AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos son medicamentos antibióticos que han sido utilizados por más de 40 años.
Su actividad antibacteriana es fundamentalmente contra bacilos gramnegativos aerobios y
micobacterias. Su espectro terapéutico es muy amplio, sin embargo, debido a su potencial
nefrotoxicidad y ototoxicidad se limitó su uso, por lo que se han establecido recomendaciones
para disminuir dichos efectos adversos, y seguir contando con estos importantes fármacos del
arsenal antimicrobiano

Clasificación y estructura química de los aminoglucósidos

Su estructura química se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un
alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Por tanto, su denominación correcta
sería “aminoglucósidos aminociclitoles”. No obstante, en la práctica se utiliza sólo el primer
nombre para designar a este grupo de antibióticos. Según que el componente aminociclitol sea
la estreptidina o la desoxiestreptamina, se clasifican en dos grandes grupos . El primero está
compuesto sólo por la estreptomicina. El segundo es más amplio e incluye a la mayoría de los
compuestos utilizados en la práctica clínica actual. Un compuesto peculiar es la espectinomicina,
cuya estructura está compuesta solamente por aminociclitol sin componente aminoglucósido

Mecanismos de acción

Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y
probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados.
Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de
transporte activo, en 2 etapas:
- en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el
metabolismo aerobio.
- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido
al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana
como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al
citoplasma bacteriano.
Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad
30S del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica.
También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas.
Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que
permiten el ingreso de más drogas a la célula.
Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de
estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos.
Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de
estreptomicina.
Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos que
inhiben la síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto bacteriostático.
Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración
celular, la inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha
sugerido que el proceso de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana
citoplasmática originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y
alteraciones del metabolismo que explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos.

Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos:

 Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y

ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus
aureus y Enterococcus spp.
Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos
sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el
ribosoma bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la
droga a la célula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en
plásmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria.

 Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los
sitios de unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E.
coli y N. gonorrhoeae.

 Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa

para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la
bacteria.
IPropiedades farmacocinéticas
a) absorción

. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que determina
su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta escasa absorción
gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos
intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorción
digestiva es escasa, cuando hay úlceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la
eliminación renal está alterada, pueden causar efectos tóxicos.
Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral.
Luego de su administración alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90
minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración i.v.
En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o nula,
salvo si la zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria.
Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando niveles
séricos que se relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o
pleural.

b) Distribución.

Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es similar al
volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas,
deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis.
Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de
los aminoglucósidos.
La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las
concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo
renal, endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La
penetración en las células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la
concentración intracelular.
Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan
concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía
sistémica atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se
encuentran inflamadas. Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR
como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el
tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administración de
aminoglucósidos por esta vía.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones
plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en
pacientes con fibrosis quística.
Tienen mala penetración en próstata.
En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas
son muy bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única,
exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en
pacientes con función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en
plasma y persisten por encima del umbral terapéutico días después de la administración.
El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación
en el líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la
embarazada cuando no hay otra alternativa terapéutica.

c) Eliminación.

Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera fase desde
el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda
fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por
lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las
concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el
tratamiento.
Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce
principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con
acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.
Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis
peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse
la mitad de una dosis completa.

Farmacodinamia

,la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la concentración sérica alcanzada.

Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello conduce a una rápida reducción
del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactámicos, cuya actividad
se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir rápidamente el inóculo es
disminuir el surgimiento de resistencias.
El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece
sin multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la
CIM (concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la
Cmáx y el tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA.
Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado,
pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y
menor toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun
no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y USOS TERAPÉUTICOS

La actividad antibacteriana de gentamicina, tobramicina, kanamicina, amikacina y netilmicina se

orienta fundamentalmente contra bacilos gramnegativos aerobios. En combinación con
betalactámicos se puede lograr un sinergismo de su actividad contra cocos grampositivos. Los
microorganismos anaerobios son resistentes a los aminoglucósidos Los principales
aminoglucósidos y sus aplicaciones

1) Estreptomicina.

• Fue el primer agente antituberculoso con el

que se contó. Actualmente sigue formando
parte de los esquemas antituberculosos, si bien
se emplea como fármaco de segunda línea, ya
que ha sido desplazada por medicamentos que
se administran por vía oral. También se
emplea, en combinación con penicilina G, en el
tratamiento de la endocarditis bacteriana.6

• Su toxicidad es principalmente vestibular, y

en menor grado coclear.

2) Gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.

• Muchas infecciones pueden ser tratadas exitosamente con estos agentes, pero su
toxicidad restringe su uso a situaciones que involucran infecciones que ponen en riesgo la
vida, principalmente las causadas por P. aeruginosa, Serratia, Enterobacter y Klebsiella, casi
siempre en combinación con un betalactámico.

• Estos agentes son empleados algunas veces como parte de una “terapéutica ciega” para
infecciones serias de etiología desconocida, en las cuales una penicilina penicilinasa-
resistente o una cefalosporina se combina con el aminoglucósido .

• Se ha reportado efectividad con amikacina en el tratamiento de micetoma (por Nocardia

brasiliensis), principalmente en pacientes en los que el tratamiento convencional falló.

• Su actividad “usual” in vitro revela efectividad contra Francisella tularensis yYersinia pestis.

• Debido a su toxicidad, mayor a la del resto de los fármacos de este grupo, se ha suspendido
el uso de kanamicina.
 • La netilmicina se utiliza para el tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas,
principalmente las causadas por E. coli, Serratia spp y P. aeruginosa, así como infecciones
sistémicas graves.

3) Neomicina

• Debido a sus efectos tóxicos serios cuando se absorbe sistémicamente, su principal utilidad
es en ungüentos dermatológicos y oftálmicos.

• Se utiliza para la preparación intestinal en cirugías de colon o para el manejo de la

encefalopatía hepática, siempre bajo estrecha vigilancia del paciente, ya que en enfermos
con función renal disminuida puede llegar a acumularse

Indicaciones

Los efectos sinérgicos con penicilinas o cefalosporinas los han convertido en fármacos valiosos
para las primeras etapas del tratamiento. Los aminoglucósidos con frecuencia están
indicados en varias entidades pediátricas importantes, por ejemplo, sepsis neonatal,
infecciones urinarias altas, exacerbaciones agudas de la fibrosis quística. Otras indicaciones
habituales de los aminoglucósidos son: la enterocolitis necrotizante, la neumon;ia por aspiración
en reci;en nacidos, neumonía por gérmenes gramnegativos, la perforación intestinal, en el
tratamiento precoz del absceso cerebral, el tratamiento empírico de la neutropenia febril y la
infección por Pseudomonas.
Algunos aminoglucósidos son activos contra Micobacterium tuberculosis (estreptomicina) y
micobacterias atípicas (amicacina).

Contraindicaciones

Los aminoglucósidos están contraindicados en pacientes que son alérgicos a ellos.

Uso en el embarazo y la lactancia

Los aminoglucósidos se consideran de categoría D en el embarazo (es decir, existe evidencia de

riesgos para el ser humano, pero los beneficios clínicos pueden ser mayores).

Los aminoglucósidos pasan a la leche materna pero no se absorben bien por vía oral. Por ello,
se los considera aptos para el uso durante la lactancia.
Efectos adversos

Todos los aminoglucósidos causan

 Toxicidad renal (a menudo irreversible)

 Toxicidad vestibular y auditiva (a menudo irreversible)

 Prolongación de los efectos de los bloqueantes neuromusculares

Los signos y síntomas de daño vestibular son vértigo y ataxia.

Los factores de riesgo para la toxicidad renal, vestibular y auditiva son

 Dosis frecuentes o muy altas

 Concentraciones en sangre muy elevadas del fármaco

 Larga duración de la terapia (especialmente > 3 días)

 Edad avanzada

 Trastorno renal preexistente

 Administración conjunta de vancomicina, ciclosporina o anfotericina B

 Para toxicidad renal, administración conjunta de agentes de contraste

 Para toxicidad auditiva, una predisposición genética, problemas de audición previos y

administración conjunta de diuréticos del asa

Las dosis altas administradas por períodos prolongados en general se asocian con mayor
frecuencia con toxicidad renal, pero incluso las dosis bajas administradas por un corto tiempo
pueden empeorar la función renal.

Los pacientes tratados con aminoglucósidos durante > 2 semanas y los que presentan riesgo de
toxicidad vestibular o auditiva deben ser controlados con audiometrías seriadas. Ante el primer
signo de toxicidad, debe interrumpirse la administración del fármaco (de ser posible) o debe
ajustarse la dosis.
Los aminoglucósidos pueden prolongar los efectos de los bloqueantes neuromusculares
(succinilcolina, derivados del curare) y empeorar la debilidad en los trastornos que afectan la
transmisión neuromuscular (como la miastenia grave). Estos efectos son especialmente
probables cuando el fármaco se administra con mucha rapidez o cuando las concentraciones
séricas son excesivamente altas. Los afectos a veces resuelven más rápidamente si se administra
al paciente neostigmina o calcio intravenoso. Otros efectos neurológicos son las parestesias y la
neuropatía periférica.

Las reacciones de hipersensibilidad son infrecuentes, excepto la dermatitis de contacto debida

a la neomicina tópica. Las dosis orales elevadas de neomicina causan malabsorción.

Interacciones medicamentosas

Dentro de las principales interacciones medicamentosas se destacan:

 Diuréticos. Furosemide y ácido etacrínico aumentan la nefrotoxicidad de los

aminoglucósidos

 Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo
que se reduce la síntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los
anticoagulantes orales.

 Antibióticos betalactámicos. Su uso conjunto con aminoglucósidos tienen un efecto

sinérgico, si bien no deben ser administrados en el mismo líquido de infusión. La
alteración de la pared bacteriana que producen los betalactámicos favorece la
penetración de los aminoglucósidos en la célula bacteriana.

 Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora.

Cuando se utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro
respiratorio.

http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/amino/AMINOGLUC%D3SIDOS.htm

https://www.msdmanuals.com/es/professional/enfermedades-infecciosas/bacterias-y-
f%C3%A1rmacos-antibacterianos/aminogluc%C3%B3sidos

file:///C:/Users/Alberto%20Rojas/Downloads/S0213005X03728936_S300_es.pdf

http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=20201