Cancer de Pulmon OK PDF

INFORME DE EVALUACIÓN CIENTÍFICA BASADA
EN LA EVIDENCIA DISPONIBLE
Condición de Salud: Cáncer de Pulmón
Tecnología Sanitaria Evaluada: Nivolumab, Pembrolizumab
Subsecretaría de Salud Pública
Sistema de Protección Financiera para Diagnósticos y Tratamientos de Alto Costo.
División de Planificación Sanitaria Ley Nº 20.850. “Ley Ricarte Soto”.
Departamento Evaluación de Tecnologías Sanitarias
y Salud Basada en Evidencia
INFORME DE EVALUACIÓN CIENTÍFICA BASADA EN LA EVIDENCIA DISPONIBLE CÁNCER DE PULMÓN
Ministerio de Salud. Informe de Evaluación Científica Basada en la Evidencia Disponible. Cáncer de Pulmón.
Santiago, MINSAL 2017.
Todos los derechos reservados. Este material puede ser reproducido total o parcialmente para fines de
diseminación y capacitación. Prohibida su venta.
Fecha 1ª Edición: 2017
2
ÍNDICE
1. SOLICITUD ....................................................................................................................................................... 5
2. CONDICIÓN DE SALUD ANALIZADA ................................................................................................................ 5
3. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS ....................................................................................................... 5
4. RESUMEN EJECUTIVO ..................................................................................................................................... 6
Eficacia de los tratamientos ........................................................................................................................... 6
Evaluación Económica .................................................................................................................................... 6
Implementación y efectos en las redes asistenciales .................................................................................... 7
5. DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD ................................................................................................................ 8
Diagnóstico e identificación de subgrupos .................................................................................................... 8
6. ALTERNATIVAS DISPONIBLES .......................................................................................................................... 9
7. DESCRIPCIÓN DE LOS TRATAMIENTOS ......................................................................................................... 10
a. Definición ................................................................................................................................................. 10
b. Registro e Indicación ................................................................................................................................ 10
c. Presentación ............................................................................................................................................. 11
d. Laboratorio............................................................................................................................................... 11
e. Posología .................................................................................................................................................. 11
8. ANÁLISIS CRITERIOS DE INGRESO ................................................................................................................. 12
Pertinencia de la indicación ......................................................................................................................... 12
Seguridad ..................................................................................................................................................... 12
Umbral ......................................................................................................................................................... 12
Disponibilidad del Fondo ............................................................................................................................. 12
9. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS ................................................................................................................ 14
Resultados de la búsqueda de evidencia ..................................................................................................... 14
10. ANÁLISIS ECONÓMICO ............................................................................................................................... 25
Resultados y descripción de la evidencia encontrada ................................................................................. 25
Consideraciones sobre la evidencia encontrada .......................................................................................... 33
Acuerdos de riesgo compartido ................................................................................................................... 35
Precio Máximo Industrial ............................................................................................................................. 36
Impacto Presupuestario ............................................................................................................................... 36
11. IMPLEMENTACIÓN Y EFECTOS EN LAS REDES ASISTENCIALES ................................................................... 37
12. REPERCUSIONES ÉTICAS, JURÍDICAS Y SOCIALES ........................................................................................ 40
13. ALCANCE Y PLAZO DE LA EVALUACIÓN ...................................................................................................... 40
3
14. CONCLUSIÓN .............................................................................................................................................. 40

REFERENCIAS .................................................................................................................................................... 41
ANEXO SEGURIDAD .......................................................................................................................................... 44
4
CÁNCER DE PULMÓN
1. SOLICITUD
Afatinib, Alectinib, Atezolizumab, Ceritinib, Crizotinib, Erlotinib, Gefitinib, Nivolumab,
Pembrolizumab, Paclitaxel.
2. CONDICIÓN DE SALUD ANALIZADA

Cáncer de Pulmón de células no pequeñas.
3. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS

Nivolumab, Pembrolizumab.
5
4. RESUMEN EJECUTIVO
El cáncer de pulmón corresponde a tumores malignos que se originan en las vías aéreas o del
parénquima pulmonar. En el año 2013 se estableció el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados
Unidos (EEUU) a más de 225.000 individuos, y más de 150.000 individuos fallecieron por la
enfermedad. La neoplasia es rara antes de los 40 años y las cifras aumentan hasta llegar a los 80
años, límite después del cual vuelve a disminuir. La probabilidad de padecer cáncer de pulmón
durante la vida es de 8% en varones y 6% aproximadamente en mujeres.
Eficacia de los tratamientos

Pembrolizumab 1ª línea
- Pembrolizumab disminuye la mortalidad en comparación con
quimioterapia.
- Pembrolizumab disminuye los efectos adversos en comparación con
quimioterapia.
- Pembrolizumab disminuye la mortalidad en comparación con
quimioterapia.
- Pembrolizumab disminuye los efectos adversos en comparación con
quimioterapia.
Nivolumab 2ª línea
- Nivolumab disminuye la mortalidad.
- Nivolumab disminuye los efectos adversos.
Evaluación Económica
Tanto Nivolumab como Pembrolizumab son costosos y se asocian a una ganancia mayor de AVAC
en comparación al tratamiento estándar, resultando en una razón incremental de costo
efectividad mayor al sugerido en Chile de 1 PIB per cápita. Esto se explica principalmente por el
costo total esperado del tratamiento por paciente que a su vez está determinado por el alto precio
de las intervenciones comparadas con el tratamiento estándar.
Tal y como muestra la experiencia internacional de cobertura financiera en estas intervenciones, la
implementación de una estrategia de descuentos o acuerdos de riesgo compartido, favorece el
perfil de costo efectividad de las alternativas de tratamiento.
El impacto presupuestario para el primer año de cobertura financiera para Pembrolizumab
primera línea es de MM$ 12.844, Pembrolizumab segunda línea MM$3.449 y para Nivolumab
MM$11.494
6
Implementación y efectos en las redes asistenciales

No existe red de atención suficiente para dar respuesta a este problema de Salud.
Tabla resumen de los tratamientos solicitados.

Favorable/
Problema de Tratamiento ¿Fue Etapa en que
No Observaciones
Salud solicitado evaluado? se excluye
favorable
Cáncer de
Pulmón no Afatinib No *
microcítico
Cáncer de
Pulmón no Alectinib No *
microcítico
Cáncer de
Pulmón no Atezolizumab No *
microcítico
Cáncer de
Pulmón no Ceritinib No *
microcítico
Cáncer de
Pulmón no Crizotinib No *
microcítico
Cáncer de
Pulmón no Erlotinib No *
microcítico
Cáncer de
Pulmón no Gefitinib No *
microcítico
Cáncer de El impacto presupuestal
Nivolumab 2ª No Análisis
Pulmón no Sí supera la disponibilidad
línea favorable económico
microcítico presupuestaria.
Cáncer de El impacto presupuestal
Pembrolizumab No Análisis
Pulmón no Sí supera la disponibilidad
1ª línea favorable económico
microcítico presupuestaria.
Implementaci Evaluación de redes no
Cáncer de ón y efectos favorable.
Pembrolizumab No
Pulmón no Sí en las redes
2ª línea favorable
microcítico asistenciales
Cáncer de
Pulmón no Paclitaxel No *
microcítico
*Los tratamientos que iniciaron evaluación fueron Pembrolizumab y Nivolumab, conforme a lo establecido
en la resolución N°1062, de 2017, de Subsecretario de Salud Pública y las recomendaciones del
Departamento Manejo Integral del Cáncer y otros Tumores de la División de Prevención y Control de
Enfermedades del Ministerio de Salud.
7
5. DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD
El cáncer de pulmón es uno de los cánceres más comunes en el mundo (1). Son los tumores
malignos que se originan en las vías aéreas o del parénquima pulmonar (2). El cáncer pulmonar es
la causa más común de muerte por cáncer en varones y mujeres estadounidenses. En el año 2013
se estableció el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos (EEUU) a más de 225.000
individuos y más de 150.000 individuos fallecieron por la enfermedad. La incidencia del cáncer en
cuestión alcanzó su punto máximo en varones en el segundo lustro del decenio de 1980, para
llegar a un nivel uniforme en las mujeres. La neoplasia es rara antes de los 40 años y las cifras
aumentan hasta los 80 años, límite después del cual vuelve a disminuir. La probabilidad de que
surja cáncer de pulmón, calculada para toda la vida, es de 8% en varones y 6% aproximadamente
en mujeres (3).
Diagnóstico e identificación de subgrupos

a. Método diagnóstico:
El diagnóstico de esta patología se realiza mediante biopsia de pulmón. (4)
b. Identificación de subgrupos:
Se reconocen los siguientes subgrupos:
- Microcítico (de células pequeñas).
- No Microcítico (de células no pequeñas). (4)
8
6. ALTERNATIVAS DISPONIBLES
Las alternativas disponibles de tratamiento del cáncer de pulmón dependerán del tipo de cáncer
(células pequeñas o no pequeñas), el estadio del tumor, características moleculares y el estado de
salud en general del paciente. Lo pacientes en estados tempranos con tumores de células no
pequeñas son tratados generalmente con tratamientos quirúrgicos, quimioterapia y radioterapia,
por lo general en una combinación de éstas con el fin de erradicar el tumor. Para pacientes con
metástasis radicada a un solo órgano y de fácil resección, por lo general se recomienda el mismo
tratamiento descrito anteriormente.
En estadios más avanzados, se recomienda tratar de manera sistémica con el fin de aumentar la
sobrevida manteniendo la calidad de vida el mayor tiempo posible y disminuyendo los eventos
adversos al tratamiento. En estas etapas de la enfermedad, lo usual era el tratamiento paliativo,
pero el desarrollo de nuevas moléculas ha dado la posibilidad de iniciar tratamiento con nuevos
agentes citotóxicos que junto con la inmunoterapia ofrece un rango amplio de alternativas en este
tipo de pacientes.
El tratamiento puede cambiar dependiendo también del sitio de la metástasis. La metástasis ósea
es una complicación frecuente en esta enfermedad, en estos casos se recomienda tratamiento con
inhibidores de los osteoclastos de manera preventiva. Por otra parte, el tratamiento paliativo de
los síntomas puede incluir ciclos cortos de radioterapia para ayudar con la disnea producida por
obstrucción de la vía área, disfagia o hemoptisis.
9
7. DESCRIPCIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
a. Definición
Nivolumab.
Es un anticuerpo monoclonal, un tipo de proteína diseñada para reconocer y atacar una
substancia diana específica, que se encuentra en el cuerpo.
Ataca y bloquea una proteína diana llamada receptor de muerte programada-1 (PD-1), que
puede inhibir la actividad de las células T (un tipo de glóbulos blancos de la sangre que
forman parte del sistema inmunitario, la defensa natural del organismo). Atacando a PD-1,
nivolumab bloquea su acción y previene de la inhibición de sus células T. Esto ayuda a
aumentar su actividad frente a las células del cáncer de pulmón. (1)
Pembrolizumab.
Es un anticuerpo monoclonal que actúa ayudando al sistema inmunitario a combatir el
cáncer, tal como el tratamiento anterior. Los pacientes reciben Pembrolizumab cuando su
cáncer se ha extendido o no se puede eliminar con cirugía. (1)
b. Registro e Indicación
Nivolumab.
Está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de las
células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), que muestra progresión durante o
después de la quimioterapia basada en platino. (2)
Nivolumab tiene registro en ISP B-2561/15 B-2562/15.
Pembrolizumab.
En monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón
no microcítico (CPNM) metastásico en adultos, cuyos tumores expresen PD-L1 con una
proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés), ≥50% sin mutaciones
tumorales positivas de EGFR o ALK.
En monoterapia está indicado para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o
metastásico en adultos, cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥1% y que hayan
recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones
tumorales positivas de EGFR o ALK, deben haber recibido también terapia dirigida antes de
recibir Pembrolizumab. (1)
Pembrolizumab tiene registro en ISP B-2631/16.
10
c. Presentación
Nivolumab
Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril). Líquido, de incoloro a
amarillo pálido, de transparente a opalescente que puede contener algunas (pocas)
partículas. La solución tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolalidad de
aproximadamente 340 mOsm/kg. (1)
Pembrolizumab
Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino. (1)
d. Laboratorio
Nivolumab
BRISTOL - MYERS SQUIBB DE CHILE. (2)
Pembrolizumab
MERCK SHARP & DOHME (I.A.) LLC (Importado Terminado con Reacondicionamiento
Local). (2)
e. Posología
Nivolumab
La dosis recomendada de es 3 mg/kg de nivolumab, administrado por vía intravenosa
durante 60 minutos cada 2 semanas. (1)
Pembrolizumab
Se debe administrar mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.
La dosis recomendada es de:
 200 mg para CPNM, que no ha sido tratado previamente con quimioterapia.
 2 mg/kg para CPNM, que ha sido tratado previamente con quimioterapia. (1)
11
8. ANÁLISIS CRITERIOS DE INGRESO
Pertinencia de la indicación
Todos los medicamentos cumplen el criterio, dado que todos están registrados e indicados para
el tratamiento en cuestión.
Seguridad
No se encontraron alertas sanitarias que hayan sido reportadas después de la comercialización de
la tecnología en agencias regulatorias internacionales, y que hayan implicado el retiro del
tratamiento del mercado.
A pesar de lo anterior, con fecha 13 de Febrero de 2017, el ISP notificó que tratamiento con
inmunosupresores, podría generar reactivación del virus hepatitis b.
El perfil de seguridad para cada tratamiento evaluado se adjunta en el Anexo de Seguridad, el cual
es extraído de la información reportada en la ficha técnica de la EMA, que se actualiza con los
reportes de reacciones adversas observadas luego de la comercialización del medicamento.
Todos los tratamientos cumplen con el criterio de seguridad.
Con fecha 22 de noviembre de 2017, a través de ordinario N° 2062, el Instituto de Salud Pública
emitió informe técnico N° 41, Sobre seguridad de los tratamientos posibles de incorporar en el
Sistema de Protección Financiera establecido por la Ley Ricarte Soto. Analizado dicho informe, se
mantienen las conclusiones señaladas precedentemente.
Umbral
Todos los tratamientos cumplen con este criterio ya que superan el umbral. El costo anual por
paciente para Nivolumab (segunda línea), sería de unos 32 millones de pesos 1, de Pembrolizumab
en 1ª línea de unos 62 millones de pesos y en 2ª línea de 26,5 millones de pesos 2.
Disponibilidad del Fondo

Para efectos del cálculo de este criterio de ingreso, la disponibilidad del fondo se estimó al alza con
un fondo disponible calculado de $13.000 MM de pesos, con el fin de evitar declarar como no
evaluables intervenciones, en las que posteriormente pudiera constatarse un impacto
presupuestario inferior a lo disponible. Lo anterior en espera de la holgura presupuestaria
informada por la Dirección de Presupuestos del Ministerio de Hacienda. Lo anterior, en espera de
1
Se consideraron 12 ciclos en promedio de tratamiento y precios (fuente IMS) de 444.795 por 40 mg y 1.111.996 por 100 mg.
2
Se consideraron 15 ciclos en 1ª línea y 8,5 ciclos en segunda línea en promedio, de tratamiento y un precio de 2.079.786 por 100mg.
12
la holgura presupuestaria informada por la Dirección de Presupuestos del Ministerio de Hacienda,

el que finalmente fue informado a través de Oficio N°1844, de 26 de octubre de 2017,
estableciendo que ésta es de $9.869 millones para 2018.
De este modo, en una primera instancia con una estimación de holgura al alza efectuada por el
Ministerio de Salud, los tratamientos evaluados cumplieron con este criterio de no sobrepasar la
disponibilidad del Fondo. Sin embargo, luego de la información remitida por DIPRES,
pembrolizumab en primera línea y novilumab no cumplen con este criterio. El impacto
presupuestario de los tratamientos incluidos en esta evaluación, son analizados en más detalle en
la sección Análisis Económico de este informe.
13
9. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS

Se evaluó la eficacia de Pembrolizumab y Nivolumab en pacientes con Cáncer de Pulmón no
microcítico.
Resultados de la búsqueda de evidencia

Se presenta primeramente tablas resumen con las características de la evidencia encontrada.
El presente resumen compara pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal anti PD1, contra
quimioterapia de primera línea, para pacientes con CPNCP avanzado, sin tratamiento previo.
Tabla 1. Características de la evidencia, Pembrolizumab 1ª línea
Cuál es la evidencia Encontramos una revisión sistemática (3), que incluye un estudio primario
Véase matriz de evidencia pertinente, el ensayo aleatorizado Keynote 024, reportado en dos
en Epistemonikos más referencias (4), (5).
abajo.
Qué tipo de pacientes CPNCP etapa IV confirmado por histología o citología, sin mutaciones de
incluyeron los estudios* EGFR ni translocación de ALK, sin tratamiento previo para enfermedad
metastásica, en ECOG 0-1, al menos una lesión medible por RECIST, y un
score de expresión de PDL1 de al menos 50% en la biopsia.
Excluyeron uso de corticoides sistémicos, inmunosupresión, metástasis
cerebrales sin tratamiento, enfermedad autoinmune activa, enfermedad
pulmonar difusa activa o historia de neumonitis que haya requerido usar
corticoides. Los pacientes podían continuar la terapia después de la
progresión si se mantenían clínicamente estables y su tratante
consideraba que había un beneficio clínico producto del tratamiento.
Qué tipo de intervenciones Intervención: Pembrolizumab 200 mg c/21 días por 35 ciclos.
incluyeron los estudios* Comparación: Quimioterapia a elección del investigador (carboplatino +
pemetrexato, cisplatino + pemetrexato, cisplatino + pemetrexato,
carboplatino + gemcitabina o carboplatino + paclitaxel), hasta un máximo
de 4-6 ciclos. Pemetrexato sólo se usó en histología no escamosa; se
permitía quimioterapia de mantención en dichos pacientes.
Qué tipo de desenlaces Desenlace primario: Sobrevida libre de progresión.

midieron Desenlace secundario: Sobrevida global, tasa de respuesta objetiva,
seguridad.
Fuente de financiamiento Merck
14
El presente resumen compara pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal anti PD1, contra
quimioterapia de segunda línea, para pacientes con CPNCP avanzado, que progresan tras el
tratamiento de primera línea.
Tabla 2. Características de la evidencia, Pembrolizumab 2ª línea
Cuál es la evidencia Encontramos seis revisiones sistemáticas (6), (7), (8), (3), (9), (10), que
Véase matriz de evidencia en incluyen un estudio primario, el ensayo aleatorizado Keynote 010 (11).
Epistemonikos más abajo.
Qué tipo de pacientes Pacientes adultos portadores de CPNCP avanzado, con progresión
incluyeron los estudios* medida por RECIST después de dos o más ciclos de quimioterapia de
primera línea basada en platino (como asimismo un inhibidor de
tirosina kinasa adecuado para aquellos con mutaciones de EGFR o
rearreglo de ALK).
Debían tener enfermedad medible, ECOG 0-1, una muestra de tumor
para análisis, y expresión de PD-L1 en al menos 1% de las células
tumorales.
Excluyeron pacientes ya tratados con terapia anti PD-1 ó con
docetaxel, metástasis cerebrales o meningitis carcinomatosa conocida
y enfermedad autoinmune activa que requiriera tratamiento con
esteroides sistémicos.
Qué tipo de intervenciones Intervención: Pembrolizumab 2 mg/kg ev cada 3 semanas o bien

incluyeron los estudios* pembrolizumab 10 mg/kg ev cada 3 semanas.
2
Comparación: Docetaxel 75 mg/m ev cada 3 semanas.
El tratamiento se mantenía por 24 meses o hasta progresión, efectos
tóxicos intolerables, decisión del tratante, retiro de consentimiento, u
otras razones.
Qué tipo de desenlaces Desenlace primario: Sobrevida global y sobrevida libre de progresión.
midieron Desenlaces secundarios: Seguridad, tasa de respuesta, duración de la
respuesta.
Fuente de financiamiento Merck & Co.
15
El presente resumen compara Nivolumab, un anticuerpo monoclonal contra PD1, con
quimioterapia, para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer pulmonar
avanzado, no células pequeñas.
Tabla 3. Características de la evidencia, Nivolumab 2ª línea
Cuál es la evidencia Encontramos nueve revisiones sistemáticas

Véase matriz de evidencia en (12),(13),(14),(15),(16),(17),(18),(19),(20), que incluyen dos ensayos
Epistemonikos más abajo. aleatorizados (Checkmate 017 y Checkmate 057) (21),(22).
Qué tipo de pacientes Checkmate 017 (21): Cáncer pulmonar no células pequeñas avanzado
incluyeron los estudios* (Etapas IIIB o IV), sólo histología escamosa, con recurrencia después de
un esquema de quimioterapia basada en platino, que tuvieran muestra
de tejido para análisis. ECOG 0-1. Podían tener metástasis cerebrales,
pero tratadas. Excluyeron pacientes con enfermedad autoinmune,
enfermedad pulmonar difusa sintomática, inmunosupresión sistémica,
y terapia previa con estimuladores de células T, inmunoterapia o
docetaxel.
Checkmate 057 (22): La principal diferencia con Checkmate 017 es que
incluyeron sólo histología no escamosa. Además, en este ensayo
incluyeron recurrencia durante el tratamiento con quimioterapia
basada en platino, y los pacientes podían haber recibido o estar
recibiendo una línea adicional de tratamiento con anti EGFR o anti ALK
si tenían esas alteraciones moleculares tratables. Asimismo permitían
terapia de mantención con pemetrexato o bevacizumab.
Qué tipo de intervenciones Checkmate 017 (21) y Checkmate 057 (22):

incluyeron los estudios* Intervención: Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas.
2
Comparación: Docetaxel 75 mg/m cada 3 semanas.
Ambos tratamientos hasta progresión o suspensión por toxicidad u
otras razones.
Qué tipo de desenlaces Checkmate 017 (21) y Checkmate 057 (22):

midieron Desenlace primario: Sobrevida global.
Desenlaces secundarios: Respuesta objetiva en lesiones medibles,
sobrevida libre de progresión, resultados reportados por pacientes,
eficacia de acuerdo a la expresión de PD-L1, y seguridad.
Fuente de financiamiento Bristol-Myers Squibb (ambos ensayos).
16
Resumen de resultados
Antes de exponer los resultados, se presentan las tablas de epistemonikos de los tres tratamientos
en consideración.
Ilustración 1. Pembrolizumab versus quimioterapia para el tratamiento de primera línea del

cáncer pulmonar no células pequeñas avanzado
17
Ilustración 2. Pembrolizumab versus quimioterapia para el tratamiento de segunda línea del

cáncer pulmonar no células pequeñas avanzado
18
Ilustración 3. Nivolumab versus quimioterapia para el tratamiento de segunda línea del cáncer
pulmonar no células pequeñas avanzado
19
La información sobre los efectos de Pembrolizumab está basada en 1 ensayo aleatorizado que
incluyó 305 pacientes. El resumen de los resultados es el siguiente:
Tabla 4. Resumen de Resultados, Pembrolizumab 1ª línea
Pembrolizumab versus quimioterapia para primera línea del CPNCP avanzado.

Pacientes Cáncer pulmonar no células pequeñas avanzado, sin tratamiento previo
Intervención Pembrolizumab
Comparación Quimioterapia
Efecto absoluto estimado*

Efecto Certeza de
Mensajes clave en
Desenlaces relativo la evidencia
SIN CON Diferencia términos sencillos
(IC 95%) (GRADE)
Pembrolizumab Pembrolizumab (IC 95%)
RR 0,65
(0,49 a
Mortalidad Pembrolizumab
0,88)
A 1 año 160 menos disminuye la
-- 457 297 ⊕⊕⊕⊕
(55 a 233 mortalidad en
(1 ensayo/ por 1000 por 1000 Alta
menos) comparación con
305
quimioterapia.
pacientes)
RR 0,49
(0,36 a
270 Pembrolizumab
Eventos 0,67)
menos disminuye los
adversos -- 530 260 ⊕⊕⊕⊕
(175 a efectos adversos
(Grado 3 ó (1 ensayo/ por 1000 por 1000 Alta
339 en comparación
superior) 305
menos) con quimioterapia
pacientes)
IC = Intervalo de confianza del 95%.

RR = Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group.
*Los riesgos SIN pembrolizuman están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON pembrolizumab (y
su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia: Estos resultados se aplican a pacientes
con CPNCP, sin mutaciones de EGFR ni rearreglo de ALK, no tratados previamente para su
enfermedad metastásica, con score de expresión de PDL-1 de al menos 50% en la biopsia, en
buen estado funcional; no se aplican para pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, ni
tampoco a aquellos con contraindicación para usar inmunoterapia (enfermedad autoinmune o
inmunosupresión). Tampoco se aplican a pacientes ya tratados con inmunoterapia o ya
tratados para su enfermedad avanzada. Si bien no fueron incluidos, estos resultados podrían
extrapolarse a pacientes en ECOG 2, en los cuales el beneficio en toxicidad (apartado
siguiente), podría ser más significativo.
20
Sobre los desenlaces incluidos en este resumen: Los desenlaces incluidos fueron los
considerados como críticos para la toma de decisiones por los autores de este resumen.
Pembrolizumab disminuyó la mortalidad (5) y mejoró los otros desenlaces reportados por los
autores (Ej. respuesta objetiva, sobrevida libre de progresión). Al mismo tiempo, se acompañó
de menos efectos adversos grado 3 ó superior. Es destacable respecto a este punto, que ambas
terapias (inmunoterapia y quimioterapia citotóxica), difieren especialmente en el perfil de
efectos adversos, lo cual también se vio reflejado en este estudio, con más diarrea y
neumonitis grado 3 ó superior al usar pembrolizumab, predominando la toxicidad
hematológica (anemia, neutropenia, trombopenia) y constitucional (fatiga y anorexia) al usar
quimioterapia.
La información sobre los efectos de pembrolizumab está basada en un ensayo aleatorizado que
incluyó 1034 pacientes (11). El resumen de los resultados es el siguiente:
Tabla 5. Resumen de Resultados, Pembrolizumab 1a línea
Pembrolizumab versus quimioterapia para segunda línea del CPNCP avanzado

Pacientes Cáncer pulmonar no células pequeñas avanzado, progresando tras primera línea de tratamiento
Intervención Pembrolizumab
Comparación Docetaxel
Efecto absoluto estimado* Certeza

Efecto Mensajes clave
de la
Desenlaces relativo en términos
SIN CON Diferencia evidencia
(IC 95%) sencillos
Pembrolizumab Pembrolizumab (IC 95%) (GRADE)
Mortalidad Pembrolizumab
RR 0,84
(Mediana disminuye la
(0,75 a 0,95) 90 menos
seguimiento 563 473 ⊕⊕⊕⊕ mortalidad en
(1 ensayo/ (28 a 141
13 meses) por 1000 por 1000 Alta comparación
1033 menos)
con
pacientes)
quimioterapia
Pembrolizumab
disminuye los
RR 0,41
Eventos 208 efectos
(0,32 a 0,52)
adversos 353 145 menos ⊕⊕⊕⊕ adversos en
(1 ensayo/
(Grado 3 ó por 1000 por 1000 (169 a 240 Alta comparación
991
superior) menos) con
pacientes)
quimioterapia.

GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group.
*Los riesgos SIN pembrolizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON pembrolizumab (y
su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
21
con CPNCP avanzado, independiente de su histología (escamoso o no escamoso), con al menos
1% de expresión de PDL1 en las células tumorales, progresando tras la primera línea de
tratamiento con quimioterapia (más un inhibidor de tirosina kinasa adecuado, si tienen
alteraciones moleculares tratables), en buen estado funcional (ECOG 0-1), sin compromiso
demostrado del sistema nervioso central. No se aplican a pacientes sin tratamiento previo para
la enfermedad metastásica, ni a pacientes ya tratados con inmunoterapia. Si bien un
porcentaje pequeño de los pacientes tenía mutaciones de EGFR (cerca del 10%), podrían
aplicarse estos resultados para ellos; asimismo, si bien no queda claro si reclutaron o no
pacientes con rearreglo de ALK (no era criterio de exclusión, pero no aparecen en la tabla de
características de los pacientes incluidos), parece razonable extrapolar estos resultados
también a ese grupo de pacientes.
Sobre los desenlaces incluidos en este resumen: Los desenlaces incluidos fueron los
considerados como críticos para la toma de decisiones por los autores de este resumen.
Pembrolizumab, en sus dos esquemas de administración, disminuyó la mortalidad, lo cual es un
aporte en este grupo de pacientes de mal pronóstico. Muy importante, la intervención se
asoció a una disminución de los efectos adversos, lo cual se explica por la mejor tolerancia que,
en general, existe para la inmunoterapia basada en anticuerpos monoclonales al compararla
con la quimioterapia citotóxica: la primera produce principalmente fenómenos autoinmunes
(Ej. hipotiroidismo, neumonitis, etc.), mientras que la segunda tiene reconocidos efectos en
distintos sistemas (Ej. fatiga, toxicidad digestiva, hematológica, neurológica, etc.).
22
La información sobre los efectos de nivolumab está basada en 2 ensayos aleatorizados que
incluyen 815 pacientes.
Tabla 6. Resumen de Resultados, Nivolumab 2a línea
Nivolumab versus quimioterapia para segunda línea del CPNCP avanzado

Cáncer pulmonar avanzado, no células pequeñas, progresando tras tratamiento de primera
Pacientes
línea
Intervención Nivolumab
Comparación Quimioterapia
Efecto absoluto estimado* Certeza

Mensajes clave
Efecto relativo de la
Desenlaces en términos
(IC 95%) SIN CON Diferencia evidencia
sencillos
Nivolumab Nivolumab (IC 95%) (GRADE)
Mortalidad al
Nivolumab
año RR 0,78
144 menos disminuye la
Mediana de (0,70 a 0,88) 657 513 ⊕⊕⊕⊕
(79 a 197 mortalidad en
seguimiento 12 (2 ensayos/ 815 por 1000 por 1000 Alta
menos) comparación con
meses pacientes)
quimioterapia.
Nivolumab
RR 0,25 disminuye los
Eventos 138 menos
(0,15 a 0,41) 184 46 ⊕⊕⊕⊕ efectos adversos
adversos serios (156 menos a
(2 ensayos/ 815 por 1000 por 1000 Alta en comparación
108 menos)
pacientes) con
quimioterapia.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN nivolumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON nivolumab (y su margen
de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
con cáncer pulmonar avanzado, no células pequeñas, escamoso o no escamoso, progresando
tras la primera línea de tratamiento, en buen estado funcional y con metástasis cerebrales
tratadas en caso de haberse documentado antes de partir tratamiento. No se aplican a
pacientes con enfermedades autoinmunes ni inmunosupresión concomitante: en los primeros
se esperarían más efectos adversos derivados de la activación inmunitaria y en los segundos
una menor efectividad antitumoral del tratamiento. Es destacable que estos resultados se
aplican, independiente de la expresión de PD1 ó PDL1 en las muestras tumorales, de acuerdo al
diseño del estudio. Estos resultados no se aplican a pacientes sin tratamiento previo para
enfermedad metastásica, ni tampoco a los ya tratados con inmunoterapia, pero sí a quienes ya
23
recibieron terapia molecularmente dirigida, ya sea con anti EGFR o ALK (En total fueron un 10%
de los pacientes reclutados).
Sobre los desenlaces incluidos en este resumen: Los desenlaces que incluimos fueron los
considerados como críticos para la toma de decisiones por parte de los autores de este
resumen. Nivolumab disminuyó la mortalidad, lo cual es destacable en este grupo de mal
pronóstico, pero, más importante, se asoció a una disminución de los efectos adversos, al
comparar con quimioterapia. Ésto era relativamente esperable por la menor toxicidad grave
que, en general, tiene la inmunoterapia (predominantemente fenómenos autoinmunes, como
hipotiroidismo o neumonitis), al comparar con la quimioterapia citotóxica, lo cual puede ser
particularmente relevante en estos pacientes (A menudo de edad avanzada y con
comorbilidades).
24
10. ANÁLISIS ECONÓMICO

En esta etapa se evaluaron económicamente los tratamientos nivolumab y pembrolizumab en
pacientes con cáncer de pulmón avanzado o metastásico de las células no pequeñas (NSCLC, por
sus siglas en ingles), de acuerdo a la indicación de cada tratamiento.
Resultados y descripción de la evidencia encontrada

Debido a la incertidumbre que puede generar utilizar los resultados de evaluaciones económicas
realizadas en otros contextos (variación en: tasas de descuento, horizonte temporal, recursos
utilizados, costos, comparador clínico relevante etc.), se decide priorizar los estudios locales y
reportar los resultados de la evaluación económica realizada en Chile que adaptan modelos
económicos al contexto local de acuerdo a lo expresado en la “Guía Metodológica Para la
Evaluación Económica de Intervenciones en Salud en Chile” 3 y lo expuesto en la norma técnica.
En este caso en particular, se cuenta con una evaluación económica realizada por la Universidad
Católica de Chile que compara Pembrolizumab con terapia estándar en pacientes con diagnóstico
de cáncer de pulmón de células no pequeñas estadío IV, que no presentan la mutación EGFR o ALK
y que no hayan recibido tratamiento previo. Además, los pacientes deben presentar un ECOG 0-1,
al menos 1 lesión identificada de acuerdo a RECIST, esperanza de vida de al menos 3 meses y
presencia de PDL1 mayor al 50%. En esta evaluación se adaptó un modelo de decisión Markov al
contexto chileno que determina la costo-efectividad del tratamiento desde la perspectiva del
pagador de salud público.
Para la evidencia sobre evaluaciones económicas de Nivolumab, se realizó una revisión de
literatura mediante una búsqueda no estructurada de acuerdo a la metodología explicada en este
informe. Se encontraron 3 estudios que evalúan Nivolumab en la población objetivo estudiada.
 Pembrolizumab
Modelo de decisión:
El modelo de decisión fue construido a partir de las curvas sobrevida libre de progresión
y sobrevida total, obtenidas de los datos individuales de pacientes del ensayo clínico KN-
024 (23). Con el fin de capturar costos y beneficios más allá del periodo de seguimiento
del ensayo clínico, se utilizaron modelos paramétricos que permiten extrapolar los
resultados.
De acuerdo a los criterios estadísticos de información de Akaike’s (AIC) y Bayesiano (BIC),
las distribuciones que mejor ajustaron los datos del estudio para Pembrolizumab fueron
la distribución de Weibull seguida de la Gamma generalizada. Asimismo, para el
3
Desal, Minsal 2013
25
tratamiento estándar, las que mejor ajustaron fueron la distribución Gamma

generalizada y la Exponencial.
Un aspecto fundamental del modelamiento de este problema de salud en particular,
tiene que ver con la incertidumbre estructural que se origina, debido a que los datos de
seguimiento son aún muy recientes, especialmente en relación a la sobrevida global. De
acuerdo a lo reportado en el estudio, la mediana de sobrevida aún no se alcanzaba al
momento del análisis alcanzándose un total de 108 muertes, 44 en el brazo de
Pembrolizumab y 64 en el brazo de tratamiento estándar. Adicionalmente, existe un
evidente efecto confundente debido al cross-over de pacientes inicialmente tratados con
tratamiento estándar que luego fueron tratados con Pembrolizumab. Cabe destacar que,
de acuerdo al diseño del estudio, los pacientes del brazo control elegibles para ser
tratados con la intervención, debían discontinuar la quimioterapia únicamente por
progresión de la enfermedad. Además, debían presentar un ECOG de 0-1 y una
esperanza de vida de al menos 1 mes al momento de la progresión. El cross-over
observado en el estudio impacta positivamente la sobrevida global de los pacientes que
recibieron inicialmente SoC obteniéndose un HR sesgado de 0.60 (95% CI 0.41 - 0.89,
p=0.005). Para ajustar por este hecho, se utiliza el HR ajustado por cross-over, utilizando
el método en dos etapas (two-stage approach) propuesto por Latimer (24). Esta
metodología fue considerada apropiada por el equipo evaluador de la agencia NICE (25).
El HR ajustado disminuyó a 0.50 (IC 95% 0.34 - 0.76) revelándose significancia estadística.
De acuerdo a los análisis estadísticos y de inspección visual de los ajustes de las curvas de
distribución, se definió que para el escenario base de Pembrolizumab, la extrapolación
de los datos se realizó con la distribución Weibull, y la Log-logistic se utilizó para un
segundo escenario de análisis. En tanto para el tratamiento estándar, el escenario base
será realizado con la distribución Exponencial, dado que posee el mejor ajuste. Además,
este escenario corresponde al más conservador dentro de las opciones presentes. Por
otro lado, se utilizó la distribución Gamma generalizada como escenario de análisis
alternativo, de acuerdo a sus AIC, BIC y a la inspección visual.
El modelamiento de la OS tiene 3 etapas:
(i) la etapa pre punto de corte representada con datos directamente obtenidos de la
curva KM;
(ii) extrapolación paramétrica a través de una distribución exponencial para periodo
entre el punto de corte y 5 años; y
(iii) datos de la vida real de pacientes con CPCNP para representar el periodo final de
seguimiento. Esto se representa de mejor manera en la ilustración 4.
26
Ilustración 4.
Duración del tratamiento

La duración del tratamiento es otro aspecto a definir en el modelo ya que es
determinante del costo total esperado. El modelo representa los eventos observados en
el ensayo clínico KN 024, donde los pacientes podían discontinuar debido a eventos
adversos o falla al tratamiento (progresión). Cabe destacar que algunos pacientes
permanecieron en tratamiento con la intervención a pesar de haberse establecido la
progresión. Por el contrario, algunos pacientes que recibieron SoC discontinuaron el
tratamiento antes de progresar y no necesariamente debido a toxicidad. Para dar cuenta
de ésto, el modelo considera en su análisis, sólo para efectos del costo esperado
asociado al tratamiento, el tiempo en tratamiento (TOT) de ambas alternativas. En
relación a la duración del tratamiento hay dos puntos que resaltar: (i) el ensayo clínico
establece una duración fija del tratamiento de dos años; y (ii) la aprobación otorgada por
la autoridad sanitaria, establece que el tratamiento debe continuar hasta la progresión o
hasta la aparición de toxicidad inaceptable (26). Esto último, se sustenta en el argumento
que sería poco probable la discontinuación ante una respuesta positiva reflejada en la no
progresión de la enfermedad y una adecuada tolerancia al tratamiento. Además, vale la
pena destacar que la incertidumbre, en relación a la duración del tratamiento, es
importante debido a que el seguimiento de los pacientes disponible en el KN-024 no
27
alcanza los dos años de tratamiento. El escenario base asume dos años de duración del
tratamiento y se presentará como escenario la duración hasta la progresión.
Costos
Se utilizaron diferentes fuentes de información para la identificación del uso de recursos
de cada estado de salud que representa la historia natural de la enfermedad. Las
principales fuentes fueron la Guía para el tratamiento del CPCNP metastásico de la
Sociedad Europea de Medicina Oncológica (ESMO) (27), las canastas valoradas de
prestaciones del estudio de verificación de costo (28) y asesoría de experto.
Los costos fueron organizados en 4 posibles categorías: (i) eventos adversos, (ii)
seguimiento, (iii) tratamiento farmacológico y administración y, (iv) confirmación
diagnóstica con el biomarcador. Sólo se consideraron eventos adversos cuyo grado de
toxicidad sea de 3 – 5 y sólo aquellos para los que se define un tratamiento médico a ser
financiado por el sistema de salud. La canasta de cuidados paliativos (BSC), se construyó
en base a la guía clínica de Manejo del dolor y cuidados paliativos por cáncer avanzado
(29). Las principales fuentes utilizadas para la valoración de las prestaciones fueron el
EVC 2013, los aranceles FONASA para la Modalidad de Atención Institucional (MAI) 2017
y Modalidad de libre elección (MLE). El precio de los fármacos se obtuvo vía
MercadoPúblico (30), o bien fueron solicitados a la CENABAST quienes proporcionaron el
precio promedio de las licitaciones realizadas por el sector público correspondientes al
año 2016. En aquellos casos en los que no había compras de CENABAST, el precio
corresponde al precio de lista publicado por cada proveedor.
Utilidades
La calidad de vida modelada en esta evaluación económica, proviene de lo reportado por
los pacientes enrolados en el estudio KN-024. Ésta fue originalmente medida a través del
cuestionario EQ-5D y valorada utilizando la tarifa inglesa. No se dispone de los datos
primarios como para realizar la valoración utilizando la tarifa chilena. Aun cuando se
considera adecuado modelar utilizando las preferencias de población inglesa, ésta se
debe evaluar críticamente, debido al riesgo de una sobreestimación de la calidad debido
a que los cuestionarios fueron realizados en etapas tempranas de la transición a los
estadíos. Este hecho fue discutido y considerado en el reporte de evaluación de
tecnología sanitaria del NICE en Inglaterra y PBAC en Australia.
Perspectiva y tiempo horizonte

El estudio se llevó a cabo desde la perspectiva del Sistema de Salud Público de Chile. Es
decir, sólo costos directos atingentes al sistema de salud público fueron medidos. Se
asumió un tiempo horizonte de 10 años desde el diagnóstico de CPCNP. Cabe destacar
que el modelo es flexible y permite modelar un tiempo horizonte de por vida, sin
28
embargo, se consideró adecuado y consistente desde la perspectiva de los expertos,

evaluar un tiempo horizonte de 10 años.
Resultados
Incremental
Tratamiento Pembrolizumab
Pembrolizumab
estándar vs tratamiento
estándar
 Años de vida (AVG) 1,35 1,80 0,45
Tiempo esperado en estado libre de
progresión (meses) 6,57 11,83 5,26
Tiempo esperado en estado
progresado (meses) 9,59 9,71 0,12
 QALYs 0,99 1,35 0,36
 Costos $5.072.062 $34.690.481 $29.618.418
Costos test PD-L1 $0 $497.952 $497.952
Costos Fármacos $1.619.803 $28.809.423 $27.189.620
Costos pre-medicación $10.576 $7.377 -$3.199
Costos de administración del fármaco $284.445 $410.621 $126.176
Costos por manejo de la enfermedad $2.588.583 $3.775.949 $1.187.366
Costos relacionados a tratamientos
post-discontinuación $431.656 $1.068.301 $636.644
Costos cuidados paliativos $49.420 $48.040 -$1.380
Costos eventos adversos $87.579 $72.819 -$14.760
 ICER
Costo por AVG $65.997.683
Costo por QALY $82.090.169
AVG: año de vida ganado; QALY: Años de vida ajustados por calidad.
Los resultados de este estudio muestran que Pembrolizumab es más costoso y se asocia
a mayor número de QALYs en comparación a tratamiento estándar, resultando en una
razón incremental de costo efectividad mayor al umbral sugerido en Chile de 1 PIB per
cápita. El principal factor que explica este resultado, es la gran diferencia en términos del
costo total esperado que está determinado por el alto precio de Pembrolizumab al
comprarlo con el tratamiento estándar.
Pembrolizumab no es una alternativa costo-efectiva al precio evaluado, respecto a la

terapia estándar (quimioterapia asociada a platino) para el sistema de salud público
chileno. La implementación de una estrategia de negociación de precio podría favorecer
el perfil de costo efectividad. Ésto se debe principalmente al favorable perfil de eficacia
que se traduce en una ganancia en términos de años de vida y calidad de vida
relacionada con la salud.
29
 Nivolumab
El estudio adaptado a la realidad de Chile realizado por la Universidad Católica, sólo
contaba con información sobre el tratamiento cáncer de pulmón de células no pequeñas
avanzado con Pembrolizumab. Por esta razón, se buscó información disponible de
evaluaciones económicas del tratamiento con Nivolumab para el tratamiento del cáncer
de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia
previa.
Se analizaron 3 estudios, que evaluaron la intervención en estudio en la población

objetivo.
Métodos
Se desarrollaron modelos “partitioned survival” y Markov utilizando docetaxel y erlotinib
como comparadores. En los estudios encontrados en general se utilizaron modelos de
tres estados de salud, que consistía en enfermedad progresiva, libre de progresión y
muerte. La progresión de la enfermedad y el tiempo hasta la progresión, se estimaron
mediante la identificación de las curvas de supervivencia más ajustadas a partir de los
datos de los ensayos clínicos para PFS y OS. Los costos esperados y los resultados de
salud se calcularon combinando la ocupación del estado de salud con el uso de recursos
médicos y la calidad de vida asignada a cada uno de los tres estados de salud. Los
resultados de salud incluidos en el modelo fueron supervivencia y años de vida ajustados
por calidad (AVAC).
30
Resultados
En la tabla 7 se muestra el resumen de las evaluaciones económicas encontradas.
Tabla 7. Resumen de los estudios encontrados.
País, Horizonte
Estudio, Tipo de Umbral de Conclusiones de los
moneda, Comparadores de Perspectiva Financiamiento Costos Análisis de sensibilidad ICER
año modelo CE del país estudios
año. tiempo
Goeree Canadá, nivolumab, Partitioned 10 años Pagador Bristol-Myers Costos directos Análisis de sensibilidad Usando un NR El paper concluye que el
et al NR, dólar docetaxel, erlotinib survival salud Squibb financió del pagador. probabilístico. En todas partitioned survival tratamiento con
2010 canadiense, model y parte del Nivolumab: las simulaciones model, el ICER es Nivolumab implica un
(31) 2015, modelo de estudio y 139.016 Nivolumab fue el más $151.560 y $140.601 trade off entre mayores
Markov emplea a Docetaxcel costo-efectivo y el más por QALY ganada QALYs y mayores costos.
algunos 39.920 caro. A una disposición a comparado con
autores. Erlotiniob 39.920 pagar sobre 158.000 docetaxel y erlotinib
$/QALY, nivolumab es respectivamente.
probablemente costo- Usando un modelo
efectivo. Las variables de Markov: $152.229
que mayor impacto y $141.838, por
tuvieron en los QALY ganada,
resultados fueron respectivamente.
promedio de peso
corporal del pte y las
utilidades.
Matter- Suiza, nivolumab, docetaxel Markov De por Sistema de Financiamiento Costos directos Análisis de sensibilidad Nivolumab 100.000 El estudio concluye que
Walstra Francos vida salud suizo independiente asociados al probabilístico que comparado con CHF /QALY comparado con
et al suizos, de la industria. tratamiento: mostró que seleccionar Docetaxel resultó en docetaxel, nivolumab no
2016 2016. Un autor Nivolumab=CHF a los pacientes positivos un ICER de es costo efectivo para el
(32) trabaja en 66.208. a PD-L1 (10%) aumenta CHF177.478/QALY tratamiento de cáncer
Bristol-Myer Docetaxcel= la probabilidad de ganada. Si solo se de pulmón de células no
Sqquib. 37.618. Nivolumab de ser costo- consideran pacientes pequeñas de células no
efectivo (85%-87%). con tumores con PD- escamosas dados los
Las variables que más L1-positivo (umbral costos manejados en el
influyen los resultados ≥10%) con contexto suizo. Por otra
son las utilidades, el nivolumab, parte, tanto reducciones
costo del tto de soporte comparado con de precios como
en el seguimiento y el tratar a todos los selección de pacientes
peso corporal promedio. pacientes con en base a resultados de
docetaxel arroja un bio marcador (testeo de
ICER de PD-L1) mejoraría la
CHF124.891/QALY costo efectividad en
ganada. comparación con
docetaxel.
Aguiar USA, USD Evaluación de PD-L1 Modelo de 5 años Medicare Declaran no Costo del testeo Análisis de sensibilidad En pacientes con 100.000 El estudio concluye que
2017 2016 e inmunoterapia de análisis de tener conflictos PD-L1, costo de la determinístico que histología escamosa, USD/QALY en la mayoría de los
(33) 2a línea (nivolumab, decisión de interés. Sin droga y su mostró que las variables el tratamiento con escenarios en el que no
pembrolizumab, financiamiento administración, que más influían los Nivolumab arroja un se escogieron pacientes
atezolizumab) versus externo. manejo de resultados fueron la ICER de USD 155.605. por la expresión de PD-
docetaxel. efectos adversos, sobrevida global y En pacientes con L1, la inmunoterapia no
agentes promedio de peso tumores no es costo-efectiva en
prescriptos para corporal. escamosos, el ICER es segunda línea en cáncer
después de la USD 187.685. En de pulmón de células no
progresión de la pacientes tratados pequeñas en USA. El
enfermedad, con pembrolizumab, testeo PD-L1 podría
costos de el ICER es USD mejorar la costo-
monitoreo y 98.421. Cuando se efectividad de los
costos del fin de seleccionan los inhibidores
la vida. pacientes en base a inmunológicos.
los resultados de PD-
L1, la costo
efectividad mejora.
Recomendaciones de otras agencias
Las recomendaciones encontradas en otras agencias de evaluación de tecnologías sanitaras son:
 Canadá, CADTH
Se recomienda, tanto Pembrolizumab en 1ª y 2ª línea como Nivolumab en 2ª línea, condicional
a un acuerdo de riesgo compartido que haga los tratamientos costo-efectivos. (34)(35)(36)
 Australia, PBAC
- Se decidió no recomendar Pembrolizumab debido a que los resultados, y su incertidumbre
respecto a la costo-efectividad, no eran aceptables. (37)(38)
- Se decidió recomendar Nivolumab, para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no
pequeñas (localmente avanzado o metastásico), tanto de células escamosas como no
escamosas. (39)
 Inglaterra, NICE:
- Las evaluaciones referidas al tratamiento con Nivolumab están en proceso.
- NICE recomienda Pembrolizumab para tratamiento en 1ª línea para adultos, si: el tumor
expresa PD-L1 con al menos 50% de la proporción del puntaje del tumor y no tiene
mutaciones positivas del EGFR (o ALK); se discontinua el tratamiento a los 2 años de
tratamiento ininterrumpido y no hay progresión de la enfermedad; se lleva a cabo el
acuerdo de descuento de precio que se acordó con el proveedor.
- También es recomendado para tratamiento de 2ª línea, después de al menos un
tratamiento con quimioterapia, si: se discontinua el tratamiento a los 2 años de tratamiento
ininterrumpido y no hay progresión de la enfermedad. (40)(41)
Consideraciones sobre la evidencia encontrada

Los resultados de los estudios de costo efectividad encontrados indican la importancia de
determinar en qué sub grupo de población (en base a resultados de test de PD-L1) podría ser costo
efectivo el tratamiento, tanto con Nivolumab como Pembrolizumab, tanto en 1ª como 2ª línea de
tratamiento. Otra consideración importante es, que los precios deben permitir alivianar el costo
del tratamiento para que se genere un escenario costo efectivo.
NICE recomienda Pembrolizumab para tratamiento en 1ª línea para adultos, si: el tumor expresa
PD-L1 con al menos 50% de la proporción del puntaje del tumor y no tiene mutaciones positivas
del EGFR (o ALK); se discontinua el tratamiento a los 2 años de tratamiento ininterrumpido y no
hay progresión de la enfermedad; se lleva a cabo el acuerdo de descuento de precio que se acordó
con el proveedor. También es recomendado para tratamiento de 2ª línea, después de al menos un
tratamiento con quimioterapia, si: se discontinua el tratamiento a los 2 años de tratamiento
33
ininterrumpido y no hay progresión de la enfermedad; se lleva a cabo el acuerdo de descuento de

precio que se acordó con el proveedor.
NICE considera que Pembrolizumab cumple con el criterio de Fin de Vida.
En Canadá Pembrolizumab, es recomendado en 1ª línea condicional a que se genere un acuerdo
de riesgo compartido que haga el tratamiento costo efectivo. Está recomendado para pacientes
con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, en pacientes con PD-L1 (TPS>=50%) y
que no tiene mutaciones positivas del EGFR (o ALK). También se incluyen pacientes en etapa IIIB si
no son elegibles para quimio o Radioterapia. Además, los pacientes deben tener un buen estatus
de salud en general. Se debe descontinuar tratamiento si existe progresión de la enfermedad o
toxicidad inaceptable, siendo un período máximo de terapia 2 años. También es recomendado en
2ª línea condicional, a que se genere un acuerdo de riesgo compartido que haga el tratamiento
costo efectivo. Está recomendado para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas
metastásico, en pacientes con tumores que expresan PD-L1 (TPS>=1%) con buen estatus de
performance, y que tienen progresión de la enfermedad ante quimioterapia citotóxica o
respondieron pembrolizumab en 1ª línea. Se debe discontinuar tratamiento si existe progresión de
la enfermedad o toxicidad inaceptable, siendo un período máximo de terapia 2 años. Nivolumab
es recomendado en 2ª línea condicional a que se genere un acuerdo de riesgo compartido que
haga el tratamiento costo efectivo. Está recomendado para pacientes con cáncer de pulmón de
células no pequeñas metastásico, en pacientes que tienen progresión de la enfermedad ante
quimioterapia citotóxica con buen estatus de performance. Se debe discontinuar tratamiento si
existe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
En Australia se decidió no recomendar Pembrolizumab debido a que los resultados, y su
incertidumbre, respecto a la costo-efectividad no eran aceptables. Un punto importante a señalar
es la necesidad de poder establecer un bio marcador efectivo para conocer qué subpoblación
podría responder de manera más efectiva y por ende más costo-efectivamente al tratamiento. En
relación con ésto, la agencia consideró que el PD-L1 no tiene un grado de certidumbre suficiente
en su resultado para predecir la respuesta de los pacientes y al mismo tiempo por criterios de
equidad no se podrían dejar afuera por el momento a los sub grupos de pacientes que se
considere no cumplan el criterio asociado al bio marcador en cuestión.
La agencia australiana recomienda Nivolumab, para el tratamiento de cáncer de pulmón de células
no pequeñas (localmente avanzado o metastásico), tanto de células escamosas como no
escamosas. Las condiciones de esta aprobación son que el paciente no puede haber sido tratado
previamente con un inhibidor PD-1 por esta condición, tiene que tener un status de performance
ECOG de 0 ó 1, haber tenido progresión de la enfermedad en o después de tratamiento con
quimioterapia de platino, y que se continuará el tratamiento sólo si la enfermedad se mantiene
estable o responde con el tratamiento. Por otra parte, se consideró no apropiado restringir la
recomendación a sub grupos de pacientes condicional, al status de PD-L1, ya que se consideró que
no existe suficiente evidencia de efectividad para hacerlo. Sin embargo, ésto podría cambiar
34
posteriormente si el proveedor presentara evidencia de bio marcadores con mayor capacidad de

predicción. Por último, la recomendación está asociada a un acuerdo de riesgo compartido que
determina: un umbral máximo en el costo por paciente dado por cantidades máximas de dosis por
año y número de pacientes por año. Si se superara el umbral, el reembolso por parte del
proveedor sería del 100%. Ésto aplica para todos los pacientes de cualquier edad.
Es necesario recalcar que uno de los estudios encontrados, tenía como objetivo medir el cambio
en los resultados de costo-efectividad de las alternativas mencionadas, utilizando los marcadores
para conocer la expresión en superficie de la proteína PD-L1. El estudio realizado en el 2017,
concluyó que al tratar sólo a los pacientes positivos para PD-L1, la relación costo-efectividad del
tratamiento con todas las intervenciones mejoraba significativamente, disminuyendo así el
impacto presupuestario que tienen estas nuevas tecnologías. (33)
En conclusión, es importante que se determine una subpoblación y acuerdo de riesgo compartido
con el proveedor, que permitan obtener una situación de costo efectividad aceptable, para los dos
tratamientos considerados, tanto en 1ª como 2ª línea de tratamiento.
Acuerdos de riesgo compartido

Se buscaron acuerdos en las agencias de los países de la sección anterior, de recomendaciones de
agencias internacionales. Se encontró la siguiente información:
 Australia, PBAC:
La recomendación de Nivolumab está asociada a un acuerdo de riesgo compartido que
determina: un umbral máximo en el costo por paciente dado por cantidades máximas de dosis
por año y número de pacientes por año. Si se superara el umbral, el reembolso por parte del
proveedor sería del 100%. Esto aplica para todos los pacientes de cualquier edad.
 Inglaterra, NICE:
Existe un acuerdo de descuento de precio para el tratamiento con Pembrolizumab.
 Canadá, CADTH:
Se recomienda tanto Pembrolizuman en 1ª y 2ª línea como Nivolumab en 2ª línea, condicional
a un acuerdo de riesgo compartido que haga los tratamientos costo-efectivos.
Actualmente, el Ministerio de Salud, ha recibido ofertas económicas por los dos medicamentos.
Un descuento de precios para Nivolumab. Para Pembrolizumab, hay una oferta que cuenta viales
que serían financiados por el proveedor.
Se recomienda explorar acuerdos de riesgo compartido, en particular en la línea de lo descripto en
el párrafo anterior. En otras palabras, que se entreguen viales de forma gratuita por ciertos ciclos
de tratamiento que permitan conocer con mayor certidumbre la respuesta del paciente.
35
Precio Máximo Industrial

Nivolumab de 100 mg
El precio de referencia internacional es de $1.237.232. Esto se obtuvo de precios de Brasil. En el
ámbito nacional el precio, obtenido de Mercado Público, es de $ 1.091.775 (precio mínimo
2016). El PMI es de $923.312 que es igual a la oferta recibida.
Pembrolizumab
El precio de referencia internacional es de $2.227.018 (100mg). Esto se obtuvo de precios de
Brasil. En el ámbito nacional el precio, obtenido de Mercado Público, es de $ 2.643.334 (precio
mínimo 2017). El PMI es de $ 2.443.509.
Impacto Presupuestario
Se estima que unos 211 pacientes se tratarán con Pembrolizumab en 1ª línea (se asumieron 15
ciclos de tratamiento en promedio por paciente) y 100 en 2ª línea (se asumieron 8,5 ciclos en
promedio por paciente). Por otra parte, unos 350 se podrían recibir Nivolumab en 2ª línea (se
asumieron 12 ciclos en promedio por paciente).
Los precios de facturación utilizados provienen de propuestas de proveedores:
- El precio de Nivolumab (100mg) es de $923.312
- El precio de Pembrolizumab (100 mg) es de $2.660.000
De acuerdo a los precios obtenidos y considerando los descuentos ofrecidos por los proveedores,
se realiza la proyección a 5 años. Para esto, se considera un aumento de 3% anual de los precios,
cifra consistente con la meta de inflación que posee el Banco Central de Chile. La estimación para
el impacto presupuestario se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2. Proyección Presupuestaria en miles de pesos chilenos.
IP 2018 2019 2020 2021 2022

Pembrolizumab 1a línea 12.843.565 13.228.872 13.625.738 14.034.510 14.455.545
Pembrolizumab 2a línea 3.449.299 3.552.778 3.659.361 3.769.142 3.882.216
Nivolumab 11.493.561 11.838.368 12.193.519 12.559.324 12.936.104
36
11. IMPLEMENTACIÓN Y EFECTOS EN LAS REDES ASISTENCIALES
Nombre Patología: Cáncer de Pulmón no microcítico.
Garantía: Tratamiento Farmacológico NIVOLUMAB // PEMBROLIZUMAB.
Población Bajo Control: No existe, pero según incidencia debiera acercarse a 2600 casos.
SERVICIO DE SALUD Tasa 20*100.000

ARICA 33
IQUIQUE 49
ANTOFAGASTA 80
ATACAMA 47
COQUIMBO 123
VALPARAÍSO - SAN ANTONIO 84
VIÑA DEL MAR - QUILLOTA 150
ACONCAGUA 44
METROPOLITANO NORTE 136
METROPOLITANO OCCIDENTE 196
METROPOLITANO CENTRAL 149
METROPOLITANO ORIENTE 116
METROPOLITANO SUR 183
METROPOLITANO SUR ORIENTE 219
O'HIGGINS 145
MAULE 174
ÑUBLE 81
CONCEPCIÓN 98
TALCAHUANO 60
BIO-BIO 70
ARAUCO 31
ARAUCANÍA NORTE 36
ARAUCANÍA SUR 125
VALDIVIA 60
OSORNO 42
RELONCAVÍ 67
CHILOÉ 31
AYSÉN 17
MAGALLANES 25
Total general 2.669
37
Especialidades requeridas
Cirujano de Tórax, Oncólogo y Bioquímico.
Equipo Profesional de Apoyo

Equipo con experiencia en cáncer de pulmón y en patología molecular.
Exámenes Asociados
PCR en tiempo real.
Otros Requerimientos
Farmacia oncológica y quimioterapia ambulatoria.
Red de atención Potencial

Red de Atención GES, expresada en Libro de REDES 2017.
38
Brechas
- No existe establecimiento público que realice biología molecular, es de alto costo en el sistema
privado.
- Oferta de sillones de quimioterapia ambulatoria.
- Oferta de Médico Oncólogo.
- Oferta de bioquímico para realización de marcadores tumorales.
- No hay Unidad de Biología molecular para PCR en tiempo real.
Conclusión
No se recomienda, por limitaciones principalmente en apoyo diagnóstico y disponibilidad de la

red.
En conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del
Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el
artículo 7° de la ley N°20.850, no se continúa con la evaluación.
39
12. REPERCUSIONES ÉTICAS, JURÍDICAS Y SOCIALES

No se evaluó esta dimensión, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la
Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la
Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850.
13. ALCANCE Y PLAZO DE LA EVALUACIÓN

La presente evaluación será actualizada en un plazo máximo de hasta 5 años o al presentarse
alguna de las condiciones establecidas en el subtítulo II.ii Alcance y plazo de revisión de la
evaluación, de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación
científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850.
14. CONCLUSIÓN
Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a
determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera,
según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del
Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable,
dado el impacto en las redes asistenciales, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las
Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.
40
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lung-carcinoma-first-line-details
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second-line-or-beyond-details
37. PBAC A. 6.04 PEMBROLIZUMAB, Injection concentrate for I.V. infusion 100 mg in 4 mL Powder
for injection 50 mg, 1 vial KEYTRUDA®, Merck Sharp & Dohme (AU) Pty Ltd. 2017.
38. PBAC A. 6.05 PEMBROLIZUMAB, Powder for injection 50 mg, 1 vial Keytruda®, Merck Sharp &
Dohme (AU) Pty Ltd. 2016.
39. PBAC A. 4.02 NIVOLUMAB Injection concentrate for I.V. infusion 40 mg in 4 mL, Injection
concentrate for I.V. infusion 100 mg in 10 mL, OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb Australia Pty
Ltd. 2017.
40. NICE. Pembrolizumab for treating PDL1- positive non-small-cell lung cancer after
chemotherapy. 2017.
41. NICE. Pembrolizumab for untreated PDL1- positive metastatic non-small-cell lung cancer.
2017.
43
ANEXO SEGURIDAD
Nivolumab
Resumen del perfil de seguridad
En los datos agrupados de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia en los diferentes tumores
(n = 2.227), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (30%), erupción
cutánea (17%), prurito (12%), diarrea (12%) y náuseas (12%). La mayoría de las reacciones
adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 ó 2). En CPNM no se han identificado
nuevas señales de seguridad, con un seguimiento mínimo de 24 meses.
En los datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab en melanoma (n =
448), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron erupción cutánea (51%),
fatiga (43%), diarrea (42%), prurito (35%), náuseas (25%), pirexia (19%), disminución del
apetito (15%), hipotiroidismo (15%), vómitos (14%), colitis (14%), dolor abdominal (13%),
artralgia (11%), y cefalea (11%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a
moderadas (Grado 1 ó 2).
Entre los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3
mg/kg en el ensayo CA209067, en 151/313 (48%) aparecieron las primeras reacciones
adversas de Grado 3 ó 4 durante la fase de combinación inicial. Entre los 147 pacientes
en este grupo que continuaron tratamiento con nivolumab en monoterapia, 37 (25%)
experimentaron como mínimo una reacción adversa de Grado 3 ó 4 durante la fase de
monoterapia.
Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los datos agrupados de los pacientes tratados con
nivolumab en monoterapia (n = 2227) y de los pacientes tratados con nivolumab en
combinación con ipilimumab (n = 448) se presentan en la Tabla 2. Estas reacciones se
presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencias. Las frecuencias se
definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes
(de ≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000);
frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras
comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se
presentan en orden decreciente de gravedad.
44
Tabla 2. Reacciones adversas
Nivolumab en combinación con

Nivolumab en monoterapia
ipilimumab
Infecciones e infestaciones
Frecuentes
infección del tracto respiratorio neumoníaa, infección del tracto
superior respiratorio superior
Poco
frecuentes neumoníaa, bronquitis bronquitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

linfoadenitis histiocítica necrotizante
Raras
(linfoadenitis Kikuchi)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes Neutropeniaa,b
Frecuentes eosinofilia
Poco
eosinofilia
frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
reacción relacionada con la perfusiónc, reacción relacionada con la perfusiónc,
Frecuentes
hipersensibilidadc hipersensibilidad
Poco
sarcoidosis
frecuentes
Raras reacción anafilácticac
rechazo de trasplantes de órganos
No conocida rechazo de trasplantes de órganos sólidos
sólidos
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes hipotiroidismo
insuficiencia suprarrenal,
hipotiroidismo, hipertiroidismo,
Frecuentes hipopituitarismo, hipofisitis,
hiperglucemiac
hipertiroidismo, tiroiditis, hiperglucemiac
Poco insuficiencia suprarrenal,
cetoacidosis diabética, diabetes mellitus
frecuentes hipopituitarismo, hipofisitis, tiroiditis,
Raras diabetes mellitus, cetoacidosis diabética
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Muy frecuentes disminución del apetito
Frecuentes disminución del apetito deshidratación

Poco
deshidratación, acidosis metabólica
frecuentes
45
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes hepatitisc
Poco
frecuentes hepatitisc
Raras colestasis
Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes cefalea
Frecuentes neuropatía periférica, cefalea, mareo neuropatía periférica, mareo
síndrome Guillain-Barré, polineuropatía,
neuritis, parálisis del nervio peroneal,
Poco neuropatía autoinmune (incluyendo
polineuropatía
frecuentes parálisis de los nervios faciales y del
nervio abducente), encefalitisc
síndrome Guillain-Barré,
desmielinización, síndrome miasténico,
Raras neuropatía autoinmune (incluyendo
parálisis de los nervios faciales y del
nervio abducente), encefalitisa,c
Trastornos oculares
Frecuentes uveítis, visión borrosa
Poco
uveítis, visión borrosa, ojo seco
frecuentes
síndrome de Vogt-Koyanagi-
No conocida síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah
Haradah
Trastornos cardíacos
Frecuentes taquicardia
arritmia (incluyendo arritmia
Poco
taquicardia ventricular)d, fibrilación auricular,
frecuentes
miocarditisa,f
Raras ventricular) d, fibrilación auricular,
miocarditisa,f
Trastornos vasculares
Frecuentes hipertensión hipertensión
Raras vasculitis
Trastornos respiratorios. torácicos y mediastínicos
neumonitisa,c, embolismo pulmonara,
Frecuentes neumonitisa,c, disneaa, tos
disnea, tos
Poco
derrame pleural derrame pleural
frecuentes
Raras infiltración pulmonar
46
Trastornos gastrointestinales
colitis, diarrea, vómitos, náuseas, dolor
Muy frecuentes diarrea, náuseas
abdominal
estomatitis, vómitos, dolor
estomatitis, gastritis, estreñimiento,
Frecuentes abdominal,
sequedad bucal
estreñimiento, sequedad bucal
Poco pancreatitis, perforación intestinal,
colitis, pancreatitis
frecuentes duodenitis
Raras gastritis, úlcera duodenal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes erupción cutáneae, prurito erupción cutáneae, prurito
vitíligo, piel seca, eritema, vitíligo, piel seca, eritema, alopecia,

Frecuentes
alopecia urticaria
Poco eritema multiforme, psoriasis,

psoriasis
frecuentes rosácea, urticaria
necrólisis epidérmica tóxicaa,f, necrólisis epidérmica tóxicaa,f, síndrome

Raras
síndrome de Stevens-Johnsona,f de Stevens-Johnsona,f
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes artralgia
dolor musculoesqueléticog,
Frecuentes dolor musculoesqueléticog
artralgia
espondiloartropatía, síndrome de Sjögren,
Poco
polimialgia reumática, artritis artritis, miopatía, miositisa,f,
frecuentes
rabdomiolisisa,f
miopatía, miositisa,f,
Raras
rabdomiolisisa,f
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes fallo renala,c
Poco nefritis tubulointersticial, fallo
nefritis tubulointersticial
frecuentes renala,c
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Muy frecuentes fatiga fatiga, pirexia
pirexia, edema (incluyendo edema (incluyendo edema periférico),

Frecuentes
edema periférico) dolor
Poco
dolor, dolor torácico dolor torácico
frecuentes
47
Exploraciones complementariasb
elevación de la AST, elevación de
elevación de la AST, elevación de la ALT,
la ALT, elevación de la fosfatasa
elevación de la bilirrubina total, elevación
alcalina, elevación de la lipasa,
de la fosfatasa alcalina, elevación de la
elevación de la amilasa,
lipasa, elevación de la amilasa, elevación de
hipocalcemia, elevación de la
Muy frecuentes la creatinina, linfopenia, leucopenia,
creatinina, linfopenia, leucopenia,
neutropenia, trombocitopenia, anemia,
trombocitopenia, anemia,
hipocalcemia, hiperpotasemia,
hipercalcemia, hiperpotasemia ,
hipopotasemia, hipomagnesemia,
hipopotasemia, hipomagnesemia,
hyponatremia.
hyponatremia.
elevación de la bilirrubina total,
hipercalcemia, hipermagnesemia,
Frecuentes hipermagnesemia, hipernatremia,
hipernatremia, disminución de peso
disminución de peso
a Los casos mortales se han notificado en ensayos finalizados o encurso.
b Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un
empeoramiento de los valores basales de laboratorio. Ver “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas; anomalías de
laboratorio” a continuación.
c Los casos potencialmente mortales se han notificado en ensayos finalizados o en curso.
d La frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con trastornos cardíacos según el sistema de clasificación de órganos
con independencia de la causalidad, fue más alta en el grupo de nivolumab que en el grupo de quimioterapia en la población con
melanoma metastásico previamente tratada con CTLA4/Inhibidor BRAF. El porcentaje de las tasas de incidencia personas/años en
exposición fue 9,3 % vs 0%; se notificaron acontecimientos adversos en un 4,9% de pacientes en el grupo de nivolumab vs 0% en el
grupo de tratamiento elegido por el investigador. La frecuencia de acontecimientos adversos cardíacos fue más baja en el grupo
de nivolumab que en el grupo de dacarbacina en la población con melanoma metastásico sin tratamiento previo. Todos fueron
considerados no relacionados con nivolumab por los investigadores excepto arritmia (fibrilación auricular, taquicardia, y arritmia
ventricular).
e Erupción cutánea es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa,
erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa,
erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis
atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.
f Notificado en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el
programa.
g El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético
torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.
h Acontecimiento poscomercialización.
El perfil de seguridad global de nivolumab 3 mg/kg en los pacientes con carcinoma urotelial
(n= 348) fue consistente con el establecido en los diferentes tumores para nivolumab en
monoterapia.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se asocia con reacciones adversas
inmunorrelacionadas. Con tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas
inmunorrelacionadas se resolvieron en la mayoría de los casos. La interrupción permanente
del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron
48
nivolumab en combinación con ipilimumab que en aquellos que recibieron nivolumab en

monoterapia para colitis inmunorrelacionada (16% y 0,7% respectivamente), hepatitis
inmunorrelacionada (9% y 1,1%) y endocrinopatías inmunorrelacionadas (2,5% y 0,1%). Entre
los pacientes que experimentaron un acontecimiento, requirieron en mayor proporción dosis
altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente), los pacientes que
recibieron el régimen de la combinación, que los pacientes que recibieron nivolumab en
monoterapia para el manejo de la colitis inmunorrelacionada (47% y 13% respectivamente) y
hepatitis inmunorrelacionada (46% y 19%).
Neumonitis inmunorrelacionada
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de neumonitis, incluida la
enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar, fue 3,0% (67/2227). La mayoría de
los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 0,7% (16/2227) y 1,5% (34/2227) de los
pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en 0,7% (16/2227) y <0,1%
(1/2227) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5 en estos
ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 3,3 meses (rango: 0,0-19,6). La resolución se
produjo en 52 pacientes (78%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,6
semanas (rango: 0,1+-53,1+); + indica una observación censurada.
En los estudios de carcinoma urotelial, se notificaron 2 casos de neumonitis Grado 5 en
pacientes tratados con nivolumab en monoterapia.
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la incidencia de
neumonitis incluyendo infiltración pulmonar, fue 7,4% (33/448). Se notificaron casos de
Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 4,5% (20/448); 1,1% (5/448); y 0,2% (1/448) de pacientes,
respectivamente. Una de las neumonitis de Grado 3 empeoró durante 11 días con desenlace
mortal. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 2,3 meses (rango: 0,7-6,7). La resolución
se produjo en 29 pacientes (87,9%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 6,1
semanas (rango: 0,3-46,9+).
Colitis inmunorrelacionada
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de diarrea, colitis o
deposiciones frecuentes fue 12,6% (280/2227). La mayoría de los casos notificados fueron de
Grado 1 ó 2 en un 8,6% (191/2227) y 2,7% (61/2227) de los pacientes respectivamente. Se
notificaron casos de Grado 3 en 1,43% (28/2227) de los pacientes. No se notificaron casos de
Grado 4 ó 5 en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-
20,9). La resolución se produjo en 247 pacientes (89%) con una mediana de tiempo hasta la
resolución de 1,9 semanas (rango: 0,1-88,3+).
49
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la incidencia de diarrea

o colitis fue 45,5% (204/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 13,2%
(59/448), 15,4% (69/448), y 0,4% (2/448) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron
casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 1,1 meses (rango: 0,0-10,4).
La resolución se produjo en 184 pacientes (90,6%) con una mediana de tiempo hasta su
Hepatitis inmunorrelacionada
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de anormalidades en las
pruebas de función hepática fue 6,4% (142/2227). La mayoría de los casos notificados fueron
de Grado 1 ó 2 en un 3,5% (77/2227) y 1,2% (26/2227) de los pacientes respectivamente. Se
notificaron casos de Grado 3 y 4 en 1,4% (31/2227) y 0,4% (8/2227) de los pacientes
respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta su
aparición fue de 1,9 meses (rango: 0,0-18,7).
La resolución se produjo en 106 pacientes (75%) con una mediana del tiempo hasta la
anormalidades en las pruebas de función hepática fue 27,9% (125/448). Se notificaron casos
de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) y 1,8% (8/448) de los
pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta
su aparición fue 1,4 meses (rango: 0,0-11,0). La resolución se produjo en 116 pacientes
(92,8%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 5,0 semanas (rango: 0,1-53,1).
Nefritis inmunorrelacionada e insuficiencia renal

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de nefritis o
insuficiencia renal fue 2,7% (60/2227). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado
1 ó 2 en un 1,5% (34/2227) y 0,7% (16/2227) de los pacientes respectivamente. Se
notificaron casos de Grado 3 y 4 en un 0,4% (9/2227) y <0,1% (1/2227) de los pacientes
respectivamente. No se notificaron casos de nefritis o insuficiencia renal de Grado 5 en
estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 2,3 meses (rango: 0,0-18,2). La
resolución se produjo en 35 pacientes (60%) con una mediana de tiempo hasta la resolución
de 12,1 semanas (rango: 0,1+-77,1+).
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la incidencia de nefritis
e insuficiencia renal fue 4,2% (19/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en
1,1% (5/448), 0,9% (4/448) y 0,7% (3/448) de los pacientes, respectivamente. No se
notificaron casos de Grado 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,6 meses
50
(rango: 0,5-14,7). La resolución se produjo en 17 pacientes (89,5%) con una mediana de

tiempo hasta su resolución de 1,9 semanas (rango: 0,4-42,6+).
Endocrinopatías inmunorrelacionadas
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de trastornos en la
función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, fue 8,5% (190/2227). La
mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 3,8% (84/2227) y 7% (104/2227)
de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 de alteraciones de la
función tiroidea en ≤ 0,1% (2/2227) de los pacientes. Se notificaron hipofisitis (1 caso de
Grado 1, 1 caso de Grado 2, 3 casos de Grado 3, y 1 caso de Grado 4), hipopituitarismo (4
casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3), insuficiencia suprarrenal (1 caso de Grado 1, 5 casos de
Grado 2 y 5 casos de Grado 3), diabetes mellitus (1 caso de Grado 2) y cetoacidosis diabética
(2 casos de Grado 3). No se notificaron casos de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta
la aparición de estas endocrinopatías fue de 2,8 meses (rango: 0,0-14,0). La resolución se
trastornos tiroideos fue 23,7% (106/448). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 de
trastornos tiroideos en 13,4% (60/448) y 1,6% (7/448) de los pacientes, respectivamente.
Hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 se produjo en 6,0% (27/448) y 1,8% (8/448) de los pacientes
respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2 y Grado 3 en 1,1% (5/448),
en cada caso e insuficiencia suprarrenal de Grado 4 en 0,2% (1/448) de los pacientes. Se
notificaron casos de diabetes mellitus de Grado 1 y Grado 2 y cetoacidosis diabética de Grado
4 en 0,2% (1/448) de los pacientes. No se notificaron endocrinopatías de Grado 5. La mediana
de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue 1,5 meses (rango: 0,0-10,1). La
resolución se produjo en 59 pacientes (45,0%). El tiempo hasta la resolución va de 0,4 hasta
74,4+ semanas.
Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de erupción cutánea fue
25,6% (569/2227). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 en un 19,9%
(444/2227) de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en 7% (105/2227) y
0,9% (20/2227) de los pacientes respectivamente. No se notificó ningún caso de Grado 4 ó 5
en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-17,2). La
de 16,1 semanas (rango: 0,1-113,7+).
51

erupción cutánea fue 63,4% (284/448). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en 19,2%
(86/448) y 7,4% (33/448) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de Grado
4 ó 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue 0,5 meses (rango: 0,0-9,7). La resolución
se produjo en 192 pacientes (67,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,4
Raramente, se han observado casos de SSJ y NET, algunos de ellos mortales.
Reacciones a la perfusión
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de
hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 5,0% (111/2227), incluyendo 5 casos de Grado
3 y 2 casos de Grado 4.
reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 3,8% (17/448); todos los casos
fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en 2,2% (10/448) de los
pacientes. No se notificaron casos de Grado 3-5.
Complicaciones del TPH alogénico en Linfoma Hodgkin clásico

En 40 pacientes evaluados que habían tenido un TPH alogénico después de interrumpir
nivolumab en monoterapia en los dos ensayos de LHc, se notificó EICH aguda Grado 3 ó 4 en
7/40 pacientes (17,5%). Se notificó EICH hiperaguda, definida como EICH aguda ocurrida
dentro de los 14 días después de la perfusión de los progenitores hematopoyéticos, en dos
pacientes (5%). Se notificó síndrome febril que requirió esteroides, sin causa infecciosa
identificada, en seis pacientes (15%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante, de los
que cinco pacientes respondieron a los esteroides. Un paciente tuvo enfermedad veno-
oclusiva hepática, que murió de EICH y fallo multiorgánico. Seis de 40 pacientes (15%)
murieron por complicaciones del TPH alogénico tras nivolumab. Los 40 pacientes tuvieron
una mediana de seguimiento de 2,9 meses después del TPH alogénico (rango: 0-22 meses).
Anomalías de laboratorio
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que
experimentó un cambio desde el momento basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado
3 ó 4 fue el siguiente: 4,7% para anemia (todas de Grado 3), 0,6% para trombocitopenia, 9,5%
para linfopenia, 0,9% para neutropenia, 1,7% para el aumento de la fosfatasa alcalina, 2,6%
para el aumento de la AST, 2,2% para el aumento de la ALT, 0,9% para el aumento de la
bilirrubina total, 0,6% para el aumento de la creatinina, 2,3% para el aumento de la amilasa,
52
6,5% para el aumento de la lipasa, 5,8% para hiponatremia, 1,8% para hiperpotasemia, 1,4%
para hipopotasemia, 1,3% para hipercalcemia, 0,7% para hipermagnesemia, 0,5% para
hipomagnesemia, 0,6% para hipocalcemia, 1,0% para leucopenia y 0,1% para hipernatremia.
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la proporción de
pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de
laboratorio de Grado 3 ó 4 fue la siguiente: 2,8% para anemia (todas de Grado 3), 1,2% para
trombocitopenia, 0,5% para leucopenia, 6,4% para linfopenia, 0,7% para neutropenia, 4,1%
para elevación de la fosfatasa alcalina, 11,9% para elevaciones de la AST, 14,6% para
elevaciones de la ALT, 0,9% para elevaciones de la bilirrubina total, 2,4% para elevaciones de
la creatinina, 8,5% para elevaciones de la amilasa, 18,2% para elevaciones de la lipasa, 1,3%
para hipocalcemia, 0,3% para cada una de hipercalcemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia
e hipernatremia, 4,5% para hipopotasemia y 9,2% para hiponatremia.
Inmunogenicidad
De los 2.022 pacientes que se trataron con nivolumab 3 mg/kg, cada 2 semanas, en
monoterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos-anti-medicamento, 231 pacientes
(11,4%) fueron positivos al tratamiento por anticuerpos emergentes anti-medicamento y
quince pacientes (0,7%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.
De los 394 pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y evaluables
para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 149 pacientes (37,8%) fueron positivos al
tratamiento por anticuerpos emergentes anti-nivolumab y 18 pacientes (4,6%) tuvieron
anticuerpos neutralizantes.
Aunque el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 25% cuando estaban presentes
anticuerpos anti-nivolumab, la presencia de anticuerpos no se asoció a una pérdida de
eficacia o alteración del perfil de toxicidad en presencia de anticuerpos anti-nivolumab de
acuerdo a los análisis farmacocinéticos y de respuesta a la exposición de ambos, monoterapia
y combinación.
Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65
años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CPNM y CCECC de los pacientes de 75
años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.
Los datos de LHc de los pacientes de 65 años de edad o mayores son demasiado limitados
para sacar conclusiones en esta población.
53
Insuficiencia hepática o renal

En el ensayo de CPNM de histología no escamosa (CA209057), el perfil de seguridad en
pacientes con insuficiencia renal o hepática basales fue comparable al de la población
general. Estos resultados deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño
de la muestra dentro de los subgrupos.
Pembrolizumab
Resumen del perfil de seguridad

En los datos agrupados de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia en los diferentes tumores (n=
2.227), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (30%), erupción cutánea
(17%), prurito (12%), diarrea (12%) y náuseas (12%). La mayoría de las reacciones adversas
fueron de leves a moderadas (Grado 1 ó 2). En CPNM no se han identificado nuevas señales
de seguridad, con un seguimiento mínimo de 24 meses.
En los datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab en melanoma (n = 448),
las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron erupción cutánea (51%), fatiga (43%),
diarrea (42%), prurito (35%), náuseas (25%), pirexia (19%), disminución del apetito (15%),
hipotiroidismo (15%), vómitos (14%), colitis (14%), dolor abdominal (13%), artralgia (11%), y
cefalea (11%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 ó
2).
Entre los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg
en el ensayo CA209067, en 151/313 (48%) aparecieron las primeras reacciones adversas de
Grado 3 ó 4 durante la fase de combinación inicial. Entre los 147 pacientes en este grupo que
continuaron tratamiento con nivolumab en monoterapia, 37 (25%) experimentaron como
mínimo una reacción adversa de Grado 3 ó 4 durante la fase de monoterapia.
Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los datos agrupados de los pacientes tratados con
nivolumab en monoterapia (n = 2227) y de los pacientes tratados con nivolumab en
combinación con ipilimumab (n = 448) se presentan en la Tabla 2. Estas reacciones se
presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencias. Las frecuencias se
definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de
≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no
conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro
54
de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente

de gravedad.
Tabla 2. Reacciones adversas
Nivolumab en combinación con

Nivolumab en monoterapia
ipilimumab
Infecciones e infestaciones
Frecuentes
infección del tracto respiratorio neumoníaa, infección del tracto
superior respiratorio superior
Poco frecuentes neumoníaa, bronquitis bronquitis

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
linfoadenitis histiocítica necrotizante
Raras
(linfoadenitis Kikuchi)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes neutropeniaa,b
Frecuentes eosinofilia
Poco frecuentes eosinofilia

Trastornos del sistema inmunológico
reacción relacionada con la perfusiónc, reacción relacionada con la
Frecuentes
hipersensibilidadc perfusiónc, hipersensibilidad
Poco frecuentes sarcoidosis
Raras reacción anafilácticac

rechazo de trasplantes de órganos rechazo de trasplantes de órganos
No conocida
sólidos sólidos
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes hipotiroidismo
insuficiencia suprarrenal,
hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipopituitarismo, hipofisitis,
Frecuentes
hiperglucemiac hipertiroidismo, tiroiditis,
hiperglucemiac
insuficiencia suprarrenal, cetoacidosis diabética, diabetes

Poco frecuentes
hipopituitarismo, hipofisitis, tiroiditis, mellitus
diabetes mellitus, cetoacidosis

Raras
diabética
55
Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy frecuentes disminución del apetito
Frecuentes disminución del apetito deshidratación
Poco frecuentes deshidratación, acidosis metabólica

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes hepatitisc
Poco frecuentes hepatitisc
Raras colestasis
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes cefalea
Frecuentes neuropatía periférica, cefalea, mareo neuropatía periférica, mareo
polineuropatía, neuritis, parálisis del
nervio peroneal, neuropatía
Poco frecuentes polineuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de
los nervios faciales y del nervio
abducente), encefalitisc
desmielinización, síndrome miasténico,
Raras neuropatía autoinmune (incluyendo
parálisis de los nervios faciales y del
nervio abducente), encefalitisa,c
Trastornos oculares
Frecuentes uveítis, visión borrosa
Poco frecuentes uveítis, visión borrosa, ojo seco
No conocida síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah
Trastornos cardíacos
Frecuentes taquicardia
Poco frecuentes taquicardia ventricular)d, fibrilación auricular,
miocarditisa,f
Raras ventricular)d, fibrilación auricular,
miocarditisa,f
Trastornos vasculares
Frecuentes hipertensión hipertensión
Raras vasculitis
56
Trastornos respiratorios. torácicos y mediastínicos

neumonitisa,c, embolismo
Frecuentes neumonitisa,c, disneaa, tos pulmonara,
disnea, tos
Poco frecuentes derrame pleural derrame pleural
Raras infiltración pulmonar

Trastornos gastrointestinales
colitis, diarrea, vómitos, náuseas,
Muy frecuentes diarrea, náuseas dolor
abdominal
estomatitis, vómitos, dolor
estomatitis, gastritis, estreñimiento,
Frecuentes abdominal,
sequedad bucal
estreñimiento, sequedad bucal
pancreatitis, perforación intestinal,
Poco frecuentes colitis, pancreatitis
duodenitis
Raras gastritis, úlcera duodenal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes erupción cutáneae, prurito erupción cutáneae, prurito
vitíligo, piel seca, eritema, alopecia,

Frecuentes vitíligo, piel seca, eritema, alopecia
urticaria
eritema multiforme, psoriasis,

Poco frecuentes psoriasis
rosácea, urticaria
necrólisis epidérmica tóxicaa,f, necrólisis epidérmica tóxicaa,f,

Raras
síndrome de Stevens-Johnsona,f síndrome de Stevens-Johnsona,f
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes artralgia
Frecuentes dolor musculoesqueléticog, artralgia dolor musculoesqueléticog

espondiloartropatía, síndrome de
Poco frecuentes polimialgia reumática, artritis Sjögren, artritis, miopatía,
miositisa,f, rabdomiolisisa,f
Raras miopatía, miositisa,f, rabdomiolisisa,f
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes fallo renala,c
nefritis tubulointersticial, fallo
Poco frecuentes nefritis tubulointersticial
renala,c
57
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Muy frecuentes fatiga fatiga, pirexia
edema (incluyendo edema
pirexia, edema (incluyendo edema
Frecuentes periférico),
periférico)
dolor
Poco frecuentes dolor, dolor torácico dolor torácico
Exploraciones complementariasb
elevación de la AST, elevación de
elevación de la AST, elevación de la
la ALT, elevación de la bilirrubina
ALT, elevación de la fosfatasa
total, elevación de la fosfatasa
elevación de la amilasa, hipocalcemia,
elevación de la amilasa, elevación
elevación de la creatinina, linfopenia,
Muy frecuentes de la creatinina, linfopenia,
leucopenia, trombocitopenia,
leucopenia, neutropenia,
anemia, hipercalcemia,
trombocitopenia, anemia,
hiperpotasemia , hipopotasemia,
hipocalcemia, hiperpotasemia,
hipomagnesemia,
hipopotasemia,
hiponatremia
hipomagnesemia, hiponatremia
elevación de la bilirubina total,
hipercalcemia, hipermagnesemia,
Frecuentes hipermagnesemia, hipernatremia,
hipernatremia, disminución de peso
disminución de peso
a Los casos mortales se han notificado en ensayos finalizados o en curso.

b Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron
un empeoramiento de los valores basales de laboratorio. Ver “Descripción de las reacciones adversas
seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.
c Los casos potencialmente mortales se han notificado en ensayos finalizados o en curso.
d La frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con trastornos cardíacos según el sistema de
clasificación de órganos con independencia de la causalidad, fue más alta en el grupo de nivolumab que en el
grupo de quimioterapia en la población con melanoma metastásico previamente tratada con CTLA4/Inhibidor
BRAF. El porcentaje de las tasas de incidencia personas/años en exposición fue 9,3
% vs 0%; se notificaron acontecimientos adversos en un 4,9% de pacientes en el grupo de nivolumab vs 0% en el
grupo de tratamiento elegido por el investigador. La frecuencia de acontecimientos adversos cardíacos fue más
baja en el grupo de nivolumab que en el grupo de dacarbacina en la población con melanoma metastásico sin
tratamiento previo. Todos fueron considerados no relacionados con nivolumab por los investigadores excepto
arritmia (fibrilación auricular, taquicardia, y arritmia ventricular).
e Erupción cutánea es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción
pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular,
erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis,
dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa,
dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.
f Notificado en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante
todo el programa.
g El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor
musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades
y dolor en la columna vertebral.
h Acontecimiento poscomercialización.
58
El perfil de seguridad global de nivolumab 3 mg/kg en los pacientes con carcinoma urotelial (n
= 348) fue consistente con el establecido en los diferentes tumores para nivolumab en
monoterapia.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se asocia con reacciones adversas
inmunorrelacionadas. Con tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas
inmunorrelacionadas se resolvieron en la mayoría de los casos. La interrupción permanente
del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron
nivolumab en combinación con ipilimumab que en aquellos que recibieron nivolumab en
monoterapia para colitis inmunorrelacionada (16% y 0,7% respectivamente), hepatitis
inmunorrelacionada (9% y 1,1%) y endocrinopatías inmunorrelacionadas (2,5% y 0,1%). Entre
los pacientes que experimentaron un acontecimiento, requirieron en mayor proporción dosis
altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente) los pacientes que
recibieron el régimen de la combinación, que los pacientes que recibieron nivolumab en
monoterapia para el manejo de la colitis inmunorrelacionada (47% y 13% respectivamente) y
hepatitis inmunorrelacionada (46% y 19%).
Neumonitis inmunorrelacionada
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de neumonitis, incluida la
enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar, fue 3,0% (67/2227). La mayoría de
los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 0,7% (16/2227) y 1,5% (34/2227) de los
pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en 0,7% (16/2227) y <0,1%
(1/2227) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5 en estos
ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 3,3 meses (rango: 0,0-19,6). La resolución se
semanas (rango: 0,1+-53,1+); + indica una observación censurada.
En los estudios de carcinoma urotelial, se notificaron 2 casos de neumonitis Grado 5 en
pacientes tratados con nivolumab en monoterapia.
neumonitis incluyendo infiltración pulmonar, fue 7,4% (33/448). Se notificaron casos de
Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 4,5% (20/448); 1,1% (5/448); y 0,2% (1/448) de pacientes,
respectivamente. Una de las neumonitis de Grado 3 empeoró durante 11 días con desenlace
mortal. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 2,3 meses (rango: 0,7-6,7). La resolución
se produjo en 29 pacientes (87,9%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 6,1
59
Colitis inmunorrelacionada
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de diarrea, colitis o
deposiciones frecuentes fue 12,6% (280/2227). La mayoría de los casos notificados fueron de
Grado 1 ó 2 en un 8,6% (191/2227) y 2,7% (61/2227) de los pacientes respectivamente. Se
notificaron casos de Grado 3 en 1,43% (28/2227) de los pacientes. No se notificaron casos de
Grado 4 ó 5 en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-
20,9). La resolución se produjo en 247 pacientes (89%) con una mediana de tiempo hasta la
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la incidencia de diarrea
o colitis fue 45,5% (204/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 13,2%
(59/448), 15,4% (69/448), y 0,4% (2/448) de los pacientes, respectivamente. No se notificaron
casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta su aparición fue 1,1 meses (rango: 0,0-10,4).
La resolución se produjo en 184 pacientes (90,6%) con una mediana de tiempo hasta su
Hepatitis inmunorrelacionada
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de anormalidades en las
pruebas de función hepática fue 6,4% (142/2227). La mayoría de los casos notificados fueron
de Grado 1 ó 2 en un 3,5% (77/2227) y 1,2% (26/2227) de los pacientes respectivamente. Se
notificaron casos de Grado 3 y 4 en 1,4% (31/2227) y 0,4% (8/2227) de los pacientes
respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta su
aparición fue de 1,9 meses (rango: 0,0-18,7).
La resolución se produjo en 106 pacientes (75%) con una mediana del tiempo hasta la
anormalidades en las pruebas de función hepática fue 27,9% (125/448). Se notificaron casos
de Grado 2, Grado 3, y Grado 4 en 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) y 1,8% (8/448) de los
pacientes, respectivamente. No se notificaron casos de Grado 5. La mediana del tiempo hasta
su aparición fue 1,4 meses (rango: 0,0-11,0). La resolución se produjo en 116 pacientes
(92,8%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 5,0 semanas (rango: 0,1-53,1).
Nefritis inmunorrelacionada e insuficiencia renal

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia
renal fue 2,7% (60/2227). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un
1,5% (34/2227) y 0,7% (16/2227) de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de
60
Grado 3 y 4 en un 0,4% (9/2227) y <0,1% (1/2227) de los pacientes respectivamente. No se

notificaron casos de nefritis o insuficiencia renal de Grado 5 en estos ensayos. La mediana
hasta su aparición fue de 2,3 meses (rango: 0,0-18,2). La resolución se produjo en 35
pacientes (60%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,1 semanas (rango:
0,1+-77,1+).
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la incidencia de nefritis
e insuficiencia renal fue 4,2% (19/448). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en
1,1% (5/448), 0,9% (4/448) y 0,7% (3/448) de los pacientes, respectivamente. No se
notificaron casos de Grado 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,6 meses
(rango: 0,5-14,7). La resolución se produjo en 17 pacientes (89,5%) con una mediana de
tiempo hasta su resolución de 1,9 semanas (rango: 0,4-42,6+).
Endocrinopatías inmunorrelacionadas
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de trastornos en la
función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, fue 8,5% (190/2227). La
mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 ó 2 en un 3,8% (84/2227) y 7% (104/2227)
de los pacientes respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 de alteraciones de la
función tiroidea en ≤ 0,1% (2/2227) de los pacientes. Se notificaron hipofisitis (1 caso de
Grado 1, 1 caso de Grado 2, 3 casos de Grado 3, y 1 caso de Grado 4), hipopituitarismo (4
casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3), insuficiencia suprarrenal (1 caso de Grado 1, 5 casos de
Grado 2 y 5 casos de Grado 3), diabetes mellitus (1 caso de Grado 2) y cetoacidosis diabética
(2 casos de Grado 3). No se notificaron casos de Grado 5 en estos ensayos. La mediana hasta
la aparición de estas endocrinopatías fue de 2,8 meses (rango: 0,0-14,0). La resolución se
trastornos tiroideos fue 23,7% (106/448). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 de
trastornos tiroideos en 13,4% (60/448) y 1,6% (7/448) de los pacientes, respectivamente.
Hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 se produjo en 6,0% (27/448) y 1,8% (8/448) de los pacientes
respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2 y Grado 3 en 1,1% (5/448),
en cada caso e insuficiencia suprarrenal de Grado 4 en 0,2% (1/448) de los pacientes. Se
notificaron casos de diabetes mellitus de Grado 1 y Grado 2 y cetoacidosis diabética de Grado
4 en 0,2% (1/448) de los pacientes. No se notificaron endocrinopatías de Grado 5. La mediana
de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue 1,5 meses (rango: 0,0-10,1). La
resolución se produjo en 59 pacientes (45,0%). El tiempo hasta la resolución va de 0,4 hasta
74,4+ semanas.
61
Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de erupción cutánea fue
25,6% (569/2227). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 en un 19,9%
(444/2227) de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en 7% (105/2227) y
0,9% (20/2227) de los pacientes respectivamente. No se notificó ningún caso de Grado 4 ó 5
en estos ensayos. La mediana hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-17,2). La
de 16,1 semanas (rango: 0,1-113,7+).
erupción cutánea fue 63,4% (284/448). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en 19,2%
(86/448) y 7,4% (33/448) de los pacientes respectivamente. No se notificaron casos de Grado
4 ó 5. La mediana de tiempo hasta su aparición fue 0,5 meses (rango: 0,0-9,7). La resolución
se produjo en 192 pacientes (67,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,4
Raramente, se han observado casos de SSJ y NET, algunos de ellos mortales.
Reacciones a la perfusión
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de
hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 5,0% (111/2227), incluyendo 5 casos de Grado
3 y 2 casos de Grado 4.
reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 3,8% (17/448); todos los casos
fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en 2,2% (10/448) de los
pacientes. No se notificaron casos de Grado 3-5.
Complicaciones del TPH alogénico en Linfoma Hodgkin clásico

En 40 pacientes evaluados que habían tenido un TPH alogénico después de interrumpir
nivolumab en monoterapia en los dos ensayos de LHc, se notificó EICH aguda Grado 3 ó 4 en
7/40 pacientes (17,5%). Se notificó EICH hiperaguda, definida como EICH aguda ocurrida
dentro de los 14 días después de la perfusión de los progenitores hematopoyéticos, en dos
pacientes (5%). Se notificó síndrome febril que requirió esteroides, sin causa infecciosa
identificada, en seis pacientes (15%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante, de los
que cinco pacientes respondieron a los esteroides. Un paciente tuvo enfermedad veno-
oclusiva hepática, que murió de EICH y fallo multiorgánico. Seis de 40 pacientes (15%)
murieron por complicaciones del TPH alogénico tras nivolumab. Los 40 pacientes tuvieron
una mediana de seguimiento de 2,9 meses después del TPH alogénico (rango: 0-22 meses).
62
Anomalías de laboratorio
En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que
experimentó un cambio desde el momento basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado
3 ó 4 fue el siguiente: 4,7% para anemia (todas de Grado 3), 0,6% para trombocitopenia, 9,5%
para linfopenia, 0,9% para neutropenia, 1,7% para el aumento de la fosfatasa alcalina, 2,6%
para el aumento de la AST, 2,2% para el aumento de la ALT, 0,9% para el aumento de la
bilirrubina total, 0,6% para el aumento de la creatinina, 2,3% para el aumento de la amilasa,
6,5% para el aumento de la lipasa, 5,8% para hiponatremia, 1,8% para hiperpotasemia, 1,4%
para hipopotasemia, 1,3% para hipercalcemia, 0,7% para hipermagnesemia, 0,5% para
hipomagnesemia, 0,6% para hipocalcemia, 1,0% para leucopenia y 0,1% para hipernatremia.
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la proporción de
pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de
laboratorio de Grado 3 ó 4 fue la siguiente: 2,8% para anemia (todas de Grado 3), 1,2% para
trombocitopenia, 0,5% para leucopenia, 6,4% para linfopenia, 0,7% para neutropenia, 4,1%
para elevación de la fosfatasa alcalina, 11,9% para elevaciones de la AST, 14,6% para
elevaciones de la ALT, 0,9% para elevaciones de la bilirrubina total, 2,4% para elevaciones de
la creatinina, 8,5% para elevaciones de la amilasa, 18,2% para elevaciones de la lipasa, 1,3%
para hipocalcemia, 0,3% para cada una de hipercalcemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia
e hipernatremia, 4,5% para hipopotasemia y 9,2% para hiponatremia.
Inmunogenicidad
De los 2.022 pacientes que se trataron con nivolumab 3 mg/kg, cada 2 semanas, en
monoterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos-anti-medicamento, 231 pacientes
(11,4%) fueron positivos al tratamiento por anticuerpos emergentes anti-medicamento y
quince pacientes (0,7%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.
De los 394 pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y evaluables
para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 149 pacientes (37,8%) fueron positivos al
tratamiento por anticuerpos emergentes anti-nivolumab y 18 pacientes (4,6%) tuvieron
anticuerpos neutralizantes.
Aunque el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 25% cuando estaban presentes
anticuerpos anti-nivolumab, la presencia de anticuerpos no se asoció a una pérdida de
eficacia o alteración del perfil de toxicidad en presencia de anticuerpos anti-nivolumab de
acuerdo a los análisis farmacocinéticos y de respuesta a la exposición de ambos, monoterapia
y combinación.
63
Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65
años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CPNM y CCECC de los pacientes de 75
años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.
Los datos de LHc de los pacientes de 65 años de edad o mayores son demasiado limitados
para sacar conclusiones en esta población.
Insuficiencia hepática o renal

En el ensayo de CPNM de histología no escamosa (CA209057), el perfil de seguridad en
pacientes con insuficiencia renal o hepática basales fue comparable al de la población
general. Estos resultados deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño
de la muestra dentro de los subgrupos.
64

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INFORME DE EVALUACIÓN CIENTÍFICA BASADA

14. CONCLUSIÓN .............................................................................................................................................. 40

2. CONDICIÓN DE SALUD ANALIZADA

3. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS

Eficacia de los tratamientos

Implementación y efectos en las redes asistenciales

Tabla resumen de los tratamientos solicitados.

Diagnóstico e identificación de subgrupos

7. DESCRIPCIÓN DE LOS TRATAMIENTOS

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

8. ANÁLISIS CRITERIOS DE INGRESO

Todos los tratamientos cumplen con el criterio de seguridad.

Disponibilidad del Fondo

la holgura presupuestaria informada por la Dirección de Presupuestos del Ministerio de Hacienda,

9. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS

Resultados de la búsqueda de evidencia

Tabla 1. Características de la evidencia, Pembrolizumab 1ª línea

Qué tipo de desenlaces Desenlace primario: Sobrevida libre de progresión.

Fuente de financiamiento Merck

Tabla 2. Características de la evidencia, Pembrolizumab 2ª línea

Qué tipo de intervenciones Intervención: Pembrolizumab 2 mg/kg ev cada 3 semanas o bien

Fuente de financiamiento Merck & Co.

Tabla 3. Características de la evidencia, Nivolumab 2ª línea

Cuál es la evidencia Encontramos nueve revisiones sistemáticas

Qué tipo de intervenciones Checkmate 017 (21) y Checkmate 057 (22):

Qué tipo de desenlaces Checkmate 017 (21) y Checkmate 057 (22):

Fuente de financiamiento Bristol-Myers Squibb (ambos ensayos).

Ilustración 1. Pembrolizumab versus quimioterapia para el tratamiento de primera línea del

Ilustración 2. Pembrolizumab versus quimioterapia para el tratamiento de segunda línea del

Tabla 4. Resumen de Resultados, Pembrolizumab 1ª línea

Pembrolizumab versus quimioterapia para primera línea del CPNCP avanzado.

Efecto absoluto estimado*

IC = Intervalo de confianza del 95%.

Tabla 5. Resumen de Resultados, Pembrolizumab 1a línea

Pembrolizumab versus quimioterapia para segunda línea del CPNCP avanzado

Efecto absoluto estimado* Certeza

IC = Intervalo de confianza del 95%.

Tabla 6. Resumen de Resultados, Nivolumab 2a línea

Nivolumab versus quimioterapia para segunda línea del CPNCP avanzado

Efecto absoluto estimado* Certeza

10. ANÁLISIS ECONÓMICO

Resultados y descripción de la evidencia encontrada

tratamiento estándar, las que mejor ajustaron fueron la distribución Gamma

Duración del tratamiento

Perspectiva y tiempo horizonte

embargo, se consideró adecuado y consistente desde la perspectiva de los expertos,

Pembrolizumab no es una alternativa costo-efectiva al precio evaluado, respecto a la

Se analizaron 3 estudios, que evaluaron la intervención en estudio en la población

En la tabla 7 se muestra el resumen de las evaluaciones económicas encontradas.

Tabla 7. Resumen de los estudios encontrados.

Recomendaciones de otras agencias

Las recomendaciones encontradas en otras agencias de evaluación de tecnologías sanitaras son:

Consideraciones sobre la evidencia encontrada

ininterrumpido y no hay progresión de la enfermedad; se lleva a cabo el acuerdo de descuento de

posteriormente si el proveedor presentara evidencia de bio marcadores con mayor capacidad de

Acuerdos de riesgo compartido

Precio Máximo Industrial

Tabla 2. Proyección Presupuestaria en miles de pesos chilenos.

IP 2018 2019 2020 2021 2022