CLASE 4

ENSAYOS CLÍNICOS

Mayo, 2019
 ¿El investigador
asignar la exposición?

SI NO
Estudio experimental Estudio observacional

¿Asignación aleatoria? ¿Grupo comparación?

SI NO
SI NO
Ensayo Ensayo
clínico clínico no Estudio Estudio
aleatorizado aleatorizado analítico descriptivo

¿Direccionamiento?
Exposición y evento y
al mismo tiempo
Exposición → Evento
Exposición  Evento
Estudio
Estudio Estudio de cohorte
cohorte casos- transversal
controles
El ensayo clínico

• El investigador determina cuáles sujetos recibirán una u otra

exposición

• El objetivo del experimento es determinar si las modificaciones en la

variable independiente (la que se encuentra bajo el control del
observador, como el medicamento bajo estudio) modifican algún
desenlace (variable dependiente)

3
• Algunos autores consideran que el estudio es experimental cuando la

asignación de los sujetos a los respectivos grupos se hace por azar,

cualquier otra forma de asignación corresponde a pseudo-

experimento.

4
 Ensayo clínico

Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

5
Ensayo clínico

• Obtener grupos tan similares como sea posible en aspectos diferentes a la

exposición pero que pueden influir sobre el resultado (variables

modificadoras del efecto, pronósticas o de confusión), de forma que la

única diferencia entre los grupos sea la exposición que reciben

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Ensayo clínico

• No siempre es adecuado o ético realizar un ensayo clínico

• El EC se hace para demostrar que las nuevas intervenciones mejoran

los resultados que ya han sido obtenidos con el tratamiento
convencional

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¿Por qué un grupo control?
Se emplean controles para:
• Tamaño de la diferencia esperada entre los grupos
• Evitar el efecto Hawthorne (los participantes en un estudio pueden modificar
su comportamiento al saberse observados, usualmente mostrando una
respuesta positiva o benéfica)
• Ajustar por regresión al promedio
• Controlar por efecto placebo (~40%)

El grupo control le permite al investigador

“neutralizar” el impacto que puedan tener los
efectos descritos (placebo, Hawthorne, regresión
al promedio, variables confusoras) puesto que se
presentan por igual en el grupo de intervención y
control
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Definiciones

• Eficacia o ensayos explicativos: la intervención logra el efecto

esperado en un escenario ideal

• Eficiencia o ensayos pragmáticos o prácticos: la intervención logra el

efecto en un escenario clínico real teniendo en cuenta adherencia
incompleta al protocolo

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Tipos de estudios experimentales

• Información preclínica: in vitro o modelos animales

• Ensayos clínicos:
• Fase I
• Fase II
• Fase III
• Fase IV

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Fase I
• Generalmente voluntarios sanos
• También podrían ser pacientes quienes típicamente
han sido tratados pero no han tenido mejoría clínica
con las terapias existentes
• Pretenden evaluar tolerancia, metabolismo,
interacciones y determinar parámetros
farmacocinéticos/farmacodinámicos.
• Se centran en preguntas como biodisponibilidad y
distribución compartimental

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Fase I

• Dependiendo de los sujetos empleados proporciona datos

preliminares de la evaluación de la actividad del medicamento

• Uno de los primeros pasos es estimar qué tanta dosis se puede

suministrar antes de que presente toxicidad (máxima dosis tolerada)

• Generalmente se presenta desde la dosis más baja y se va

aumentando hasta que presenta toxicidad

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Fase I

• Tamaños de muestra pequeños

• Generalmente se empieza con tres sujetos con la
dosis más baja, si no hay toxicidad, se suministra la
siguientes dosis en esos tres sujetos, y así
sucesivamente hasta que se presenta toxicidad
• Este diseño asume que la máxima dosis tolerada
ocurre cuando aproximadamente un tercio de los
sujetos experimenta toxicidad inaceptable

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Fase II

• Evaluar si el medicamento tiene alguna actividad biológica o efecto

• El grupo control puede ser un control concurrente, controles

históricos, estado antes del tratamiento comparado con el posterior
al tratamiento

• Debido a que no hay certeza con la dosis respuesta, los fase II

también emplean múltiples dosis con brazos diferentes

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Fase II

• Ejemplo: niveles sanguíneos con actividad

• Evaluación genética cuando hay evidencia de variación en la tasa

metabólica

• Los sujetos son cuidadosamente seleccionados con criterios de

inclusión muy estrictos, y múltiples criterios de exclusión (más que
en un fase III)

• Dependen de la calidad y resultados del fase I

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Fase III

• Confirmar el efecto terapéutico (uso clínico y

establece perfil de seguridad)
• Diseñado para evaluar eficacia de la nueva
intervención, y por lo tanto su valor en la práctica
clínica
• Evalúa seguridad para determinar el papel
apropiado de una intervención
• Generalmente tienen períodos de seguimiento
“cortos”

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Fase III

• Requieren “muchos” sujetos, generalmente cientos o miles

• Con esta fase, y si demuestra eficacia o efectividad, se solicita

aprobación por el FDA (Food and Drug Administration), EMA
(European Medicines Agency), MHLW: Ministry of Health Labour and
Welfare), INVIMA, etc.

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Fase IV

• Estudios de uso terapéuticos que examina el medicamento en una

población especial o ampliada
• Busca identificar eventos adversos raros
• Son de largo seguimiento
• Se realizan una vez los medicamentos han sido aprobados por las
agencias reguladoras

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Para qué un ensayo clínico?

• Es el método definitivo para determinar si una intervención tiene el

efecto hipotético planteado

19
Protocolo de un EC

• Introducción

• Objetivos
• Pregunta primaria y desenlace primario
• Pregunta secundaria y desenlaces secundarios
• Hipótesis de subgrupos
• Eventos adversos

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Diseño del estudio
• Población de estudio

• Criterios de inclusión y exclusión

• Supuestos para calcular tamaño de muestra y estimadores

• Reclutamiento de sujetos

• Consentimiento informado

• Criterios de elegibilidad

• Evaluación basal o de ingreso

• Método de asignación aleatoria

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 Protocolo de un EC

• Diseño del estudio

• Intervenciones
• Descripción y calendario
• Medidas de adherencia y cumplimiento
• Determinación de los desenlaces
• Entrenamiento
• Recolección de datos
• Control de calidad
• Evaluación de seguridad
• Tipo y frecuencia

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 Protocolo de un EC

• Diseño del estudio

• Evaluación de seguridad
• Instrumentos
• Reporte
• Análisis de datos
• Monitoreo interino
• Análisis final
• Política de terminación del estudio

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 Protocolo de un EC
• Organización
• Participación de los investigadores
• Centro coordinador de datos
• Unidades de laboratorio u otras especiales
• Centros clínicos
• Administración del estudio
• Comités directivos y subcomités
• Comité de monitoreo de datos
• Organización financiadora

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Protocolo de un EC

• Apéndices o anexos

• Definición de criterios de elegibilidad

• Definiciones de desenlaces

• Formato de consentimiento informado

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 Aspecto más importante de los EC
•Asignación aleatoria
• No es predecible y tienen probabilidad conocida

• Ventajas:
• Confusión: variables conocidas y desconocidas
• Sesgo de asignación: cegamiento
• Epistemológica: comprobación de hipótesis= los dos
grupos son iguales
27
Diseño de un Ensayo Clínico
 Al menos dos grupos de estudio:
 Grupo de Intervención
 Grupo de Control
 Enmascarar y asignar aleatoriamente la
participación en los grupos de estudio
 El grupo control recibe la sustancia sin efcto
farmacológico (placebo) u otro producto de
efecto conocido

Ensayo clínico controlado

Criterios de Eligibilidad
➢Claramente definidos en el protocolo
➢Los participantes representan el grupo de
personas para las cuales se desarrolló el
producto
➢Comunmente confinados a personas que
comparten pocas características en común
➢Obtener las muestras de las zonas de mayor
transmisión
➢Población estable cuando se requiere
seguimiento
Criterios de Exclusión
➢Definidos en el protocolo
➢Situaciones específicas de riesgo
▪ Mujeres embarazadas
▪ Niños malnutridos
▪ Usuarios de drogas con
interaccionespotenciales
▪ Enfermedades Crónicas
➢Los participantesse deben retirar del estudio si
presentan manifestaciones clínicas severas.
Asignación ciega de la intervención

• Se utiliza para evitar sesgos de observación durante el

seguimiento clínico o de laboratorio
• Los productos utilizados deben ser similares en color,
tamaño, forma y sabor
• Se debe conservar en custodia el sistema de códigos
por el monitor clínico o por el comité de monitoreo
• Quien la recibe
• Quien la asigna o quien la sigue
• Quien evalúa el desenlace
 Standard Operating Procedures (SOPs)
➢Instrucciones escritas para todos los procesos de
manejo clínico y de laboratorio

➢Todas las actividades llevadas a cabo deben estar pre

establecidas

➢Se debe permitir la monitoría externa para supervisar

la calidad del estudio y el cumplimiento del protocolo
Documentación
Los ensayos clínicos para el registro de nuevos productos se deben
conducir bajo los estándares de Buenas Prácticas Clínicas (GCP)
Se reuiere documentación estricta y monitoreo
→Información del producto
→Protocolo del estudio
→Procesos operativos
→Formularios de registro de casos
Seguridad de los Datos
y Comité de Monitoreo

Requerido por algunas instituciones o agencias regulatorias:

➢Supervisar todos los pasos del estudio
➢Verificar el cumplimiento del protocolo
➢Asegurar acepatabilidad científica y técnica

El Comité debe tener la autoridad para terminar el

ensayo en caso de efectos secundarios serios
 Validez externa e interna

Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

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Finalidad
• Encontrar la diferencia entre la frecuencia de la enfermedad
en el grupo de estudio y control con el fin de mostrar:
• Si la medida preventiva es efectiva o no
• Si el medicamento es eficaz o no
• Si el factor de riesgo manipulado aumenta o no la
frecuencia del efecto en los grupos
 Plan de análisis del estudio experimental

Grupo
experimental

Participantes

Grupo de estudio Grupo control

Personas que Personas que no Personas que Personas que no

cooperan cooperan cooperan cooperan

Resultado Resultado Resultado Resultado

conocido conocido conocido conocido
Resultado Resultado Resultado Resultado
desconocido desconocido desconocido desconocido
 Principio de intención de tratar (intention to
treat)
Cada individuo permanecerá en el grupo inicial al que fue asignado, independientemente del
tratamiento que pudiera haber recibido posteriormente o que no hubiera cooperado con la
condición de que se conozca el desenlace final

Grupo
experimental

Participantes

Grupo de estudio Grupo control

Personas que Personas que no Personas que Personas que no

cooperan cooperan cooperan cooperan

Resultado Resultado Resultado Resultado

conocido conocido conocido conocido
Resultado Resultado Resultado Resultado
desconocido desconocido desconocido desconocido
 Alternativa
Grupo
experimental

Participantes

Grupo de estudio Grupo control

Personas que Personas que no Personas que Personas que no

cooperan cooperan cooperan cooperan

Resultado Resultado Resultado Resultado

conocido conocido conocido conocido
Resultado Resultado Resultado Resultado
desconocido desconocido desconocido desconocido

Problema: los cooperadores pueden ser o no comparables con las variables

que determinan el resultado
Consideraciones adicionales con respecto al
análisis
• Considerar la proporción de participantes que dejen de configurar los
grupos experimental y control.
• ¿Hasta dónde los finalistas del estudio son similares a los
participantes que iniciaron dicho estudio?
• Ojo con las pérdidas del estudio
 Consideraciones adicionales con respecto al
análisis

• Es imperioso saber si un determinado resultado refleja

realmente la acción preventiva de la medida o del
programa que se está realizando o evaluando.
• No es fácil interpretar una diferencia de tasas o riesgos entre
dos grupos cuando uno de ellos recibe una intervención de
tamización y el otro no. Citología en el cáncer de cuello
uterino: no afecta su incidencia por tanto debería
compararse comparando las tasas de mortalidad y no
morbilidad.
Análisis de los riesgos en el estudio de
intervención
• Hipótesis de causalidad: la intervención puede ser
la causa del desenlace. R1 > R2

• Hipótesis de prevención: el factor protector (ej:

vacuna) tendría un desenlace de la enfermedad
mucho menor. R1 < R2

• Hipótesis de curación: El grupo experimental recibe

un tratamiento que causa remisión o curación. R1 >
R2 o R1 < R2
Ejemplo: hipótesis de causalidad

• Mortalidad en el grupo experimental: 90 casos/1000 habitantes

• Mortalidad en el grupo control: 30 casos/1000 habitantes
• Diferencia de riesgo, o riesgo atribuible (RA), o reducción del riesgo
absoluto (Absolute Risk Reduction)
90/1000 – 30/1000 = 60/1000

Fallecidos Vivos Total

Experimental 90 910 1000

Control 30 970 1000

Ejemplo: hipótesis de causalidad
• Interpretación:
• En el grupo asignado al grupo experimental, la
intervención es responsable de la mortalidad en 60 de los
90 muertos en cada 1000 sujetos asignados a este grupo
de estudio.
• OJO: los otros 30 restantes se deben a otros factores.
Ejemplo: hipótesis de causalidad

• Riesgo Relativo: número de casos en expuestos / número de casos en

los no expuestos
90/1000 / 30/1000 = 3

• Interpretación: Por cada sujeto que se muere en el grupo control hay

3 que se mueren en el grupo de intervención.
Ejemplo: hipótesis de causalidad

• Fracción etiológica: (RR – 1) / RR

(3-1)/3 =0.667

• Interpretación: La intervención (o factor de riesgo) en el grupo

experimental es responsable de dos terceras partes del desenlace
(muerte o enfermedad) que se presenta en este grupo.
Ejemplo: hipótesis de causalidad

• Porcentaje de riesgo atribuible: fracción etiológica X 100

0.667 * 100 = 66.7%

• Interpretación: indica que el 66.7% o dos terceras partes de la

mortalidad o enfermedad en el grupo experimental se debe a la
intervención o al factor de riesgo estudiado.
Ejemplo: hipótesis de prevención

• Los individuos de ambos grupos están sanos con respecto al

desenlace.
• 1000 personas reciben la intervención y 1000 personas el placebo.
• R1: 10/1000
• R2: 80/1000
• Cuál es la reducción del riesgo absoluto?
• Cuál es el riesgo relativo?

Enfermo Sano Total

Experimental 10 990 1000
Control 80 920 1000
Ejemplo: hipótesis de prevención

• 10/1000 – 80/1000= -70/1000

• Interpretación:
• Por cada 1000 individuos que reciben la intervención, ese factor evita la
enfermedad en 70 individuos.
• De 80 individuos por cada 1000 que se hubieran podido enfermar o morir sin
la exposición al factor (ej: vacuna), se evita la enfermedad (o la muerte) en
70 de ellos cuando se aplica la intervención.

Sano Enfermo Total

Experimental 10 990 1000
Control 80 920 1000
Ejemplo: hipótesis de prevención

• Fracción preventiva: (1-RR)*100 o R1 – R2 /R2

• El RR en la hipótesis de causalidad es >1 y el RR en la hipótesis de

prevención está entre 0 y 1.
Ejemplo: hipótesis de curación

• Los grupos de estudio presentan inicialmente la enfermedad. El

desenlace puede ser entonces curación, remisión del dolor,
rehabilitación o mortalidad.
• Grupo A: se le asigna tratamiento
• Grupo B: se le asigna placebo o sustancia control

Curado Enfermo Total

Experimental 95 5 100
Control 15 85 100
Ejemplo: hipótesis de curación
• Curación:
• Grupo A: 95/100
• Grupo B: 15/100
• Interpretación:
• Por cada 100 enfermos asignados a dicho tratamiento o procedimiento se
curan 95 y los demás siguieron enfermos.
• Cuál es el riesgo atribuible?
• Fracción curativa? R1 – R2 / R1
• Cuál es el RR?

Curado Enfermo Total

Experimental 95 5 100
Control 15 85 100
Número Necesario para Tratar (NNT) y
Número Necesario para Dañar (NNH)
• NNT: número de individuos a tratar con el procedimiento de
estudio para tener la seguridad de conseguir un efecto
benéfico.

• NNH: número necesario de pacientes a tratar con un

determinado procedimiento o intervención para producir un
efecto adicional adverso o dañino.

• NNT: 1/RA

• NNH: 1/RA
 Curado Enfermo Total
Experimental (1) 85 850 935
Control (2) 20 915 935

Incidencia (1) = 0,0909 (9,09%)

Incidencia (2) = 0,0214 (2,14%)

𝑹𝒆𝒅𝒖𝒄𝒄𝒊ó𝒏 𝒅𝒆 𝒓𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 𝒂𝒃𝒔𝒐𝒍𝒖𝒕𝒐 = 𝑰𝟏 − 𝑰𝟐 = 𝟎, 𝟎𝟗𝟎𝟗 − 𝟎, 𝟎𝟐𝟏𝟒 = 𝟎, 𝟎𝟔𝟗𝟓

𝟏 𝟏
𝑵𝑵𝑻 = = = 𝟏𝟒, 𝟒
𝑹𝑹𝑨 𝟎, 𝟎𝟔𝟗𝟓

En promedio, 14,4 pacientes tendrían que recibir un tratamiento experimental (en

lugar de un tratamiento de control) para que un paciente adicional NO tenga o padezca
el evento.

Mientras más pequeño sea NNT, mejor beneficio de tratamiento

 Diferencias entre EC y cohorte

Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

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Gracias!

56
https://globalrph.com/medcalcs/number-
needed-to-treat-nnt-calculator/