Alcohol deshidrogenasa

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Alcohol deshidrogenasa
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Alcohol deshidrogenasa
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Alcohol deshidrogenasa 1A
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S�mbolo ADH1A (HGNC: 249)
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OMIM: 103700
EBI: ADH1A
GeneCards: Gen ADH1A
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Locus Cr. 4 q23
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Alcohol deshidrogenasa 1B
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S�mbolo ADH1B (HGNC: 250)
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OMIM: 103720
EBI: ADH1B
GeneCards: Gen ADH1B
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P00325 n/a
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Alcohol deshidrogenasa 1C
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S�mbolo ADH1C (HGNC: 251)
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OMIM: 103730
EBI: ADH1C
GeneCards: Gen ADH1C
UniProt: ADH1C
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P00326 n/a
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Alcohol deshidrogenasa 4
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S�mbolo ADH4 (HGNC: 252)
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EBI: ADH4
GeneCards: Gen ADH4
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Alcohol deshidrogenasa 6
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S�mbolo ADH6 (HGNC: 255)
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OMIM: 103735
EBI: ADH6
GeneCards: Gen ADH6
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Alcohol deshidrogenasa 7
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S�mbolo ADH7 (HGNC: 256)
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OMIM: 600086
EBI: ADH7
GeneCards: Gen ADH7
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Alcohol deshidrogenasa 5
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S�mbolo ADH5 (HGNC: 253)
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OMIM: 103710
EBI: ADH5
GeneCards: Gen ADH5
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La alcohol deshidrogenasa (ADH) (EC 1.1.1.1) es una enzima descubierta a mediados
de los a�os 1960 en la mosca Drosophila melanogaster y es un d�mero con un peso
molecular de 80 kDa. Las alcohol deshidrogenasas son un grupo de siete enzimas que
est�n frecuentemente presentes en muchos organismos y facilitan la interconversi�n
entre alcoholes y aldeh�dos o cetonas con la reducci�n de NAD+ a NADH. La reacci�n
catalizada es:

Alcohol + NAD+ {\displaystyle \rightleftharpoons } \rightleftharpoons Aldeh�do o

Cetona + NADH
Como cofactores en la reacci�n es posible la utilizaci�n de zinc o hierro
dependiendo del tipo de alcohol deshidrogenasa.

En los humanos y muchos otros animales, sirven para eliminar alcoholes que podr�an
ser t�xicos; en las levaduras y muchas bacterias, algunas alcohol deshidrogenasas
catalizan la reacci�n opuesta como parte de la fermentaci�n alcoh�lica.

En todos los seres vivos la enzima act�a sobre los alcoholes primarios, secundarios
y hemiacetales. Solamente en los animales act�a sobre alcoholes c�clicos
secundarios.

�ndice
1 Tipos de ADH humanas
2 Mecanismo en humanos[1]?
3 Sitio activo
4 ADH en levaduras y bacterias
5 ADH con hierro como cofactor
6 Otros tipos de ADH
7 Aplicaciones
8 Salud
9 Referencias
10 Enlaces externos
Tipos de ADH humanas
Los tipos de ADH humanas son:

Alcohol deshidrogenasa 1A (ADH1A) o alcohol deshidrogenasa subunidad alfa.

Alcohol deshidrogenasa 1B (ADH1B) o alcohol deshidrogenasa subunidad beta. Se
conocen tres alelos de esta enzima: ADH1B*1 correspondiente a la variante beta-1,
ADH1B*2 correspondiente a la variante beta-2 y ADH1B*3 correspondiente a la
variante beta-3. La frecuencia del alelo ADH1B*2 es aproximadamente del 75% en la
poblaci�n oriental mientras que es inferior al 5% en la poblaci�n cauc�sica.
Alcohol deshidrogenasa 1C (ADH1C) o alcohol deshidrogenasa subunidad gamma. Se
conocen dos alelos principales de esta enzima, la ADH3*1 o gamma-1 tiene Arg-
272/Ile-350 mientras que la ADH3*2 o gamma-2 tiene Gln-273/Val-350. Se asocia a la
ADH3*1 con una velocidad de oxidaci�n r�pida del etanol y a la ADH3*2 con una
velocidad lenta. Las alcohol deshidrogenasas 1 se encuentran en el citoplasma y
tienen 2 �tomos de zinc unidos por cada subunidad. Cada subunidad est� formada por
un d�mero de unidades 1A, 1B y 1C id�nticas (homod�mero) o no id�nticas
(heterod�mero).
Alcohol deshidrogenasa 4 (ADH4) o alcohol deshidrogenasa clase II cadena pi. Se
encuentra en el citoplasma y tiene unidos 2 �tomos de zinc por cada subunidad que
es un homod�mero.
Alcohol deshidrogenasa 6 (ADH6). Se encuentra en el citoplasma y tiene unidos 2
�tomos de zinc por cada subunidad. Esta enzima es m�s espec�fica de los tejidos del
est�mago e h�gado.
Alcohol deshidrogenasa 7 (ADH7) o alcohol deshidrogenasa clase IV cadena mu/sigma.
Esta enzima participa en la oxidaci�n del retinol para la s�ntesis del �cido
retinoico, una hormona importante para la diferenciaci�n celular. Los compuestos de
cadena media (octanol) y arom�ticos (m-nitrobenzaldeh�do) son los mejores
sustratos. El etanol no es un buen sustrato pero cuando �ste alcanza altas
concentraciones en el tracto digestivo, la enzima participa en la oxidaci�n del
etanol y contribuye al primer paso del metabolismo del etanol. Esta enzima se
encuentra en el citoplasma de las c�lulas estomacales y se une a dos �tomos de zinc
por cada subunidad que es un homod�mero.
Alcohol deshidrogenasa 5 (ADH5) o alcohol deshidrogenasa clase III. Esta enzima es
remarcablemente inefectiva en la oxidaci�n del etanol pero cataliza correctamente
la oxidaci�n de alcoholes primarios de cadena larga y la oxidaci�n de la S-
hidroximetil glutationa. Se encuentra en el citoplasma y tiene unidos 2 �tomos de
zinc por cada subunidad que es un homod�mero.
La ADH permite al organismo el consumo de bebidas alcoh�licas, pero probablemente
su prop�sito evolutivo es la rotura de los alcoholes que contienen naturalmente los
alimentos o que son producidos por las bacterias en el tracto digestivo. Otra
posibilidad es que el prop�sito evolutivo de la enzima sea el metabolismo de la
vitamina A.

La alcohol deshidrogenasa tambi�n est� involucrada en la toxicidad de otros tipos

de alcoholes. Por ejemplo, oxida el metanol para producir formaldeh�do y
etilenglicol para obtener por �ltimo �cido glic�lico y �cido ox�lico.

La actividad de la alcohol deshidrogenasa var�a entre hombres y mujeres, y entre

poblaciones de diferentes lugares del mundo. Por ejemplo, las mujeres no son
capaces de procesar alcohol a la misma velocidad que los hombres ya que no expresan
tan frecuentemente como ellos la alcohol hidrogenasa. El nivel de actividad no
solamente es dependiente del nivel de expresi�n sino tambi�n es debido a la
diversidad al�lica entre la poblaci�n. Estas diferencias al�licas est�n
relacionadas con la regi�n de origen. Por ejemplo, se ha encontrado que las
poblaciones europeas expresan un alelo para la alcohol deshidrogenasa que hace que
esta sea mucho m�s activa que los alelos encontrados en las poblaciones asi�ticas y
americanas.

Mecanismo en humanos1?
El mecanismo de una alcohol deshidrogenasa con cofactor zinc es:

Uni�n con la coenzima NAD+.

Uni�n con el sustrato alcohol mediante coordinaci�n con zinc.
Deprotonaci�n de la His-51.
Deprotonaci�n de la nicotinamida ribosa.
Deprotonaci�n de la Ser-48.
Deprotonaci�n del alcohol.
Transferencia de hidruro desde el ion alc�xido al NAD+, dando NADH y un aldeh�do o
cetona unido al zinc.
Producci�n del aldeh�do producto.
Esto es un ejemplo del mecanismo de la alcohol deshidrogenasa del h�gado. El
sustrato se coordina con uno de los �tomos de zinc del d�mero, el zinc del sitio
activo que est� involucrado en la cat�lisis. En el sitio activo los ligandos son
Cys-46, Cys-174, His-67 y una mol�cula de agua. El otro d�mero est� involucrado con
la estructura. En este mecanismo, el h�drido del alcohol va hacia el NAD+. Las
estructuras cristalinas indican que la His-51 deprotona la nicotinamida ribosa, que
a su vez deprotona la Ser-48. Finalmente, la Ser-48 deprotona el alcohol
produciendo el aldeh�do.1?

Sitio activo

Sitio activo.
El sitio activo consiste en un �tomo de zinc, His-67, Cys-174, Cys-46, Ser-48, His-
51, Ile-269, Val-292, Ala-317, y Phe-319. El zinc coordina al sustrato (alcohol).
El zinc es coordinado por Cys-146, Cys-174, y His-67. Phe-319, Ala-317, His-51,
Ile-269 y Val-292 estabilizan la NAD+ formando puentes de hidr�geno. His-51 y Ile-
269 forman puentes de hidr�geno con los alcoholes en la nicotinamida ribosa. Phe-
319, Ala-317 y Val-292 forman puentes de hidr�geno con la amida en NAD+.2?

ADH en levaduras y bacterias

A diferencia de los humanos, las levaduras y las bacterias no fermentan glucosa
para obtener lactato. En cambio, fermentan glucosa para obtener etanol y CO2.

Glucosa + 2ADP +2Pi ? 2 etanol + 2CO

2 + 2ATP +2H
2O3?
El piruvato resultante de la glic�lisis se convierte a acetaldeh�do y di�xido de
carbono, y el acetaldeh�do es reducido a etanol por una alcohol deshidrogenasa
llamada ADH1. El prop�sito de esta �ltima etapa es la regeneraci�n de NAD+, de tal
forma que la glic�lisis pueda continuar. Los humanos aprovechan este proceso para
producir bebidas alcoh�licas permitiendo a las levaduras fermentar varios tipos de
cereales o frutas. Es interesante apuntar que las levaduras pueden producir y
consumir su propio alcohol.
La principal alcohol deshidrogenasa en las levaduras es m�s grande que la de los
humanos. Consiste en cuatro subunidades y tambi�n contiene zinc en su sitio
catal�tico. Conjuntamente con las zinc-alcohol deshidrogenasas de los animales y
humanos, estas enzimas de las levaduras y de muchas bacterias forman la familia de
las alcohol deshidrogenasas de cadena larga.

La levadura de la cerveza tambi�n tiene otra alcohol deshidrogenasa, la ADH2, que

ha evolucionado como una versi�n duplicada del cromosoma que contiene el gen ADH1.
La levadura utiliza la ADH2 para convertir etanol en acetaldeh�do, y solamente se
expresa cuando la concentraci�n de az�car es baja. Tener estas dos enzimas permite
a la levadura producir alcohol cuando hay mucha cantidad de az�car (y este alcohol
entonces mata a otros microbios competidores), y cuando hay poca cantidad de az�car
la levadura oxida el alcohol.4?

ADH con hierro como cofactor

Una tercera familia de alcohol deshidrogenadas, no relacionada con las dos ya
mencionadas, es la que contiene hierro en vez de zinc. Esta familia est� presente
en las bacterias y una forma aparentemente inactiva se ha encontrado en las
levaduras. En comparaci�n con las otras familias, estas enzimas son sensibles al
ox�geno.

Otros tipos de ADH

Otra clase de alcohol deshidrogenasas pertenece a las quinoenzimas y requiere
cofactores quinoides (pirroloquinolina quinona, PQQ) como aceptores de electrones
unidos a la enzima. Un ejemplo t�pico para este tipo de enzimas es la metanol
deshidrogenasa de las bacterias metilotr�picas.

Aplicaciones
En pilas de combustible de etanol, las alcohol deshidrogenasas pueden utilizarse
para catalizar la rotura del combustible [17].

En biotransformaci�n, las alcohol deshidrogenasas se usan frecuentemente para la

s�ntesis de estereois�meros enantiom�ricamente puros de alcoholes quirales. Al
contrario que con procesos qu�micos, las enzimas producen directamente el
enanti�mero deseado del alcohol por reducci�n de la cetona correspondiente.

Salud
Se han realizado estudios que muestran que la alcohol deshidrogenasa puede tener
influencia en la dependencia del metabolismo del alcohol en alcoh�licos. Los
investigadores han detectado unos pocos genes que est�n asociados con el
alcoholismo. Si las variantes de estos genes codificaran formas de metabolismo m�s
lento de alcohol deshidrogenasas, hay un riesgo m�s alto de padecer alcoholismo.
Los estudios han encontrado que estas mutaciones son responsables del rechazo del
alcoholismo en poblaciones asi�ticas. De todas formas, la investigaci�n contin�a
para identificar los genes y su influencia en el alcoholismo.5?

La dependencia de las drogas es otro problema asociado con la ADH, ya que los
investigadores piensan que est� unido al alcoholismo. Un estudio sugiere que la
dependencia de las drogas tiene siete genes ADH relacionados con este trastorno.
Esto puede resultar en tratamientos que est�n enfocados a estos genes espec�ficos.
De todas formas, es necesaria m�s investigaci�n para obtener resultados
concluyentes al respecto.6?

Referencias
Hammes-Schiffer, Sharon and Benkoviv, Stephen J. Relating Protein Motion to
Catalysis. Annual Review of Biochemistry. 75(2006):519-41.
Hammes-Schiffer, Sharon and Benkoviv, Stephen J. Relating Protein Motion to
Catalysis. Annual Review of Biochemistry. 75(2006):519-41
Nelson, David L. and Cox, Michael M. Lehniger Principles of Biochemistry. New
York:W.H. Freeman and Company, 2005; p 180.
The Brewers Tale Newscientist
Sher, Kenneth J., Grekin, Emily R., and Williams, Natalie A. The Development of
Alcohol Use Disorders. Annual Review Clinical Psych. 1 (2005):493-523.
Luo and et. Oxford Journals. Multiple ADH genes modulate risk for drug dependence
in African- and European-Americans
Enlaces externos
ExPASy contiene informaci�n ampliada de la alcohol deshidrogenasa (en ingl�s).
English Wikipedia contiene la versi�n de la que se ha traducido mayoritariamente
este art�culo.
Categor�as: EC 1.1.1Genes del cromosoma 4Enzimas