Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta
metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la respiración
celular en todas las células aeróbicas. En células eucariotas se realiza en la matriz mitocondrial.
En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma.

En el ciclo de Krebs se producen una serie de reacciones químicas en las que, en cada una de
las cuales, interviene una enzima específica, que llevan a la oxidación total del acetil-CoA hasta
CO2. Los electrones que se liberan en esta oxidación son aceptados por las coenzimas NAD+ y
FAD, que quedan reducidas en forma de NADH y FADH2.

El acetil-CoA que se introduce en el ciclo y se oxida hasta CO2 proviene de la degradación de

principios inmediatos, mediante la β-oxidación de los ácidos grasos y la glucólisis de los
glúcidos.

El ciclo de Krebs comienza cuando el grupo acetilo, de dos carbonos, se combina con una
molécula de cuatro carbonos (ácido oxalacético) para producir un compuesto de seis
carbonos(ácido cítrico). Después de recorrer este ciclo, dos de los seis carbonos se oxidan a
CO2 (se eliminan) y se regenera el ácido oxalacético, que queda disponible para unirse
nuevamente con otra molécula de acetil-CoA. Por tanto, son necesarias dos vueltas del ciclo
para oxidar totalmente una molécula de glucosa, ya que, en la glucólisis, de cada molécula de
glucosa se formaron dos de ácido pirúvico.

La energía que se ha liberado por la oxidación de los enlaces carbono-hidrógeno y carbono-

carbono se emplea en producir ATP (una molécula por ciclo) a partir de ADP, y en producir
NADH a partir del NAD+ (tres moléculas por ciclo). También se emplea en reducir otro
portador de electrones, el flavín adenina dinucleótido (FAD), obteniendo una molécula de
FADH2 a partir del FAD en cada ciclo.

No se necesita O2 directamente en el ciclo de Krebs, ya que todos los electrones y protones

liberados en la oxidación de carbono son aceptados por el NAD+ y el FAD. Sin embargo, sí que
es necesario el oxígeno en la cadena transportadora de electrones, la siguiente etapa de la
respiración.

Por tanto, el ciclo de Krebs es la ruta metabólica (catabólica) en la que se produce la

degradación total de la materia orgánica para transformarla en inorgánica, obteniendo energía
directamente (sólo 1 ATP por vuelta) o reoxidando las coenzimas reducidas en la cadena
transportadora de electrones de la membrana mitocondrial interna.

Aunque el ciclo de Krebs es catabólico, algunas de sus moléculas intermedias también pueden
ser precursores de otros procesos anabólicos que ocurren en el citosol. Por eso se considera
una víaanfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

Pasos del ciclo de Krebs

El Acetilo-CoA es el punto de partida para el ciclo de Krebs. En las ocho reacciones del ciclo,
tres moléculas de NADH se producen y uno del dinucleótido de la adenina del flavin
(FAD/FADH2). Los siguientes son los pasos en el ciclo:
  El Acetilo-CoA es combinado con oxaloacetato por el synthase del citrato, para formar
una molécula del seis-carbono. Entonces la molécula del ácido cítrico se libera del
complejo de la enzima.
 Una molécula de agua se quita del 3' posición respecto al ácido cítrico y es agregada
detrás en el 4' situación por el aconitase de la enzima dando por resultado isocitrate.
 La deshidrogenasa de Isocitrate cataliza la oxidación de un 4' - grupo del OH de
isocitrate para rendir el alfa-cetoglutarato. Una molécula de NAD se convierte al
NADH.
 el Alfa-cetoglutarato es decarboxilado, convirtiendo otra molécula del NAD al NADH,
por la deshidrogenasa del alfa-cetoglutarato, rindiendo el CoA del succinyl que es una
composición inestable.
 La ligasa Succinyl-CoA cataliza la adición de un grupo libre del fosfato al difosfato de la
guanosina (GDP), creando el trifosfato de la guanosina. En el proceso, el grupo del CoA
se libera del succinyl-CoA. La molécula resultante es succcinato.
 Dos hidrógenos se liberan del succcinato cuando la deshidrogenasa del succcinato
reduce NOVEDAD a FADH2. El rendimiento de la reacción es fumarato.
 La fumarasa cataliza la adición - de un grupo del OH al fumarato, produciendo el L-
malato.
 En la reacción final del ciclo, el oxaloacetato es regenerado por la oxidación del L-
malato por la deshidrogenasa del malato. Una molécula de NAD se convierte al NADH.

FOSFORILACION OXIDATIVA

 Cuando los electrones pasan a través de 3 Complejos proteicos, que contienen

afinidad cada vez mayor por lo electrones (potenciales de reducción estándar en
aumento ) en vez de pasar en forma directa al O2 esto permite que el gran cambio de
energía libre total se divide en 3 paquetes más pequeños, cada uno de los cuales se
ACOPLA con la síntesis de ATP en un proceso llamado Fosforilación oxidativa.
 Es el proceso por el cual el NADH y FADH 2 producidos por la oxidación de nutrientes
SE Oxidan y simultáneamente ocurre la SÍNTESIS de ATP.

CADENA RESPIRATORIA

La cadena respiratoria mitocondrial o cadena de transporte de electrones está embebida en la

membrana interna mitocondrial, y la constituyen cinco complejos multienzimáticos (I, II, III, IV
y V o ATP sintasa) y dos transportadores de electrones móviles (coenzima Q o ubiquinona y
citocromo c).

Su principal función es el trasporte coordinado de protones y electrones, para producir energía

en forma de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico. El transporte de electrones genera
energía que es utilizada para transportar protones de la matriz mitocondrial al espacio
intermembrana situado entre las membranas mitocondriales externa e interna. Este proceso
genera un gradiente electroquímico de protones, que es utilizado por el complejo V (ATP
sintasa) para generar ATP a medida que los protones fluyen de nuevo desde el espacio
intermembrana a la matriz mitocondrial. El ATP generado es exportado al citoplasma a través
del transportador de nuecleótidos de adenina (ANT).
De las aproximadamente 85 proteínas que constituyen la cadena, únicamente 13 están
codificadas por el ADNmt, estando el resto codificadas por el ADNn. Siete de estas trece
proteínas, las denominadas ND 1,2,3, 4L,5 y 6, son componentes del complejo I o NADH:
ubiquinona óxido-reductasa; una de ellas (citocromo b) es un componente del complejo III o
ubiquinol: citocromo c óxido-reductasa; tres (CO I, II, III) forman parte del complejo IV o
citocromo c oxidasa, y dos de la ATP sintetasa del complejo V. El resto de las proteínas de estos
complejos, así como todo el complejo II, están codificados por el ADNn, se deben sintetizar en
ribosomas del citoplasma y posteriormente importarse a la mitocondria, ensamblándose con
las proteínas codificadas en el ADNmt.

Por tanto, para la biosíntesis del sistema OXPHOS se requiere la expresión coordinada de los
dos sistemas genéticos de la célula.

FENOBARBITAL

 Inhibe la transmisión sináptica mediada por GABA.

 El fenobarbital es un agente antiepiléptico muy utilizado en el tratamiento de las crisis
tónico-clónicas parciales y generalizadas. Su estrecho rango terapéutico y su elevada
capacidad depresora del sistema nervioso central junto con su capacidad de producir
autoinducción enzimática hace que sea uno de los fármacos más frecuentemente
monitorizados en el laboratorio clínico. En este trabajo revisamos la farmacología del
fenobarbital, estudiando además la farmacocinética, las reacciones adversas debidas a
la intoxicación, las indicaciones de su monitorización y los métodos empleados en el
laboratorio para la medida de los niveles plasmáticos.

Propiedades farmacológicas

El fenobarbital es el prototipo del grupo de barbitúricos que poseen actividad antiepiléptica

específica a dosis inferiores a las que producen sueño. Es eficaz en crisis tónico-clónicas
generalizadas y tiene valor limitado en crisis parciales simples, pero no es activo en las
ausencias, que incluso puede agravar.

Como todo barbitúrico el fenobarbital es químicamente una diamida cíclica de seis miembros,
derivado de la estructura del ácido barbitúrico (malonilurea). Su denominación sistemática es
5-etil-5-fenil-2,4,6-(1H,3H,5H)pirimidina triona. La fórmula molecular de este compuesto
aparece en la figura 1. Es un ácido débil, con un Pka=7.3. El grupo fenilo de la posición 5 dota al
fenobarbital de una actividad antiepiléptica específica.

Como se ha señalado además de la acción sedante-hipnótica y anestésica propia de todos los

barbituratos, el fenobarbital presenta acción anticonvulsiva, a dosis inferiores a las hipnóticas,
que no es antagonizada por anfetaminas. Igual que la fenitoína, suprime la fase tónica de la
respuesta al electroshock, pero a diferencia de esta aumenta el umbral de electroshock
necesario para producir convulsiones. Es capaz de deprimir la actividad de ciertos focos y
reduce los fenómenos de propagación, lo que indica que actúa sobre neuronas anormalmente
activas1.

El mecanismo de acción no está totalmente aclarado, y se supone que está relacionado en

parte con el responsable de la acción hipnosedante. Es conocido que el fenobarbital actúa
como estabilizante de la membrana neuronal por afinidad fisicoquímica por los lípidos de
membrana, afectando a su permeabilidad y al flujo iónico; en efecto, presinápticamente
reduce la entrada de calcio en la neurona y con ello la exocitosis de neurotransmisores,
mientras que de modo no sináptico reduce la conductancia a los iones Na+ y K+, bloqueando
las descargas repetidas. Los estudios a nivel celular muestran depresión de la transmisión
sináptica, sin disminución de la excitabilidad neuronal, pero esta acción no es uniforme en
todas las neuronas. Además de esta acción "inespecífica" el fenobarbital actúa
postsinápticamente facilitando la inhibición mediada por GABA y reduciendo la excitación
producida por glutamato y/o acetilcolina. A las dosis en que se emplea en la clínica este
mecanismo postsináptico es el predominante2.

En cuanto a las indicaciones clínicas cabe señalar que encuentra su máximo uso en el gran mal,
pero también puede utilizarse en el tratamiento de las epilepsias focales y estados convulsivos
del niño. Es uno de los fármacos de elección en el tratamiento del status epilepticus y de las
convulsiones febriles3. Otras indicaciones son el síndrome de abstinencia en niños nacidos de
madres adictas a los opiáceos o barbitúricos4y la hiperbilirrubinemia debido a la inducción de
enzimas microsomales hepáticas, lo que acelera el aclaramiento de la bilirrubina.

El rango de dosis utilizado es de 4-5 mg/kg en el niño y de 2-3 mg/kg en el adulto.

El fenobarbital es un fármaco con grandes posibilidades de interacción con otros. Las

interacciones más frecuentes son de tipo farmacocinético, relacionadas con su capacidad
inductora de enzimas hepáticas. Así disminuye los niveles plasmáticos de carbamacepina,
corticosteroides, anticoagulantes cumarínicos, hipoglucemiantes orales, anticonceptivos
hormonales, griseofulvina, vitamina D, teofilina, doxiciclina, antidepresivos tricíclicos, beta-
bloqueantes, digitoxina, cloramfenicol, codeína, relajantes mus culares, por inducción de su
metabolismo, haciendo necesario un aumento de la dosis de dichos fármacos5. Por otra parte
valproato, cloramfenicol, carbamacepina, clonazepam, y etosuximida aumentan la semivida
del fenobarbital, por inhibición parcial de su metabolismo6. Las cumarinas, fenilbutazona y
doxiciclina reducen la semivida del fenobarbital. En el caso de las cumarinas conviene hacer la
apreciación de que en una primera fase el fenobarbital las desplaza de su unión a proteínas
plasmáticas, aumentando la fracción libre activa, con el riesgo de hemorragias; pero en una
segunda fase debido a la inducción enzimática se aumenta el aclaramiento metabólico de los
anticoagulantes, incrementándose los índices de coagulabilidad de la sangre. La interacción
con fenitoína es compleja debido a que ambos son inductores enzimáticos y en el tratamiento
combinado se muestra un extremo grado de variación de los niveles plasmáticos7,haciéndose
necesaria en estos casos una cuidadosa monitorización de ambos.

Interacciones de tipo farmacodinámico son las que tienen lugar con las bases xánticas (cafeína,
teofilina), las cuáles reducen la eficacia protectora del fenobarbital frente al electroshock en
ratón, haciéndose necesario un aumento de la dosis de antiepiléptico para controlar las
convulsiones8.Algunos antagonistas del calcio también dan lugar a interacción con el
fenobarbital sin alteración de los niveles plasmáticos de ninguno de los fármacos; así
flunarizina y nimodipino potencian el poder anticonvulsivante del fenobarbital en ratón, pero
no ocurre esto con el verapamil o diltiazem9.

BACTRIM

Las sustancias sulfametoxazol y trimetoprima actúan secuencialmente mediante el bloqueo de

las enzimas responsables de producir ácido fólico por las bacterias. El ácido fólico es una de las
sustancias necesarias para la síntesis y reparación del ADN.
Como nosotros los humanos no sintetizamos ácido fólico, pero lo conseguimos a través de
alimentos, el Bactrim no causa ningún daño relevante a nuestra capacidad de sintetizar o
reparar el ADN. Sin embargo, pueden ocurrir efectos secundarios en los pacientes con
deficiencia de ácido fólico (véase sección efectos secundarios más adelante).

Por separado, ambos sulfametoxazol como trimetoprima tienen acción bacteriostática; en

otras palabras, detienen el crecimiento de bacterias, por lo que dificulta su reproducción,
facilitando la tarea del sistema inmune contra estos gérmenes. Por lo tanto, paralizan la
reproducción de las bacterias, pero no las matan.

Cuando se administran juntos, sin embargo, el sulfametoxazol y la trimetoprima adquieran

potencial bactericida, es decir, son capaces de matar las bacterias susceptibles, actuando de
manera similar a la mayoría de los antibióticos.

Debido a su acción sobre la síntesis de ADN, el Bactrim termina siendo eficaz también contra
algunos otros microorganismos, no sólo contra las bacterias, como son los casos de algunos
hongos y protozoarios, como veremos a continuación.

AMOXICILINA

 Bactericida. Inhibe la acción de peptidasas y carboxipeptidasas impidiendo la síntesis

de la pared celular bacteriana.
 los antibióticos beta-lactámicos como la amoxicilina son bactericidas. Actúan
inhibiendo la última étapa de la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose a
unas proteínas específicas llamadas PBPs (Penicillin-Binding Proteins) localizadas en la
pared celular. Al impedir que la pared celular se construya correctamente, la
amoxicilina ocasiona, en último término, la lisis de la bacteria y su muerte. La
amoxicilina no resiste la acción hidrolítica de las beta-lactamasas de muchos
estafilococos, por lo que no se usa en el tratamiento de estafilococias. Aunque la
amoxicilina es activa frente a los estreptocos, muchas cepas se están volviendo
resistentes medíante mecanismos diferentes de la inducción de b-lactamasas, por lo
que la adición de ácido clavulánico no aumenta la actividad de la amoxicilina frente a
estas cepas resistentes. Dado que muchos otros gérmenes se están volviendo
resistentes a la amoxicilina, se recomienda realizar un antibiograma antes de instaurar
un tratamiento con amoxicilina, siempre que ello sea posible.

GENTAMICINA

 Bactericida. Penetra en la bacteria y se une a las subunidades ribosomales 30S y 50S

inhibiendo la síntesis proteica.
 como todos los antibióticos aminoglucósidos, la gentamicina se une a la subunidad S30
del ribosoma bacteriano, impidiendo la transcripción del DNA bacteriano y, por tanto,
la síntesis de proteínas en los microorganismos susceptibles.
Los siguientes microorganismos suelen ser susceptibles a la gentamicina:
Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus, Escherichia coli, especies de Klebsiella-
Enterobacter-Serratia (indol-positivos y negativos-indol), especies de Citrobacter, y
Staphylococcus (coagulasa positivos y negativos a la coagulasa).
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes y mantener la eficacia de la
gentamicina, este antibiótico sólo se debe usar para tratar o prevenir las infecciones
que se han comprobado o sospechan fuertemente que son causadas por bacterias
sensibles. Cuando el cultivo y la información de la susceptibilidad están disponibles,
deben ser considerados varios antibióticos en la selección o modificación de la terapia
antibacteriana. En ausencia de estos datos, los patrones epidemiológicos y las
susceptibilidades locales pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.