Lignans en Es

CAPÍTULO 12
La biosíntesis de lignanos de
Bioingeniería de Alimentos
honoo Satake * , Akira Shiraishi * , Tomotsugu Koyama * , Erika Matsumoto * , Kinuyo Morimoto * ,
Sedigheh E. Bahabadi ** , Eiichiro Ono * , Jun Murata *
* Bioorganic Research Institute, Fundación Suntory de Ciencias de la Vida, Kyoto, Japón;
* * Instituto de Investigación, Suntory Global Innovation Center (SIC) Ltd., Kyoto, Japón
1. Introducción
Se prevé que la elevación actual a nivel mundial de la población para agravar las cadenas de suministro de alimentos. Por otra parte, el
número de individuos de edad avanzada ha aumentado rápidamente; según la Organización Mundial de la Salud, en la actualidad hay
650 millones de personas mayores de 60 años y más en todo el mundo, y el mundo tendrán casi 2 mil millones de personas mayores
de 60 años o más, incluyendo 450 millones de personas de 80 años de edad o más, para el año 2050 ( http://www.who.int/ageing/en/ ).
La situación actual ha creado cargas sobre los costos alimenticios y médicos, lo que eventualmente puede conducir a una interrupción
en las finanzas nacionales esenciales. Por lo tanto, el consumo constante de alimentos funcionales y suplementos de manera
adecuada es una de las maneras más prometedoras y efectivas para aumentar la esperanza de vida saludable y reducir los riesgos de
enfermedades relacionadas con el estilo de vida. En este contexto, los intensos esfuerzos deben hacerse en el desarrollo de alimentos
funcionales y suplementos en lugar de agentes clínicos. Por lo tanto, es, sin duda, requiere el desarrollo de sistemas más eficientes
para la producción de alimentos funcionales y suplementos dietéticos que las agrícolas actuales ( Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
Los alimentos funcionales y suplementos dietéticos, así como fármacos se derivan en gran parte de los metabolitos
plantspecialized, llamada formalmente metabolitos secundarios de plantas, incluyendo alcaloides, flavonoides, isoflavonoides y
lignanos. Los lignanos son miembros de fenilpropanoides, y sus estructuras basales contienen dímeros de alcohol coniferílico
que se define como una unidad “C6-C3” ( Davin y Lewis, 2003; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Suzuki y Umezawa, 2007;
Umezawa, 2003 ). Las unidades de fenilpropano están unidos covalentemente por los carbonos centrales de las cadenas
laterales ( Higos. 12,1 y 12,2 ). Estos fitoquímicos son en la actualidad clasifican en ocho grupos en base a sus patrones
estructurales, tales sus cadenas principales de carbono, la posición de oxígeno incorporado en los esqueletos, y los estilos de
ciclación: furofuran, furano, dibencilbutano, dibenzylbutyrolactone, aryltetralin, arylnaphthalene, dibenzocyclooctadiene, y
dibenzylbutyrolactol ( Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Suzuki
La biosíntesis de alimentos
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-811372-1.00012-9 351 Copyright © 2017 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
352 Capítulo 12
Figura 12.1: estructuras químicas de lignanos Naturales.
Figura 12.2: estructuras químicas de derivados de podofilotoxina semisintéticos.

La biosíntesis de lignanos de Bioingeniería de Alimentos 353
y Umezawa, 2007; Umezawa, 2003 ). Estos metabolitos especializado de plantas se ha demostrado que exhiben no sólo diversas
actividades farmacéuticas sino también efectos preventivos o reductoras sobre las enfermedades relacionadas con la vida
extensos, incluyendo cáncer, la diabetes y la hipertensión ( Goyal et al, 2014.; Hata et al, 2010, 2013.; Kajla et al, 2015.; Lee y Choe
2006; Macías et al., 2004; Okazawa et al., 2011; Peñalvo et al., 2008; Piao et al., 2008; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Schmidt et
al., 2012 ), Lo que indica el potencial destacados como alimentos funcionales y suplementos. De hecho, un lignano de sésamo,
sesamina, ya está disponible comercialmente como suplementos funcionales debido a sus efectos beneficiosos sobre la salud
humana, tales como antihipertensiva y protección del hígado basados en la reducción de la oxidación de lípidos ( Satake et al.,
2013, 2015, 2016 ).
Por desgracia, sin embargo, sólo pequeñas cantidades de plantas ricos en lignanos son frecuentemente adquieren debido al tiempo y
es costosa planta de la caza y la recolección, la falta de procedimientos de cultivo eficientes, y el crecimiento a largo plazo de las
plantas naturales ricas en lignina en limitado hábitats. Por otra parte, los lignanos se producen en los niveles bajos, incluso por las
plantas “ricos en lignanos” ( Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). De hecho, la sesamina se extrae de aceite de semilla de sésamo, la
fuente más abundante de esta lignanos. Sin embargo, la sesamina como máximo constituye 0,4% -0,6% (w / w) de aceite de semilla
de sésamo. Además, las semillas de sésamo se cultivan sólo una vez por año, lo que limita la posibilidad de que la adquisición de esta
lignanos. Este es el caso con otra lignanos tipo, podofilotoxina (pTOX). Este lignanos se utiliza para la semisíntesis de múltiples
fármacos antitumorales ( Fig. 12.2 ), Y se purifica a partir de las raíces y rizomas de hexandrum Podophyllum,
que puede obtenerse en regiones limitadas ( Chaurasia et al., 2012 ). Además, las plantas modelo típicos, tales como Arabidopsis
thaliana y Nicotiana tabacum, puede biosynthesize sólo débiles o no lignanos y sus precursores, dado que estas plantas no han
adquirido las rutas biosintéticas de los lignanos que involucran múltiples y específicas para cada especie pasos enzimáticos. Por
lo tanto, un conjunto de los genes de lignano-biosintética se introduce en estas plantas modelo para la generación de plantas
transgénicas modelo competentes en la producción de lignanos ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). En
conjunto, estos hallazgos indican los inconvenientes críticos de estas plantas modelo en la biosíntesis transgénica de lignanos ( Murata
et al, 2015.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Por la misma razón, las células microbianas o animales transgénicos son inútiles
para la producción biotecnológica de cualquier lignanos vegetales ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
Además, la síntesis orgánica estereoselectiva de las estructuras químicas complicadas de lignanos y sus derivados naturales ( Higos.
12,1 y 12,2 ) Son poco práctico y costoso para grandes cantidades de estos compuestos como dietas funcionales. Por lo tanto,
los procedimientos innovadores para la producción eficiente, estable y sostenible lignanos necesitan ser desarrolladas ( Satake et
al., 2013, 2015, 2016 ).
Durante las últimas décadas, la caracterización molecular de las enzimas implicadas en las rutas lignanbiosynthetic, y la
producción de lignanos uso de plantas ricos en lignanos, sus órganos y células cultivadas, han sido cada vez más
documentado ( Ionkova, 2007, 2011; Ionkova et al., 2010; Kim et al., 2009; Lata et al., 2009; Lau y Sattely, 2015; Malik et
al, 2014.; Morimoto
354 Capítulo 12
et al, 2011b.; Murata et al, 2015.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Estos estudios recientes nos han animado a intentar mejorar la
productividad de los lignanos a través de una amplia variedad de estrategias de ingeniería metabólica para rutas de biosíntesis de
lignanos utilizando lignan- dietética transgénico o sus plantas ricas en fitoquímicos relacionados, tales como Linum y Forsythia. En este
capítulo, proporcionamos una acumulación de conocimientos esenciales y las perspectivas en la producción metabólica basada en la
ingeniería de lignanos dietéticos.
2 Lignan Biosíntesis Pathways
Todas las vías de lignanos se inician con la desaminación de la fenilalanina por fenilalanina amoníaco-liasa (PAL) al
ácido cinámico que es catalizada a pag- ácido cumárico por CYP73A5 ( Fig. 12.3 ). pag- Cumaroil-CoA se genera a partir
pag- ácido cumárico por ligasas 4-cumarato-CoA reductasa (CL) y se hidroxila a feruloil-CoA por fumarilacetoacetato
hidrolasa (FAH). Posteriormente, feruloyl-CoA es metilado por F4IAT4 ( Fig. 12.3 ). El feruloyl-CoA resultante se
convierte en alcohol coniferílico por reductasa cinamoil-CoA I (CCR1) y alcohol deshidrogenasas de cinamilo (CAD) ( Fig.
12.3 ) ( Davin y Lewis, 2003; Malik et al, 2014.; Satake et al., 2015, 2016 ).
Las principales rutas de biosíntesis de los lignanos se inician con la biosíntesis de pinoresinol, un lignano basal a través de la
dimerización de aquiral MI- alcohol coniferílico ( Fig. 12.4 ). A sintasa pinoresinol aún no se ha identificado. Sin embargo, se demostró
que una proteína dirigent (DIR) para participar en la dimerización estereoespecífica de MI- alcohol coniferílico ( Davin y Lewis, 2003;
Malik et al, 2014.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
Pinoresinol se convierte en lignanos específicos en dos linajes ( Fig. 12.3 ). En la mayoría de las especies vegetales ricos en
lignanos, incluyendo Forsythia, Linum, y Podophyllum, este lignanos basal se reduce a lariciresinol y luego secoisolariciresinol
por pinoresinol-lariciresinol reductasa (PLR), un miembro de la pinoresinol-lariciresinol / isoflavona / phenylcoumaran bencílico
reductasa éter familia (PIP) ( Bayindir et al., 2008; Davin y Lewis, 2003; Dinkova-Kostova et al., 1996; Gang, et al., 1999;
Hemmati et al., 2007; Malik et al, 2014.; Nakatsubo et al., 2008; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Wankhede et al., 2013 ). A
diferencia de, A. thaliana ortólogos de PLR, AtPrR1 y 2, se encontraron para catalizar solamente la reacción de pinoresinol a
lariciresinol ( Nakatsubo et al., 2008 ), Indicando la especificidad de especie de la biosíntesis de los lignanos. Pinoresinol
también está glucosilada por UGT71A18, que es un miembro de la uridina difosfato (UDP) dependiente de la glucosa
glucosiltransferasa superfamilia ( Ono et al., 2010 ). Esta glicosilación se cree que suprimir la reactividad química de un grupo
hidroxilo fenólico de pinoresinol y para mejorar la solubilidad en agua de pinoresinol, que permite la acumulación estable de
pinoresinol con abundancia ( Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Schmidt et al, 2012.; Suzuki y Umezawa, 2007; Umezawa, 2003 ).
Este punto de vista es apoyado por el hecho de que aproximadamente el 90% de pinoresinol está glucosilada en la cultura y
las hojas de suspensión de callo derivado de Forsythia
spp. ( Kim et al., 2009; Morimoto y Satake, 2013; Satake et al., 2015, 2016 ). En otra
Figura 12.3: Biosíntesis Pathways de fenilalanina a coniferil alcohol.

Sólido y líneas discontinuas representar reacciones catalizadas por enzimas identificados y no identificados, respectivamente.
356 Capítulo 12
Figura 12.4: Biosíntesis Pathways de Principales lignanos.

Sólido y líneas discontinuas representar reacciones catalizadas por enzimas identificados y no identificados, respectivamente.
palabras, la biosíntesis de lariciresinol / secoisolariciresinol por PLR y la glucosilación por UGT71A18 son
recíprocamente competitiva en metabolismos pinoresinol ( Fig. 12.3 ). Este es prominente en los cambios estacionales de
la relación de metabolismo PLR a UGT71A18 glucosilación en la hoja de Forsythia cultivada exterior. En Forsythia Hojas en
Japón, se observó una alta expresión de genes de abril a agosto, pero se reduce drásticamente a partir de septiembre
a noviembre. En contraste, UGT71A18 se expresó prominente de septiembre a noviembre, mientras que se

detectó la expresión en extremadamente bajo o ningún nivel de abril a agosto ( Morimoto y Satake, 2013; Satake et
al., 2015, 2016 ). Estos hallazgos indican que PLR y UGT71A18 son responsables de la regulación alternativa de
metabolismos pinoresinol, a saber, la conversión a lariciresinol o la acumulación en la forma glucosilada, en la vía
de lignano-biosintética. En A. thaliana, lariciresinol y pinoresinol mostraron ser glucosilados por otro
glucosiltransferasa UDP-glucosa-dependiente, UGT71C1 ( Okazawa et al., 2014 ), Lo que sugiere la biodiversidad
de glicosilación lignanos entre las especies de plantas. Como se representa en Fig. 12.4 , Secoisolariciresinol se
metaboliza en dos vías ( Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). La primera vía incluye la reducción de
secoisolariciresinol en matairesinol por secoisolariciresinol deshidrogenasa (SIRD) ( Xia et al., 2001 ). La segunda
es una glicosilación de secoisolariciresinol por otro glucosiltransferasa UDP-glucosa-dependiente, UGT74S1, que
se identificó en Linum, y se encontró que sintetizar monoglucósido secoisolariciresinol y diglucósido
secoisolariciresinol (SDG) ( Ghose et al., 2014 ). Matairesinol es además convertida en arctigenina ( Fig. 12.4 ) Por
matairesinol
O- metiltransferasa (MOMT) a través de la metilación de un grupo hidroxilo fenólico en muchas especies de plantas
incluyendo koreana forsythia, Carthamus tinctorius, y sylvestris Anthriscus ( Ragamustari et al, 2014.; Satake et al, 2015,
2016.; Umezawa et al., 2013 ). En el Forsythia hojas, el 70% -90% de matairesinol se almacena en su forma glucosilada
durante todo el año ( Morimoto y Satake, 2013; Satake et al., 2015, 2016 ), Aunque la caracterización de las enzimas
matairesinol-glucosylating espera estudio adicional. Como se muestra en Fig. 12.4 , Las vías de biosíntesis aguas abajo
de matairesinol son complejas y relativamente específico de la especie. En Linum, Anthriscus, y Podophyllum, hinoquinina,
yatein, o pTOX se biosintetizan de matairesinol en rutas biosintéticas complejos ( Satake et al, 2013, 2015, 2016.;
Schmidt et al, 2012.; Suzuki y Umezawa, 2007; Umezawa, 2003 ). Por ejemplo, thujaplicatin, un lignano intermedio en la
ruta de biosíntesis de pTOX ( Fig. 12.4 ), Es producida por AsTJOMT que cataliza específicamente metilación del grupo
5-hidroxilo de matairesinol en A. sylvestris ( Ragamustari et al, 2013.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
CYP719A23 y CYP719A24 son enzimas homólogas identificadas en P. hexandrum y P. peltatum, respectivamente ( .

Marques et al, 2013, 2014; Satake et al., 2015, 2016 ). Como se representa en Fig. 12.4 , La formación del puente
metilendioxi en matairesinol por estos homólogos dispara la biosíntesis de pluviatolide, que es un intermedio más aguas
abajo de pTOX ( . Marques et al, 2013, 2014; Satake et al., 2015, 2016 ).Recientemente, Lau y Sattely (2015) también se
han identificado seis genes que codifican nuevas enzimas implicadas en la biosíntesis pTOX por análisis de
transcriptoma basado en NGS de P. hexandrum ( Lau y Sattely, 2015; Satake et al., 2016 ). CYP71CU1 se encontró que
era hydroxydize ( -) - 5 '- desmetoxi-yatein en ( -) - 5 '- desmetil-yatein. O- La metilación de ( -) - 5 '- desmetil-yatein fue
catalizada por OMT1, lo que conduce a la biosíntesis de ( -) - yatein ( Fig. 12.3 ). ( -) - Yatein es además convertida
358 Capítulo 12
dentro ( -) - desoxi-pTOX, seguido por desmetilación de ( -) - 4 '- desmetil-desoxi-pTOX por CYP71BE54 ( Fig. 12.4 ). CYP82D61
se encontró que era responsable de la biosíntesis de ( -) - 4 '- desmetil-epipodofilotoxina a través de la hidroxilación de ( -) - 4 '- desmetil-desoxi-p
( Fig. 12.4 ). Curiosamente, tabaco transgénico transfectadas con estos seis genes mostró producir ( -) - 4 '- desmetil-epipodofilotoxina,
que es un núcleo estructural de un agente antitumoral clínica semisintético, etopósido, se detectó serendipitously en Lau y
Sattely (2015) . Combinado con el hecho de que ( -) - 4 '- desmetil-epipodofilotoxina se sintetiza a partir pTOX en la producción
industrial de etopósido, este estudio conduce a no sólo la identificación de rutas de biosíntesis totales de pTOX y sus
lignanos relacionados pero también el desarrollo de un nuevo procedimiento para la producción de etopósido usar tabaco
transgénico ( Lau y Sattely, 2015; Satake et al., 2016 ). Aunque la enzima para la biosíntesis directa de pTOX permanece ser
identificado, se espera que estos transcriptomes para acelerar el desarrollo de las plantas a base de ingeniería metabólica
transgénico sistemas de producción pTOX de alto nivel. En varias plantas, incluyendo Sesamum, pinoresinol se metaboliza
en lignanos distintas. CYP81Q1, identificado en varios Sesamum géneros, se demostró que para convertir pinoresinol en
piperitol y luego sesamina través de la formación de dos puentes metilendioxi ( Hata et al, 2013.; Ono et al., 2006; Satake et
al., 2013, 2015, 2016 ). El gen CYP81Q1 se expresa casi específicamente en semillas de sésamo, que es compatible con el
hallazgo de que la biosíntesis sesamina se detectó principalmente en las semillas de sésamo ( Ono et al., 2006 ). Sesamina
es altamente probable para ser convertido adicionalmente en sesaminol y sesamolina ( Fig. 12.4 ), Aunque las enzimas que
catalizan estas rutas biosintéticas aún no se han caracterizado. Sesaminol fue encontrado para ser sujetos a glucosilación
en su grupo 2-hidroxilo por las enzimas homólogas UGT71A8 ( Sesamum radiatum), 9 ( S. indicio), y 10 ( S. alatum) ( Noguchi
et al., 2008 ). Por otra parte, sesaminol 2- O- monoglucósido está glucosilada adicionalmente en la posición 6 de la glucosa
conjugado por UGT94D1, que es específico de la glicosilación de la sesaminol monoglucosylated ( Noguchi et al., 2008;
Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Es de destacar que los homólogos CYP81Q1 no se han detectado nunca en una amplia
gama de especies vegetales ricos en lignanos incluidos Forsythia, Linum, o
Podophyllum ( Babu et al, 2013.; Bhattacharyya et al, 2013.; . Marques et al, 2013, 2014; Satake et al, 2013, 2015, 2016.;
Wang et al, 2014A, b.; Wu et al., 2014 ). Esto está en buen acuerdo con los hallazgos de que estas plantas no logran
biosynthesize sesamina y sus derivados. Del mismo modo, tampoco PLR ni SIRD se han encontrado en el Sesamum genoma
o transcriptoma ( Babu et al, 2013.; Bhattacharyya et al, 2013.; . Marques et al, 2013, 2014; Satake et al, 2013, 2015, 2016.;
Wang et al, 2014A, b.; Wu et al., 2014 ). Estos análisis de omics verifican las rutas de biosíntesis de los lignanos comunes y
únicas en los respectivos linajes.
3 genomas y Transcriptomes de plantas ricos en lignanos
En los últimos años, los genomas o transcriptomes de plantas ricos en lignanos, tales como Linum
( Babu et al, 2013.; Barvkar et al, 2012.; Wang et al., 2012 ), Sesamum ( Wang et al, 2014A, b.; Wu et al., 2014 ), Y Podophyllum
( Bhattacharyya et al, 2013.; Lau y Sattely, 2015;
Marques et al., 2013, 2014 ) Han sido reportados, seguido de la identificación in silico de varias familias de genes
funcionales. Tal basado en NGS análisis de novo transcriptoma ha demostrado ser un procedimiento potente para la
caracterización molecular o el cribado primario de los genes putativos que codifican enzimas de lignano-biosintética
desconocidos ( Babu et al, 2013.; Bhattacharyya et al, 2013.; . Marques et al, 2013, 2014; Satake et al, 2013, 2015, 2016.;
Wang et al, 2014A, b.; Wu et al., 2014 ). Por otra parte, existe un informe de que una Podophyllum
endófito, no Podophyllum plantas, pueden biosintetizar pTOX ( Eyberger et al., 2006; Satake et al., 2013, 2015,
2016 ). NGS-ómicas basan amplios análisis de Podophyllum y sus endófitos contribuirán en gran medida a la
investigación de las vías de biosíntesis netos pTOX.
Tabla 12.1 resume los genomas y transcriptomes de plantas ricos en lignanos: P. hexandrum,
P. peltatum, flavum Linum, L. usitatissimum, y S. indicum. Hasta la fecha, los genomas de dos especies vegetales ricos
en lignanos ( L. usitatissimum y S. indicum) transcriptomes de varios órganos o células de cinco especies ( P.
hexandrum, P. peltatum, L. flavum, L. usitatissimum,
y S. indicum) se han convertido en las zonas públicas ( Babu et al, 2013.; Barvkar et al, 2012.; Bhattacharyya et al, 2013.; Lau
y Sattely, 2015; . Marques et al, 2013, 2014; Wang et al., 2012, 2014A, b ), Mientras que los genomas y transcriptomes de
otras plantas ricos en lignanos espera más investigación. Estos datos ómicas son básicamente útil para el desarrollo de
alimentos funcionales a través de ingeniería metabólica de la biosíntesis de los lignanos o la elucidación de la condición
óptima de la producción de los lignanos y el crecimiento de las plantas huésped que contienen lignanos. Sin embargo,
también hay que destacar que de novo transcriptomes (transcriptomes sin las referencias genoma) pueden proporcionar
información de la secuencia insuficiente; por ejemplo, la mayoría de transcriptomes carecen del marco de lectura abierto
completo debido al conjunto incompleto de lee corto, dando lugar a la ontología de genes incorrecta y análisis filogenéticos
moleculares ( Babu et al, 2013.; Bhattacharyya et al, 2013.; . Marques et al, 2013, 2014; Satake et al, 2013, 2015, 2016.;
Wang et al, 2014A, b.; Wu et al., 2014 ). Por lo tanto, el desarrollo de métodos más potentes y fiables para el montaje de
corta lee generada por novo transcriptomes mejoraría la calidad y utilidad de la información de la secuencia obtenida.
Además, se espera que el análisis comparativo de los genomas y transcriptomes de plantas ricos en lignanos no sólo para
permitir la caracterización molecular de genes speciesspecific lignanos biosintética, sino también para verificar los procesos
de evolución molecular y la diversificación de la biosíntesis de los lignanos.
4 Actividad Biológica Lignan en mamíferos
Hasta la fecha, se ha informado de una amplia variedad de bioactividades de lignanos en los mamíferos, y varios de ellos han jugado un
papel clave en el desarrollo de nuevos alimentos funcionales y agentes clínicos. En esta sección, se proporciona un resumen de las
actividades biológicas típicas de lignanos. El más prominente actividad farmacológica de pTOX y sus derivados naturales
estructuralmente relacionados es la supresión del crecimiento del tumor ( Malik et al, 2014.; Satake
12.1: Los elicitores y sus efectos sobre la producción
Raíces, Rizoma, Rizoma Cultivo deHoja,

células cubierta Tallo, Organo
hoja, raíz
hojas, flores,
semillas ing rizoma, tallo
desarrollar-,
las puntas apicales, ARN igualmente mixtos
de la
semilla 18
flor, tallo, raíz, hoja
DAF, semillas enteras 3 DAF, capa semilla 18 DAF, semillas enteras 6 DAF
Illumina Illumina Illumina Solexa Illumina Roche Illumina Illumina Illumina

secuenciador
454 GS FLX
HiSeq, 2000 HiSeq, 2000
Genoma Analizador IIx Genoma Analizador

Genoma
IIx Analizador
Genoma
IIx Genoma
Analizador
Analizador
IIx IIx
2x100 2x44, 2 × 90 pb 2 × 54mers

36 × 2 pb138 2x54mers 2x54mers2x54mers
Diseño
2x75. 2x100
pb (promedio)
757,2 287.4 26,2719.44

/ muestra
18.33,
17.06,
25.29,
25.97,
170,3 1,50339,1430.75, 30.63, 18.93,
27.56,
9.347
22.83
28.74,
10.40, 26.82,
Lee
(M
Lecturas)
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et al., 2013, 2015, 2016 ). PTOX y sus compuestos relacionados, la unión a tubulina, se mostró a detener a la detención del ciclo
celular en la metafase ( Malik et al, 2014.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). En consonancia con estas bioactividades, los
derivados semisintéticos pTOX, etopósido, tenipósido, y Etopophos ( Fig. 12.2 ), Se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer,
incluyendo cáncer testicular / de células pequeñas de pulmón, leucemia aguda, y linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin de ( Malik
et al, 2014.; Satake et al, 2015, 2016.; Truan et al., 2012 ; Yousefzadi et al., 2010a ). La interacción de fármacos antitumorales
derivados de pTOX con topoisimease II, una enzima central para la proliferación celular, también fue encontrado para
desencadenar la apoptosis de las células tumorales ( Malik et al, 2014.; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Truan et al., 2012 ; Yousefzadi
et al., 2010a ). Además, otros candidatos pTOX relacionada sintéticos, tales como GP-11, NK-611, TOP-53, GL-331, y NPF, están
ahora sometidos a la fase I o II de ensayos clínicos de nuevos medicamentos antitumorales ( Malik et al, 2014.; Satake et al, 2015,
2016.; Truan et al., 2012 ; Yousefzadi et al., 2010a ). Las estructuras químicas complicadas de pTOX indican la dificultad en la
síntesis química a gran escala eficiente de estas drogas, poniendo así de relieve la importancia de la producción biotecnológica de
pTOX y sus fitoquímicos relacionados en el desarrollo de diversos medicamentos contra el cáncer ( Satake et al., 2013, 2015,
2016 ).
atenciones especiales también han sido pagados a la reducción de los riesgos de enfermedades relacionadas con el estilo de vida
por otros lignanos (dietéticos) que pTOX. Los modos de acción de los lignanos en los mamíferos se clasifican en dos formas: las
acciones farmacológicas de metabolitos específicos de lignanos por la microflora intestinal y los de lignanos intactos ( Satake et al.,
2013, 2015, 2016 ). Muchos de los lignanos y sus glicósidos, incluyendo pinoresiniol, sesamina, lariciresinol, secoisolariciresinol y
matairesinol, se metabolizan en enterodiol y enterolactona por la microflora intestinal, y los metabolitos de los lignanos se
designan como enterolignanos o lignanos de mamíferos ( Heinonen et al., 2001; Lampe et al., 2006; Liu et al., 2006; Satake et al.,
2013, 2015, 2016 ). Se encontró que estos enterolignanos para unirse a receptores nucleares de estrógeno (ER), ER α, y ER β que
juegan un papel crucial en la maduración de los órganos sexuales y la regulación de la secreción de hormonas sexuales ( Malik et
al, 2014.; Mueller et al., 2004; Penttinen et al., 2007; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Por lo tanto, enterolignanos también se
denominan fitoestrógenos ( Malik et al, 2014.; Mueller et al., 2004; Penttinen et al., 2007; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Puesto
que el estrógeno se cree que está involucrado en la represión de la tumorigénesis, también se espera que los fitoestrógenos de
ejercer la supresión de tumores a través de las exigencias ambientales. Sin embargo, se ha proporcionado ninguna evidencia
directa de ello.
Curiosamente, lignanos intactos también han sido detectados en el suero de mamíferos alimentados con alimentos lignanrich, lo
que sugiere que algunos lignanos, tomadas por el sistema digestivo de los mamíferos en sus formas intactas, ejerce sus funciones
diferentes a las de los fitoestrógenos a través de otros sistemas de regulación que ERs ( Adlercreutz 2007; Bergman Jungeström et
al., 2007; Durante et al, 2012.; Malik et al, 2014.; Mense et al., 2008; Peñalvo et al., 2008; et potencia al., 2006; Saarinen et al.,
2008; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
362 Capítulo 12
La ingestión de complejos de lignano de linaza mejoró diabetes hiperglucemia y la reducción de los marcadores de tipo II en
pacientes de edad avanzada y varios modelos de animales ( Adolphe et al., 2010; Barre et al, 2012.; Satake et al., 2013, 2015,
2016 ). En particular, SDG, secoisolariciresinol, se encontraron enterodiol y enterolactona para bloquear pancreático α- actividad
de la amidasa, probable que conduce a la disminución de la glucosa en suero ( Hano et al, 2013.; Satake et al., 2015, 2016 ).
Sesamina y sus metabolitos también mostraron efectos antihipertensivos y la actividad antioxidante ( Nakai et al., 2003; Nakano
et al., 2002; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; SiratoYasumoto et al., 2001 ). Este último se cree que está implicado con efectos
protectores sobre el hígado de la oxidación por alcoholes, peróxidos de lípidos, y los radicales de oxígeno ( Akimoto et al., 1993 ;
Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Sirato-Yasumoto et al., 2001; Tada et al., 2013 ). En líneas de células intestinales humanas,
Caco 2 células, pinoresinol suprimió la expresión de genes de Cox-2 que es una sintasa inducible de una prostaglandina
basal, la prostaglandina H ( Durante et al, 2012.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Esta regulación a la baja es probable que
participen en la disminución en la producción de factores inflamatorios, interleucina-6, y la prostaglandina E2. Por otro lado, se
encontró matairesinol para regular al alza la producción de prostaglandina E2 ( Durante et al, 2012.; Satake et al., 2013, 2015,
2016 ). Estos resultados demuestran los efectos opuestos de las dos lignanos importantes en la producción de prostaglandina
E2 en Caco 2 células ( Durante et al, 2012.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
El consumo de dietas ricas en lignanos, incluidas las semillas de sésamo y semillas de lino, ha demostrado reducir el riesgo de
cáncer de mama y mejorar la tasa de supervivencia de las mujeres posmenopáusicas contra el cáncer de mama mediante
investigaciones epidemiológicas ( Buck et al, 2011a.; Mense et al., 2008; Saarinen et al., 2007; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; .
Velentzis et al, 2009, 2011; Zaineddin et al., 2012 ). Además, Buck et al. (2011b) demostraron una correlación positiva entre los
niveles de enterolactona en suero y el pronóstico en pacientes posmenopáusicas con tumores de mama ( Buck et al, 2011b.; Satake
et al., 2013, 2015, 2016 ). En conjunto, estos datos epidemiológicos indican los efectos únicos en la reducción de los riesgos de
cáncer de mama en mujeres de edad avanzada. La evidencia experimental de que les espera un mayor estudio.
Saarinen et al. (2008) mostraron que la angiogénesis y el crecimiento tumoral se inhibió marcadamente en ratones desnudos
implantados con células MCF-7 de cáncer de mama humano, cuando los ratones fueron alimentados con lariciresinol ( Saarinen
et al., 2008; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Estos efectos se presume que se expondrán a través de la inducción de la
apoptosis y la regulación al alza de ER β expresión por lariciresinol ( Saarinen et al., 2008; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
Chen et al. (2009) También se encontró que la expresión génica mediada por el factor ER- y el crecimiento se downregulated, que conduce
a la supresión de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis de células de cáncer de mama en ratones atímicos por vía oral
administrado por SDG ( Chen et al., 2009; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). También se encontró sesamina para detener el crecimiento del
tumor de mama a través de regulación a la baja de las cascadas de señalización proteína quinasa activada por mitógeno activada (MAPK) ( Satake
et al, 2013, 2015, 2016.; Truan et al., 2012 ). Adicionalmente, Truan et al. (2012)
sugirió que la sesamina manifiesta efectos inhibidores más potentes en el crecimiento del tumor de mama que las
SDG ( Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Truan et al., 2012 ). Estos efectos farmacológicos, combinados con la abundancia de lignanos en
las semillas y aceites de lino o de sésamo, confirman que las plantas lignanrich son prometedores dietas funcionales para la reducción
de los riesgos de enfermedades relacionadas con el estilo de vida, en particular, cáncer de mama ( Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
Aunque los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos mencionados anteriormente de casi todos los lignanos siguen sin
estar claros, de particular interés es que respectivos lignanos exhiben bioactividades específicas en los mamíferos ( Satake et al., 2013,
2015, 2016 ). Estos datos epidemiológicos y pruebas experimentales nos animan a desarrollar sistemas de producción eficientes,
estables y sostenibles de lignanos dietéticos beneficiosos.
5 Ingeniería Metabólica de la biosíntesis Lignan
Estudios recientes revelaron que algunas variedades de plantas antiguas poseían una mayor cantidad de compuestos fenólicos,
especialmente los lignanos. Por ejemplo, los valores de sesamina y sesamolina para el germoplasma de sésamo indio fueron más altos que
los de las muestras de semillas de sésamo 65 cosechadas en EE.UU. ( Pathak et al., 2014 ). No se encontraron variedades de trigo blando
italianas viejas para contener aproximadamente dos veces mayor que los actuales lignanos ( Dinelli et al., 2007, 2011 ). Tal reducción de los
contenidos de lignanos en cultivares modernos es probable que haya ocurrido durante la cría selectiva para mejorar la tasa de crecimiento,
ya que se encontraron lignanos para suprimir la germinación o crecimiento de las plantas ( Satake et al., 2013 ). En otras palabras, estos
hallazgos sugieren la dificultad potencial en la mejora de la productividad de los lignanos en cultivares naturales lignanos producir, y por lo
tanto, se espera que la ingeniería metabólica de vías de biosíntesis de lignanos ser una estrategia prometedora para la producción eficiente,
estable y sostenible de los lignanos de interesar. Un cuerpo creciente de estudios ha mostrado que la biosíntesis de los lignanos se ve
alterada por la modificación genética, la luz y elicitores. En esta sección se presenta una visión general y discusión de los progresos
recientes en la ingeniería importante lignanos metabólica uso de plantas, células de plantas, y cultivos de órganos.
5.1 Ingeniería Metabólica de plantas transgénicas y células
La transfección estable o silenciamiento de genes, es decir, se espera que auténtica ingeniería metabólica transgénica de un gen de
enzima de lignanos-biosintética para alterar directamente las cascadas de producción de los lignanos en plantas huésped, órganos y
células. Hasta la fecha, Forsythia y Linum de células, cultivos de órganos, y las plantas se intentan para generar las plantas transgénicas
entre las plantas ricos en lignanos ( Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
5.1.1 transgénico Forsythia Células
Forsythia es una planta perenne comúnmente conocida como la flor de campana de oro, y se utiliza para una amplia gama
de medicinas chinas y las dietas de salud ( Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Suzuki y Umezawa, 2007; Umezawa, 2003 ).
Como se muestra en Fig. 12.4 , Forsythia biosynthesizes pinoresinol, lariciresinol, secoisolariciresinol, matairesinol, y además
de su arctigenina
364 Capítulo 12
(glucósidos Kim et al., 2009; Morimoto y Satake, 2013; Murata et al, 2015.; Satake et al, 2013, 2015, 2016.; Suzuki y
Umezawa, 2007; Umezawa, 2003 ). varios transgénico Forsythia las plantas y las células se han documentado durante los
últimos 5 años ( Kim et al., 2009; Morimoto et al, 2011a.; Murata et al, 2015.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
Morimoto et al. (2011a) indican que hay grandes diferencias en la eficacia de la regeneración y la condición
óptima entre Forsythia (variedades Morimoto et al, 2011a.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). En efecto, F.
koreana, Forsythia intermedia, y F. suspense
explantes regenerado más de 100, 36 y 4 brotes por hoja, respectivamente ( Morimoto et al, 2011a.; Satake et al., 2013, 2015,
2016 ). Hasta la fecha, las generaciones de hygromycinresistant transgénico F. intermedia y F. koreana han tenido éxito ( Morimoto
et al, 2011a.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Sin embargo, este estudio también se deshizo eficiencia de transformación
extremadamente bajos de Forsythia especies, lo que sugiere fuertemente que la ingeniería metabólica usando transgénico Forsythia
plantas es en la actualidad poco práctico. Por consiguiente, la investigación de la base molecular de tal eficiencia de
transformación bajo podría allanar el camino para el desarrollo de método eficiente para la generación de transgénicos forsythia, conduce
a la producción engineeringbased metabólica de lignanos beneficiosos utilizando transgénico Forsythia.
En contraste, la ingeniería metabólica de la biosíntesis de los lignanos usando Forsythia células ha sido succsessful. La
ingeniería metabólica transgénica de Forsythia células de cultivo se informó por primera vez en 2009. Kim et al. (2009) demostrado
que F. koreana células en suspensión transfectadas de forma estable con una secuencia de interferencia PLR-RNA (RNAi)
(PLR-RNAi) mostró una pérdida completa de matairesinol y un aumento de aproximadamente 20 veces en pinoresinol total
(aglicona pinoresinol y glucósido), en comparación con las células de tipo salvaje ( Kim et al., 2009; Satake et al., 2013, 2015,
2016 ). Además, los mismos autores mostraron la producción de un lignano exógeno, sesamina, haciendo doble transgénico Forsythia
células, CPI-Fk, que están transfectadas establemente con PLR-RNAi y la enzima sesamina biosíntesis, CYP81Q1 ( Fig. 12.2 ),
Producido sesamina ( Fig. 12.5 ), Mientras que de tipo salvaje Forsythia no puede biosynthesize sesamina debido a la falta de
ortólogos CYP81Q1 ( Kim et al., 2009; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Este es el primer éxito en la producción basada en la
ingeniería metabólica transgénica de un lignano exógeno en células de plantas, lo que demuestra que la Forsythia células tienen
excelente potencial para la producción de lignanos endógenos y exógenos por ingeniería metabólica transgénicos ( Satake et
al., 2013, 2015, 2016 ).
Recientemente, la capacidad de producción de lignanos por CPI-FK ha sido notablemente mejorada. Murata et al. (2015) mostró
la generación de triple transgénico F. koreana células, U18i-CPI-Fk, por transfección estable de CPI-Fk con una secuencia de
ARNi contra la enzima pinoresinol-glucosylating, UGT71A18 ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2016 ). U18i-CPI-Fk se
encontró para acumular aproximadamente quíntuples superior cantidades de aglicona pinoresinol de CPI-Fk, y la proporción
de aglicona pinoresinol a pinoresinol total en el U18i-CPI-Fk era 81,81% ± 6,43%. Notablemente, este aglicona / ración total
pinoresinol fue aproximadamente 6,5 veces mayor que la de
Figura 12.5: Ingeniería Metabólica de Forsythia Cell Suspension.

El doble transgénico Forsythia células en suspensión, CPI-Fk, adquirieron la capacidad de producir sesamina por transfección
estable con PLR-RNAi y un exógeno ( Sesamum) gen CYP81Q1 ( Kim et al., 2009;
Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Las células de triple transgénico, U18i-CPI-Fk, se generaron mediante la introducción de
UGT71A18-RNAi en CPI-Fk, y exhiben una mayor producción de pinoresinol y sesamina de CPI-Fk ( Murata et al, 2015.; Satake et al.,
2016 ). La productividad de los lignanos es aproximadamente de 3 a 5 veces mayor en virtud de LED que en la oscuridad. U18i-CPI-Fk
también puede ser abastecido en nitrógeno líquido durante un largo período, y rethawed U18i-CPI-Fk exhiben alta productividad de
sesamina en
el nivel comparable al noncryopreserved U18i-CPI-Fk.
CPI-Fk (13,19 ± 2,35%) ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2016 ). Estos resultados demostraron que la transfección estable de
UGT71A18-RNAi es notablemente eficaz para el aumento de la aglicona pinoresinol que se utiliza para la producción de
sesamina. Consistentemente, U18i-CPI-Fk también se ha demostrado para mostrar 1,4 veces mayor de producción de
sesamina de CPI-Fk ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2016 ), Lo que confirma que la supresión de la expresión génica
UGT71A18 juega un papel clave en el aumento de la producción de sesamina. Esta correlación de la mejora de la
productividad sesamina con la regulación a la baja de UGT71A18 está en buen acuerdo con los hallazgos que CYP81Q1
puede convertir sólo aglicona pinoresinol, pero no su glucósido, en sesamina ( Ono et al., 2006; Satake et al., 2013, 2015,
2016 ), Y 90% de pinoresinol está glucosilada en Forsythia células de tipo salvaje o las hojas ( Kim et al., 2009; Morimoto y
Satake, 2013; Murata et al, 2015.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ).
366 Capítulo 12
Además de la alta productividad sesamina, U18i-CPI-Fk También se ha demostrado que poseen otra habilidad prominente como un
proveedor de lignanos estable y sostenible; es decir, la resistencia robusto frente a almacenamiento a largo plazo ( Murata et al,
2015.; Satake et al., 2016 ). Hasta la fecha, los procedimientos universales para a largo plazo de las plantas de los cultivos celulares
no han sido bien desarrollado ( Ogawa et al., 2011; Satake et al., 2016 ). Además, los procedimientos de crioconservación para una
célula de planta particular, son frecuentemente inútil para otras células de la planta ( Ogawa et al., 2011; Satake et al., 2016 ). Por
ejemplo, no hemos tenido éxito en el establecimiento de un procedimiento para la crioconservación a largo plazo de CPI-Fk ( Murata
et al, 2015.; Satake et al., 2016 ). Por lo tanto, las células CPI-Fk tenían que estar continuamente culta, y todos fueron perdidos
después de 2 años de cultura. A diferencia de, Murata et al. (2015) demostraron que las células U18i-CPI-Fk fueron sembrados con
éxito por la criopreservación a base de alginato de sodio en nitrógeno líquido durante más de 6 meses, y que rethawed U18i-CPI-Fk
después de 6 meses de crioconservación biosintetizada sesamina y pinoresinol en los niveles comparables a noncryopreserved
U18i -CPi-Fk ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2016 ). Estos resultados avalan las funcionalidades reproducibles de U18i-CPI-Fk ( Murata
et al., 2015 ). En total, el alto de lignanos (pinoresinol y sesamina) la productividad y el establecimiento de las existencias congeladas
de U18i-CPI-Fk indican la utilidad de marcado U18i-CPI-Fk como una plataforma estable y sostenible de la producción de lignanos ( Fig.
12.5 ).
También de interés es que la irradiación de luz se ha demostrado ser eficaz para la biosíntesis de ambos lignanos endógenos
y exógenos de células U18i-CPI-Fk CPI-Fk y. irradiación Twoweek de células CPi-FK resultó en aumento de 1,5 a 3,0 veces
la acumulación pinoresinol más total que las células cultivadas en la oscuridad ( Morimoto et al, 2011b.; Satake et al., 2013,
2015, 2016 ). Del mismo modo, cuando las células CPi-FK se irradiaron con fluorescente blanca, LED azul y la luz LED rojo
durante 2 semanas, resultó en 2.3-, 2.7-, y 1,6 veces más la acumulación de sesamina, respectivamente, en comparación
con células cultivadas en la oscuridad ( Morimoto et al, 2011b.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). Además, la expresión de la
enzima pinoresinol-glucosylating UGT71A18 fue suprimida en las células CPi-FK irradiadas con LED azul o luz LED rojo ( Morimoto
et al., 2011b ). Este hallazgo también es compatible con el mencionado estudio que demuestra que UGT71A18 RNAi condujo
al aumento de la acumulación de sesamina ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2016 ).
No se observaron efectos positivos similares en U18i-CPI-Fk. En esta células de triple transgénico, aglicona pinoresinol era
3,4 veces y 2,8 veces más acumuladas en el marco fluorescente blanca y la luz LED rojo durante 2 semanas,
respectivamente, que en la oscuridad ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2016 ). la acumulación de sesamina en U18i-CPI-Fk
también era aproximadamente tres veces upregulated específicamente bajo luz LED rojo durante 2 semanas, mientras que la
producción sesamina no fue alterada por la irradiación de fluorescente blanca o luz LED azul ( Murata et al, 2015.; Satake et
al., 2016 ). De nota, estos estudios indican que CPi-Fk y U18i-CPI-Fk poseen diferente sensibilidad a la luz para la producción
sesamina, dado que la luz LED azul muestra el efecto más potente sobre la producción sesamina en CPI-Fk ( Morimoto et al.,
2011b ), Mientras
la producción sesamina se activó más eficazmente por la luz LED rojo en U18i-CPI-Fk ( Murata et al., 2015 ). El
mecanismo molecular que subyace a la diferencia en la producción typedependent lignanos luz de estos transgénico Forsythia
células espera más estudios, pero la supresión de gen UGT71A18 por cualquiera de RNAi o luz azul LED también
pueden afectar a otros caminos biosintéticos que glucosilación pinoresinol.
Tal regulación por incremento dependiente de la luz de la producción de los lignanos se evaluó también en otras plantas naturales o
células. Sobre Linum especies, álbum Linum cultivos en suspensión de células resultó en la acumulación de dos veces más pTOX bajo la
luz roja que los de la oscuridad ( Satake et al, 2015, 2016.; Yousefzadi et al., 2012 ). En S. indicum las hojas después de la siembra, de 3
a 5 semanas de irradiación con la luz LED azul biosintetizada dos veces mayor contenido de sesamina, en comparación con la luz
fluorescente blanca, mientras que el contenido sesamina se disminuyó doble bajo luz LED rojo ( Hata et al, 2012, 2013.; Satake et al.,
2015, 2016 ). En conjunto, estos estudios revelaron que la biosíntesis de los lignanos depende en gran medida de los tipos de luz, y que
la sensibilidad de tipos de luz para la producción de lignanos varía entre los compuestos de lignano y especies de plantas de lignano
productoras.
5.1.2 transgénico Linum plantas
Linum spp. (Lino, Linaceae) son plantas anuales de floración. Este género ha recibido atención dietética y medicinal
debido a la biosíntesis de varios lignanos, incluyendo pTOX y sus compuestos relacionados ( Satake et al., 2015, 2016 ).
Así, Linum especies se cree que son un sustituto de
Podophyllum a la luz de fuente natural de pTOX, y los procedimientos para cultivo de tejidos y de células han sido bien documentados. Por otra
parte, las semillas de lino y aceites se convierten en una alimentación sana populares debido al contenido abundantes de lignanos
beneficiosos para el ser humano ( Goyal et al, 2014.; Kajla et al, 2015.; Satake et al., 2015, 2016 ). Por consiguiente, Linum también es probable
que sea un anfitrión prometedor para la producción de lignanos basada en la ingeniería metabólica.
Renouard et al. (2014) demostraron que PLR-RNAi-transgénico dio lugar a la alta acumulación de diglucósido
pinoresinol y la pérdida completa de SDG en la cubierta de la semilla de
L. usitatissimum ( Renouard et al., 2014 ). Es de destacar que la PLR-RNAi-transgénico Linum
plantas se muestran de biosintetizar un 8-5 '- neolignanos enlaces, alcohol dehydrodiconifnyl, y alcohol
dihidro-dehydrodiconifnyl, mientras que estos compuestos no se detectaron en las plantas de tipo salvaje ( Renouard et al,
2014.; Satake et al., 2015, 2016 ). Estos hallazgos indican que la ingeniería metabólica, incluso RNAi contra un único gen, de
vez en cuando altera algunas vías de biosíntesis y conduce a la generación de serendipitous de fitoquímicos, aunque el
mecanismo molecular preciso todavía tiene que ser investigado. Además, este es el primer informe sobre la generación de la
planta transgénica en la que está diseñada la biosíntesis de lignanos endógeno.
5.1.3 La transformación transitoria de Linum células, órganos y plantas
Hemmati et al. (2007) puesto de manifiesto que la transfección transitoria de raíces peludas de L. perenne con PLR-RNAi acumula
25% menos de las cantidades de justicidin B que la de tipo salvaje. hinoquinina

368 Capítulo 12
También se informó a ser disminuido, cuando L. corymbulosum raíces peludas se transfectaron transitoriamente con
PLR-RNAi ( Bayindir et al., 2008 ). Estos hallazgos sugieren que la catálisis de pinoresinol en secoisolariciresinol afecta la
producción de lignanos aguas abajo, tales como justicidin B y hinoquinina. Sin embargo, se espera que la identificación de
las enzimas responsables de la biosíntesis de justicidin B y hinoquinina para acelerar el desarrollo de procedimientos para la
producción metabólica basada en la ingeniería de estos lignanos. En combinación, estos hallazgos arrojan luz sobre la
ingeniería metabólica basan en demanda de producción utilizando los lignanos Forsythia y Linum transgénico o transitoria
células y plantas de genes transfectados.
5.1.4 Los puestos de control de la ingeniería metabólica de la biosíntesis de lignanos
Cuando se intenta establecer la producción metabólica de lignanos basada en la ingeniería de plantas, dos factores cruciales deben
ser considerados; qué tipo de plantas huésped se utilizará, y que debe emplearse, la generación de plantas transgénicas o
transfectadas transitoriamente. tipos de host se clasifican básicamente en plantas, órganos y cultivos celulares. En cuanto a la
producción de sesamina usando el transgénico Forsythia células, la cantidad de sesamina producida por las células U18i-CPI-Fk es
~ 100-veces menor que la de las semillas de sésamo nativas ( Murata et al., 2015 ). la producción sesamina Sin embargo, basados en
U18i-CPiFk tiene varias ventajas. Primero el Forsythia células transgénicas se propagan de 10 veces en 2 semanas en medio de cultivo
estándar ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2015, 2016 ). En segundo lugar, U18i-CPI-Fk puede ser cultivado y propagado en todo
momento y ninguna ubicación. Esto está en contraste con semillas de sésamo que se pueden cultivar en regiones limitadas sólo una
vez al año. En tercer lugar, U18i-CPI-Fk puede ser almacenado durante mucho tiempo ( Murata et al, 2015.; Satake et al., 2015, 2016 ).
En cuarto lugar, las células U18i-CPI-Fk pueden cultivarse bajo condiciones de temperatura favorable, longitud de onda de luz y la
intensidad, y los componentes del medio. Estas condiciones se pueden optimizar de acuerdo a la demanda de la producción de
sesamina o crecimiento celular ( Kim et al., 2009; Murata et al., 2015 ). De lo contrario, ¿qué hay de la ingeniería metabólica de Forsythia plantas?
Como se dijo anteriormente, no hay procedimientos eficientes para la generación de transgénicos Forsythia plantas se han establecido
debido a la baja notablemente la eficiencia de transformación, que está en contraste con la generación de Forsythia células transgénicas.
Además, la respectiva Forsythia plantas se muestran a favorecer condición diferencial en el cultivo y la regeneración ( Morimoto et al.,
2011a ). Estos resultados conducen a la predicción de la lucha en la generación de transgénicos Forsythia
plantas. Por otra parte, Forsythia Se espera que las plantas que tener mucho mayor biomasa y producir cantidades más grandes
lignanos, en comparación con los cultivos de células en suspensión. Además, estas plantas pueden crecer y propagarse desde
pequeños explantes sin la floración o la formación de semillas ( Morimoto et al, 2011a.; Satake et al., 2015, 2016 ). En combinación,
estos potenciales sugieren que el desarrollo de un procedimiento para la generación eficiente de transgénicos Forsythia abriría un
camino para nuevos y robustos sistemas de producción de lignanos basada en ingeniería metabólica. En otras palabras, aunque la
generación de plantas transgénicas, incluyendo nonmodel forsythia,
consume mucho tiempo y costosos, tales plantas transgénicas, una vez creada, serían útiles para
producción de lignanos sostenible y estable y puede mejorar la resolución fácilmente, en comparación con la producción agrícola.
Las plantas transgénicas en general necesitan ser generados, propagadas, y se cultivaron en una instalación cerrada para plantas
recombinantes. Por el contrario, las plantas transfectadas transitoriamente no están restringidos por las leyes de seguridad biológica. Sin
embargo, la transfección transitoria alberga también desventajas técnicas y prácticas. En primer lugar, la transfección transitoria necesita
ser repetido en cada generación. En segundo lugar, la transfección transitoria de múltiples genes es considerablemente menos eficiente
que la de un solo gen, conduciendo a la producción de bajo nivel de lignanos dirigidos. Además, los métodos de transfección transitoria a
gran escala, que son suficientes para los propósitos industriales, aún no se han desarrollado completamente ( Chen et al., 2013 ). Esta es
también una cuestión esencial, ya que las plantas transfectadas transitoriamente no pueden ser propagadas. Estos hallazgos y
penetración sugieren que el desarrollo de técnicas asociadas, incluyendo la transfección transitoria a gran escala, así como la generación
de plantas transgénicas nonmodel, son requisitos previos para el establecimiento de la producción de lignanos basada en la ingeniería
metabólica utilizando transgénicos o plantas transfectadas transitoriamente, cultivos de órganos y células.
5.2 Ingeniería Metabólica por elicitación
Durante la última década, un cuerpo creciente de estudios ha mostrado que la biosíntesis de los lignanos también se ve afectada por
“elicitores”, que estimulan los sistemas de defensa de las plantas después de la lesión o infección ( Malik et al, 2014.; Satake et al., 2015,
2016 ). Se encontró un gran variedad de compuestos para provocar la elicitación: fitohormonas, jasmonato de metilo (MeJA), y ácido
salicílico (SA), hongos, sus extractos, y componentes de glicano ( Malik et al, 2014.; Satake et al., 2015, 2016 ). Por otra parte, se
encontraron varios lignanos estar correlacionada funcionalmente con los sistemas de defensa de las plantas ( Malik et al, 2014.; Satake
et al, 2013, 2015, 2016.; Zhao et al., 2005 ). Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que los inductores son efectores
prometedores para la biosíntesis de los lignanos ( Berim et al., 2005; Malik et al, 2014.; Satake et al., 2013, 2015, 2016 ). De hecho, los
efectos de varios elicitores sobre la producción de los lignanos y / o la expresión de genes de las enzimas biosintéticas pertinentes se
han detectado hasta ahora en diversos cultivos celulares y raíces peludas de Forsythia, Juniperus, y
Podophyllum especies ( Tabla 12.2 ).
MeJA y SA, se mostró a aumentar la producción de pTOX y los lignanos estructuralmente relacionados en cultivos en
suspensión de células de L. álbum ( Van Fürden et al., 2005 ; Yousefzadi et al., 2010b ), L. nodiflorum ( Van Fürden et al., 2005 ), P.
hexandrum ( Bhattacharyya et al., 2012 ), Y callo de L. austriacum cultivo de callos ( Vardapetyan et al., 2003 ). Estos aumentos
de lignanos son altamente propensos a ser correlacionado funcionalmente con la regulación positiva de la expresión de genes
de enzimas para la biosíntesis de los primeros compuestos intermedios de lignanos (aguas arriba de la biosíntesis de
pinoresinol), tales como alcohol conifenyl, PAL, reductasa cinamoil-CoA (CCR), y CAD en las plantas antes mencionadas ( Bhattacharyya
et al, 2012.; Satake et al, 2015, 2016.; Van Fürden et al., 2005 ; Yousefzadi et al., 2010b ). Estimulación de la producción y
pTOX
370 Capítulo 12
Tabla 12.2: inductores principales y sus efectos sobre la biosíntesis de lignanos.
inductor Objetivo Efecto
Quitooligosacáridos (1 mg) Juniperus chinensis cultivo de callos Incremento de la producción pTOX

jasmonato de metilo (MeJA) (100 μ METRO) F. intermedia cultivo en suspensión de Aumento de la producción
células pinoresinol y matairesinol
L. austriacum cultivo de callos actividad mejorada de TAL, cumarato
3-hidroxilasa (C3H), PPO, y PAL
Mannan (0,1 mg / ml) Aumento pTOX, 6-MPTOX, dPTOX,
α- y β- la producción peltatins
β- 1,3-glucano (0,1 mg / ml) Aumento pTOX y α- la producción
peltatins
El ancimidol (10 - 7 METRO) Aumento pTOX, 6-MPTOX, dPTOX, y α- la
producción peltatins
Indanoyl-isoleucina (5-100 μ M), coronalon, L. nodiflorum cultivo en suspensión de Aumento de la producción
(10-50 μ M), MeJA (100 μ METRO) células desoxipodofilotoxina, una mayor
actividad de 6-hidroxilasa y β- peltatin,
6-O-methyltransferas, aumentó
6-MPTOX, y 5 '- d-6-MPTOX producción
MeJA (100 μ METRO) L. álbum cultivo en suspensión de Aumento de la producción pTOX

células
B. cinerea extraer (3% v / v), P. exigua L. usitatissimum cultivo en suspensión de estimulación rápida de la vía monolignol, la
extraer (3% v / v), F. oxysporum extracto (3% v / v) células actividad PAL mejorada, y la expresión de
genes que codifican PAL, CCR, y CAD
MeJA (50-200 μ METRO) L. tauricum la cultura de raíz peluda Aumento 6MPTOX y 4 '- la producción
DM6MPTOX
El ácido salicílico (SA) (10 μ METRO) L. álbum cultivo en suspensión de PAL mejorada, CCR, y la expresión génica y
células la producción CAD pTOX
La quitina (100 mg / L), el quitosano (100- 200 mg / L. álbum cultivo en suspensión de Aumento lariciresinol y la producción / o
L), MeJA (100-200 μ METRO) células pTOX
F. graminearum extraer (1% v / v), L. álbum cultivo en suspensión de PAL mejorada, CCR, CAD, y la expresión génica
Sclerotinia sclerotiorum extraer (1% v / v), células PLR, el aumento de la producción y pTOX
R. stolonifer extraer (1% v / v), R. solani lariciresinol
extracto (1% v / v)
MeJA (10-100 μ METRO) P. hexandrum cultivo en suspensión de Los cambios en el proteoma celular, aumento de la
células producción pTOX
F. graminearum extraer (1% v / v), L. álbum la cultura de raíz peluda PAL mejorada, CCR, CAD, y la expresión
S. sclerotiorum extraer (1% v / v), génica PLR, aumentó pTOX, 6MPTOX, y la
Trichoderma viride extraer (1% v / v), quitosano producción lariciresinol
(100 mg / L)
Quitosano y quitina oligómeros (100 mg L. álbum cultivo en suspensión de PAL mejorada, CCR, CAD, y la expresión
/ L) células génica PLR, aumentó pTOX, 6MPTOX, y la
producción lariciresinol
F. graminearum filtrado de cultivo (1% v / v) L. álbum suspensión celular Aumento de compuesto fenólico, pTOX, y
cultura lariciresinol producción, la actividad PAL
mejorada
CAD, cinamílico deshidrogenasa; CCR, reductasa cinamoil-CoA; MeJA, jasmonato de metilo; PAL, fenilalanina amonialiasa; PPO,
polifenoloxidasa; PTOX, podofilotoxina; TAL, tirosina amoníaco-liasa.
la regulación al alza de la expresión génica de estas enzimas biosintéticas de MeJA y SA también se observaron en las raíces
peludas de L. tauricum ( Ionkova de 2009 ). Por otra parte, MeJA se encontró para potenciar la producción de pinoresinol y
matairesinol en F. intermedia cultivo en suspensión de células ( Schmitt y Petersen, 2002 ).
También se encontraron oligómeros de quitina y quitosano para estimular la producción pTOX y / o la expresión de genes de
las enzimas de lignano-biosintética, incluyendo PAL, AAR, CAD, y PLR, en el callo de L. austriacum ( Vardapetyan et al., 2003 ),
y de callos y peludas raíces de L. álbum ( Bahabadi et al., 2011, 2014A, b ). En L. álbum raíces peludas, tratamiento de 5 días
con hexámero quitosano mostraron la producción pTOX y lariciresinol más potente y la regulación positiva de la expresión del
gen de PAL, CCR, CAD, y PLR de oligómeros de quitosano ( Bahabadi et al, 2014b.; Satake et al., 2015, 2016 ).
También se encontraron cocultivo Fungal, extractos, y filtrado para exhibir elicitación similar sobre la producción de los
lignanos ( Tabla 12.2 ). Botrytis cinerea, Phoma exigua, y Fusarium oxysporum
extractos potenció la actividad PAL y la expresión génica de PAL, CCR, y CAD en
L. usitatissimum células en suspensión ( Hano et al., 2006 ). Cuando L. álbum cultivos celulares se incubaron con Fusarium
graminearum Extracto de 5 días, 7 veces mayor pTOX y PAL más de 10 veces, CCR, y CAD mRNAs se detectaron que
las células no tratadas, lo que demuestra que este extracto exhibió efectos más potentes sobre la producción pTOX y
PAL, CCR, y la expresión de CAD, en comparación para tratamiento de 3 días con quitosano, quitina, o MeJA ( . Bahabadi
et al, 2011, 2012, 2014A; Satake et al., 2015, 2016 ).
Rhizopus stolonifer y Rhizoctonia solani extractos se encontró que era biosintetizar 8,8 veces y
6,7 veces mayor lariciresinol en L. álbum cultivos de células después del tratamiento de 5 días. Además, 2-días de incubación
con Rhizopus stolonifer extracto resultó en la inducción de más de 5 veces del gen PLR en L. álbum células y raíces peludas ( .
Bahabadi et al, 2012, 2014A; Satake et al., 2015, 2016 ). En conjunto, estos estudios mostraron que elicitores de extracto de
hongos exhibieron actividades únicas en las rutas de biosíntesis de lignano, aunque la investigación de los mecanismos
moleculares subyacentes está en marcha.
Es de destacar que no hay datos para la regulación inductor dirigida de enzimas o su expresión de genes responsables de
la aguas arriba de matairesinol en vías de biosíntesis de lignanos nunca se ha informado. Investigación de los efectos de
elicitores sobre la expresión de genes que codifican enzimas de lignano-biosintética aguas abajo de PLR conducirá al
desarrollo de nuevos métodos de ingeniería metabólica de la biosíntesis de los lignanos usando diversas plantas.
6. Conclusiones
En este capítulo se ha proporcionado una visión general de los diversos avances recientes en estudios de lignanos: (1) nuevos genes
que codifican enzimas para la biosíntesis de las vías de lignanos dietéticos y medicinales; (2) la producción de varios lignanos por
transgénicos o plantas transfectadas transitoriamente, órganos,

372 Capítulo 12
y células; (3) la información genómica y transcriptómica de plantas ricos en lignanos; y (4) la regulación al alza de la producción de
lignanos en las células y plantas por la luz y elicitores. Estos hallazgos sugieren que la productividad de los lignanos en plantas se
mejora notablemente por la combinación de la modificación genética (incluyendo la generación de plantas transgénicas), luz, y / o
inductores. Por ejemplo, la elicitación puede contribuir a un aumento en la producción de sesamina por U18i-CPI-Fk irradia con LED
rojo ( Satake et al., 2016 ). Además, la integración de los datos experimentales antes mencionada es útil para la optimización de
metabólica estrategia de producción de lignanos basada en la ingeniería: especies de células, cultivos de órganos, plantas, Tipo de luz,
elicitores, y estrategias de transfección, en última instancia, conduce a la producción de lignanos eficiente demanda en a través de
ingeniería metabólica sinérgico.
La aceptación pública de la seguridad y utilidad de los alimentos transgénicos sigue siendo controvertido. Generalmente, dos riesgos
potenciales en plantas transgénicas se han señalado: riesgos de genes o proteínas recombinantes para cuerpos humanos y los de la
interrupción de los sistemas ecológicos. Sin embargo, debe ser más notable que los lignanos producidas por las plantas
transgénicas son químicamente idénticos a los naturales, y que cualquier genes o proteínas recombinantes será eliminado en el
proceso de purificación. Por lo tanto, fitoquímicos beneficiosos, incluyendo los lignanos, producidas por plantas transgénicas,
probablemente obtendrán mucho más fácil la aceptación pública y la aprobación de comercialización por parte de las organizaciones
administrativas pertinentes de cada nación para la seguridad de los alimentos, en comparación con los alimentos transgénicos sí
mismos o los productos proteicos. Además, la ampliación de la producción de lignanos transgénico metabólica basada en la
ingeniería y su industrialización debe llevarse a cabo en un sistema de cultivo cerrado. Por lo tanto, la contaminación del medio
ambiente por las plantas transgénicas y sus productos recombinantes se apagará, lo que garantiza la seguridad ecológica ( Chun y
Kozai, 2001; Hirai et al., 2010; Kato et al., 2010 ).
En total, los recientes avances en la ingeniería metabólica de la biosíntesis de los lignanos elevarán la innovación de los sistemas de
producción de varios lignanos beneficiosos, lo que lleva a la creación de la oferta relacionadas con la dieta lignanos eficiente, estable y
sostenible en la demanda, y, en última instancia, la extensión de nuestra salud la esperanza de vida en un futuro próximo.
Reconocimiento
Este trabajo fue, en parte, con el apoyo del Proyecto Planta de Fabricación del Ministerio de Economía, Tecnología e Industria de Japón.
abreviaturas
CANALLA cinamílico deshidrogenasa
CCR Cinamoil-CoA reductasa
DIR proteína Dirigent
ER El receptor de estrógenos
MAPK Mitogen-activated proteína quinasa

MeJA metil jasmonato

MRHM Matairesinol O-metiltransferasa
CAMARADA fenilalanina amonialiasa
PIPA Pinoresinol-lariciresinol / isoflavona / phenylcoumaran bencílico reductasa éter
PLR Pinoresinol-lariciresinol reductasa
pTOX podofilotoxina
RNAi la interferencia de ARN
SA Ácido salicílico
SDG diglucosida secoisolariciresinol
SIRD secoisolariciresinol deshidrogenasa
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CAPÍTULO 12

Figura 12.1: estructuras químicas de lignanos Naturales.

Figura 12.2: estructuras químicas de derivados de podofilotoxina semisintéticos.

ingeniería de lignanos dietéticos.

2 Lignan Biosíntesis Pathways

Figura 12.3: Biosíntesis Pathways de fenilalanina a coniferil alcohol.

Figura 12.4: Biosíntesis Pathways de Principales lignanos.

a noviembre. En contraste, UGT71A18 se expresó prominente de septiembre a noviembre, mientras que se

CYP719A23 y CYP719A24 son enzimas homólogas identificadas en P. hexandrum y P. peltatum, respectivamente ( .

3 genomas y Transcriptomes de plantas ricos en lignanos

4 Actividad Biológica Lignan en mamíferos

Raíces, Rizoma, Rizoma Cultivo deHoja,

Illumina Illumina Illumina Solexa Illumina Roche Illumina Illumina Illumina

Genoma Analizador IIx Genoma Analizador

2x100 2x44, 2 × 90 pb 2 × 54mers

757,2 287.4 26,2719.44

2.10 Mb 20125 947 1058 621 463 826 1174 1666

estables y sostenibles de lignanos dietéticos beneficiosos.

5 Ingeniería Metabólica de la biosíntesis Lignan

5.1 Ingeniería Metabólica de plantas transgénicas y células

5.1.1 transgénico Forsythia Células

Figura 12.5: Ingeniería Metabólica de Forsythia Cell Suspension.

5.1.2 transgénico Linum plantas

5.1.3 La transformación transitoria de Linum células, órganos y plantas

25% menos de las cantidades de justicidin B que la de tipo salvaje. hinoquinina

células y plantas de genes transfectados.

5.1.4 Los puestos de control de la ingeniería metabólica de la biosíntesis de lignanos

2011a ). Estos resultados conducen a la predicción de la lucha en la generación de transgénicos Forsythia

metabólica utilizando transgénicos o plantas transfectadas transitoriamente, cultivos de órganos y células.

5.2 Ingeniería Metabólica por elicitación

Podophyllum especies ( Tabla 12.2 ).

Tabla 12.2: inductores principales y sus efectos sobre la biosíntesis de lignanos.

inductor Objetivo Efecto

Quitooligosacáridos (1 mg) Juniperus chinensis cultivo de callos Incremento de la producción pTOX

MeJA (100 μ METRO) L. álbum cultivo en suspensión de Aumento de la producción pTOX

células producción pTOX

transgénicos o plantas transfectadas transitoriamente, órganos,

ingeniería metabólica sinérgico.

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