del meprobamato guardan
cierta semejanza con las de las benzodiazepinas, pero este fár
producir anestesia obstétrica. En diversos estudios no ha
maco tiene un potencial claramente superior de abuso, y sus efec
podido comprobarse una depresión importante de la respi
tos contra la ansiedad son menos selectivos. En consecuencia,
ración en lactantes nacidos a término, pero, por supuesto, el uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente. Sin
son más susceptibles a este problema los prematuros. Ya embargo, algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos,
que es dificil la valoración de los efectos en el feto y el sobre todo para pacientes hospitalizados.
neonato, lo prudente es evitar el empleo de barbitúricos en En el cuadro 1 7-5 se presentan las estructuras químicas y las
obstetricia. propiedades farmacológicas principales de estos agentes.
406 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Cuadro 1 7-5. Estructuras, nombres comerciales:\: y propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes hipnóticos
Compuestos
(nombres Vías de Vida media,
comercia/es) Estructura administración horas Comentarios
Paraldehído CH, Oral, rectal 4 a 10 Empleado para tratar el delirium tremens en

(PARAL) tH pacientes hospitalizados; se elimina por
6' '0 metabolismo hepático (75%) y exhalación
1 1 (25%); los fenómenos tóxicos consisten
H,C-HC CH-CH,
'cf en acidosis, hepatitis y nefrosis
Hidrato de cloral Oral, rectal 5 a 1 0* La deshidrogenasa del alcohol hepática lo con

(NOCTEC, otros vierte con rapidez en tricloroetanol, que es la
preparados) principal causa de los efectos del hidrato de
r
cloral; el empleo crónico puede causar lesión
.a
hepática; es grave el síndrome de abstinencia
om
Etclorvinol C-CH Oral 10 a 20t b
La redistribuci n acorta a cuatro o cinco horas
(PLACIDYL) CH,CH, -l-CH=CHCI lo que dura la acción de dosis únicas, lo que
1
s.c
OH puede ocasionar despertar temprano por la
mañana; las reacciones idiosincrásicas
consisten en excitación notable, sobre todo
en presencia de dolor
co
i
Glutetimida Oral 7 a 15 Posee actividad de bloqueo muscarínico colinér
ed
•
(DORIDEN) gico importante y capacidad de inducir a las

enzimas microsómicas hepáticas; el meta
O f,f<Q> N O bolismo hepático produce ciertos derivados
m
� activos, en especial 4-hidroxiglutetimida

es
Metiprilón O Oral 3a6 A pesar de su vida media relativamente corta,

nt
(NOLUDAR) CH' Ó C'H' sus acciones pueden durar hasta ocho horas;
H 5 3
c,H, intensifica la actividad de muchos sistemas
1 enzimáticos hepáticos
u
N O
,
�
ap
Etinamato O Oral 2a3 Hipnótico de acción breve; eficacia dudosa

w.
11
(VALMID) � o NH'
ww
Meprobamato O C H7 O Oral 6 a 17 Aprobado sólo para el tratamiento de los

11 l' 1I
(MILTOWN, otros trastornos de ansiedad, pero muy utilizado
H,N-C-OCH,-C-CH,O-C-NH,
preparados) 1 ' como sedante nocturno; la sobredosificación
CH, puede causar hipotensión grave, depresión
respiratoria y muerte
• El valor se refiere a la eliminación del tricloroetanol, al cual se pueden atribuir los efectos.
t El valor representa la vida media terminal a causa de metabolismo hepático; la redistribución acorta a menos de cinco horas lo que dura la
acción.
:\: Nombres comerciales en Estados Unidos.
Paraldehído. Este es un polímero del acetaldehído, pero qui Cuando se proporciona por vía rectal como enema de reten
zá se pueda considerar mejor como un poliéter de estructura cí ción, el fármaco se diluye con aceite de oliva.
clica. Tiene olor aromático intenso y sabor desagradable. Por El paraldehído oral se absorbe con rapidez y Se distribuye
vía oral es irritante para la garganta o el estómago, y no se admi con amplitud; el sueño suele sobrevenir en plazo de l O a 1 5
nistra por vía parenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos. min después de las dosis hipnóticas. Entre 7 0 y 80% de la dosis
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 407
se metaboliza en el hígado, probablemente por despolimerización una vida media de distribución de una a tres horas y una vida
hasta acetaldehído y oxidación subsecuente hasta ácido acético, media de eliminación de l O a 20 h. Por tanto, lo que dura la
que se convierte por último en bióxido de carbono y agua; la acción del fármaco es relativamente poco, y puede ocurrir des
mayor parte del resto se exhala, con producción de un olor intenso pertar temprano por la mañana después de la administración a la
característico del aliento. Consecuencias frecuentes de la intoxi hora de dormir. Acaba por destruirse cerca de 90% del fármaco
cación por este agente son acidosis, gastritis hemorrágica y cam en el hígado.
bios grasos en hígado y riñón, con hepatitis tóxica y nefrosis. Los efectos adversos más frecuentes del etclorvinol son un
El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a saber a menta, mareos, náusea, hipotensión y adormecimiento
los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenóme facial. Es también relativamente frecuente una cruda o resaca
nos de abstinencia (en especial delirium tremens y otros estados leve. Algún paciente reacciona con hipnosis profunda, debilidad
psiquiátricos caracterizados por excitación). Los individuos que muscular y síncope no relacionado con hipotensión notable. Las
se vuelven adictos al paraldehído pueden haber entrado en con reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta
tacto con este fármaco durante el tratamiento de alcoholismo y, excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibili
a continuación, 10 prefieren al alcohol, curiosamente, en vista de dad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a
su sabor y su olor desagradables. veces mortal, y en ocasiones ictericia colestática. La intoxica
r
ción aguda es similar a la causada por los barbitúricos, salvo por
.a
Hidrato de cloral. El hidrato de cloral se forma por la adición depresión respiratoria más grave y bradicardia relativa. El etclor
om
de una molécula de agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2- vinol puede intensificar el metabolismo hepático de otros fár
tricloroacetaldehído). Además de su administración como hipnó macos como los anticoagulantes orales, y está contraindicado
tico, se utiliza para producir sedación en niños que se someterán en los pacientes con porfiria intermitente.
a procedimientos diagnósticos, dentales o muy molestos.
s.c
El hidrato de 'cloral se reduce con rapidez hasta el compuesto Glutetimida. Es un derivado de la piperidina que tiene estruc
activo tricloroetanol (CCl3CH20H), ante todo por acción de la tura semejante a la del metiprilón. Se absorbe de manera errática
deshidrogenasa del alcohol del hígado; no se encuentran canti
dades importantes de hidrato de cloral en la sangre después de
co
por el tubo digestivo. Más de 95% del fármaco se metaboliza en
el hígado. Pueden acumularse sus metabolitos activos, en espe
su administración oral. Por tanto, sus efectos farmacológicos son cial 4-hidroxiglutetimida, después de la administración repetiti
i
ed
causados con toda probabilidad por el tricloroetanol. De hecho, va y durante la intoxicación.
este último compuesto puede ejercer efectos del tipo de los cau Además de sus acciones farmacológicas, que son semejantes
sados por los barbitúricos en los canales de los receptores GABAA a las de los barbitúricos, la glutetimida manifiesta actividad
m
in vitro (Lovinger y col., 1 993). El tricloroetanol se conjuga prin anticolinérgica pronunciada. Con las dosis terapéuticas son raros
cipalmente con ácido glucurónico, y el producto (ácido uroclo los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación,
es
rálico) se excreta sobre todo por la orina. Breimer ( 1 977) revisó visión borrosa, irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuen
la farmacocinética del hidrato de cloral y del tricloroetanol. cia, erupciones cutáneas, entre eBas dermatitis exfoliativa. Pue
nt
Este fármaco es irritante para piel y mucosas. A ese efecto den haber también trombocitopenia, anemia aplástica y leucope
irritante se debe su sabor desagradable, el malestar epigástrico, nia. Los síntomas de intoxicación aguda son similares a los de la
u
y reacciones ocasionales de náusea y vómito, fenómenos que intoxicación por barbitúricos, con depresión respiratoria un poco
tienden a ocurrir con mayor probabilidad cuando el fármaco se menos grave. Además, las acciones antimuscarínicas producen
ap
encuentra diluido de manera insuficiente o cuando se ingiere xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiper
teniendo el estómago vacío. Entre los efectos adversos en el SNC pirexia de larga duración, que pueden persistir durante horas
w.
están aturdimiento, ml!lestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar después de recuperar el paciente el conocimiento. En ocasiones
también cruda o resaca, aunque es menos frecuente que con la sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia
ww
mayor parte de los barbitúricos y algunas benzodiazepinas. Rara (p. ej., temblores, taquicardia, fiebre, espasmos musculares tóni
vez los pacientes manifiestan reacciones idiosincrásicas al hidrato cos y convulsiones generalizadas) en pacientes que toman gluteti
de cloral, y pueden volverse desorientados e incoherentes y mida con regularidad en dosis moderadas. Puesto que la glute
manifestar conducta paranoide. La intoxicación aguda con hidrato timida induce a las enzimas microsómicas hepáticas, esto puede
de cloral puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de deberse en parte a desaparición apresurada del fármaco.
manera crónica hidrato de cloral pueden manifestar intoxicación
aguda repentina, que en ocasiones es mortal; esta situación es Metiprilón. Es un derivado de la piperidina. El fármaco se
resultado de sobredosis o de faBa del mecanismo de desintóxi elimina casi por completo a través del metabolismo hepático,
cación a causa de lesión hepática. Puede haber también lesión con excreción urinaria de metabolitos tanto libres como conju
del parénquima renal. La abstinencia repentina del empleo ha gados. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y
bitual de hidrato de cloral puede ocasionar delirio y convulsio a la sintetasa de la ó-ALA; debe evitarse en pacientes con porti
nes, y con gran frecuencia la muerte, cuando no se aplica tra ria intermitente.
tamiento. No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda
o resaca, náusea, vómito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En oca
Etclorvinol. Además de sus acciones farmacológicas, muy siones se produce excitación idiosincrásica. Hipotensión, cho
semejantes a las de los barbitúricos, el etclorvinol tiene propie que y edema pulmonar son aspectos más definidos de la intoxi
dades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con cación aguda con metiprilón que la depresión respiratoria. El
rapidez, y St1 distribuye con amplitud después de su administra coma puede durar hasta cinco días. El fármaco es muy hidroso
ción oral. Se manifiesta cinética de dos compartimientos, con luble, lo que facilita la diálisis.
408 Sn'( 'f()1l Ifl Fármacos con accirJn en el sistema nerl'io.l'o central
Etinamato. Es un derivado del uretano. Su acción se inicia do en combinación con fentanil. Tiene las ventajas de carecer de
con rapidez y dura poco tiempo, pero está en duda la eficacia de actividad depresora pulmonar y vascular, aunque ejerce un efec
la posología que suele recomendarse. Por lo menos, en parte, la to inotrópico negativo en el corazón. En el capítulo 1 4 se descri
etionamida se inactiva en el hígado, por hidroxilación del anillo ben su farmacología y sus aplicaciones anestésicas. Se emplea
ciclohexilo; el producto se conjuga y excreta como glucuronato. también en otros países como fármaco sedante hipnótico en las
Entre los efectos adversos del etinamato están náusea, vómito unidades de cuidados intensivos, durante la respiración a pre
ocasional y, con poca frecuencia, erupción cutánea. Quizá se sión positiva intermitente, para la anestesia epidural y en otras
observe excitación idiosincrásica, sobre todo en niños. Es raro situaciones. Como se administra sólo por vía intravenosa, su uso
que con su administración haya fiebre y trombocitopenia. se limita a los hospitales. La mioclonía que ocurre con frecuen
cia después de las dosis anestésicas no ocurre después de las
Meprobamato. Es un éster del bis-carbamato; empezó a em dosis sedantes hipnóticas.
plearse como agente contra la ansiedad en 1955, aplicación que El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes muscu
sigue siendo la única aprobada en Estados Unidos. Sin embar lares y anticonvulsivas. Se emplea fuera de Estados Unidos para
go, logró aceptación como sedante hipnótico, y su uso sostenido inducir hipnosis farmacológica en pacientes ancianos e interna
con estas finalidades ha sido motivo para incluirlo aquí. Aún no dos en instituciones, para la sedación preaneStésica y, en espe
r
ha podido aclararse si difieren las acciones sedante y contra la cial, para el tratamiento de la abstinencia de etanol (Symposium,
.a
ansiedad del meprobamato, y se carece de pruebas clinicas de 1 986b). Administrado solo tiene efectos leves en la respiración,
om
su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en el ser y su índice terapéutico es alto. Sin embargo, es relativamente
humano. frecuente la defunción por interacciones adversas con el etanol.
Las propiedades farmacológicas'¡del meprobamato son simi
s.c
lares, en diversos aspectos, a las de ;fas benzodiazepinas. Al igual Fármacos hipnóticos de venta libre. Un comité consultor de
que estas últimas, puede liberar conductas suprimidas en anima revisión de la United States Food and DrugAdministration (FDA)
les de experimentación en dosis que causan poco trastorno de la ha recomendado que, salvo en el caso de ciertos antihistamíni
actividad locomotora y, aunque puede originar depresión gene
ralizada del SNC, carece de acción anestésica. A diferencia de
co
cos (doxilamina, difenhidramina y pirilamina), todos los ingre
dientes activos posibles se eliminen de los auxiliares para el sueño
las benzodiazepinas, la ingestión de grandes cantidades de me de venta controlada. A pesar de los efectos adversos sedantes
i
ed
probamato puede causar, por sí sola, depresión respiratoria gra destacados que se observan durante su aplicación para el trata
ve o incluso mortal, hipotensión, choque e insuficiencia cardia miento de las enfermedades alérgicas (cap. 25), estos antihista
ca. El meprobamato parece tener un efecto anestésico leve en mínicos no siempre son eficaces para tratar los trastornos del
m
pacientes con dolor musculosquelético, y fomenta los efectos sueño. Factores contribuyentes pueden ser el desarrollo rápido
analgésicos de otros fármacos. de tolerancia, la estimulación paradójica y la insuficiencia de
es
Se absorbe bien cuando se administra por vía oral. De todas las dosis que se han aprobado en la actualidad. De todas mane
maneras, un aspecto importante de la intoxicación con mepro ras, estas dosis causan en ocasiones depresión residual del SNC
nt
bamato es la formación de bezoares gástricos constituidos por durante el día. Por ejemplo, la vida media de eliminación de la
comprimidos no disueltos de este fármaco; de aqui que el trata doxilamina es de cerca de nueve horas. La difenhidramina, con
u
miento pueda requerir endoscopia, con extracción mecánica del vida media de cuatro horas, podría tener ventaja� con respecto a
ap
bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado, los efectos residuales.
principalmente hasta un derivado de cadena lateral hidroxi y un
glucuronato; la cinética de la eliminación puede depender de la
w.
dosis. La vida media del meprobamato se puede prolongar du TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
rante su administración crónica, aunque puede inducir a ciertas
ww
enzimas microsómicas hepáticas.

El insomnio es uno de los motivos de consulta más fre
Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordi
cuentes en la práctica médica general, y su tratamiento se
narias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen
trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación moto basa en el diagnóstico apropiado. Se cuenta con diversos
ra, y prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las ben agentes farmacológicos para tratar el insomnio. El hipnó
zodiazepinas, intensifica la depresión del SNC causada por otros tico "perfecto" permitiría que ocurriera un sueño de es
medicamentos. tructura normal, en vez de alterar su perfil por medios
El abuso del meprobamato ha proseguido a pesar de la dismi farmacológicos. No dejaría secuelas al siguiente día, como
nución importante de su aplicación clínica. El fármaco es prefe ansiedad de rebote o sedación sostenida. No interactuaría
rido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen antecedentes con otros fármacos. Podría administrarse de manera cró
de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la nica sin causar dependencia o insomnio de rebote al inte
interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia
rrumpir su administración. El ejercicio moderado regular
que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en
satisface estos criterios, pero en muchos casos no es efi
muchos casos, alucinaciones; ocurren convulsiones generaliza
caz por sí solo, y los pacientes con enfermedad cardiorres
das en cerca de 1 0% de los casos. La intensidad de los síntomas
depende de la dosis que se haya ingerido. piratoria importante pueden no ser capaces de hacer ejer
cicio. Sin embargo, incluso los grados pequeños de ejercicio
Otras sustancias. El etomidato (AMIDATE) se emplea en Esta suelen ser eficaces para promover el sueño. Aunque no se
dos Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menu- conoce la función precisa del sueño, cuando éste es ade-
Capitulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 409
cuado mejora la calidad del estado de vigilia durante el ño es la primera medida. Pueden usarse hipnóticos como
día, lo que hace necesario emplear de manera sensata los auxiliares durante siete a 1 0 noches. Lo mejor es utili
hipnóticos, para no causar peores trastornos. zarlos de manera intermitente durante este periodo, y
La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira que el paciente "se salte" una dosis después de una o
en torno a dos aspectos: tratamiento farmacológico o no dos noches de buen sueño.
farmacológico, y empleo de hipnóticos de acción breve o 3. Insomnio prolongado es aquél que ha durado más de
prolongada. Los hipnóticos del grupo de las benzodiaze tres semanas; quizá no se pueda identificar un factor
pinas se prescribieron con menor frecuencia durante el específico de tensión. Se requerirá en estos pacientes
último decenio. Los médicos ingleses tienden a adoptar una valoración médica más completa, pero la mayoría
una actitud conservadora hacia la prescripción de benzo no necesitan un estudio del sueño de toda la noche.
diazepinas, ya sea para la ansiedad o para el insomnio
(Livingston, 1 994). Sin embargo, Walsh y Engelhardt Insomnio en enfermedades psiquiátricas mayores. El insom
( 1 992) piensan que esta reducción en la prescripción de nio producido por enfermedades psiquiátricas mayores suele re
las benzodiazepinas se debe más a la publicidad que los accionar al tratamiento farmacológico específico de esas enfer
r
medios de comunicación han dado a los efectos adversos medades. Por ejemplo, en las crisis depresivas mayores con
.a
insomnio, incluso las medicaciones como los inhibidores selec
de estas sustancias, que a los datos científicos en sí, y que
om
tivos de la recaptación de serotonina, que pueden causar insom
a algunos pacientes se les trata menos de lo necesario con
nio como efecto adverso, a menudo producen mejoría del sue
hipnóticos. Tal vez en relación con esta controversia, Veo
ño, porque sirven para tratar el síndrome depresivo. En pacientes
( 1 994) encontró que la autocalificación de los médicos en en quienes la depresión reacciona al inhibidor de recaptación de
s.c
cuanto a la prescripción de benzodiazepinas subestimaba serotonina, pero que tienen insomnio persistente como efecto
en general los patrones reales de prescripción. Los efectos adverso de la medicación, el uso sensato de trazodona por la
adversos de las medicaciones hipnóticas deben ponderarse
contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un
co
tarde puede mejorar el sueño (Nierenberg, 1 994), lo mismo que
incrementar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recapta
incremento del cuádruple en la incidencia de accidentes ción. Sin embargo, debe vigilarse al paciente por si aparecieran
i
ed
graves (Balter, 1 992). priapismo, hipotensión ortostática o arritmias.
Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del El control adecuado de la ansiedad en pacientes con este tipo
de trastornos suele producir buena resolución del insomnio con
tratamiento del insomnio, a saber, la búsqueda de causas
m
comitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansie

médicas específicas y el empleo de tratamientos no far
dad está disminuyendo, al constatarse la eficacia de otros agen
es
macológicos. Además del tratamiento farmacológico apro

tes, como los bloqueadores,B-adrenérgicos, para tratar la ansiedad
piado, el tratamiento del insomnio debe corregir las cau que surge ante tareas por efectuar, e inhibidores de la recaptación
sas identificables, resolver la mala higiene del sueí'ío,
nt
de serotonina para el trastorno obsesivo compulsivo y quizás el

eliminar la ansiedad relacionada con el hecho de quedar trastorno generalizado de ansiedad. El insomnio profundo de los
dormido, producir reajuste del reloj biológico de modo que
u
pacientes con psicosis aguda a causa de esquizofrenia o manía,

la somnolencia máxima ocurra a la hora en que se intenta suele reaccionar a los agentes bloqueadores de la dopamina. Con
ap
dormir, y suprimir el consumo de alcohol y de medicacio frecuencia se utilizan de manera auxiliar benzodiazepinas, para
nes somníferas de venta directa al público (Nino-Murcia, reducir la agitación; su empleo producirá también mejoría del
w.
1 992). sueño.
ww
Insomnio en enfermedades médicas. En caso de insomnio

Categorías de insomnio. En la National Institute of
prolongado que concurre con otras enfermedades médicas, el
Mental Health Consensus Development Conference ( 1 984)
problema puede resolverse mediante tratamiento adecuado de la
se clasificó al insomnio en tres categorías: enfermedad subyacente, como insuficiencia cardiaca congesti
va, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele El tratamiento adecuado del dolor en situaciones de dolor cró
ser causado por un agente ambiental o situacional que nico, incluso dolor por cáncer terminal, tratará tanto el dolor como
genera tensión. Puede responder a la atención a las re el insomnio y puede volver innecesarios los hipnóticos.
glas de la higiene del sueí'ío. Si se prescriben hipnó Muchos pacientes simplemente manejan mal su sueño. Con
ticos, deberán emplearse en la dosis más baj a y sólo frecuencia se reducirá su insomnio mediante atención adecuada
durante dos o tres noches. Las benzodiazepinas admi a la higiene del sueño, incluso reducción de la ingestión de
cafeína, evitación del alcohol, realización de ejercicio suficien
nistradas de manera aguda antes de sucesos importan
te, y tiempos regulares de sueño y vigilia.
tes de la vida, como los exámenes, pueden redundar en
un mal desempeño (James y Savage, 1 984). Insomnio condicionado (aprendido). En pacientes que no tie
2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y nen una enfermedad psiquiátrica mayor o médica de otro tipo, y
suele deberse a un factor personal de tensión sostenido, en quienes es ineficaz la atención a la higiene del sueño, deberá
como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. Tam pensarse en insomnio condicionado (aprendido). Estos pacien
bién en estos casos la educación en la higiene del sue- tes han relacionado la hora de acostarse con actividades compa-
410 Sección 111 Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
tibies con el estado de vigilia en vez de con el sueño. En estos Las benzodiazepinas producen cambios cognoscitivos. Los
pacientes la cama debe emplearse sólo para las relaciones sexua agentes de acción prolongada pueden causar confusión al día
les y el sueño. Deben efectuar fuera del dormitorio todas las siguiente, con incremento concomitante de las caídas, en tanto
otras actividades relacionadas con el estado de vigilia, e incluso que los agentes de acción breve pueden causar ansiedad de rebote
las muy tranquilas como leer y ver televisión. al día siguiente. Es paradójico que los efectos amnésicos agudos
de las benzodiazepinas puedan ser la causa del informe subse
Percepción errónea del estado de sueño. Algunos pacientes cuente del paciente de haber tenido un sueño descansado. Se ha
se quejan de dormir mal, pero se ha demostrado que no tienen postulado que el triazolam induce cambios cognoscitivos que
pruebas polisomnográficas objetivas de insomnio. Son dificiles borran la distinción subjetiva entre vigilia y sueño (Mendelson,
de tratar. 1 993). La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con
Algunos son simplemente dormidores breves constituciona triazolam. Aunque después de tomar una siesta se reducen los
les, que no necesitan las siete u ocho horas caracteristicas de efectos del alcohol y la difenhidramina que trastornan el rendi
sueño por día para funcionar. Si no están trastornados la vigilia, miento, no sucede así con el triazolam (Roehrs y col., 1 993).
el talante y el desempeño durante el día, no requieren tratamien Las benzodiazepinas pueden empeorar la apnea del sueño.
to. Algunos pacientes con hipersomnia no se sienten descansados
r
.a
Algunos pacientes con apnea del sueño pueden solicitar com después de dormir toda una noche y, en consecuencia, piden
primidos para dormir, porque no se sienten descansados al des comprimidos para dormir a fin de mejorar la calidad de su sueño.
om
pertar por la mañana. En estos enfermos suelen estar contraindi Se ha llegado al consenso de que no deben administrarse hipnóti
cados los agentes hipnóticos. En estos casos resultan útiles los cos a los pacientes con apnea del sueño, sobre todo del tipo obs
estudios del sueño de toda la noche, para una valoración apro tructivo, porque estos agentes disminuyen el tono de los múscu
s.c
piada y para hacer recomendaciones terapéuticas que se ajusten los de las vías respiratorias superiores a la vez que reducen la
a sus necesidades. reacción de excitación a la hipoxia (Robinson y Zwillich, 1 989).
Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no far

macológico en todos los pacientes con insomnio prolongado.
co
Insomnio en ancianos. Los ancianos, al igual que los
suj etos muy jóvenes, tienden a dormir baj o un patrón
Algunos métodos son la educación sobre la higiene del sueño, polifásico (sesiones múltiples de sueño por día), más que
i
ed
el ejercicio adecuado (cuando es posible), la capacitación en re en el patrón monofásico característico de los adultos más
lajación y métodos de modificación de la conducta, como res jóvenes. Pueden hacer siestas únicas o múltiples durante
tricción del sueño y terapéutica de control de estimulos. En la el día además del sueño nocturno. Este patrón vuelve muy
m
terapéutica de restricción del sueño, el paciente lleva un diario

dificil valorar el tiempo adecuado de sueño. Cualquier
sobre el tiempo que dedica a dormir en la cama y, a continua
es
persona que tome siestas con regularidad experimentará

ción, dedica un tiempo que sea 30 a 60 min menor. Esto induce
una deuda leve de sueño que ayuda a la iniciación del mismo. sueño nocturno acortado, sin pruebas de que se trastorne
nt
En la terapéutica de control de estímulos, el paciente recibe ins su estado de vigilia durante el día, independientemente de
trucciones para acostarse sólo cuando tenga sueño, utilizar la la edad. Este patrón se ejemplifica en las "culturas de sies
"
u
habitación sólo para dormir y tener relaciones sexuales, levan ta y es, probablemente, adaptativo.
ap
tarse de la cama si no logra quedar dormido en plazo de 1 5 a 20 En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéti
min, volver a la cama de nuevo sólo cuando le dé sueño, levan cos de los agentes hipnóticos, a causa de la reducción del
tarse a la misma hora cada mañana independientemente de la agua corporal, la disminución de la función renal y el au
w.
calidad del sueño la noche precedente, y evitar las siestas duran mento de la grasa corporal, lo que da por resultado una
te el día. Los tratamientos no farmacológicos del insomnio han vida media de las benzodiazepinas más prolongada. La
ww
sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la ini

dosis que causa sueño placentero y vigilia diurna adecua
ciación del sueño y el tiempo que pasa despierto el individuo
da durante una semana de administración puede causar
después de iniciarse éste (Morin y col., 1 994).
Los efectos indeseables de los hipnóticos pueden limitar su confusión durante el día y amnesia hacia la tercera sema
utilidad para el tratamiento del insomnio. Su empleo para tratar na conforme sigue incrementándose la concentración, en
insomnio prolongado es un problema por muchos motivos. Pro particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por
duce disminución de la eficacia, y puede originar insomnio de ejemplo, la benzodiazepina diazepam es muy soluble en
rebote al interrumpirse. Casi todos los hipnóticos cambian la lípidos y se excreta por el riñón. A causa del aumento de la
estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM; grasa corporal y la disminución de la excreción renal que
las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de ondas lentas se producen de manera característica entre los 20 y los 80
y, en cierto grado, el sueño REM. Aunque aún no ha podido años, la vida media del fármaco puede incrementarse cua
aclararse la importancia de estas observaciones, hay cada vez tro veces entre estos límites.
mayor consenso de que el sueño de ondas lentas es de importan
Los ancianos que viven vidas plenas con estado de vigi
cia particular para los procesos de restauración fisica. El sueño
lia diurno relativamente normal pueden quejarse de insom
REM puede ayudar a la consolidación del aprendizaje. El blo
queo del sueño de ondas lentas por las benzodiazepinas puede nio porque ya no duermen tanto como cuando eran más
ayudar a explicar la disminución de su eficacia a largo plazo, y jóvenes. El empleo no sensato de hipnóticos en estos indi
también su utilidad para bloquear los terrores nocturnos, trastor viduos puede causar trastornos cognoscitivos durante el
no del despertar del sueño de ondas lentas. día, y alterar de esta manera su calidad global de vida.
Una vez que un anciano ha estado tomando benzodia nos a causa de la ansiedad de rebote durante e l día. Estas
zepinas durante un periodo largo, ya sea por ansiedad du benzodiazepinas son también apropiadas para los pacien
rante el día o para sedación durante la noche, suspender la tes que reciben tratamiento por crisis depresivas mayores,
administración del fármaco puede ser un proceso prolon porque los agentes de acción breve pueden empeorar el
gado y laborioso. Quizá se justifique dejar al paciente con despertar temprano por la mañana. Sin embargo, las benzo
la medicación, con atención adecuada a los efectos adver diazepinas de acción más prolongada se pueden acompa
sos durante el día. ñar de trastornos cognoscitivos al día siguiente o de tras
torno cognoscitivo retrasado durante el día (después de
Asistencia de los pacientes después del tratamiento pro dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de
longado con hipnóticos. Los individuos que han estado acumulación del fármaco con la administración repetida.
tomando hipnóticos durante muchos meses, o incluso años, Deben evitarse agentes más antiguos, como barbitúri
constituyen un grupo problema especial (Fleming, 1 993). cos, glutetimida y meprobamato, para el tratamiento del
Si se ha consumido de manera regular una benzodiazepina insomnio. Entrañan un potencial alto de abuso y su sobre
durante más de dos semanas, debe disminuirse con lenti dosificación es peligrosa.
r
.a
tud en vez de interrumpirse de manera repentina. En algu Tal vez el "hipnótico" más utilizado sea el etanol. Este,
nos pacientes bajo tratamiento con hipnóticos con una vida que se describe a continuación, puede disminuir la laten
om
media corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico cia del sueño, pero causa fragmentación del mismo y no
con vida media prolongada y, a continuación, efectuar la se recomienda para el tratamiento del insomnio. No se re
disminución a la brevedad posible. En un estudio de nue visarán aquí las medicaciones hipnóticas de venta directa
s.c
ve pacientes en los que se sustituyó de manera repentina la al público que en ocasiones se toman para el insomnio.
benzodiazepina que tomaban por el hipnótico no benzo
diazepínico zopiclona, que se administró durante un mes y co
a continuación se interrumpió también de manera repenti ETANOL
na, se observó mejoría del sueño durante el tratamiento
i
ed
con dicho fármaco, y no se encontraron efectos adversos Historia. Se han consumido bebidas alcohólicas desde los al
al interrumpir su administración (Shapiro y col., 1 993). bores de la historia, al principio en la fonna de líquidos fennen
La iniciación de los síntomas de abstinencia de las me tados con contenido relativamente bajo de alcohol. Durante la
m
dicaciones con vida media prolongada puede ser retrasa

Edad Media, cuando los árabes introdujeron en Europa la técni
es
ca en ese entonces novedosa de la destilación, los alquimistas

da. Por tanto, el paciente debe ser advertido sobre los sín
supusieron que el alcohol era el tan buscado elixir de la vida.
tomas relacionados con los efectos de la abstinencia.
Por tanto, se le consideró un remedio para prácticamente todas
nt
las enfennedades, como lo indica el ténnino whisky (del gaélico

Guías d� prescripción para el control del insomnio. usquebaugh, "agua de la vida"). En la actualidad se reconoce
u
Los hipnóticos que actúan a nivel de los receptores de ben que el valor terapéutico del etanol es relativamente limitado, y
zodiazepinas, entre ellos las propias benzodiazepinas
ap
que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un proble

hipnóticas, 10 mismo que los agentes de aparición más re ma social y médico de primer orden.
ciente zolpidem y zopiclona, son preferibles a los barbitú r -
w.
ricos porque tienen un índice terapéutico más alto, son

menos tóxicos si ocurre sobredosificación, tienen efectos Propiedades farmacológicas
ww
más pequeños en la estructura del sueño, y el potencial de

abuso es menor con ellos. Las benzodiazepinas con una Sistema nervioso central. El público lego considera a
vida media más breve son las mejores para los pacientes menudo a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero
con insomnio del inicio del sueño pero sin ansiedad diurna el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Aunque prue
importante que deben funcionar a toda su capacidad du bas recientes sugieren que las concentraciones bajas de
rante el día. Estas benzodiazepinas son también apropia etanol pueden incrementar la función de ciertas sinapsis
das para los ancianos, por el menor riesgo de caídas acci neurales excitadoras, la estimulación aparente es resulta
dentales y de depresión respiratoria. Sin embargo, paciente do, en gran medida, de depresión CP. los mecanismos inhi
y médico deben percatarse de que pueden ocurrir también bidores de control en el cerebro. Los primeros procesos
despertar temprano por la mañana, ansiedad de rebote du mentales que se afectan son los que dependen de la capa
rante el día y crisis amnésicas. Estos efectos adversos son citación y la experiencia previa; se embotan y, a continua
más frecuentes con las dosis más altas de benzodiazepi ción, se pierden memoria, concentración e intuición. So
nas. breviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve
Las benzodiazepinas de vida media más larga son más expansiva y vivaz, y pueden hacerse evidentes cambios
adecuadas para los pacientes que experimentan ansiedad incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos
importante durante el día y que pueden tolerar la sedación cambios psicológicos concurren con trastornos sensoria
del día siguiente pero que experimentarían mayores trastor- les y motores. Cuando la ,intoxicación es más grave, so-
412 Sección JI! Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
breviene un trastorno general de la función nerviosa, y vasomotora central y en parte de una acción vasodilatadora di
prepondera por último un estado de anestesia general. Sin recta del etanol (Altura y Altura, 1 982). No hay un incremento
embargo, hay poco margen entre la dosis anestésica qui beneficioso en el flujo sanguíneo coronario en seres humanos.
rúrgica completa y aquélla a la cual se pone en peligro la De hecho, en los individuos con angina estable clásica y arterio
respiración.
patía coronaria comprobada el etanol disminuye el tiempo de
ejercicio necesario para desencadenar angina y para causar cam
bios en el ECG que son característicos de la isquemia miocárdi
Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Esta se rela
ca (Regan, 1982).
ciona directamente con trastornos neurológicos y mentales gra
El etanol que se administra a seres humanos en dosis sufi
ves (p. ej., lesión cerebral, pérdida de la memoria, trastornos del
cientes para producir vasodilatación facial y estado leve de
sueño y psicosis). Los individuos que ingieren con regularidad
ebriedad no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni
etanol experimentan también un riesgo mayor de sufrir convul
en la resistencia vascular cerebral. Sin embargo, la concentra
siones no provocadas. Además, las deficiencias nutricionales y
ción plasmática que se relaciona con intoxicación alcohólica
vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones
grave (300 mg/dl) incrementa de manera notable el flujo sanguí
gastrointestinal y hepática deficientes del individuo alcohólico,
neo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral,
r
parecen contribuir a los síndromes neuropsiquiátricos que son
.a
. a pesar de la captación cerebral reducida de oxígeno. Este ?a
comunes en los alcohólicos, como encefalopatía de WernIcke,
trón de efectos del etanol parece originarse, en parte, en las dIfe
psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficien
om
rencias regionales en las propiedades de los vasos sanguíneos,
cia de ácido nicotínico (Hillman, 1 974).
lo mismo que en los efectos indirectos variables. Estos últimos
Respiración. Cantidades moderadas de etanol en el ser huma
incluyen descargas de catecolaminas desde la médula suprarre
no pueden lo mismo estimular que deprimir la respiración; sin
s.c
nal, y capacidad de las concentraciones bajas de etanol para po
embargo, en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria
tenciar la vasoconstricción inducida por diversos agentes (Poho
al dióxido de carbono. Las grandes cantidades (suficientes para
recky y Brick, 1 988). Aunque las dosis intoxicantes pueden
producir una concentración sanguínea de 400 mg/dl o más) cau
san depresión respiratoria peligrosa o mortal. co
causar vasodilatación generalizada, las dosis moderadas pueden
producir vasoconstricción apreciable en regiones �itales como
Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produ
corazón y cerebro. De ahí que no haya una base racIOnal para el
i
ce diversos efectos en el sueño (Mendelson, 1 979; Roth y col., empleo de etanol como vasodilatador en pacientes �on en�e�e
ed
198 5). En personas normales, el consumo agudo de etanol a la

dad vascular cerebral. Más aún, en diversos estudIOS se mdIca
hora de dormir reduce la latencia inicial para el sueño y el sueño
que el consumo regular de grandes can!idades �� etanol es un
m
REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Sin embargo, se .

factor de riesgo para el desarrollo de hIpertensIOn y aCCIdente
incrementa el tiempo de despertar durante la última parte del
vascular cerebral (Kannel, en Symposium, 1 988c).
es
periodo del sueño, y la reducción de la latencia del sueño y otras

medidas se disipa con tres o más ingestiones nocturnas, a lo que
Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de dichos efectos
nt
sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al inte .

potencialmente dañinos del etanol en el aparato card�?vascula�,
rrumpir la ingestión. En pacientes con apnea obstructiva del sueño en diversos estudios se pone de manifiesto una relacIOn negatI
.
u
leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormIr

va clara entre la ingestión crónica de cantidades pequeñas de
incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de
ap
etanol y la incidencia de cardiopatía coronária. Este efecto pro

las crisis apneicas y la hipoxia concurrente (Roth y col., 1 985).
tector parece deberse a que el etanol incrementa la conce�tra
En los alcohólicos crónicos ocurre fragmentación notable del
ción de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de hpo
w.
sueño, caracterizada por despertamiento frecuente.

proteínas de baja densidad en el plasma (Symposium, 1 988c).
Cuanto más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta
ww
Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del eta densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coro
nol en la circulación son relativamente menores. No cam naria (cap. 36).
bian en gran medida presión arterial, gasto cardiaco y fuerza
de la contracción miocárdica después de ingerir una canti Músculo estriado. Aunque las dosis pequeñas de etanol pue
dad moderada de etanol. Quizá se incremente la frecuen den disminuir la percepción de fatiga e incrementar el trabajo
cia del pulso, pero esto suele deberse a actividad muscular muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por
o estimulación refleja. La depresión cardiovascular que se tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se lo
observa en caso de intoxicación alcohólica aguda grave se gra. Estas dosis pueden causar también lesión reversible del
músculo, que se pone de manifiesto por un incremento notab�e
debe principalmente a factores vasomotores centrales y a
de la actividad de creatinfosfocinasa en el plasma. La mayona
depresión respiratoria. Sin embargo, el consumo excesivo
de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan cambios elec
de etanol a largo plazo ejerce en gran medida efectos da
tromiográficos, y algunos incluso pruebas de miopatía esquelé
ñinos irreversibles en el corazón, y es una de las causas tica semejante a la cardiomiopatía alcohólica (Rubin y Urbano
más importantes de cardiomiopatía (Rubin y Urbano Marquez, 1 994).
Marquez, 1 994).
Temperatura corporal. La ingestión de etanol produce sen
En dosis moderadas, el alcohol causa vasodilatación, sobre sación de calor, porque el alcohol intensifica el flujo sanguíneo
todo a nivel de los vasos cutáneos, y el resultado es piel caliente cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de la su
y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte de la depresión dación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminu-
ye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantida inhibición tanto del ciclo del ácido tricarboxílico como del de
des de etanol, el propio mecanismo regulador de la temperatura oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en
central se deprime, y puede volverse pronunciada la disminu exceso por la acción de la deshidrogenasa del alcohol. Una parte
ción de la temperatura corporal (Pohorecky y Brick, 1 988). La del alcohol ingerido se metaboliza por acción de las oxidasas
acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es microsómicas de función mixta que están sujetas a la inducción
mayor y más peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja. por el etanol y otros agentes. El producto de todas estas reaccio
nes, acetaldehído, es una sustancia reactiva y tóxica que puede
Tubo digestivo. El etanol suele estimular desde el punto de formar uniones con proteínas y otros compuestos, 10 que redun
vista psíquico las secreciones gástricas, al igual que las saliva da en inhibición de gran variedad de enzimas y generación de
les, sobre todo si le gusta al individuo. El jugo gástrico produci derivados inmunógenos.
do de esta manera es rico en ácido y normal en contenido de La ingestión regular de cantidades más que moderadas de
pepsina. El etanol puede estimular también de manera refleja la alcohol causa aumento de la acumulación de acetaldehído, en
secreción de los jugos salivales y gástricos al excitar las termi parte por reducción de la actividad de su deshidrogenasa. Se atri
naciones sensoriales en las mucosas de la boca y del estómago. buyen varios efectos adversos al acetaldehído, entre ellos incre
Por último, puede inducir la secreción gástrica por una acción mento de la peroxidación de lípidos y lesión de las membranas
r
más directa en el estómago, que posiblemente abarca la descar mitocondriales y celulares de otras clases, agotamiento del
.a
ga de gastrina. Parece ocurrir también descarga de histamina. glutatión, agotamiento de las vitaminas y de los metales en indi
om
Glass y colaboradores ( 1 979) han revisado los diversos meca cios, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio, y dis
nismos fisiológicos participantes. El alcohol es un estimulante minución del transporte y la secreción de proteínas a causa de
muy eficaz de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, está inhibición de polimerización de la tubulina. Lo anterior puede
s.c
claro que es desaconsejable que los pacientes que experimentan explicar la ingurgitación de los hepatocitos con proteínas, gra
úlcera péptica ingieran bebidas alcohólicas. sas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosis que se
La presencia de etanol en el estómago en concentraciones encuentran en los hígados cirróticos, lo mismo que los diversos
superiores a 10% da por resultado secreción gástrica rica en áci
do, pero escasa en pepsina, a menos que se desencadene tam
co
trastornos metabólicos observados en los individuos alcohóli
cos. Más aún, es posible explicar la relación entre la ingestión
bién la secreción psíquica. En concentraciones que pasan de 20% crónica de etanol y el aumento de la incidencia de cáncer y la
i
ed
tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad toxicidad intensificada de ciertos fármacos (p. ej., acetamino
péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones fén) por la inducción de las oxidasas microsómicas aunada a
de 40% o mayores, son muy irritantes para la mucosa y causan agotamiento del glutatión, lo que da por resultado acumulación
m
hiperemia congestiva e inflamación, con pérdida concurrente de incrementada de carcinógenos activados o de metabolitos tóxi
proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentra cos.
es
ciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva (Lorber y col.,

1974; Glass y col., 1 979). El etanol incrementa en grado notable Efectos teratógenos. Aunque se sospechó durante siglos, el
nt
la lesión gástrica causada por la aspirina. síndrome de alcoholismo fetal se describió de manera completa
El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol hace relativamente poco tiempo (Beattie, en Symposium, 1 988c;
u
puede causar estreñimiento y diarrea, según la composición de Warren y Bast, 1988). La anomalía consiste en disfunción del
ap
la dieta y la acción irritante de ciertas esencias saborizantes. El SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjun
alcohol, tomado en cantidades moderadas, no influye mayormen ción característica de determinadas anomalías faciales (como
te en la actividad motora del colon, pero ingerido al punto de la fisuras palpebrales cortas, labio superior hipoplásico y nariz corta)
w.
intoxicación da por resultado interrupción virtual de las funcio y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Es
nes secretoras y motoras del tubo digestivo. Se retrasa la absor tos aspectos pueden deberse, al menos en parte, a un efecto inhi
ww
ción, y pueden sobrevenir pilorospasmo y vómito, independien bidor directo del etanol (o del acetaldehído) sobre la prolifera
temente de cualquier reflejo causado por irritación local. ción celular embrionaria muy al principio de la gestación. Puede
El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago haber también desnutrición fetal selectiva por lesión de la pla
y el duodeno, y es también un factor causal en la paticreatitis centa (Fisher y Karl, 1 988). Además de sus anomalías morfoló
aguda y crónica (Pirola y Lieber, 1 974). La pancreatitis parece gicas y neurológicas características, los niños con síndrome de
deberse a que el etanol no sólo incrementa la secreción, sino que alcoholismo fetal manifiestan gran aumento de la susceptibili
también causa obstrucción del conducto pancreático. dad a las enfermedades infecciosas tanto riesgosas para la vida
como menores. Estos niños experimentan un trastorno intenso
Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxi del sistema inmunitario, que puede explicar con toda claridad su
cantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la función susceptibilidad (Johnson y col., 198 1 ).
hepática. Sin embargo, si se consume de manera regular da lu El etanol parece ser la causa más frecuente de deficiencia
gar a una constelación de efectos adversos relacionados con la mental inducida de manera teratógena en el mundo occidental;
dosis que parecen resultar, principalmente, de su metabolismo está contraindicada incluso la ingestión moderada de alcohol
(Lieber, 1 994). Aunque la desnutrición puede intensificar la le durante el embarazo. Según la población estudiada, la inciden
sión hepática, un estado nutricional excelente no previene la cia del síndrome de alcoholismo fetal completo varía entre
hepatitis alcohólica ni su degeneración en cirrosis. 1 :300 y 1 :2 000 recién nacidos vivos; es de uno por cada tres
La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipien lactantes de madres alcohólicas (Council Report, 1 983). La me
te, y puede producirse en sujetos normales después de la inges nor cantidad ingerida de alcohol que se ha juzgado relacionada
tión de cantidades relativamente bajas de etanol. Esto se debe a con síndrome de alcoholismo fetal es de 75 mI al día (Council
414 Sección JJJ Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
Report, 1 983). Aunque no está claro si hay algún límite inferior antagonista de los opioides, empezó a utilizarse recientemente
seguro, no se cuenta con pruebas de efectos adversos relaciona para tratar el alcoholismo, como auxiliar para promover la absti
dos con el consumo muy modesto de alcohol (p. ej., un solo nencia, al parecer porque reduce los efectos de refuerzo del al
vaso de vino al día; 1 5 mI de alcohol; Olsen, 1 994). cohol (véanse también caps. 23 y 24).
La ingestión excesiva de alcohol tiene otros efectos en el feto
(Council Report, 1 983). Por ejemplo, el nacimiento de producto Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos (Lin
muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces denbaum, 1974). Algunos, como las anemias sideroblástica y
más frecuentes en mujeres que toman tres o más copas al día, lo megaloblástica, se producen porque el alcohol interfiere con di
mismo que en las que beben menos de una copa al día. Puede versos aspectos del metabolismo y el transporte de folato, 10
trastornarse también el patrón de vigilia y sueño del neonato. mismo que con su patrón normal de almacenamiento y descarga
desde el hígado (Hillman y Steinberg, 1 982). Estos efectos son
Funciones sexuales. Está muy difundida la idea de que el eta
rápidamente reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros
nol es un afrodisiaco; en realidad, en muchos casos se observa efectos, como trombocitopenia y vacuolización de los precurso
conducta sexual agresiva después de la ingestión de alcohol, por res de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuan
r
lo general a consecuencia de pérdida de la inhibición y la do la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción
.a
autocrítica. Sin embargo, se sabe, desde hace mucho tiempo, depresora directa del etanol en la médula ósea. También hay
que el estado de ebriedad interfiere con el coito. Por ejemplo, las depresión de la migración de los leucocitos hacia las regiones
om
mediciones objetivas de la tumescencia peniana y la presión inflamadas, lo que explica en parte la mala resistencia de los
vaginal en seres humanos, ponen de manifiesto que el alcohol alcohólicos a la infección.
disminuye en grado importante la capacidad de reacción sexual
s.c
tanto en varones como en mujeres (Wilson, 1 977); más aún, la
ingestión crónica de etanol en el varón puede causar impoten Mecanismo de acción. Durante muchos años se consi
cia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. Esta feminiza deró que el etanol y otros alcoholes alifáticos, lo mismo
ción en los varones alcohólicos tiene un origen doble. En primer
lugar, la lesión hepática inducida produce hiperestrogenización
i co
que los barbitúricos y los agentes anestésicos volátiles, ejer
cían sus efectos depresivos en el SNC al disolverse en las
y reducción de la tasa de producción de testosterona. En segun membranas lípidas y, por tanto, perturbar la función de los
ed
do, al incrementar la actividad de las enzimas del reticulo endo canales de iones y otras proteínas embebidas a este nivel.
plásmico hepático, el etanol aumenta de manera notable la tasa En los últimos años se ha centrado la atención en los efec
de inactivación metabólica de la testosterona.
m
tos del etanol en la función de los canales de iones activa

dos por aminoácidos tanto excitadores (glutamato) como
es
Riñón. Diversos investigadores, y la mayor parte de los con

inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúri
sumidores, confirman que el etanol ejerce un efecto diurético.
Aunque la gran cantidad de líquido que se ingiere de ordinario cos anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición
nt
con las bebidas alcohólicas contribuye indudablemente a la sináptica mediada por GABA, lo mismo que los flujos de
diuresis, por si mismo el etanol genera una reacción diurética cloruro (Ticku y Kulkami, 1 987). La bicuculina, antago
u
notable en el ser humano, en virtud de su inhibición de la secre nista específico de los receptores GABAérgicos, inhibe
ap
ción de ADH y de la disminución resultante de la resorción tu estos efectos, lo mismo que las acciones sedantes atáxicas
bular renal de agua. El efecto diurético es aproximadamente pro del etanol, y no está bien correlacionado con los efectos
porcional a la concentración sanguinea de alcohol, y se produce fluidificantes en la membrana de manera glooal (Huidobro
w.
cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estaciona Toro y col . , 1 988). Aunque tanto etanol como barbitúricos
ria o disminuye. Sin embargo, el etanol puede tener un efecto pueden inhibir las corrientes de iones activadas por glu
ww
antidiurético si se administra en dosis repetidas. ( Véase la revi

tamato, el etanol afecta predominantemente a los recepto
sión de Beard y Sargent, 1 979.)
res de NMDA del glutamato a las concentraciones de este
alcohol a las que se llega durante la intoxicación leve
Aminas biógenas. El etanol aumenta las concentraciones de
catecolaminas en la sangre, sobre todo por su descarga desde la (Weight y col.,1 99 1 ; Aracava y col . , 1 99 1 ); los barbitúri
médula suprarrenal. La concentración incrementada de cateco cos, como se señaló, afectan primordialmente a los recep
laminas circulantes puede contribuir a la hiperglucemia transi tores AMPA del glutamato. Además, la administración cró
toria, dilatación pupilar y aumento leve de la presión arterial, nica de etanol causa incremento de la expresión de los
que suelen ocurrir durante las primeras etapas de la intoxica receptores NMDA (Grant y col., 1 990), lo que puede con
ción. Experimentos en animales han demostrado gran variedad tribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresión.
de efectos del etanol en las aminas biógenas en el SNC; el más El receptor 5-HT3 descubierto en fecha reciente e� un
sostenido es el recambio incrementado de noradrenalina mien canal de iones selectivo de cationes excitador (caps. 6 y
tras aumenta la concentración de etanol después de su admi
1 1 ), y el efecto de la 5-HT en este recepto"r se potencia
nistración aguda, o durante su administración a largo plazo
cuando existe etanol en concentraciones bajas. El receptor
(Pohorecky y Brick, 1 988). El hecho de que la naloxona pueda
prevenir o corregir estos efectos, lo mismo que muchas de las 5-HT3 se localiza principalmente en las intemeuronas in
manifestaciones de la intoxicación por alcohol, ha dado lugar a hibidoras; por tanto, la potenciación de los efectos de la 5-
múltiples especulaciones sobre la posible relación entre las ac HT sobre estos canales receptores por el etanol potencia
ciones de los opioides y el etanol. De hecho, la naltrexona, otro al impulso inhibidor a través de estas intemeuronas.
Se ha postulado una base genética de los efectos del etanol en Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del
los receptores GABAA, con base en la sensibilidad diferencial etanol que entra en el cuerpo. El metabolismo del etanol
en dos cepas de ratones sensibles al etanol (McIntyre y col., difiere del de la mayor parte de las sustancias en que la
198&). La cepá más sensible, que se ha denominado "ratón de tasa de oxidación es relativamente constante en relación
sueño prolongado", tenía receptores GABAA que podían poten
con el tiempo, y en que se incrementa muy poco al elevar
ciarse con etanol en mayor magnitud que los de la cepa de "sue
la concentración en la sangre (cinética de orden cero). La
ño breve". Una variante novedosa de la subunidad y de los re
cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es
ceptores GABAA identificada en los ratones de sueño prolongado
se genera por fragmentación alternativa de la transcripción del más o menos proporcional al peso corporal, y probable
mRNA. No está clara la función precisa de las variantes de mente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a
subunidad y de fragmentación en la generación de las diversas la que se puede metabolizar el etanol es de 1 20 mg/kg por
sensibilidades al etanol, puesto que no parecen diferir los recep hora, o cerca de 30 mI en tres horas. La oxidación del eta
tores GABAA recombinantes que contienen las dos variantes en nol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo
su sensibilidad al etanol. por la deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que
Se han observado también acciones del etanol en otros recep
r
contiene zinc y que recurre al nicotinamida adenina dinu
.a
tores y canales de iones que pueden ser importantes por sus efec cleótido (NAD) como aceptor de hidrógeno. El producto,
tos en el SNC (Nutt y Peters, 1 994). Incluyen, en especial, inhi acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continua
om
bición de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje del tipo L
ción se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico o se
(Treistrnan y �ol., 1 99 1 ). Estos efectos pueden ser importantes
emplea en las diversas regiones anabólicas que participan
en la inhibición de la descarga de ADH y de diversos neurotrans
en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constitu
s.c
misores inducida por el etanol. Un modo relativamente novedoso
de acción postulado para el etanol consiste en inhibición del trans yentes tisulares.
porte de adenosina (Diamond y col., 1 99 1). Esto puede dar por Como se observó, el etanol se puede metabolizar tam
resultado incremento de las concentraciones extracelulares de
adenosina que, por vía de receptores de superficie celular aco
co
bién hasta acetaldehído por acción de las oxidasas microsó
micas de función mixta que se encuentran en el retículo
plados con proteínas G, pueden contribuir de manera aguda a la endoplásmico liso del hígado. El grado en que este sistema
i
ed
depresión neuronal inducida por el etanol, 10 mismo que a. los metaboliza al etanol en el ser humano es tal vez muy peque
efectos generalizados en la regulación celular después de la ex ño, pero su contribución se incrementa conforme lo hace la
posición crónica a este alcohol.
m
concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consu

men alcohol con regularidad. Ofrece también una base para
es
Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe las interacciones conocidas entre el etanol y la otra multi
con rapidez en el estómago, el intestino delgado y el co tud de fármacos a los que metaboliza también este sistema.
nt
lon. El tiempo desde la última copa hasta alcanzar las con Existe polimorfismo genético tanto en la deshidrogena
centraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y sa del alcohol como en la deshidrogenasa del aldehído; las
u
90 mino El etanol vaporizado se puede absorber por los variantes tienen propiedades catalíticas diferentes, y se
ap
pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a consecuen encuentran con frecuencias distintas en las diversas po
cia de su inhalación. blaciones raciales (Bosron y col., 1 988). Esto puede expli
Son muchos los factores que modifican la absorción del car en parte las variaciones en la tasa de metabolismo del
w.
etanol en el estómago. Al principio, la absorción es rápida, etanol que se observan entre individuos. Más aún, la defi
pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento aun ciencia de una variante de deshidrogenasa del aldehído
ww
que siga siendo alta la concentración gástrica. Si está re conlleva un incremento de la acumulación de acetaldehído
trasado el vaciamiento del estómago, por ejemplo, en pre y síntomas adversos más intensos después de la ingestión
sencia de alimentos, se retrasará también la absorción aguda de etanol ; esta deficiencia puede producir también
subsecuente del etanol en el intestino. La absorción a este una mayor frecuencia de efectos a largo plazo.
nivel es extremadamente rápida y completa, y en gran me En condiciones normales, cerca de 2% del etanol inge
dida es independiente de la presencia de alimentos en el rido escapa a la oxidación. En circunstancias especiales, y
estómago o el intestino. De hecho, el tiempo de vaciamiento cuando se ha consumido una gran dosis, este valor puede
gástrico y, en consecuencia, de la iniciación de la etapa de llegar a 1 0%. Aunque se pueden identificar cantidades
absorción intestinal en extremo rápida puede ser, desde pequeñas de etanol en las diversas secreciones, la mayor
luego, el factor principal que determine la gran variedad parte del etanol que escapa a la oxidación se excreta por
de velocidades de absorción del etanol ingerido que se riñones y pulmones. En el peor de los casos, la concentra
observa en los diferentes individuos y en condiciones dis ción en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y
tintas. la concentración en el aire alveolar es sólo 0.05% de la
Después de su absorción, el etanol se distribuye con encontrada en esta última.
uniformidad por todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La
placenta es permeable al etanol; por tanto, el alcohol logra Interacciones con otros fármacos. Otros agentes que
acceso libre a la circulación fetal. deprimen la función del SNC incrementan los efectos del
416 Sección 111 Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
etanol, que se pueden intensificar en gran medida en una Tratamiento. En general, el tratamiento de la intoxicación al
persona que ha tomado también sedantes hipnóticos, an cohólica aguda cuando el paciente está soñoliento o comatoso
ticonvulsivos, antidepresores, ansiolíticos o analgésicos no difiere en grado importante del de la depresión central aguda
como propoxifeno u opioides. Los agentes psicofarmaco causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios (véa
lógicos se emplean hoy con tanta liberalidad, que es im se antes). Puede efectuarse lavado gástrico, pero se tendrá cui
dado de prevenir la aspiración pulmonar del líquido contenido
portante que el médico advierta a los pacientes que reci
en el estómago. Como el etanol es libremente soluble en agua,
ben estas medicaciones sobre los efectos incrementados
se presta de manera ideal para la eliminación por hemodiálisis
del alcohol y el peligro aumentado consecuente de condu
(Morgan y Cagan, 1 974). El aumento de la presión intracraneal
cir un automóvil después de beber alcohol. a causa de edema cerebral se trata con las medidas médicas or
El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas dinarias, como soluciones hipertónicas por vía intravenosa.
de gran variedad de fármacos al alterar su metabolismo. La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de
Por ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depu coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que
ración de fenilhidantoína, porque ambos fármacos compi los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Sin embar
ten por el mismo sistema microsómico hepático de oxidasas go, algunos individuos pueden manifestar una conducta violen
r
.a
(véase antes). Sin embargo, en el bebedor crónico hay in ta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicóti
ducción enzimática por el alcohol, y un periodo de absti cos para tranquilizarlos. Sin embargo, al administrar sedantes se
om
tendrá gran cuidado, a fin de tratar al paciente que ha ingerido
nencia causa una tasa incrementada de depuración de la
una cantidad excesiva de un depresor del SNC.
fenilhidantoína. En estos individuos está disminuida la vida
Concentración de etanol en los líquidos corporales, en rela
media de la tolbutamida, y quizá la de agentes similares.
s.c
ción con la intoxicación alcohólica. Hay incremento en el
Esto puede explicar en parte las fluctuaciones impredeci tiempo de reacción, disminución del control motor fino y dete
bles de la glucosa plasmática que pueden resultar de la rioro critico de las facultades cuando la concentración de etanol
combinación de etanol y un agente hipoglucemiante oral.
Como se señaló antes, la toxicosis hepática del acetamino
co
en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; más de 50% de las personas se
encuentra muy intoxicada cuando la concentración es de 1 50
fén es mayor en individuos que consumen etanol con re mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400 mg/
i
ed
gularidad, probablemente por el aumento de la formación dI. En muchos casos es importante medir la concentración de
de intermediarios tóxicos y el agotamiento del glutatión etanol en los líquidos corporales con finalidades medicolegales,
hepático.
a fin de establecer la cantidad que se ingirió. La concentración
m
de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. De

Pueden haber efectos adversos inusitados cuando se toma
otro modo, es posible estimarla a partir de la concentración en el
es
etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacien

aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con
tes tratados con metronidazol, cefalosporinas o hipogluce menor frecuencia, en la orina, que es de 1 30% la de la sangre.
nt
mi antes orales pueden experimentar síntomas desagrada Diagnóstico de intoxicación. En todas las legislaturas de Esta
bles semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren dos Unidos, salvo unas cuantas, se han emitido leyes con base
u
alcohol mientras toman disulfiram. Esto se debe, tal vez, a en las recomendaciones del National Safety Council y de la
ap
inhibición de la deshidrogenasa del acetaldehído (véase American Medical Association, en relación con la conducción
más adelante). de vehículos de motor por personas que están ebrias. Debe con
siderarse que un presunto infractor está bajo el influj o de bebi
w.
Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido das espirituosas cuando su concentración de etanol en sangre es
de 1 00 mg/dl o más, y que no se encuentra bajo dicho influjo
de alcohol da por resultado tolerancia, de modo que deben
ww
cuando aquélla es de 50 mg/dl o menos. Las concentraciones de

tomarse dosis mayores para lograr los efectos característi
alcohol en sangre de 50 a 1 00 mg/dl no indican, por sí solas, si
cos. Sin embargo, el grado de tolerancia no es tan notable
se han trastornado las facultades de una persona por el alcohol,
como el de la morfina y la nicotina. En el capítulo 24 se y estas concentraciones se considerarán sólo en conjunto con
analiza la tolerancia y la adicción al alcohol. otras pruebas positivas competentes con respecto a la culpabili
dad o la inocencia del detenido. La importancia de esta legisla
Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección ción se pone de relieve por el hecho de que la persona promedio
los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alco con una concentración sanguínea de etanol de 1 00 o 1 5 0 mg/dl
hol. Aun así, a menudo se establece el diagnóstico erróneo de es 7 o 25 veces, respectivamente; más proclive a experimentar
"borrachera" en pacientes que parecen ebrios pero que no han un accidente mortal que el conductor que no tiene etanol en la
ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confun sangre.
dir con intoxicación alcohólica grave. Intoxicaciones farmacoló De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de
gicas, accidentes cardiovasculares y fracturas de cráneo parecen absorción en el tubo digestivo, depende la concentración de eta
ser causa frecuente de este error diagnóstico (Morgan y Cagan, nol en la sangre producida por la ingestión de una cantidad de
1 974). El olor del aliento, que no se debe a ningún vapor de eta terminada. En promedio, la ingestión de 44 g de etanol en forma
nol sino a impurezas de las bebidas alcohólicas o a otras causas, de whisky con el estómago vacío da por resultado una concen
es un indicio muy poco fiable y en muchos casos puede inducir tración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una
a errores graves. Con fines medico legales, es necesario medir la comida mixta, será de 30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma
concentración de etanol en sangre, aire exhalado u orina. cantidad de etanol en la forma de una cerveza ordinaria ( 1 .2 L)
Capítulo 1 7 Hipnóticos" y sedantes; etanol 417
con el estómago vacío da por resultado una concentración san El alcohol se utiliza ampliamente por sus efectos hipnóticos
guínea máxima de 4 1 a 49 mgldl; después de haber ingerido una y antipiréticos. Sin embargo, el que se ingiere a la hora de acos
comida mixta será de 23 a 29 mgldl. En los individuos en los tarse puede tener un efecto trastornante en el sueño y reducir la
que es normal la función hepática, el etanol se metaboliza a una sensación deseada de descanso (véase antes). Además, por ge
tasa aproximada de 1 20 mg/kg por hora (apéndice 11). Una regla neraciones se han empleado bebidas alcohólicas para tratar de
aconsejada por algunos investigadores consiste en esperar una detener el "resfriado" inminente. Quizá la principal ventaja tera
hora después de cada una o dos copas consumidas, antes de in péutica de esta medida consiste en poner soñoliento al paciente
tentar conducir un automóvil. y, por tanto, obligarlo a quedarse en cama. Hamburger ( 1 936)
aconsejó con un gran sentido del humor el siguiente tratamien
Contraindicaciones. Las referentes al consumo de alcohol se to, obtenido de un viejo libro inglés, para instituirse al primer
basan, en gran medida, en consideraciones toxicológicas. No indicio de resfriado: "...colgar el sombrero en el perchero, beber
deben ingerir alcohol los pacientes que experimentan hepatopa de una botella de buen whisky hasta que aparezcan dos sombre
tías o úlceras gastrointestinales. Personas. con miopatía esquelé ros y, a continuación, meterse en la cama y quedarse ahí".
tica o cardiaca alcohólica deberán abstenerse también de inge
rirlo. Está claro que deberán tomarlo sólo con gran moderación, Disulfiram
r
o abstenerse por completo, las embarazadas, y el alcohol suele
.a
prohibirse a los pacientes que fueron alguna vez adictos a su Historia. El disulfuro de tetraetiltiuram (disulfiram; ANTABusE)
se usó en la industria del caucho como antioxidante. Los traba
om
consumo (cap., 24). En general, el consumo de alcohol en pre
sencia de una enfermedad particular es asunto sobre el que de jadores expuestos al disulfiram presentaban hipersensibilidad al
ben decidir el médico y el paciente en cada caso. etanol. Dos médicos daneses, que habían tomado disulfiram
durante una investigación de su utilidad antihelmíntica poten
s.c
cial y que enfermaron durante" un coctel, se percataron de inme
Aplicaciones terapéuticas. El público en general con
diato que el compuesto había alterado su reacción al alcohol.
sume con amplitud etanol y bebidas alcohólicas para tra
Iniciaron a continuación una serie de estudios farmacológicos y
tar múltiples molestias; son muy pocas sus aplicaciones
legítimas en medicina.
co
clínicos que brindaron las bases para el empleo del disulfiram
como auxiliar del tratamiento del alcoholismo crónico. Diver
i
sos congéneres del disulfiram, como la cianamida, el hongo
ed
Externas. El etanol es un excelente solvente de muchos fár Coprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes,
macos, y se emplea a menudo como vehículo en mezclas medi el metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de car
m
cinales. Es un solvente del toxicodendrol, que causa la intoxica bón animal, producen sensibilización semejante (Kitson, 1 977;
ción por hiedra venenosa; el lavado oportuno y concienzudo de Eneanya y col., 1 98 1 ).
es
las partes afectadas con alcohol puede eliminar o disminuir la

gravedad de la dermatitis producida. El etanol enfría la piel al Mecanismo de acción. En sí mismo, el disulfiram es una sus
nt
evaporarse desde ella, por lo cual se aplica en compresas para tancia relativamente atóxica. Sin embargo, altera en grado nota
tratar la fiebre. Es también rubefaciente, y se encuentra en diver ble el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se in
u
sos linimentos. Se utiliza etanol (50 a 70% por volumen) como cremente la concentración sanguínea de acetaldehído cinco a 1 0
agente para la fricción de la piel en los pacientes encamados, veces por arriba del nivel logrado cuando se administra etanol a
ap
para prevenir las úlceras de decúbito. También se emplea para un individuo no tratado previamente con disulfiram. El acetal
disminuir la sudación, y es un ingrediente de muchas lociones dehído se produce normalmente como resultado de la oxidación
w.
anhidróticas y astringentes. El etanol sigue siendo el desinfec inicial del etanol por acción de la deshidrogenasa del alcohol en
tante cutáneo más utilizado. el hígado. No se acumula en los tejidos, porque se oxida en ma
ww
Inyección para el alivio del dolor. Se puede inyectar alcohol yor grado aún casi tan pronto como se forma, primordialmente
deshidratado en la proximidad de nervios o ganglios simpáticos por la enzima deshidrogenasa del aldehído de tipo de Km bajo,
para el alivio del dolor duradero que ocurre en caso de neuralgia que reside en las mitocondrias. Sin embargo, después de la ad
del trigémino, carcinoma inoperable y otros trastornos. Se ha ministración de disulfiram, se inactivan con carácter irrever:;i
recurrido también a la inyección epidural, subaracnoidea y ble en grados variables tanto la forma citosólica como la mito
paravertebral lumbar de etanol en circunstancias apropiadas. Por condrial de esta enzima, y se incrementa la concentración de
ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de et¡mol acetaldehído. Es poco probable que, por sí mismo, el disulfiram
pueden destruir los ganglios simpáticos y, por tanto, producir sea la causa de la inactivación de la enzima in vivo; diversos
vasodilatación, aliviar el dolor y promover la cicatrización de metabolitos activos de este fármaco, en especial el dietiltiome
lesiones en pacientes que tienen una enfermedad vascular de las tilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de la des
extremidades inferiores. hidrogenasa del aldehído in vitro y alcanzan concentraciones altas
Aplicaciones generales. El etanol solía emplearse como agente en el plasma después de la administración de disulfiram (Jo
tocolítico de urgencia. Hoy en día, la utilidad terapéutica del hansson, 1 992; Petersen, 1 992).
etanol administrado por vía general se confina al tratamiento de La ingestión de alcohol por individuos tratados previamente
la intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol (cap. 67). Esta con disulfiram origina signos y síntomas notables, la mayor par
aplicación se basa en que el metabolismo del etanol y de etilengli te de los cuales se pueden atribuir al incremento resultante en la
col hasta metabolitos tóxicos se inicia predominantemente por concentración de acetaldehído en el cuerpo. Se conocen en con
acción de la deshidrogenasa del alcohol, aunque a un ritmo más junto como síndrome del acetaldehído, y de hecho se pueden
lento que el del etanol. producir en sujetos normales mediante inyección intravenosa de
418 Sección III Fármacos con acción e n el sistema nervioso central
esta sustancia. En plazo de cinco a 1 0 minutos la cara se siente cia de hepatotoxicosis en alcohólicos (Iber y col., 1 987). Las
caliente y, poco después, está rubicunda y adopta una tonalidad concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresiva
escarlata. Conforme se extiende la vasodilatación por todo el mente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar
cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y 1 0 a 20 veces en plazo de cuatro meses (Hopfer y col., 1 9 87).
puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades res Por supuesto, el dietilditiocarbamato forma un complejo con el
piratorias, náusea, vómito abundante, sudación, sed, dolor pre metal y promueve su absorción. Asimismo, el disulfiram inten
cordial, hipotensión importante, síncope ortostático, torpeza sifica la absorción y la toxicidad del plomo en la rata (Oskarsson
notable, debilidad, vértigos, visión borrosa y confusión. El enroje y col., 1 986). Como promueve también la acumulaciól\ de estos
cimiento facial queda sustituido por palidez, y la presión arterial metales en el cerebro, parecería prudente evitar su empleo en
puede disminuir hasta el nivel del choque. Incluso 7 mi de alco pacientes proclives a encontrarlos en su ambiente de trabajo.
hol producirán síntomas leves en las personas sensibles, y el Pueden sobrevenir reacciones alarmantes tras la ingestión de
efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias ho cantidades incluso pequeñas de alcohol en las personas que se
ras. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y están tratando con disulfiram, y han ocurrido fallecimientos re
puede dormir durante varias horas. pentinos e inexplicables. Desde luego, el uso de disulfiram como
El disulfiram administrado por vía oral se convierte con rapi agente terapéutico no está exento de peligros, y se intentará ad
r
dez en dietilditiocarbamato en el estómago y la sangre (véase ministrarlo sólo bajo supervisión médica y de enfermería muy
.a
más adelante). Este compuesto se combina con amplitúd con cuidadosa. Debe advertirse a las personas que, en tanto estén
proteínas en sangre y tejidos, y es un quelador ávido del cobre y tomando disulfiram, la ingestión de alcohol en cualquiera de sus
om
otros metales y, por tanto, inhibe la actividad de diversas meta formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los su
loenzimas, entre ellas la f:1-hidroxilasa de la dopamina y la des jetos deben aprender a evitar "formas encubiertas" de alcohol,
hidrogenasa del alcohol. Esta última acción podría explicar el como salsas, vinagre fermentado, jarabes contra la tos e incluso
s.c
incremento de la concentración de etanol en sangre que se infor lociones para después de afeitar y para friccionar la espalda.
ma en ocasiones durante el tratamiento con disulfiram. La inhi
bición de la f3-hidroxilasa de la dopamina, con reducción conse Propiedades químicas. A continuación se ilustra la estructu
cuente de la síntesis de noradrenalina en las terminaciones
nerviosas simpáticas, puede ofrecer una explicación a la hipo
i co
ra química del disulfiram y de su metabolito activo principal, el
dietiltiometilcarbamato:
tensión que es caracteristica de la reacción entre disulfiram y
ed
etanol. Tanto el disulfiram como sus metabolitos pueden inhibir

a muchas enzimas con grupos sulfhidrilo de importancia crucial
m
y, por tanto, tiene un gran espectro de efectos biológicos. Inhibe

a las enzimas microsómicas hepáticas metabolizantes de fárma
es
cos, por lo cual interfiere con el metabolismo de fenilhidantoína, DISULFIRAM

clordiazepóxido, barbitúricos y otros fármacos.
nt
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por

el tubo digestivo una proporción aproximada de 80% de una dosis
u
oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pe

ap
queñas cantidades de este fármaco por su reducción rápida hasta

dietilditiocarbamato, principalmente por el sistema de la reduc
w.
tasa del glutatión de los eritrocitos; este compuesto se forma Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del di
también en el ambiente ácido del estómago, y se absorbe con sulfiram es contra el alcoholismo crónico. Deberá administrarlo
un médico, y la terapéutica solerá iniciarse en el hospital. Nunca
ww
facilidad por el intestino en forma de complejo estable con co

bre (Johansson, 1 992). El dietilditiocarbamato se metaboliza en se administrará el fármaco hasta que el paciente se haya absteni
mayor grado en el hígado, principalmente por conjugación con do de alcohol durante 1 2 h por lo menos. En la fase inicial se
ácido glucurónico, pero también lo convierte una S-metiltrans proporcionará una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a
ferasa en dietilditiometilcarbamato. Este último compuesto se dos semanas. La dosificación de sostén varía, a continuación,
somete a la acción de las oxigenasas microsómicas y da por re entre 1 25 y 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adver
sultado los metabolitos activos dietiltiometilcarbamato y su sos. A menos que sea relevante la sedación, la dosis diaria debe
sulfóxido y derivados de la sulfona (Johansson, 1 992). rá tomarse por la mañana, hora en que puede ser más firme la
resolución de no beber. La sensibilización al alcohol puede du
Reacciones tóxicas y contraindicaciones. Por sí mismo, el rar hasta 1 4 días después de la última ingestión de <;lisulfiram, a
disulfiram es innocuo en gran medida, aunque no por completo. causa de la tasa lenta de restauración de la deshidrogenasa del
Puede causar erupciones acneiformes, urticaria, laxitud, temblor, aldehído.
inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemen
gastrointestinales leves. Se han informado también neuropatías te brinda al voluntario una "ilusión o esperanza" , con la cual
periféricas, psicosis y acetonemia con su administración. Es pe reforzar su deseo sincero de dejar de beber. El fundamento para
queña o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben gran su uso consiste en que los pacientes saben que, si quieren evitar
des dosis de disulfiram nada más (Petersen, 1 992). Sin embar la experiencia devastadora del "síndrome del acetaldehído", no
go, la toxicidad hepática del disulfiram se puede intensificar pueden beber por lo menos durante tres a cuatro días después de
cuando se ingiere etanol, lo cual tal vez contribuya a la inciden- tomar disulfiram. Se examina también la utilidad de otros fár-
Capítulo 1 7 H'PI1¡jficos )' sedal1fes: ef(/l1ol 419
macos con mecanismos bastante diferentes de acción para pro P E RSPECTIVAS

mover la abstinencia en alcohólicos que se recuperan. El más
promisorio esJa naltrexona (REVIA), antagonista de los opioides Los conocimientos moleculares nacientes de estructuras
y eficaz por vía oral, que se aprobó recientemente para esta aplica de multisubunidades que se arman o ensamblan para for
ción en Estados Unidos. Se ha observado que la naltrexona reduce mar los receptores del glutamato excitadores y los recep
la incidencia de recaídas en pacientes sometidos a tratamiento tores del GABA inhibidores, ofrecen la promesa de dispo
del alcoholismo en consulta externa (Volpicelli y col., 1 992), al ner de tamices de base celular para identificar y producir
parecer al reducir los efectos euforígenos y otros de refuerzo agentes selectivos de subtipo con especificidad terapéuti
positivo de la ingestión de etanol (Swift y col., 1 994). En investi
ca mejorada y efectos indeseables mínimos. La mejoría en
gaciones preliminares se ha demostrado la eficacia de la tiaprida
el tratamiento del insomnio se basará no sólo en la dispo
(antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la absti
nibilidad futura de agentes hipnóticos con propiedades far
nencia o reducir la conducta de beber en alcohólicos; sin embar
go, no se ha definido aún el riesgo que entraña de discinesia macocinéticas y farmacodinámicas refinadas, sino también
tardía durante la administración a largo plazo (Peters y Faulds, en la aplicación informada de estrategias no farmacológi
cas, como modificación de la conducta, mejoría de la hi
r
1 994). En el capítulo 24, que se ocupa del tratamiento del abuso
.a
de sustancias tóxicas, se trata más a fondo este tema. giene del sueño y práctica sensata de ejercicio.
om
Se proporciona una descripción más amplia de los trastornos del sueño y del alcoholismo y la dependencia de fármacos,
en los capítulos 29 y 390-393 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 33 ed., McGraw-Hill/lnteramericana de
s.c
España, 1 994.
co
BI BLlOGRAFIA
i
Altura. B.M., and Altura, B .T. Microvascular and vascular smooth mus ric and polysomnographic evaluation. J. [nt. Med. Res., 1993,
ed
ele actions of ethanol, acetaldehyde, and acetate. Fed. Proc., 1982, 21:306-322.
4 1 :2447-245 1 . Hindmarch, l., Fairweather, D.B., and Rombaut, N. Adverse events af
Amin, J., and Weiss, D.S. GABAA receptor nfeds two homologous do ter triazolam substitution. Lancet, 1993, 341 :55.
m
mains of the j3-subunit for activation by GABA but not by pentobar Hopfer, S.M., Linden, J.v., Rezuke, W.N., O'Brien, J.E., Smith, L., Wat
bita!. Nature, 1993, 366:565-569. ters, E , and Sunderman, EW., Jr. Increased nickel concentrations in
es
Balter, M.B., and Uhlenhuth, E.H. New epidemiologic findings about in body fluids of patients with chronic alcoholism during disulfiram ther
somnia and its treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 12: apy. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1987, 55: 1 0 1 - 1 09.
34-39. Huidobro-Toro, J.P., Bleck, v. , Allan, A.M., and Harris, R.A. Neuro
nt
Cavallaro, R , Regazzetti, M.G., Covelli, G., and Smeraldi, E. Letters to chemical actions of anesthetic drugs on the y-aminobutyric acid re
the editor: tolerance and withdrawal with zoldipem. Lancet, 1993, ceptor-chloride channel complex. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987,
u
342: 374-375. 242:963-969.

ap
DeLorey, T.M., and Olsen, RW. 'Y-Aminobutyric acidA receptor struc Iber, EL., Lee, K, Lacoursiere, R., and Fuller, R Liver toxicity en
ture and function.
J. Biol. Chem, 1992, 267: 1 6747- 1 6750. countered in the Veterans Administration trial of disulfiram in alco
Fleming, J.A.E. The difficult to treat insomniac patient. J. Psychosom. holics. Alcoholism Clin. Exp. Res., 1987, 1 1 :3 0 1 -304.
w.
Res., 1993, 3 7 Suppl. 1 :45-54. James 1. and Savage 1. Beneficial effect of nadolol on anxiety-induced
ffrench-Mullen, J.M.H., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium cur disturbances of performance in musicians: a comparison with di
ww
rent block by ( - )-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not ( + ) azepam and placebo. Am. Heart J., 1984, 1 08: 1 1 50-1 1 55.
pentobarbital in acutely isolated hippocampal CAl neurons: compar Johnson, S., Knight, R , Marmar, 0.1., and Steele, RW. Immune defi
ison with effects on GABA-activated cr current. J. Neurosci., 1993, ciency in fetal alcohol syndrome. Pediatr. Res., 1981, 15:908-9 1 l .
13:32 1 1 -322 l . Kummer, J., Guendel, L., Linden, J., Eich, EX., Attali, P., Coquelin, J.P.,
Frenkel, C., Duch, D.S., and Urban, B .W. Molecular actions of pento and Kyrein, HJ. Long-term polysomnographic study of the efficacy .
barbital isomers on sodium channels from human brain cortex. Anes and safety of zolpidem in elderly psychiatric in-patients with insom
thesiology, 1990, 72:640-649. nia. J. [nt. Med. Res., 1993, 2 1 : 1 7 1 - 1 84.
Grant, KA., Valverius, P., Hudspith, M., and Tabakoff, B. Ethanol with Lader, M., and File, S. The biological basis of benzodiazepine depen
drawal seizures and the NMDA receptor complex. Eur. J. Pha mÍacol., dence. Psychol. Med., 1987, 1 7:539-547.
mo, 1 76:289-296. Lovinger, D.M., Zimmerman, S.A., Levitin, M., Jones, M.V. , and Harri
Griffiths, R.R, Sannerud, C.A., Ator, N.A., and Brady, J.V. Zolpidem son, N.L. Trichloroethanol potentiates synaptic transmission mediated
behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, by 'Y-aminobutyric acidA receptors in hippocampal neurons. J. Phar
tolerance and withdrawa!. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, macol. Exp. Ther., 1993, 264: 1 097- 1 1 03.
260: 1 1 99- 1 208. Lüddens, H., Pritchett, D.B., Kiihler, M., Killisch, l., Keinanen, K,
Haefely, W. Antagonists of benzodiazepines: functional aspects. Adv. Monyer, H., Sprengel, R , and Seeburg, P.H. Cerebellar GABAA re
Biochem. Psychopharmacol., 1983, 38:73- 93. ceptor selective for a behavioural alcohol antagonist. Nature, 1990,
Hamburger, L.P. Sorne minor ailments: their importance i n the medical 346:648-65 l .
curriculum. YaleJ. Biol. Med., 1936, 8:365-386. Macdonald, RL., and McLean, MJ. Cellular bases of barbiturate and
Herrrnann, W.M., Kubicki, S.T., Boden, S., Eich, EX., Attali, P., and Co phenytoin anticonvulsant drug action. Epilepsia, 1982, 23 Suppl. 1 :
quelin, J .P. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effects S7- S 1 8.
of zolpidem in patients with chronic "Iearned" insomnia: psychomet- Manuli, M.A., and Davies, L. Rectal methohexital for sedation of chil-
420 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dren during imaging procedures. Am. J. Roentgenol., 1993, nil kinetics in lhe elderly. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993, 45:585-587.
160:577-580. Roth, S.H., Forman, S.A, Braswell, L.M., and Miller, K.W. Actions of
Marszalec, W., and Narahashi, T. Use-dependent pentobarbital block of pentobarbital enantiomers on nicotinic cholinergic receptors. Mol.
kainate and quisqualate currents. Brain Res., 1993, 608:7- 1 5 . Pharmacol., 1989, 36: 874-880.
Martin, P.R., Bhushan, C.M., Kapur, B.M., Whiteside, E.A., and Sellers, Roth, T., and Roehrs, T.A Issues in the use of benzodiazepine'therapy.
E.M. Intravenous phenobarbital therapy in barbiturate and other hyp 1. CUno Psychiatry, 1992, 53 Suppl 6: 1 4- 1 8.
nosedative withdrawal reactions: a kinetic approach. CUno Pharmacol. Roth, T., Roehrs, T., Zorick, E, and Conway, W. Pharmacological effects
Ther., 1979, 26:256-264. of sedative-hypnotics, narcotic analgesics, and alcohol during sleep.
McIntyre, T.D., Trullas, R., and Skolnick, P. Differences in the biophys Med. Clin. Norrh Am., 1985, 69: 1 28 1- 1 288.
ical properties of the benzodiazepine/-y-aminobutyric acid receptor Rubin, E., and Urbano-Marquez, A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol
chloride channel complex in the long-sleep and short-sleep mouse lines. CUno Exp. Res., 1994, 18: 1 1 1 - 1 14.
1. Neurochem., 1988, 51 :642-647. Schofield, P.R., Darlison, M.G., Fujita, N., Burt, D.R., Stephenson, EA.,
Mendelson, W.B. Pharmacologic alteration of the perception of being Rodriguez, H . , Rhee, L.M., Ramachandran, J., Reale, v. , Glencourse,
awake or asleep. Sleep, 1993, 16:641-646. T.A., Seeburg, P.H . , and Barnard, E.A. Sequence and functional ex
Meyer, B.R. Benzodiazepines in the elderly. Med. Clin. North Am., 1982, pression of lhe GABAA receptor shows a ligand-gated receptor super
66: 1 0 1 7- 1 035. family. Nature, 1987, 328:22 1 -227.
r
Monane, M. Insomnia in the elderly. J. CUno Psychiarry, 1992, 53 Suppl. Shapiro, C.M., MacFarlane, 1.G., and MacLean, AW. Alleviating sleep
.a
6:23-28. related discontinuance symptoms associated with benzodiazepine with
Morin, C.M., Culbert, J.P., and Schwartz, S.M. Nonpharmacological in drawal: a new approach. 1. Psychosom. Res. 1993, 3 7 Suppl. 1 :55-57.
om
terventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am. J. Spivey, W.H. Flumazenil and seizures: an analysis of 43 cases. Clin.
Psychiatry, 1994, 151: 1 1 72- 1 1 80. Ther., 1992, 14:292-305.
Morselli, P.L. Letters to the editor: zolpidem side-effects. Lancer, 1993, Swift, R.M., Whelihan, W., Kuznetsov, O., Buongiomo, G., and Hsuing,
s.c
342:868-869. H. Naltrexone-induced alterations in human ethanol intoxication. Am.
Nattel, S., Wang, Z.G., and Matthews, C. Direct electrophysiological ac J. Psychiatry, 1994, 151 : 1 463- 1 467.
tions of pentobarbital at concentrations achieved during general anes Twyman, R.E., Rogers, CJ., and Macdonald, R.L. Differential regulation
thesia. Am. J. Physiol., 1990, 259:H I 743-H I 75 1 .
Nierenberg, A.A, Adler, L.A., Peselow, E. . , Zomberg, G., and Rosenthal,
M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am. J. Psychi
i co
of y-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobar
bital. Ann. Neurol., 1989, 25:21 3-220.
Vogel, G. Clinical uses and advantages of low doses of benzodiazepine
arry, 1994, 151: 1 069-1 072. hypnotics. 1. CUno Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 6: 1 9-22.
ed
Nuge.Jt, M., Artru, AA., and Michenfelder, J.D. Cerebral metabolic, vas Volpicelli, 1.R., Alterman, A.I., Hayashida, M . , and O' Brien, c.P. Nal
cular and protective effects of midazolam maleate. Comparison to di trexone in the treatment of alcohol dependence. Arch. Gen. Psychia
azepam. Anesrhesiology, 1982, 56: 1 72- 1 76. try, 1992, 49:876-880.
m
Oldenhof, H., de Jong, M., Steenhoek, A, and Janknegt, R. Clinical phar Wilson, G.T. Alcohol and human sexual behavior. Behav. Res. Ther., 1977,
macokinetics of midazolam in intensive care patients, a wide inter 15:239-252.
es
patient variability? CUno Pharmacol. Ther., 1988, 43:263-269. Yeo, G.T., de Burgh, S.P. Letton, T., Shaw, 1., Donnelly, N., Swinbum,
Olsen, J. Effects of moderate alcohol consumption during pregnancy on M.E., Phillips, S., Bridges-Webb, C., and Mant, A. Educational visit
nt
child development at 18 and 42 months. Alcohol CUn. Exp. Res., 1994, ing and hypnosedative prescribing in general practice. Fam. Pract. ,
18: 1 1 09- 1 1 1 3. 1994, 11 :57-6 1 .
Oskarsson, A., Olson, L., Palmer, M.R., Lind, B . , Bjorklund, H., and Hof
u
fer, B. Increased lead concentration in brain and potentiation of lead

MONOGRAFIAS REVISIONES
ap
y
induced neuronal depression in rats after combined treatment with lead
and disulfiram. Environ. Res., 1986, 41:623-632.
Pancrazio, 1.1., Frazer, MJ., and Lynch, C., III. Barbiturate anesthetics Anonymous. Zolpidem for insomnia. Med. Lett. Drugs Ther., 1993,
w.
depress the resting K+ conductance of myocardium. '1. Pharmacol. 35:35-36. �
Exp. Ther., 1993, 265:358-365. Aracava, Y., Fróes-Ferrao, M.M., Pereira, E.ER., and Albuquerque, E.X.
ww
Perrault, G., Morel, E., Sanger, DJ., and Zivkovic, B. Lack of tolerance Sensitivity of N-methyl-D-aspartate (NMDA) and nicotinic acetyl
and physical dependence upon repeated treatment with the novel hyp choline receptors to ethanol and pyrazole. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1991,
notic zolpidem. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263:298-303. 625:45 1 -472.
Polc, P. Electrophysiology of benzodiazepine receptor Iigands: multiple Beard, J.D., and Sargent, W.Q. Water and electrolyte metabolism fol
mechanisms and sites of action. Prog. Neurobiol., 1988, 31:349-423. lowing ethanol intake and during acute withdrawal from elhanol. In,
Pritchett, D.B., Lüddens, H., and Seeburg, P.H. Type 1 and Type 11 Biochemistry and Pharmacology of Ethanol, Vol . 2. (Majchrowicz, E.,
GABAA-benzodiazepine receptors produced in transfected cells. Sci and Noble, E.P., eds.) Plenum Press, New York, 1979, pp. 3- 1 6.
ence, 1989a, 245: 1 389- 1 392. Bellantuono, C., Reggi, v., Tognoni, G., and Garattini, S. Benzodi
Pritchett, D.B., Sontheimer, H., Shivers, B.D., Ymer, S., Kettenmann, H., azepines: clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs, 1980,
Schofield, P.R., and Seeburg, P.H. Importance of a novel GABAA re 19: 1 95 - 2 1 9 .
ceptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature, 1989b, Bosron, W.E, Lumeng, L., and L i , T.K. Genetic polymorphism of en
338:582-585. zymes of alcohol metabolism and susceptibility to alcoholic liver di s
Regan, TJ. Regional circulatory responses to alcohol and its congeners. ease. Mol. Aspecrs Med. , 1988, 10: 147- 1 58.
Fed. Proc., 1982, 41 :2438-2442. Breimer, D.D. Clinical pharmacokinetics of hypnotics. CUno Pharma
Roehrs, T., Claiborue, D., Knox, M . , and Roth T. Effects of ethanol, cokinet., 1977, 2:93- 1 09.
diphenhydramine, and triazolam after a nap. Neuropsychopharmacol Brogden, R.N., and Goa, K.L. F1umazenil: a preliminary review of its
ogy, 1993, 9:239-45. benzodiazepine antagonist properties, intrinsic activity and therapeu
Rogers, CJ., Twyman, R.E., and Macdonald, R.L. Benzodiazepine and tic use. Drugs, 1988, 35:448-467.
f3-carboline regulation of single GABAA receptor channels of mouse Brogden, R.N., and Goa, K.L. F1umazenil. A reappraisal of its pharma
spinal neurones in culture. J. Physiol. (Land.), 1994, 4 75:69-82. cological properties and therapeutic efficacy as a tienzodiazepine an
Roncari, G., Timm, U., Zell, M., Zumbrunnen, R., and Weber, W. F1umaze- tagonist. Drugs, 1991, 42: 1 06 1 - 1 089.
Council Report. Fetal effects of maternal alcohol use. JAMA. 1983, Hillman. RW. Alcoholism and malnutrition. In, The Biology of Alco
249:25 17-25 2 l . holism. Vol. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B . , and Begleiter, H., eds.)
Dement, W.e. Objective measurements o f daytime sleepiness and per Plenum Press, New York, 1974, pp. 5 1 3-586.
formance cmuparing quazepam with flurazepam in two adult popula Hoehns, 1.0., and Perry, PJ. Zolpidem: a nonbenzodiazepine hypnotic
tions using the Multiple Sleep Latency Test. J. Clin. Psychiatry, 1991, for treatment of insomnia. Clin. Pharm., 1993, 1 2 : 8 1 4-828.
52 Suppl. 9:3 1-37. Hoffman, EJ., and Warren, E.W. Flumazenil: a benzodiazepine antago
Dement, W.C. The proper use of sleeping pills in the primary care set ni SI. Clin. Pharm., 1993, 12:641-656.
ting. J. CUno Psychiatry, 1 992, 53 Suppl. 12:50-56. lohansson, B. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics
Diamond, l., Nagy, L., Mochly-Rosen, D., and Gordon, A. The role of of disulfiram and its metabolites. Acta Psychiatr. Scand. Suppl., 1992,
adenosine and adenosine transport in ethanol-induced cellular toler 369: 1 5-26.
ance and dependence. Possible biologic and genetic markers of alco Jonas, J.M., Coleman, B.S., Sheridan, A.Q., and Kalinske, R.W. Com
holism. Ann. N. Y. Acad. Sci. , 1991, 625:473-487. parative clinical profiles of triazolam versus other shorter-acting hyp
Doble, A., and Martin, I.L. Multiple benzodiazepine receptors: no reason notics. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 12: 19-3 l .
for anxiety. Trends Pharmacol. Sci. , 1992, 13:76-8 l . Kay, D.C., B1ackbum, AB., Buckingham, J.A, and Karacan, 1 . Human
DuPont, R.L. (ed.). Abuse of benzodiazepines: the problems and the so pharmacology of sleep. In, Pharmacology ofSleep. (Williams, RL., and
lutions. A report of a committee of the Institute for Behavior and Karacan, l., eds.) John Wiley & Sons, Inc., New York, 1976, pp. 83-2 10.
Health, Inc. Am. J. Drug A lcohol Abuse, 1 988, 14 Suppl. 1 : 1-69. Kitson, T.M. The disulfiram-ethanol reaction. 1. Stud. Alcohol, 1977,
r
.a
Eneanya, 0.1., Bianchine, J.R, Duran, 0.0., and Andresen, B.O. The ac 38:96- 1 1 3 .
tions and metabolic fate of disulfiram. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Langtry, H.D., and Benfield, P. Zolpidem: a review o f its pharmacody
namic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs,
om
1981, 2P.575-596.
File, S.E. Tolerance to the behavioral actions of benzodiazepines. Neu 1990, 40:29 1 - 3 1 3 .
rosci. Behav. Rev., 1985, 9: 1 1 3- 1 2 1 . Lieber, e . S . Alcohol and the liver: 1 994 update. Gastroenterology, 1 994,
Fisher, S.E., and Karl, P.1. Maternal ethanol use and selective fetal mal 106: 1085- 1 105.
s.c
nutrition. Recent Dev. Alcohol., 1 988, 6:277-289. Lindenbaum, J . Hematologic effects of alcohol. In, The Biology of Alco
Freudenthal, RI., and Carroll, F.1. Metabolism of certain commonly used holism. Vol. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B. , and Begleiter, H., eds.)
barbiturates. Drug Metab. Rev. • 1973, 2:265-278. Plenum Press, New York, 1974, pp. 461-480.
Gardner, e.R Functional in vivo correlates of the benzodiazepine ago
nist-inverse agonist continuum. Prog. Neurobiol., 1988, 31 :425-476.
co
Livingston, M.G. Benzodiazepine dependence. Br. 1. Hosp. Med., 1994,
51:28 1-286.
Gardner, C.R, Tully, W.R., and Hedgecock, CJ. The rapidly expanding Lorber, S.H., Dinoso, V.P., Ir., and Chey, w.Y. Diseases of the gastroin
i
ed
range of neuronal benzodiazepine receptor ligands. Prog. Neurobiol., testinal tracto In, The Biology of Alcoholism. Vol. 3, Clinical Pathol
1993, 40: 1 -6 1 . ogy. (Kissin, B. , and Begleiter, H., eds.) Plenum Press, New York, 1974,
Garnier, R . Guerault, E . , Muzard, D . , Azoyan, P., Chaumet-Riffaud, A.E., pp. 339-357.
m
and Efthyrniou, M.L. Acute zolpidem poisoning-analysis of 344 Macdonald, R.L., and McLean, MJ. Anticonvulsant drugs: mechanisms
cases. 1. Toxicol. Clin. Toxicol., 1994, 32:39 1 -404. of action. Adv. Neurol., 1986, 44:7 1 3-736.
es
Gary, N.E., and Tresznewsky, O. Clinical aspects of drug intoxication: Maczaj, M. Pharmacological treatment of insomnia. Drugs. 1993,
barbiturates and a potpourri of other sedatives, hypnotics, and tran 45:44-55 .
quilizers. Heart Lung, 1983, 12: 1 22-127. Mendelson, W.B. Pharmacologic and electrophysiologic effects o f ethanol
nt
Gillin, J.e., Spinweber, C.L., and Johnson, L.e. Rebound insomnia: a in relation to sleep. In, Biochemistry and Pharmacology of Ethanol,
critical review. 1. Clin. Psychopharmacol., 1989, 9: 1 6 1 - 1 72. Vol. 2. (Majchrowicz, E., and Noble, E.P., eds.) Plenum Press, New
u
Glass, G.BJ., Slomiany, B.L., and Slomiany, A Biochernical and patho York, 1979, pp. 467-484.
logical derangements of the gastro-intestinal tract following acute and Mendelson, W.B. Neuropharmacology of sleep induction by benzodi
ap
chronic digestion of ethanol. In, Biochemistry and Pharmacology of azepines. Crit. Rev. Neurobiol., 1992, 6:221 -232.
Ethanol, Vol. 1 . (Majchrowicz, E., and Noble, E.P. • eds.) Plenum Press, Mendelson, W.B . , Gillin, J.e., and Wyatt, R 1. Human Sleep and lts Dis
w.
New York, 1979, pp. 5 5 1 -586. orders. Plenum Press, New York, 1977.
Greenblatt, 0.1., Divoll, M., Abemethy, D.R., Ochs, H.R, and Shader, Morgan, R, and Cagan, EJ. Acute alcohol intoxication, the disulfiram
RI. Benzodiazepine kinetics: implications for therapeutics and phar reaction, and methyl alcohol intoxication. In, The Biology of Alco
ww
macogeriatrics. Drug Metab. Rev., 19838, 14:251 -292. holism Vol. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B. , and Begleiter, H., eds.)
Greenblatt, 0.1., Divoll M., Abernethy, D.R, Ochs, H.R, and Shader, Plenum Press, New York, 1974, pp. 1 63- 1 89.
RA. Clinical pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clin. National Institute of Mental Health Consensus Development Conference.
Pharmacokinet., 1983b, 8:233-252. Drugs and Insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA,
Greenblatt, 0.1., Harmatz, 1.S., and Shader, Rl. Clinical pharmacoki 1984, 251:2410-2414.
netics of anxiolytics and hypnotics in the elderly. Therapeutic consid Nino-Murcia. G. Diagnosis and treatment of insomnia and risks associ
erations (Part 1). Clin. Pharmacokinet., 1991, 2 1 : 1 65- 177. ated with lack of treatment. 1. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl.
Greenblatt, 0.1. Benzodiazepine hypnotics: Sorting the pharmacokihetic 12:43-47.
facts. J. Clin. Psychiatry, 1991, 52 Suppl. 9:4- 10. Nutt, 0.1., and Peters, T.J. Alcohol: the drug. British Med. Bul/., 1994,
Greenblatt, 0.1., Shader, RI., and Abernethy, D.R Current status of ben 50: 5 - 1 7 .
zodiazepines. N. Engl. 1. Med., 1983c, 309:354-358, 4 1 0-416. OIsen, RW. GABA-drug interactions. Prog. Drug Res., 1987, 31 :223-24 1 .
Grc;enblatt, 0.1., and Wright, e.E. Clinical pharmacokinetics of alprazo Peters, D.H., and Faulds, D . Tiapride. A review of its pharmacology and
lam. Therapeutic implications. Clin. Pharmacokinet., 1993, 24:453-47 1 . therapeutic potential in the management of alcohol dependence syn
Gyr, K., and Meier, R Flumanzenil in the treatment of portal systemic drome. Drugs, 1994, 47: 1 0 1 0- 1 032.
encephalopathy-an overview. lntensive Care Med., 1991, 1 7 Suppl. Petersen, E.N. The pharmacology and toxicology of disulfiram and its
1 : S39-S42. metabolites. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1992, 369: 7--1 3.
Hilbert, 1.M., and Battista, D. Quazepam and flurazepam: Differential Phillis, J.W., and O'Regan, M.H. The role of adenosine in the central ac
pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. 1. Clin. Psy tions of the benzodiazepines. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psy
chiatry, 1991 , 52 Suppl. 9:21 -26. chiatry, 1988, 12:389-404.
Hillman, RS., and Steinberg, S.E. The effects of alcohol on folate me Pirola, RC. Drug Metabolism and Alcohol. University Park Press, Bal
tabolism. Annu. Rev. Med., 1982, 33:345-354. timore, 1978.
-l22 '\('('c/(;" / / / Fár/l/acos COII accilÍn en el sistc/l/a lierVfI)SO centra!
Pirola, R.C., and Lieber, C.S. Acute and chronic pancreatitis. In, The Symposium (various authors). Chloride channels and their modulation by
Biology of Alcoholism. Vol . 3, Clinical Pathology. (Kissin, B . , and neurotransmitters and drugs. (Biggio, G., and Costa, E., eds.) Ad\'.
Begleiter, H., eds.) Plenum Press, New York, 1974, pp. 359-402. Biochem. Psychopharmacol., 1988a, 45: 1 -384.
Pohorecky, L.A., and Brick, J. Pharmacology of ethano!. Pharmacol. Symposium (various authors). Benzodiazepine receptor ligands, memory
Ther., 1988, 36:335-427. and information processing. Psychometric, psychopharmacological and
Ragan, CJ., McKernan, R.M., Wafford, K., and Whiting, PJ. 'Y-Aminobu clinical issues. (Hindmarch, 1., and Ou, H . , eds.) Psychopharmacol.
tyric acid-A (GABA-A) receptor/ion channel complexo Biochem. Soc. Ser., 1988b, 6: 1 -3 1 7.
Trans., 1993, 21 :622-626. Symposium (various authors). Nutrition and alcohol. (Mathers, J.c., Quar
Robinson, R.W., and Zwillich C.W. The effect of drugs on breathing dur terman, J., and GUIT, M.l., eds.) Prac. Nutr. .'loe. . 1988c, 47:79- 1 33 .
ing sleep. In, Principies and Practice ofSleep Medicine, (Kryger, M.H., Symposium (various authors). GABA and benzodiazepine receptor sub
Roth, T., Dement, W.C., eds.) W.B. Saunders, Philadelphia, 1989. types: molecular biology, pharmacology, and clinical aspects. (Biggio,
Rothschild, AJ. Disinhibition, amnestic reactions, and other adverse re G., and Costa, E., eds.) Adv. Bioehem. Psychopharmacol., 1990a,
actions secondary to triazolam: a review of the literature. J. Clin. Psy 46: 1 -239.
chiatry, 1992, 53 Suppl. 12:69-79. Symposium (various authors). Critical issues in the management of in
Saunders, P.A.. and Ho, 1.K. Barbiturates and the GABAA receptor com somnia: investigators' repor! on estazolam. (Roth, T., ed.) Am. J. Med.,
plex. Prog. Drug Res. , 1990, 34:261 -286. 1990b, 88 Suppl. 3A : I S-48S.
Schütz, H. Benzodiazepines-A Handbook: Basíc Data, Pharmacokinet Symposium (various authors). GABAergic synaptic transmission: mole
r
ics, and Comprehensive Literature. Springer-Verlag, Berlin, 1982. cular, pharmacological, and clinical aspects. (Biggio, G., Concas, A.,
.a
Sieghart, W. GABAA receptors: ligand-gated Cl- ion channels modulated and Costa, E., eds.) Adv. Biochem. Psychopharmacol., 1992, 47: 1 -460.
by multiple drug-binding sites. Trends Pharmacol. Sci., 1992, Teboul, E, and Chouinard, G. A guide to benzodiazepine selection. Part
om
13:446-430. Ir: Clinical aspects. Can. J. Psyehiatry, 1991, 36:62-73.
Shapiro, H.M. Barbiturates in brain ischaemia. Br. J. Anaesth., 1985, Ticku, M.K., and Kulkarni, S.K. Molecular interactions of ethanol with
57:82-95. GABAergic system and potential of R0 1 5-45 1 3 as an ethanol antag
s.c
Smith, M.C., and Riskin, BJ. The clinical use of barbiturates in neuro onist. Pharmacol. Biochem. Behav., 1988, 30:50 1 -5 1 0.
logical disorders. Drugs, 1991, 42:365-378. Treistman, S .N., Bayley, H . , Lemos, J.R., Wang, X.M., Nordmann, ].J.,
Symposium (various authors). Pharmacology of Benzodiazepines. and Grant, AJ. Effects of ethanol on calcium channels, potassium chan
(Usdin, E., Skolnick, P., Tallman,
eds.) Macmillan Press, London, 1982.
l.E, Greenblatt, O., and Paul, S.M.,
co
neIs, and vasopressin release. Ann. N. Y. Acad. Sci. . 1991, 625:249-263.
Walsh, l.K., and Engelhardt, C.L. Trends in the pharmacologic treatment
Symposium (various authors). The Benzodiazepines: From Molecular Bi of insomnia. J. CUno Psyehiatry, 1992, 53 Suppl. 12: 1 0- 1 7 .
i
ology to Clinical Practice. (Costa, E., ed.) Raven Press, New York, Weight, EE, Lovinger, D.M., White, G., and Peoples, R.W. Alcohol and
ed
1983. anesthetic actions on excitatory amino acid-activated ion channels.

Symposium (various authors). Modern hypnotics and performance. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1991 , 625 : 9 7- 1 07.
m
(Nicholson, A, Hippius, H., Rüther, E., and Dunbar, G., eds.) Acta Psy WaITen, K.R., and Bast, RJ. Alcohol-related birth defects: an update.
chíatr. Scand. Suppl., 1986a, 332:3-174. Public Health Rep., 1 988, 103:638-642.
es
Symposium (various authors). Chlormethiazole 25 years: recent devel Woods, J.H., Katz, J.L., and Winger, G. Abuse liability of benzodi
opments and historical perspectives. (Evans, J.G., Feuerlein, W., Glatt, azepines. Pharmacol. Rev., 1987, 39: 1 -4 1 3.
M.M., Kanowski, S., and Scott, D.B . , eds.) Acta Psychiatr. Scand. Woods, J.H., Katz, J.L., and Winger, G. Benzodiazepines: use, abuse, and
nt
Suppl., 1986b, 329 : 1 - 1 98. consequences. Pharmacol. Rev. , 1992, 44: 1 5 1 -347.
u
ap
w.
ww

Capitulo 17

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Capitulo 17

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Capitulo 17

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.

William R. Hobbs, Theodore W Rall y Todd A. Verdoorn

cir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante

producir efectos terapéuticos más espec íficos en concen­

pueden ant agonizar de m anera específic a l as acc iones de

tes en su ausencia. Esta constel ación de propiedades pone

Capitulo /"7 Hi!!/u)ticos _1' sedaN,','". ¡'flil/O/ 387

, Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras·

Alprazolam [Anillo triazol fusionado]b

Flumazenila [Anillo triazol fusionado]c -H -F (=0 en C5]g

Halazepam ---C H2CF) �O -H -CI -H

Quazepam ---CH2CFJ �S -H -CI -F

388 SCCciÚII IJI Fúrll1(1{"os con acci(Jn en el sistema IIcn'ioso cCl1tral

más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas,

múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa­

se má s adelante) brinda justificación para intentar separar

sedante s e hipnóticos. Sin e mbargo, sigue siendo un pro­

blema distinguir entre e stas propiedades. Las mediciones

min i stración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas

Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABA"

sis a ltas de benzodiazepinas. y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta la

directamente en los receptores GAB AA deriva de la clona­

de las benzodiazepinas por la naturaleza autolfmitada de la de­

inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tie­

táneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan

los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin

metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía

pam, lora zepam, temazepam, triazolam y midazolam. El de su excreción.

hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo

compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica aprecia­

C uad ro 1 7-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas*

correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h.

dos puede causar síntomas más graves después de interrumpir

de las convulsione s en pacientes epilépticos. dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso.

dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen

nales, mareos). Al igual que lo que ocurre con las benzodiazepi­

dicación preanestésica y en la anestesia, respectívamente.

('upír/lto j -; ffij1llIJtic()\' l' seduntes: ('{unoí :vn

Compuesto Vías de Dosificación

Alprazolam Oral Trastornos de ansiedad, Los síntomas de abstinencia pueden 12 ± 2

Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, Sc crea tolerancia a los efectos 2.3 ± 5

Flurazcpam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos 74 ± 24 1 5 a 30

(DALMANE) activos con el empleo crónico

Halazepatn Oral Trastornos de ansiedad La actividad se debe en gran medida 14

(PAX1PA\1) a la conversión metabólica en

(AT1VA,N) IV medicación prcanestésica

Midazolam IV, 1M :V1edicación prcancstésica y Es la benzodiazepina inactivada 1 .9 ± 0.6 --#

(VERSED) transoperatoria con mayor rapidez que se emplea

Quazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos activos 39 7.5 a 1 5

Tema:zepam Oral .nsomnio Se metaboliza principalmente II ±6 7.5 a JO

Triazolam Oral Insomnio Benzodiazepina inactivada con 2.9 ± LO 0. 1 2 5 a 0.25

por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una

efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60

Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son

el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de ben­

por estos agentes cuando se administran durante la anestesia

tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insufi­ Propiedades farmacológica;

mente sensible, e incluso cuando se administran en con­

con agentes bitúricos pueden

acción a los es­

producir efectos terapéuticos más espec íficos en concen

múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa

sedante s e hipnóticos. Sin e mbargo, sigue siendo un pro

directamente en los receptores GAB AA deriva de la clona

de las benzodiazepinas por la naturaleza autolfmitada de la de

inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tie

compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica aprecia

nales, mareos). Al igual que lo que ocurre con las benzodiazepi

el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de ben

tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insufi Propiedades farmacológica;

mente sensible, e incluso cuando se administran en con

acción a los es

mefobarbital o fenobarbital). Cerca d e 25% del fenobarbi metilbarbitúricos.

máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultra

de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y me

Hidrato de cloral Oral, rectal 5 a 1 0* La deshidrogenasa del alcohol hepática lo con

comitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansie

macológicos. Además del tratamiento farmacológico apro

Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no far

sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la ini

dicaciones con vida media prolongada puede ser retrasa

que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un proble

sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al inte .

etanol y la incidencia de cardiopatía coronária. Este efecto pro

tos del etanol en la función de los canales de iones activa

Riñón. Diversos investigadores, y la mayor parte de los con

antidiurético si se administra en dosis repetidas. ( Véase la revi

concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consu

etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacien

oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pe

facilidad por el intestino en forma de complejo estable con co

macos con mecanismos bastante diferentes de acción para pro P E RSPECTIVAS

fer, B. Increased lead concentration in brain and potentiation of lead