Bioquímica General. Unidad 09 Metabolismo de Lípidos
Bioquímica General. Unidad 09 Metabolismo de Lípidos
Bioquímica General. Unidad 09 Metabolismo de Lípidos
Unidad 09
Metabolismo de Lípidos
Introducción
• Consideremos el vuelo de las aves
migratorias, algunas pueden volar
1600 km sin detenerse a 40 km/h.
5
6
En el mar se produce una considerable
cantidad de aceites
Fuentes:
• Peces pequeños y numerosos: sardinas, arenque
y sábalo. Los aceites de pescado (son grasas
animales).
• El pescado se manipula para obtener aceite como
producto primordial y el residuo se utiliza para
alimento de animales o como fertilizantes.
• El aceite de pescado fue sobrepasado por el de
ballena en 1950.
Arenque
Clupea spp 7
8
Función de los lípidos
Específicas
Reserva Energética
Funciones
Protectora Estructural
Reguladora
9
Funciones
• Específicas: Receptores de las membranas.
10
Funciones
11
Función energética
• Contenido calórico 6 veces superior al de los
carbohidratos, a igualdad de peso, debido a
que la grasa está más reducida y es anhidra.
12
Función de reserva
• Las reservas de grasa se mantienen a partir de
la alimentación. Alrededor del 40% del valor
calórico de los alimentos occidentales
proceden de las grasas.
13
Transporte de grasas y colesterol
14
Visión de rutas de transporte
15
Los triacilglicéridos
Proceden de:
1. La alimentación.
2. La biosíntesis de novo (hígado).
3. Las reservas existentes en los adipocitos.
16
• Se efectúa en el intestino delgado de los
mamíferos.
• La mayor parte son triacilgliceridos y en
menor cantidad fosfolípidos y colesterol.
• La digestión inicia cuando se mezcla con sales
biliares en el intestino para formar
emulsiones.
17
Sales biliares
• Son derivados del colesterol.
• Se forman en el hígado y se secretan de la
vesícula biliar hacia el intestino.
O O
OH SO3 COO
N OH N
H H
HO OH HO OH
19
O
Triacilglicerol
H2C O C R1
O 1
• Los triacilgliceridos R2 C O C H
2
O
una vez en H2C O C R3
3
degradación O C R1
O
enzimática por H2C O C R1
O
H2C OH
O Diacil
lipasa pancreática. R2 C O C H
2
gliceroles R2 C O C H
2
O
(1,2 y 2,3)
• La lipasa H2C OH H2C O C R3
pancreática Lipasa
H2O
H2O
O Lipasa
cataliza la hidrólisis pancreatica
O C R1 pancreatica O
O C R3
de las moléculas H2C OH
1
O
de triacilgliceroles. R2 C O C H
2
H2C OH Monoacilglicerol
20
• Los ácidos grasos libres y monoacilgliceroles
son tomados dentro de las células que
recubren el interior del intestino.
22
• Después de ser tomados
los ácidos grasos y los
monoacilgliceroles la
mayor parte de las sales
biliares son recirculadas al
intestino, la sangre y el
hígado (Circulación
heterohepática)
23
• Los ácidos grasos en las células del intestino
son convertidos acil grasos de CoA y después a
triacilgliceroles, se combinan con colesterol y
con proteínas específicas para formar
lipoproteínas (quilomicrones).
24
Estructura de Lipoproteínas
25
Lipoproteínas
A mayor contenido de lípidos en
una lipoproteína, menor
densidad.
• Quilomicrones (QM)
1. De muy baja densidad (VLDL)
2. De densidad intermedia (IDL)
3. Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
4. Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
26
• Las HDL y las LDL son ricas en colesterol.
• Las HDL "colesterol bueno", y LDL"colesterol
malo".
LDL HDL
llevan el colesterol devuelve el
a la sangre colesterol al hígado
27
• El destino de los fosfolípidos es similar al de
los triacilgliceroles.
• Las fosfolipasas pancreáticas secretadas
dentro del intestino catalizan la remoción de
ácidos grasos del los fosfolípidos.
Fosfolipasa A1
Fosfolipasa A2
O
H2C O C R1
O 1
R2 C O C H
2
O
H2C O P O X
3
O
Fosfolipasa C Fosfolipasa D
28
Los ácidos grados pueden ser liberados de los
adipocitos
• Los ésteres de ácidos grasos se almacenan en los
adipocitos.
• La degradación de triacilgliceroles es activada por la
epinefrina.
Epinefrina
Receptor
b-adrenérgico Proteína G Adenilato
ciclasa
GTP
ATP AMPc
1. La hormona se une a un
receptor en la membrana
del adipocito.
30
Niveles bajos de glucosa activan la liberación del glucagón
31
Niveles bajos de glucosa activan la liberación del glucagón
32
Niveles bajos de glucosa activan la liberación del glucagón
5. La lipasa sensible a la
hormona hidroliza
triglicéridos a ácidos grasos
libres.
33
Niveles bajos de glucosa activan la liberación del glucagón
34
Niveles bajos de glucosa activan la liberación del glucagón
7. Se libera la albúmina y
entran en un miocito
mediante un transportador
específico de ácidos grasos.
35
Niveles bajos de glucosa activan la liberación del glucagón
36
Oxidación de ácidos grasos
37
• Experimentos iniciales – 1904 Franz Knoop.
• Al final encontró:
38
• Cuando el ácido graso (AG) era par, el
producto final de degradación, recuperado en
la orina, era ácido fenilacético.
39
• Knoop llego a proponer que los AG se oxidan de
una forma escalonada, liberando dos carbonos
terminales y el resto del AG podía sufrir una
nueva oxidación.
-
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COO
- CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COO
-
CH2 COO COO-
40
Ruta de
Oxidación de AG
41
b-Oxidación de los Ácidos Grasos
• Es un proceso secuencial que produce
una acetil CoA
• que puede generar energía al entrar al Ciclo de Krebs o
servir de base para la síntesis de otros biocompuestos,
un NADH y un FADH2
• que se usan para obtener ATP en la fosforilación
oxidativa o como fuentes de poder reductor para otros
procesos,
un ácido graso con dos carbonos menos
• que puede seguir oxidándose hasta convertirlo
completamente en
– Acetil CoA (para número par de carbonos) o
– Varios Acetil CoA y una Succinil CoA (para número impar).
42
• La oxidación se da en el carbono b
(desprenden unidades de dos carbonos o
acetilos).
• Ocurre en la membrana interna de la
mitocondria
– Secuencias parecidas se ha encontrado en el
citosol que parecen estar asociadas al
acortamiento de los ácidos grasos de cadena muy
larga.
• La b-oxidación en plantas tiene un fin
diferente.
– Se orienta más a la producción de Acetil CoA para
su uso en la vía del glioxilato que para la
producción de ATP.
43
Activación y Transporte a la
Mitocondria
• El AG, en el citosol no atraviesa la membrana
mitocondrial.
• Debe ser introducido con ayuda de un
transportador.
• El transportador más común es la carnitina.
• Para unirlo a la carnitina, el ácido graso es
previamente activado con un buen grupo
saliente que facilita la unión de la carnitina.
44
Activación de AG
1 Adenilación
1’ Acilación de CoA-SH
45
Activación
• Es catalizada por una sintetasa de acil-Coenzima A conocida
como tioquinasa.
– El ácido graso hace un ataque nucleofílico al fosfato a del ATP
liberando pirofosfato y el adenilato de acilo.
– Una pirofosforilasa cataliza la hidrólisis del pirofosfato a
fosfato para favorecer la reacción.
O O O O O
Tioquinasa
O–P–O–P–O–P–O–Adenosina R1–C–O–P–O–Adenosina
O O O O
O O O
H2O
O
R1–C–O O–P–O–P–O
O O 2 O–P–OH
Pirofosforilasa O
46
• La activación es catalizada por una sintetasa de
acil-Coenzima A conocida como tioquinasa.
– El carboxilo del adenilato de acilo es atacado por el
tiol de la CoA liberando el AMP y la acil-CoA.
O O O
Tioquinasa
R1–C–O–P–O–Adenosina O–P–O–Adenosina
O O
H O
CoA–S–H
R1–C–S–CoA
48
Transporte
2 Transferencia a carnitina
51
Esquema del transporte
52
b-Oxidación
1 Deshidrogenación
2 Hidratación
3 Deshidrogenación
54
Hidratación de la Enoil Coenzima A
55
Oxidación de la Hidroxiacil Coenzima A
56
Escisión de la Cetoacil Coenzima A
57
b-Oxidación: Ácidos Saturados Pares
Esquema General
FTE-FAD FTE-FADH2
O
R Deshidrogenasa
O S - CoA
H
Aciln CoA
S - CoA
H H
CoA-S-H O O
R R
S - CoA S - CoA
Aciln-1 CoA trans-2,3-EnoilnCoA
Tiolasa
H2O
O O Deshidrogenasa HO H O
R Hidratasa
S - CoA R
H H S - CoA
H H
H+ NADH NAD+
3-CetoacilnCoA
L-3-HidroxiacilnCoA
58
β-Oxidación: Para el ácido palmítico
59
β-Oxidación: Rendimiento
energético
Reacción Producción ATP
Activación de palmitato a palmitoil-CoA -2
Oxidación de 8 acetil-CoA 8 x 12 = 96
Oxidación de 7 FADH2 7 x 2 = 14
Oxidación de 7 NADH 7 x 3 = 21
Neto: Palmitato → CO2 + H2O 129
60
Oxidación de ácidos grasos
insaturados
• La mayoría de reacciones son las mismas de
los ácidos grasos saturados.
• Son necesarias dos enzimas adicionales:
1. Isomerasa: manipular dobles enlaces
posiciones impares.
2. Isomerasa y reductasa: manipular dobles
enlaces posiciones pares .
61
Oxidación del
Oleil-CoA
62
63
Oxidación de ácidos grasos impares
64
Conversión de propionil-CoA a
Succinil-CoA
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
Biosíntesis de lípidos
76
Introducción
• Se realiza en el citosol.
• La acetil-CoA es el intermediario clave entre el
metabolismo de las grasas y los carbohidratos.
• Las proteínas, los carbohidratos o las grasas
pueden producir con facilidad Acetil-CoA.
• La Acetil-CoA impulsa la síntesis de ácidos
grasos y triacilgliceroles.
77
Introducción
78
Sistema transporte de citrato
• La síntesis de ácidos
grasos en el citosol
requiere de Acetil-
CoA producido en la
mitocondria.
• La exportación de
acetil CoA (que no
atraviesa la HCO3-
membrana) se logra
por el sistema de Una vez generado Acetil-CoA en el citosol
transporte de citrato. se requiere etapas posteriores para
regenerar el piruvato. 79
Sistema transporte de citrato
80
Biosíntesis de novo
• La segunda parte consiste en la carboxilación
para formar malonil-CoA y luego el
ensamblado de los ácidos grasos:
HCO3-
ACP CoA-SH
O O
CH3 C S ACP
CH3 C S CoA
Acetil-CoA-ACP
Acetil-ACP
Acetil-CoA transacilasa
81
Biosíntesis de novo
❶ El primer paso es la formación de malonil-CoA
a partir de acetil-CoA y bicarbonato, catalizada
por la acetil-CoA carboxilasa
HCO3-
ADP, Pi, H+
O O
-
CH3 C S CoA OOC CH3 C S CoA
Acetil-CoA
Acetil-CoA Malonil-CoA
Carboxilasa
82
La acetil-CoA
carboxilasa tiene un
cofactor de biotina,
unido covalentemente
mediante un grupo
amino de lisina
83
Biosíntesis de novo
O ACP CoA-SH O
- -
OOC CH3 C S CoA OOC CH3 C S ACP
Malonil-CoA-ACP Malonil-ACP
Malonil-CoA transacilasa
O ACP CoA-SH O
CH3 C S CoA CH3 C S ACP
Acetil-CoA-ACP
Acetil-CoA transacilasa Acetil-ACP
84
• ❷ y ❸ los intermediarios de la síntesis de los
ácidos grasos se activan mediante su unión al
grupo prostético fosfopanteteína, mismo que
se encuentra en la Coenzima A.
Proteína acil
acarreadora
(ACP) 85
Biosíntesis de palmitato
• La enzima b-cetoacil-ACP sintasa: cataliza la
condensación.
Se desprende
ACP y CO2
Se acepta un
acetilo, C2
86
• La enzima b-cetoacil-ACP reductasa: cataliza la
reducción.
Es dependiente
de NADPH
Convierte la
cetona en alcohol
87
• La enzima 3-hidroxiacil-ACP deshidrasa:
cataliza la deshidratación
Remueve agua
con formación de
un doble enlace
88
• La enzima Enoil-ACP reductasa: cataliza la
reducción.
Dependiente
de NADPH
Forma un acil-ACP,
butiril-ACP
89
• Para iniciar el segundo ciclo, la butiril –ACP
reacciona con otra molécula de malonil-ACP y
el producto del segundo ciclo es la hexanoil-
ACP.
90
• El mismo patrón continúa hasta el producto
del séptimo ciclo, la palmitoil-ACP. Esta sufre
una hidrólisis para producir palmitato y ACP
91
• En la biosíntesis del palmitato las necesidades
cuantitativas pueden deducirse de la
estequiometría del proceso completo de siete
ciclos.
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14NADPH + 20H+ → palmitato + 7CO2 + 14NADP+ + 8CoA-SH + 6H2O
92
• Para ver las necesidades de ATP, debemos
considerar la biosíntesis de los 7 malonil-CoA
• Proceso Global
8 Acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 13H+ → palmitato + 14NADP+ + 8CoA-SH + 6H2O + 7ADP +7Pi
93
La ácido graso sintasa
• En bacterias la biosíntesis de ácidos grasos se
realiza por 7 enzimas y ACP.
94
Diferencias entre degradación y
síntesis
• Los ácidos grasos son sintetizados y
degradados por vías completamente
separadas.
95
Comparación de oxidación de ácidos grasos
y síntesis en mamíferos
Oxidación Síntesis
Localización Mitocondria Citosol
Acarreador de acilo CoA Proteínas acilacarreadoras
(ACP)
Unidades de carbono C2 C2
Receptor/donador CoA (C2) Malonil CoA (C3, la
reacción donadora
produce CO2)
Cofactores rédox móviles NAD+, ETF NADPH
Organización de enzimas Enzimas Una enzima
independientes multifuncional
96
97
• En biosíntesis, el ácido se une a la proteína
transportadora de acilo (ACP) formando un
tioéster. En degradación, el ácido va unido a
una Coenzima A.
98
99
• La unidad saliente en degradación es acetil-
CoA, la que entra en síntesis es la malonil-
CoA.
100
101
• La reacción redox sobre el carbonilo es llevada
a cabo por NADPH en síntesis y por NAD+ en
degradación.
102
103
• En degradación el FAD participa en la reacción
de formación del enoilo, en síntesis el enoilo
es reducido por NADH o NADPH.
104
105
• En síntesis tanto la enzima reductora del
cetoacilo como la deshidratasa del hidroxiacilo
son específicas para el isómero D-(+), mientras
que el isómero normal de la degradación es el
L-(-).
106
Biosíntesis de
Triacilgliceroles y Fosfolípidos
107
Biosíntesis
• La esterificación se hace a partir de acilos de
coenzima A.
108
Biosíntesis
• Formación de los ácidos fosfatídicos.
109
Biosíntesis
O
O CH2 O C R
CH2OH ATP ADP CH2OH
R C S CoA HO C H
HO C H HO C H
CH2OPO32-
CH2OH quinasa CH2OPO3 2-
1-sn-monoacil glicerol-3-fosfato
Glicerol Glicerol-3-fosfato
HS CoA
NAD+ O CH2OH
deshidrogenasa
NADH R C O C H
O H CH2OPO32-
C
2-sn-monoacil glicerol-3-fosfato
HO C H
CH2OPO32-
Gliceraldehído-3-fosfato
110
Biosíntesis
• Vía de la dihidroxiacetona fosfato.
O O O
R C S CoA CH2 O C R NADPH NADP+ CH2 O C R
CH2OH
Aciltransferasa HO C H
C O C O
CH2OPO32- CH2OPO32- deshidrogenasa CH2OH
HS CoA acil dihidroxiacetona fosfato
Dihidroxiacetona fosfato 1-sn-monoacil glicerol-3-fosfato
111
Biosíntesis
• Formación de 1,2-sn-diglicéridos
O O
O
CH2 O C R R2 C S CoA
O CH2 O C R
Aciltransferasa
HO C H R2 C O C H
2-
CH2OPO3 CH2OPO32-
1-sn-monoacil glicerol-3-fosfato HS CoA 1,2-sn-diacil glicerol-3-fosfato
112
Biosíntesis de Triacilgliceroles
• Obtención de triacilglicérido
O O
H2O
O CH2 O C R O CH2 O C R
Fosfatidato
R2 C O C H fosfatasa
R2 C O C H
2-
CH2OPO3 CH2 OH
Pi
1,2-sn-diacil glicerol-3-fosfato 1,2-sn-diacil glicerol
O
O O
R3 C S CoA
O CH2 O C R O CH2 O C R
Aciltransferasa R2 C O C H O
R2 C O C H
CH2 OH CH2 O C R3
O
O
O O- O CH2 O C R
O CH2 O C R C
+ Sintasa
R2 C O C H O NH3+
R2 C O C H + H3N C H -
CH2 O P O CH2 C COO
CH2 O CDP CH2OH
CMP O- H
Serina
1,2,-sn-diacil-3-sn-difosfocitidil glicerol Fosfatidilserina
116
117
• En Alzheimer hay una marcada disminución de
la acetilcolina.
118
119
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