TEMA 10: NOÓTROPOS Y ACTIVADORES COGNITIVOS

1. Noótropos

Intentar que mejoren funcionamiento cognitivo pero que no sean adictivos (como antipsicóticos, pero que no sean
adictivos). Son fármacos protectores, su función principal es antioxidante. Elimina los deshechos tóxicos de las células
para evitar en envejecimiento. Reducen la cantidad de radicales libres.

- Implantación creciente, Smart drugs o ¿fármacos de la inteligencia?

- No actúan sobre mecanismos de neurotransmisión clásicos. Sin efectos psicomotores, sedantes, analgésicos
o antipsicóticos. Se busca que sean antioxidantes. Los que sufren de estrés oxidativo, en el momento que se
regula, las neuronas se empiezan a recuperar y a ser funcionales en las tareas que deberían estar realizando
correctamente de no ser por el estrés oxidativo. No por mecanismo de acción específico.
- Eficacia y utilidad terapéutica para demencia leve/moderada. Fases avanzadas no van a funcionar. Para la
demencia grave, siguen haciendo el mismo efecto, pero los beneficios no se pueden apreciar en las neuronas
muertas.
- Actividad antioxidante (reducción de radicales libres).
- Toxicidad baja. Efectos secundarios leves y escasos.

Efectos que tienen para que se mejore el rendimiento cognitivo:

- Aumentan la resistencia del cerebro a las agresiones (físicas y químicas). Antioxidantes. Se dan después de
haber sufrido un accidente cardiovascular.
- EEG más regular, aumento amplitud de algunas frecuencias. En los casos en que hay déficit. En los organismos
que funcionan correctamente no regulan, dado que ya están regulados.
- Facilitan la producción de nuevas estrategias.
- Potencian aprendizaje y memoria. En estudios preclínicos revierten el deterioro. (en ratas, en humanos con
demencia y déficit no es así. Sí que se aprecian los beneficios, pero no se pueden llegar a calificar de
recuperación o potenciación).
- Facilitan el flujo de información entre hemisferios cerebrales y aumentan el tono de control córtico-
subcortical. Mejoran las conexiones entre hemisferios, de un lado a otro y de abajo a arriba.
- Mejoran el estado de ánimo.

Estrés oxidativo

El mismo oxigeno que respiramos es el que nos envejece y nos

mata. Si hay equilibrio entre los radicales que se generan y los
que se destruyen hay equilibrio. Principal fuente es del
metabolismo celular.

Metabolismo cerebral: es el que aporta más cantidad de

radicales libres. Nuestro organismo tiene enzimas antioxidantes
endógenas que regulan el estrés oxidativo, pero hay situaciones
en las que estas enzimas tienen una N (potencia) que no es
suficiente para hacerse cargo de todo el estrés. Situación en la
que el estrés puede agravar en neurodegeneración.

Procesos inflamatorios, depresión, trastorno bipolar o cuadros de manía.

Muchos radicales libres se eliminan, pero si hay mucha cantidad, habrá alguno que entre dentro de la neurona, en el
núcleo, y cambie sus genes, alterando sus funciones. Si los radicales libres son muchos y entran dentro de la célula, la
corrompen, dando psicopatología neurodegenerativa.
Mecanismo de acción

Un antioxidante lo que hace es unirse al radical libre y lo genera en una molécula más estable y diferente que se puede
desechar. Le quita polaridad (molécula más estable), y con esto, toxicidad, siendo más fácil de eliminar.

Antioxidantes: neutralizan los radicales libres, uniéndose a ellos y evitando de esta forma, que se unan en otros puntos
de la célula donde generarían problemas de funcionamiento. De unirse al ADN nuclear de la célula, ésta quedaría
destruida. Unión al radical libre → excreción → eliminación

Veremos tres antioxidantes: piracetam, piritioxina y melatonina. Hay más, pero son los que más se utilizan.

PIRACETAM

Recibe este nombre por su estructura molecular parecida al GABA. Aunque no se le ha encontrado ninguna acción
sobre el sistema gabaérgico (a pesar de la gran cantidad de estudios destinados a ello).

- Prototipo noótropos con diversos análogos (aniracepam, pramiracepam, oxiracepam), incluso más potentes,
no comercializados en España.
- Estructura química derivada del GABA. No se ha establecido mecanismo de acción gabaérgico.

Básicamente función preventiva y antioxidante.

PIRITIOXINA

- Análogo de la vitamina B6 (piridoxina). La vitamina B es neuroprotectora si se da en dosis elevadas.

- Parece que facilita el paso de glucosa a través de la barrera hematoencefálica. De manera moderada, tiene
una efectividad parecida al Piracetam.

Este grupo de fármacos es mayoritariamente preventivos.

FARMACOCINÉTICA

Absorción Distribución
- V.o buena (cada 8 horas), v.e. - T.máx. 45 min.
- Piracetam también v.i. - No fijación proteínas plasmáticas.
- Inicio dosis superior para luego bajar a - T1/2 4-5h (sangre) y 6-8h (LCR). Entendemos los
mantenimiento. Se pretende realizar una tiempos desde el inicio, por lo tanto, en LCR dura
limpieza de radicales libres, para después pasar 3 horas más.
a una dosis de mantenimiento. Esto sólo se - Efectos perceptibles de 30-60 min. (v.p.). Vías
puede llevar a cabo con este tipo de fármacos utilizadas en urgencias.
por la gran seguridad que tienen.
Metabolismo Excreción
- No metabolismo hepático. - Renal
FARMACODINÁMICA

Indicaciones Contraindicaciones
Sólo funcionarán ante estrés oxidativo. Insuficiencia renal severa. Excreción es renal. No
Fatiga intelectual. encontramos nada hepático porque no es hepático.
Tratamiento sintomático envejecimiento. Embarazo. No estudiado.
Demencia senil leve/moderada. Lactancia. No estudiado.
Alcoholismo. Suele tener una dieta insuficiente a nivel de
vitaminas, y al consumir mucho un depresor, la entrada
de cloro produce muerte neuronal. Muchos radicales
libres, compaginado normalmente con dietas sin
nutrientes ni vitaminas (vitamina B) y se deterioran
funciones cognitivas (memoria, etc.). Se dan para
proteger las neuronas que “quedan bien” y proteger de
las “malas”. Si el paciente es joven, se puede ver mejoras.
Ejemplo claro de reducción de daños.
Vértigo. Sólo si es debido a problema neuronal. A
consecuencia de estrés oxidativo.
Recuperación situaciones amnesia (traumática,
quirúrgica, trombótica).
- Situaciones POST accidente: de urgencia
hospitalaria.
- Son situaciones en las que realmente se aprecia
la eficacia de los noótropos.

Seguridad

- Índice terapéutico muy alto. Mucha dosis hasta alcanzar toxicidad. Lo más seguro de todo lo que hemos visto.
- En tratamiento ambulatorio latencia efecto de 3-4 semanas.
- No adictivos.

Efectos adversos

Frecuentes (dosis altas), a dosis terapéuticas normales Poco frecuentes (no es irritador del sistema
es muy poco frecuente que ocurra: gastrointestinal)
Agitación, excitación Náuseas y vómitos
Ansiedad Diarrea
Insomnio Gastralgia. Dolor de estómago.
Alucinaciones. En organismos muy precarios.
MELATONINA

Mecanismo de acción antioxidante

Sistemas: nervioso, renal, endocrino, inmune, vascular… tienen receptores para la melatonina. El efecto de regulación
del ritmo circadiano se debe al efecto de la melatonina en los receptores M1 y M2. Hay un tercero encargado del efecto
antioxidante. Tiene una gran capacidad de protector porque actúa en otros sistemas corporales, no solo el cerebro.

Agonista químico receptores ML1, ML2 y ML3. En el receptor 3 tenemos un efecto antioxidante.

Si es fármaco para sueño va al M1 y al M2. Para llegar a ocupar el M3 tengo que dar una dosis superior que en casos
de insomnio por retraso del ritmo circadiano.

Ciclo vital: aparece 2-3 meses / máximo 1-5 años / descenso puberal / estabilización adultos / baja +50

3 ACCIONES:

1. Neutralizar radicales libres de oxígeno. Se unen y neutraliza radicales libres. Metabolitos con potente actividad
antioxidante.
2. Estimular enzimas (inducción enzimática) antioxidantes endógenos (actividad y expresión génica). Se producen
más y trabajan más:
• Glutatión peroxidasa.
• Glutatión reductasa.
• Catalasa
• Superóxido dismutasa
3. Inhibir la actividad de enzimas prooxidantes endógenos, en especial las NOS productoras de óxido nítrico. En
NOS es un residuo tóxico, y si reducimos su nivel tenemos un efecto antioxidante.

Potencial terapéutico (en estudio) para:

- Enfermedad de Parkinson
- Enfermedad de Alzheimer

Neurodegeneración

Se puede usar tanto en preventiva monoterapia como tratamiento combinado.

Se suele empezar con una dosis alta, y después se baja (al revés del resto de fármacos). Se da una dosis inicial superior
de 5-20mg. Se hace así porque en las primeras tomas tiene que haber una limpieza de los radicales libres acumulados.

Fases iniciales: afectación actividad de la pineal (trabaja menos). Efectos sí comprobados:

- Reactivación ritmicidad circadiana. Tengo menos melatonina y con melatonina, puedo mejorarlo.
- Efectos cognitivos. Las A (afasia, apraxia, agnosia, amnesia y anomia)
- Retraso sintomatología neuropsiquiátrica. Alucinaciones, delirios, agitación nocturna y agresividad.

Fases avanzadas: Pérdida receptores (poca o nula respuesta). La melatonina no funciona porque no tienen dónde
actuar.

Elección de suplemento dietético, presentaciones disponibles con dosis superiores.

Sobretodo, se usa como prevención.

Es la más potente antioxidante de este grupo. Para la prevención de Alzheimer y Parkinson, se administrará algunos
de los noótropos antioxidantes en monoterapia. Si la demencia ya existe, se administrará el fármaco específico de la
enfermedad. Sería positivo valorar la administración conjunta con antioxidantes, ya que los fármacos espe´cificos no
tienen mecanismo antioxidante. Dosis: mínimo 5mg.

Con Piracetam, Piritioxina y Melatonina se tiene que dar una dosis muy alta al principio para que hagan limpieza, y
una vez hay mejoría sintomática, bajo la dosis. En demencia leve la melatonina mejora el ritmo circadiano,
normalizándolo, y retrasa la aparición de síntomas neuropsiquiátricos.
Cuadro resumen

Genérico
Piracetam
Piracetam (junto genéricos vasodilatadores)
Piritioxina

Adquisición sin receta

Genérico
Ácido alfa-lipoico
Complejos antioxidantes
Melatonina**
Selenio (producto natural, potente antioxidante).

No es la única, pero hemos visto la melatonina.

**Melatonina: eficacia en la prevención y tratamiento de las demencias. La única que tiene la eficacia probada.

- Debe determinarse mejor el rango terapéutico de dosis.

- Iniciar con dosis superior a la posterior de mantenimiento.

También ejercen funciones las vitaminas:

Genérico
Vitamina B6 (Piridoxina)
Vitamina C* (ácido ascórbico)
Vitamina E* (Tocoferol)
* Eficacia prevención y tratamiento de las demencias:

- Debe determinarse mejor el rango terapéutico de dosis.

- No suficientes estudios de seguridad a largo plazo.
2. Vasodilatadores

- Vasodilatación central o periférica por mecanismos diferentes. Fases patológicas iniciales. Solo hablamos de
los vasodilatadores que afecten a nivel central. Los usamos en casos iniciales de patología.
- Algunos estimulan el metabolismo cerebral. Ante una situación de hipertensión, no llega el oxígeno, ni algunos
elementos a las neuronas y células cerebrales. En el momento que se normaliza el aporte sanguíneo y se
vuelvan a aportar los elementos, las células empezarán a trabajar mejor. Debemos hacer que llegue el
suficiente flujo sanguíneo al cerebro (relacionado con el hecho de que el vaso es estrecho).
- Efecto antimigraña.
- No asociar nunca entre ellos. Podría dar un efecto vasodilatador demasiado grande.
- Sin respuesta si existe/n
• Arterias rígidas
• Placas anetomatosas
• Vasoespasmo
• Ictus
- Fármaco de referencia: Codergocrina o dihidroergotoxina (son el mismo fármaco).

Relajará vasos sanguíneos para que entre más sangre. Generarán un efecto HIPOTENSOR. Cuando hay hipertensión es
porque el vaso es estrecho, y si lo dilato hay más sangre, pero va con menos intensidad. El fármaco trabaja en casos
donde haya algún problema vascular. En niveles de funcionamiento normal, siempre hay más calcio fuera que dentro
de la célula (para que entren según el gradiente de concentración), pero en patología hay más calcio dentro, haciendo
que la vida de la neurona sea más corta ya que gasta mucha energía y trabaja mucho. Por esto el antagonismo de los
canales de calcio.

CODERGOCRINA O DIHIDROERGOTOXINA

- Estimulación del SNC. El vaso se hace más ancho para normalizar la presión sanguínea (ni hipo ni hiper tensión).
- Bloqueo receptores alfa-adrenérgicos: incremento del aporte sanguíneo por normalización de la presión
sanguínea cerebral. Los receptores alfa1 son postsinápticos: al bloquearlos, se evita que reciban mensajes
simpáticos NA y desciende la presión sanguínea. No toca la NA, pero desciende la transmisión. La NA es
hipertensora, por lo que puedo hacer un antagonismo en el post, obteniendo un antagonismo funcional leve
de NA.
- Favorece la síntesis de proteínas. No tiene ningún mecanismo productor directamente. Por comparación, como
en el caso de la estimulación del metabolismo cerebral.
- Posible aumento de la producción de DA, NA y ACh. Esenciales para la activación, la memoria y el bienestar.
Incremento de motivación y bienestar (DA), funcionamiento cognitivo (NA), y cognitivo y de memoria (ACh).
- Potente antioxidante. Menor que los anteriores noótropos.

FARMACOCINÉTICA

Absorción Distribución
- V.O. buena (gotas) y sublingual. - T.máx: 0,5-1,5h
- Cada 8, 12 o 24h (antes desayuno). Situaciones - Gran facilidad para atravesar la BHE.
leves (administración diaria), moderadas o - T1/2: bifásica (2-3h y 13-15h). Se alarga con
graves. tratamiento prolongado (como el litio). Por la
absorción bifásica permite, en situaciones leves,
1 sola administración. En situaciones graves, la
pérdida importante en las 2-3 primeras horas
dejará el rango terapéutica con la necesidad de
2 o 3 tomas.
Metabolismo: hepático intenso. CYP3A4. Excreción: biliar mayoritariamente (Renal 2%). Diferente
del resto de fármacos.
FARMACODINÁMICA

Indicaciones Contraindicaciones
Profilaxis y tratamiento migraña. Alteraciones cardiovasculares.
Demencia senil multi-infarto leve/moderada (efecto 3-6 semanas). Epilepsia.
Insuficiencia cerebro-vascular (prevención daños por déficit de O2). Psicosis.
Accidentes cerebro-vasculares. Insuficiencia renal.
Secuelas de trombosis y embolia cerebral. Insuficiencia hepática.
Infarto cerebral y medular.
Hemorragia cerebral y meníngea. Una vez el vaso se ha cerrado (paciente estable).
Indicado para todo lo que tenga origen vascular.

Seguridad

- Índice terapéutico alto.

- Intoxicación. Efectos adversos maximizados. Revertimiento sin secuelas.
- No adictivos.

Efectos adversos
Náuseas y vómitos
Diarrea
Hipotensión ortostática
Bradicardia
Cefalea
Visión borrosa
Congestión nasal. Goteo constante.
Anorexia
-

Genérico
Codergocrina
Dihidroergotoxina
Citicolina (también actividad colinérgica, pero no mejor eficacia)
Dihidroergocristina
Naftidrofurilo
Nicergolina
Pentoxifilina (es de los más preescritos)
Vinburnina
Vincamina
3. Antagonistas canales de calcio

Células calcificadas, son células que van perdiendo funcionalidad y pueden morir. Parto de la hipótesis de que el
equilibro de que haya más célula fuera que dentro de la célula está alterado. Además, cuando más trabaja la célula,
más estrés oxidativo (sustancias tóxicas).

Mecanismo de acción

- Acción vasodilatadora central. Como el anterior.

- Bloqueo canales de calcio, que evita la acumulación intracelular excesiva responsable de:
o Muerte neuronal por desestructuración de membranas (peta).
o Procesos ligados a aumentar la actividad de estrés oxidativo. Neuroprotección.
- Fármaco de referencia: Nimodipino.

NIMODIPINO

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Metabolismo
- V.O. buena (cada 6-8h) y V.E. (en perfusión - Hepático intenso. CYP3A4.
continua, para casos muy graves) - Sin metabolitos activos.
Distribución Excreción
- T.máx: 0,5-1h - 50% renal y 50% fecal.
- >95% fijación proteínas plasmáticas.
- T1/2: 8-9h

FARMACODINÁMICA

Indicaciones Precauciones. No hay contraindicaciones

Profilaxis migraña de origen vascular. Insuficiencia cardíaca, hepática y renal.
Sólo profilaxis vs. Vasodilatadores (codergocrina). Edema cerebral.
Prevención déficit neurológico posthemorragia subaracnoidal. Epilepsia.
Tratamiento precoz y profilaxis de la isquemia cerebral aguda. Hipotensión arterial.

Efectos adversos
Hipotensión arterial
Sofocos
Sudoración. De manera exagerada.
Náuseas y vómitos
Diarrea
Dispepsia y dolor abdominal
Calambres musculares. Comer plátanos para evitarlo.

Genérico
Cinarizina
Flunarizina
Nicardipino
Nimodipino (este es el más representativo)
4. Fármacos para la enfermedad de Alzheimer

Se parte de una hipótesis de falta de Ach. En fases más avanzadas, en la hiperactivación del glutamato.

Hay dos tipos de síntomas: los colinérgicos (déficit ejecutivo y memoria) y los psiquiátricos (delirios, alucinaciones,
agitación). Aquí estudiaremos el primer grupo de síntomas, el cual aparece antes. Para los síntomas cognitivos
neuropsicológicos en fases iniciales, leves y moderadas daré anticolinesterasas (el fármaco inhibe las enzimas
degradadoras para que haya mayor nivel de ACh), pero con sintomatología moderada y severa daré antagonistas del
glutamato (la célula tiene demasiada activación, hay una hiperfunción glutamatérgica). Para los síntomas
neuropsicológicos (psiquiátricos) daré antidepresivos, antipsicóticos, etc.

Los fármacos retrasan la aparición de ciertos síntomas y hacen que la aparición de la enfermedad se retrase, pero no
son capaces de curarla.

Anticolinesterásicos

Actúan de manera similar a los IMAOS, pero con la acetilcolina (no se metaboliza y tenemos más disponibilidad). Si
inhibo esta enzima, tengo más ACh disponible.

- Donepezilo
- Galantamina
- Rivastigmina.
- Tacrina. Retirada por su alta toxicidad.

Antagonistas glutamatérgicos

- Memantina. Frena la excitotoxicidad (entrada de calcio). Normalmente se dan los otros primero, y en fases
más severas, la memantina.

Neuropatía EA

- Pérdida neuronal.
- Proliferación de astrocitos
- Ovillos neurofibrilares intraneuronales.
- Placas neuríticas de amiloides en sistema límbico y corteza asociativa.

EA sintomatología

1. Cognitiva. Tanto los antilcolinesterásicos como la Memantina (antagonistas glutamatérgicos) son tratamiento para
la sintomatología o degeneración cognitiva.

- Déficits de memoria.
- Otras afectaciones.
o Lenguaje (afasia).
o Capacidad motora (apraxia).
o Reconocimiento de estímulos (agnosia).
o Función visuo-espacial.
o Sistemas de ejecución frontales.

2. Neuropsiquiátrica (NPS). Tarde o temprano acabarán apareciendo los síntomas neuropsiquiátricos y será necesario
introducir fármacos específicos. Pueden generar más malestar, perjudican más la vida del paciente (son
exteriorizantes), aunque los primeros on más graves.

Puede presentar en etapas iniciales sintomatología ansiosa, y en fases más avanzadas, pueden haber alteraciones de
la percepción. Pueden empezar los movimientos que hacían antes (si era vendedor de ropa, reproducir el movimiento).
También puede aparecer agresividad.
EA tratamiento sintomatología

1. Cognitiva

- Anticolinesterásicos
- Memantina

2. Neuropsiquiátrica

- Antipsicóticos
- Antidepresivos
- Reguladores del estado de ánimo
- Ansiolíticos-hipnóticos

Protocolo

En las puntuaciones de 1 a 5, se administrará algún

anticolinesterásico. Buscamos un agonismo funcional de la ACh.
Si es “ester”, degrada la enzima.

En las puntuaciones de +5, se pasará a una administración

conjunta de anticolinesterásico y Memantina. Siempre y cuando
el paciente aguante la mediación.

Criterios recomendados de puntuación escalas clínicas para el tratamiento farmacológico:

- Escala de Blessed.
- Escala GDS (escala global del deterioro).

Cuanto antes se dé un tratamiento combinado y cuanto antes de empiece el tratamiento mejor. Por eso, cuando se
empieza a ver que hay sintomatología de Alzheimer se empieza el tratamiento con anticolinesterásicos. Cuanta más
puntuación, más deterioro.

Fármaco Puntuación escala

Anticolinesterásicos GDS 1-5
Memantina GDS 5-6-7

Todos los fármacos que hemos visto no son curativos, son sintomáticos (controlar los síntomas para que la persona
pueda funcionar lo mejor posible).
Terapia colinérgica

En el núcleo basal de Meynert están neuronas que liberan acetilcolina. Estas neuronas, que son muy largas, son las
primeras que se deterioran en la enfermedad de Alzheimer. Esta terapia irá perdiendo eficacia a media que la
enfermedad vaya a peor. Aunque el déficit esté en Meynert (soma neuronal no genera suficiente ACh porque la
transferasa trabaja poco) el efecto se ve en la neocorteza e hipocampo (tienen niveles muy bajos de ACh).

Tendremos, pues, un déficit de Ach en estas áreas anteriores:

- Corteza parietal, prefontal, temporal. Relación con conducta ejecutiva.

- Hipocampo. Déficit de memoria (temporal). Primero hay fallo de la memoria anterógrada (nueva información).

Hay déficit de Ach y de la enzima que la sintetiza. Disminuye la colina acetiltransferasa y Ach y se asocia con disfunción
cognitiva:

- Aprendizaje.
- Memoria.
- Conducta ejecutiva.

Terapia colinérgica

- Indicación sólo en pacientes con diagnóstico de EA, no utilización preventiva.

- Aminora el deterioro cognitivo, no lo para ni lo revierte.
- Incrementa el flujo sanguíneo en la corteza cerebral.
- Incrementa el metabolismo de la glucosa en la corteza frontal e hipocampo. Potenciar memoria.
- Interfiere con la agregación de β-amiloides (efectos neuroprotectores). Beta-amiloides nos permiten
diagnosticar Alzheimer (forman las placas, lo que vemos característico de Alzheimer). Estas proteínas son
óxidos. Hay otra proteína (TAU) implicada en demencia y ésta también, cuando se juntan, la neurona muere.

Los fármacos que suben la acetilcolina permiten frenar el deterioro, función fólica y función neuroprotectora.

Beneficios probados

- Eficacia para síntomas cognitivos (atención, memoria, función visuo-espacial) en ensayos clínicos controlados
a 6 y 12 meses.

Beneficios probables (normalmente ya probados)

- Inicio precoz del tratamiento más efectividad.

- Pérdida leve del funcionamiento medido por actividades de la vida diaria.
- Mejoría o retraso aparición de la sintomatología neuropsiquiátrica.
- Retarda la necesidad de cuidadores crónicos.
Enzimas metabólicos ACh

Acetilcolinesterasa (AChE) en un cerebro sano:

- 99% actividad en SNC no alterado.

- Promueve la formación de placas de β-amiloide, mediante la modulación de la proteína precursora (APP).
Estas matan la célula.
- La actividad disminuye en EA avanzada.

Butirilcolinesterasa (BChE): según se va degradando.

- 1% actividad en SNC no alterado.

- La actividad incrementa en EA avanzada (sustituye a la acetilcolinesterasa en la degradación de ACh). La BChe
sería más fácil de expresar para las neuronas “enfermas” que el AChE.

Son enzimas de la membrana (a diferencia de la MAO, estaba dentro neurona).

Hay un punto donde ya no hay acetilcolina. Cuando el cerebro está enfermo, la enzima que menos trabajaba es la que
trabaja más, y al revés. Por esto el fármaco que dé al inicio quiero inhibir la AChE, pero cuando la enfermedad avanza,
la diana cambia y pasa a ser la BChE. Con el avance de la enfermedad, el tipo de fármaco tiene que cambiar.

ANTICOLINESTERÁSICOS.

Mecanismo de acción

Estos fármacos impiden la degradación de acetilcolina.

Hay uno que tiene un mecanismo de acción adicional: la GALANTAMINA Agonista de los receptores nicotínicos. Pero
poca eficacia similar a los otros dos.

Actúa sobre un receptor de la ACh (nicotínico colinérgico). Es un receptor presináptico (pero no es de botón, es de
soma, como postsináptico). Libera la regulación.

Cuando se encuentra sobre neuronas colinérgicas, regula la

liberación de ACh. La Galantamina es un anticolinesterásico que
actúa también sobre este receptor, y actúa igual que las
benzodiacepinas sobre GABAa, también es metabotrópico (es un
modulador alostérico positivos). Se queda enganchado al receptor
nicotínico y sólo hace efecto si hay acetilcolina (hace que haya más
efecto de la Ach, se libere más y tenga más efecto). Por lo tanto, en
cerebros muy deteriorados donde no hay ACh no sirve.
FARMACOCINÉTICA

Donepezilo

Absorción: v.o. buena. Excreción: renal.

Distribución: Metabolismo
- T.máx: 3-5h. - Hepático. CYP2D6 y CYP3A4.
- 96% fijación proteínas plasmáticas. - Metabolitos inactivos.
- T1/2: 70-80h. Súper larga.

Galantamina

Absorción: buena y rápida v.o. Excreción: renal.

Distribución: Metabolismo
- T.máx: 30’-60’ - Hepático. CYP2D6 y CYP3A4.
- 18% fijación proteínas plasmáticas. - Metabolitos activos.
- T1/2: 7-8h

Rivastigmina

Absorción Metabolismo
- V.O. (rápida y completa) y V.T. Varias - Hepático. Hidrólisis, no sistema del citocromo
presentaciones. P450. No es por citocromo P450, tendrá mejor
- La comida retrasa la absorción y aumenta la perfil que el resto.
biodisponibilidad. - Metabolitos activos.
Distribución Excreción: renal
- T.máx. 30’-2h
- 96% fijación proteínas plasmáticas.
- T1/2. 1-10h

FARMACODINÁMICA

Indicaciones Contraindicaciones
Enfermedad Alzheimer. Fase leve / moderada. Mucha alteración periférica. Parasimpático (activación).
Bloqueo atrioventricular (donepezilo, galantamina).
Bradicardia.
Epilepsia.
Úlceras gastrointestinales.
Asma.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Anorexia (galantamina, rivastigmina).
Síndrome del seno enfermo (donepezilo, rivastigmina).
Hipertrofia de próstata (donepezilo).

Seguridad

- Baja hepatotoxicidad.
- Instauración gradual de dosis para mejorar tolerabilidad.
- Pocas interacciones farmacológicas (antipsicóticos e ISRS).
Intoxicación

Subida de ACh en el cuerpo.

- Náuseas y vómitos.
- Salivación, espasmos gastrointestinales.
- Lacrimeo y sudoración.
- Incontinencia urinaria y fecal.
- Bradicardia e hipotensión.
- Debilidad muscular, atonía, parálisis muscular.
- Broncoespasmo, convulsiones.

Tratamiento con Atropina endovenosa (1-2mg). Anticolinérgico.

Efectos adversos

Frecuentes Poco frecuentes

Anorexia. Cefalea.
Bradicardia. Pesadillas.
Náuseas, vómitos, diarrea. Astenia.
Dispepsia, dolor abdominal. Desmayo.
Insomnio / somnolencia. Poliuria.
Cansancio (rivastigmina). Infecciones urinarias.
Alucinaciones (rivastigmina). Artralgias (donepezilo).
Acumulación renal / hepática (galantamina / rivastigmina).
-

Genérico Tipo actividad enzima

Donepezilo (sin precauciones especiales en Reversible selectivo AChE
insuficiencias hepáticas y renales).
Galantamina Reversible selectivo AChE
Rivastigmina. Presentación en cápsulas, solución y Pseudo-irreversible no selectivo Se convierte en reversible
parches transdérmicos en unas horas.

Galantamina: agonista de los receptores nicotínicos. Pero con eficacia similar a los otros dos.

Rivastigmina: pseudoirreversible no selectivo. Se une a muy pocas BChE, pero son tan pocas que no se traduce en una
mayor eficacia respecto a los demás.
Antagonista Glutamatérgico

Afinidad moderada: se une a pocos. Se reduce la excitotoxicidad sin crear un déficit cognitivo.

EA: Hiperfunción glutamatérgica. Receptor NMDA. Nos da una neurodegeneración.

- A medida que aumenta la excitotoxicidad (neurodegeneración)

Memantina. Antagonista funcional glutamatérgico:

- Antagonista no competitivo de afinidad moderada (sin efectos neuropsiquiátricos). Actúa en diferentes sitios.
Bloqueará y desbloqueará el canal repetidamente. Actuaría más o menos como un agonista parcial. Solo
bloquea las transmisiones excesivas.
- Cinética de rápido bloqueo/desbloqueo (sólo contrarresta la actividad patológica no la fisiológica). Cuando se
une al receptor bloquea el canal, pero cuando se separa, el canal vuelve a ser operativo.

Fármacos dirigidos a trabajar la sintomatología.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: v.o. buena (única utilizada). Excreción: Renal. 57-82% sin metabolizar.
Distribución: Metabolismo
- T.máx,: 3-8h - Hepático. Metabolitos activos.
- 45% fijación proteínas plasmáticas. - No sistema citocromo P450
- T1/2 60-100h: estará involucrado en la
intoxicación por acumulación.

FARMACODINÁMICA

Indicaciones Contraindicaciones
Enfermedad Alzheimer. Fase moderada / severa. Epilepsia
Más eficacia en tratamiento combinado con anticolinesterásicos. Hipertensión no controlada
Infarto miocardio reciente
Insuficiencia cardíaca severa
Glutamato está en todas partes, a veces nos produce cosas aparentemente contrarias. Por eso es tan difícil dar
fármacos glutamatérgicos.
Seguridad

- Instauración gradual de la dosis para mejorar tolerabilidad.

- Control excreción urinaria (pH). Cambios drásticos del pH pueden afectar su eliminación.
- No presenta efectos psicoticomiméticos. No genera alucinaciones ni interferencia cognitiva. No llega a dar ni
tanta activación ni empeora la cognición.
- No interfiere con la adquisición o procesamiento de la información cognitiva.
- Intoxicación potencialmente grave (agitación, psicosis, alucinaciones visuales, convulsiones) que puede cursar
en coma. Sin antídoto específico. Es un antagonista no competitivo, así que la acción no se puede quitar. T1/2
recordemos que son 100h.

Efectos adversos

Frecuentes Poco frecuentes

Estreñimiento
Caídas accidentales
Mareo
Anorexia
Vértigo
Ansiedad
Hipertensión
Astenia
Cefalea
Diarrea
Confusión
Agitación
Alucinaciones
Insomnio
Somnolencia
Infecciones urinarias y respiratorias
Náuseas y vómitos
Disnea
Personas de población especial, normalmente de más de 65 años.

Genérico
Memantina

Altamente preescrito. Presentación en comprimidos y gotas (gotas mejor si las degluciones son problemáticas,
sobretodo en fases más avanzadas).
5. Terapias en estudio

NITROMEMANTINA

Fármaco que es una combinación de la nitroglicerina (Promotor NO endotelial, sano y reparador) + Memantina. El NO
que se queda dentro de la célula es reparador, y el que sale es tóxico.

Fase 3 de estudio clínico, está dando muy buenos resultados:

- Disminución e incluso reversión pérdida sinapsis en EA.

- Efectivo en todas las fases de EA.
- Inicio del efecto rápido (horas).

Puede tardar 3 años en entrar al mercado. Las fases clínicas son largas.

INHIBIDORES ENZIMA ÓXIDO-NÍTRICO-SINTASA (NOS)

Sustancias que impiden la producción de óxido nítrico (neuronal, fuera de la celula) y podríamos tener un efecto
neuroprotector. Inhibidores enzima óxido-nítrico-sintasa (NOS) responsable producción NO neuronal. Posible acción
terapéutica:

- Antioxidante.
- Vasodilatadora.
- Antagonista de los canales de calcio.

Efecto trófico en el SNC y efecto antioxidante (elimina los radicales libres que producen efectos neurodegenerativos.

Tenemos dos fármacos en estudio:

- Nitroarginina.
- 7-nitroindalazol.

OTROS SE ESTÁN MIRANDO, PERO NO DAN RESULTADOS

Estrógenos y fitoestrógenos (isoflavonas de soja). Alta prevalencia de EA en mujeres, la menopausia precoz puede ser
un factor de riesgo. Efectos profilácticos, no existen evidencias de eficacia en pacientes con EA declarada.

Moduladores glutamatérgicos. Se están buscando:

- Potenciadores AMPA.
- Moduladores NMDA (d-cicloserina, un antibiótico). Muchos moduladores de receptores ionotrópicos.
- Fitoglutamatérgicos (Xotasan, 10 hierbas medicina tradicional China, antagonismo NMDA).

Procolinérgicos

- Liberadores de acetilcolina (activadores nicotínicos, antagonistas muscarínicos M2). Necesitas la neurona

colinérgica, si está mal, no nos sirve.
- Agonistas muscarínicos (M1). Por distribución.
- Fitoterapia. Fitocolinérgicos (anticolinesterásicos):
* Huperzina A-Huperzia serrata, China.
* Raíces de Olacaceae, Amazonia.
* Salvia, Europa.

Hay otros que se estudian en base a estudios epidemiológicos:

ANTIINFLAMATORIOS

- Pacientes con artritis reumatoide presentan menor prevalencia de EA. Toman antiinflamatorios
habitualmente.
- Reducción de la inflamación cerebral debida a la aparición de placas de b-amiloide.
- Reducción de la muerte neuronal por excitotoxicidad y disminución de la b-amiloide circulante.
- No recomendables por efectos adversos. Se dan dosis muy altas y producen efectos adversos (mucho a nivel
intestinal). No se usarán, pero sí se ha visto que tienen efecto preventivo.
- No evidencia de efectividad de los inhibidores de la cicloxigenasa (Cox-2; Rofecoxib y Naproxeno).
- En estudio Ibuprofeno y otros AINE.

ESTANTINAS

- Niveles altos de colesterol favorecen la agregación de b-amiloide. Formación de placas.

- El hipercolesterolemia es un factor de riesgo para el desarrollo de la EA.
- Probado. Lovastatina genera un retraso en el inicio de la EA y atenúa su desarrollo.
- Probado. Atorvastatina previene la degeneración inducida por las placas de b-amiloide.
- Resultados clínicos contradictorios, posiblemente debido a diferencias metodológicas (población, estado de
EA, duración, etc.). Seguramente será preventiva.

INHIBIDORES beta-amiloides

Diferentes agentes farmacológicos con efectos inhibidores de la agregación b-amiloide se encuentran en estudio
clínico (Fase II y III):

- Anticuerpos monoclonales (Ej. Solenezumab).

- Inhibidores de la proteína Fyn quinasa, la cual ejerce un rol significativo en la agregación de b-amiloide (Ej.
Saracatinib).
- Modulador epigenético. Inhibidor dual de la Demetilasa-1 específica de lisinas (LSD1) y de la MAOb.