Harrison.

Manual de Medicina, 19e >

Capítulo 94: Tuberculosis y otras infecciones por

micobacterias

TUBERCULOSIS

MICROBIOLOGÍA

La tuberculosis (TB) es causada por microorganismos del complejo Mycobacterium tuberculosis que incluye a M. tuberculosis, el agente más común e
importante de las micobacteriosis de humanos, y por M. bovis, que (a semejanza de otras especies de micobacterias) llega al organismo que infecta a
través del consumo de leche no pasteurizada. M. tuberculosis es un bacilo aeróbico delgado, con características neutras en la tinción de Gram, pero una vez
teñido resiste a la acción de ácidos, es decir, no puede ser descolorado por el alcohol-ácido, por el gran contenido de ácidos micólicos y otros lípidos en sus
paredes.

EPIDEMIOLOGÍA

En 2009 a nivel mundial se manifestaron alrededor de 9.4 millones de nuevos casos de tuberculosis, y en 2008 por esa enfermedad, hubo en promedio 1.7
millones de muertes predominantemente en países de bajos ingresos.

En forma global los índices de tuberculosis son estables o en fase de disminución.

En Estados Unidos la tuberculosis afecta de forma principal a adultos infectados por VIH, migrantes, ancianos y poblaciones indigentes/marginales.

Se ha observado un incremento en la frecuencia de cepas de M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR; resistente [al menos] a isoniacida y
rifampicina), y resistente extenso a fármacos (XDR; resistente a isoniacida, rifampicina, fluoroquinolonas y amikacina, kanamicina o capreomicina,
respectivamente); en 2008 se identificaron alrededor de 440 000 casos de MDR-TB, de los cuales en promedio, 10% probablemente eran resistentes
extensos a fármacos.

La enfermedad de un sujeto con tuberculosis pulmonar se propaga por núcleos de gotitas que viajan por el aire, dispersas en aerosol, por toser, estornudar
o hablar.

– Las gotitas <5 a 10 µL de diámetro pueden estar suspendidas en el aire varias horas.

– La transmisión depende de la cercanía y duración del contacto con el tuberculoso, el grado de infecciosidad del mismo y el entorno compartido.

– Los pacientes con la forma cavitada o laríngea de la enfermedad son los más infectantes, porque tienen incluso 105-107 bacilos acidorresistentes
(AFB)/mL de esputo.

Los factores de riesgo para que surja enfermedad activa después de la infección por M. tuberculosis incluyen contagio reciente (en término de los 18 meses
anteriores), otras enfermedades coexistentes (como infección por VIH, diabetes, silicosis, inmunodepresión, gastrectomía), desnutrición, tabaquismo y
presencia de lesiones fibróticas.

PATOGENIA

Los AFB que llegan a los alveolos son fagocitados por los macrófagos. Los bacilos bloquean la maduración del fagosoma, se multiplican, destruyen por lisis
los macrófagos y se propagan a ganglios linfáticos regionales, a partir de los cuales se diseminan por todo el cuerpo. Las etapas iniciales de la infección
suelen ser asintomáticas e inducen inmunidad de tipos celular y humoral.

Casi dos a cuatro semanas después de la infección, la hipersensibilidad de tipo tardío [factor en que se funda la prueba cutánea con tuberculina (TST)]
induce una respuesta nociva para los tejidos y destruye los macrófagos no activados que contienen bacilos en fase de multiplicación, y una respuesta
activadora de macrófagos que estimula a las células que son capaces de destruir los AFB. En el sitio de la lesión primaria y en los de diseminación se forma
un granuloma. A partir de ese momento las lesiones cicatrizan por fibrosis o continúan su evolución. A pesar de la “curación” pueden permanecer inactivos
durante años bacilos viables dentro de los macrófagos o en el material necrótico.

La inmunidad mediada por células confiere protección parcial contra la tuberculosis. Las citocinas secretadas por los macrófagos alveolares contribuyen a
que aparezcan las manifestaciones de la enfermedad, a la formación de granulomas y a la destrucción de micobacterias.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La TB se clasifica en formas pulmonar, extrapulmonar o ambas. La TB extrapulmonar se puede presentar en 10 a 40% de los pacientes, con proporciones
aún mayores en los pacientes con infección por VIH.

TB pulmonar

La enfermedad primaria a veces ocasiona síntomas leves o no los causa (fiebre y en ocasiones dolor pleurítico), a diferencia de la evolución duradera que
es frecuente en la enfermedad posprimaria o del adulto.

La enfermedad primaria suele localizarse en los lóbulos medios e inferiores. La lesión primaria por lo común cura en forma espontánea y persiste un
nódulo calcificado (lesión de Ghon).

– Es frecuente que en forma transitoria surja linfadenopatía hiliar y paratraqueal.

– En personas inmunodeprimidas y en niños la enfermedad primaria evoluciona a veces de manera rápida hasta alcanzar el grado de enfermedad
clínicamente importante con cavidades, derrames pleurales y diseminación hematógena (enfermedad miliar).

El cuadro inicial de la enfermedad del adulto incluye manifestaciones inespecíficas e insidiosas, como fiebre diurna, diaforesis nocturna, pérdida de peso,
anorexia, malestar y debilidad.

– Conforme evoluciona la enfermedad aparecen tos y se genera esputo purulento a menudo con rasgos de sangre. Se pueden formar cavidades extensas y
a veces hay hemoptisis masiva cuando algún vaso de la pared de la cavidad muestra erosión.

– La enfermedad por lo común se localiza en los segmentos apicales y posteriores de los lóbulos superiores y en los segmentos superiores de los lóbulos
inferiores.

TB extrapulmonar

Esta forma de tuberculosis puede afectar cualquier parte del cuerpo, pero los sitios en que lo hace más a menudo son, en orden de frecuencia, los ganglios
linfáticos, las pleuras, el aparato genitourinario, huesos y articulaciones, meninges, peritoneo y pericardio. Se sabe que incluso 66% de personas infectadas
por VIH, y tuberculosis tienen la forma extrapulmonar.

Surge linfadenitis en 35% de los casos extrapulmonares, en particular en niños y en pacientes infectados por VIH. En esta situación es típica la hinchazón
indolora de ganglios cervicales y supraclaviculares (escrófula).

– La afectación ganglionar es circunscrita en sus comienzos, pero puede transformarse en una masa no dolorosa concluyente, con un trayecto fistuloso.

– Para el diagnóstico se necesita material obtenido por aspiración con aguja fina o biopsia por extirpación quirúrgica del ganglio. Los cultivos muestran
positividad en 70 a 80% de los casos.

Es frecuente la afectación pleural (casi 20% de los casos extrapulmonares) y es consecuencia de la respuesta de hipersensibilidad a antígenos
micobacterianos o la propagación vecina de la inflamación del parénquima.

– El líquido es de color ámbar y de tipo exudativo, y las concentraciones de proteína >50% de las del suero; concentraciones normales o bajas de glucosa;
pH usual de casi 7.3 (en ocasiones <7.2), y pleocitosis (500 a 6 000/µL). Si es baja la concentración pleural de adenosina desaminasa, prácticamente
descarta la presencia de tuberculosis.

– A menudo se necesita un fragmento de pleura para biopsia, y el diagnóstico de incluso 80% de los cultivos de ese material y 75% de las pruebas por PCR
es positivo. Las extensiones, los cultivos directos y la PCR de líquido pleural son menos sensibles.
– El empiema es una complicación poco común de TB pulmonar y es consecuencia de la rotura de una cavidad, con innumerables bacilos, y su paso al
espacio pleural. En esos casos, se identifican los bacilos en extensiones directas y cultivos, y suele ser necesario el drenaje operatorio además de la
farmacoterapia.

En la enfermedad del aparato genitourinario predominan los síntomas locales (como polaquiuria, disuria, hematuria, dolor abdominal o del costado), e
incluso en 75% de los pacientes se obtienen imágenes radiográficas en que se detecta alguna neumopatía previa o coexistente. La enfermedad se identifica
ocasionalmente sólo después de que han surgido graves lesiones destructivas de los riñones.

– En >90% de los casos en el examen general de orina se identifican piuria y hematuria y los cultivos son negativos para bacterias.

– La identificación de micobacterias en cultivo en tres muestras de orina obtenidas por la mañana confiere certidumbre diagnóstica en 90% de los casos.

Los sitios en que con mayor frecuencia aparece afectación del esqueleto son las articulaciones que soportan peso (columna, cadera y rodilla).

– La tuberculosis de la columna vertebral (enfermedad de Pott) suele afectar dos o más cuerpos vertebrales vecinos; en los adultos, suele localizarse en las
vértebras torácicas inferiores/lumbares superiores. La enfermedad se propaga a cuerpos vertebrales vecinos para afectar más adelante el disco
intervertebral y ocasionar colapso del cuerpo vertebral, en la enfermedad avanzada (cifosis, giba). Se forman a veces abscesos paravertebrales “fríos”.

La meningitis afecta de manera predominante a niños de corta edad y sujetos VIH-seropositivos. De forma típica, el trastorno evoluciona en un lapso de
una a dos semanas y suele incluir paresias de pares craneales (en particular en nervios oculares). La evolución definitiva se orienta al coma, hidrocefalia e
hipertensión intracraneal.

– El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede tener un gran número de linfocitos, mayor nivel de proteínas y una concentración baja de glucosa. Los cultivos
muestran positividad en 80% de los casos. La reacción en cadena de polimerasa tiene una sensibilidad aproximada de 80%, y es la opción diagnóstica
inicial que se prefiere.

– Las secuelas neurológicas se identifican en casi 25% de los pacientes tratados; la corticoterapia complementaria prolonga la supervivencia en personas
>14 años de vida, pero no aminora las secuelas neurológicas.

La enfermedad del tubo digestivo puede afectar cualquier zona de dicho órgano (más a menudo afecta el íleon terminal y el ciego) y ocasiona dolor
abdominal, obstrucción, hematoquezia y una masa palpable frecuente. Puede surgir peritonitis tuberculosa después de que el microorganismo se
propague de ganglios linfáticos rotos, y de órganos intraabdominales; para el diagnóstico se requiere por lo común la obtención de un fragmento de
peritoneo para biopsia.

La pericarditis se caracteriza por fiebre, dolor retroesternal sordo y a veces un frote, todos de inicio agudo o subagudo. Es frecuente el derrame. La
pericarditis constrictiva crónica es una complicación que puede ser letal incluso en pacientes tratados. La utilidad de la corticoterapia complementaria
sigue siendo un tema controvertido, pero ningún dato concluyente indica beneficio.

La enfermedad miliar proviene de la propagación hematógena de M. tuberculosis en todo el cuerpo. Las manifestaciones son inespecíficas y pueden
aparecer granulomas (de 1 a 2 mm) en muchos órganos pequeños. También puede surgir hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía y tubérculos
coroideos del ojo.

TB relacionada con infección por VIH

Las manifestaciones de la tuberculosis varían con la etapa de la infección por VIH. Si hay deficiencia parcial de la inmunidad mediada por células, la
tuberculosis pulmonar asume la forma inicial de la enfermedad típica cavitada en un lóbulo superior. En la infección tardía por VIH se advierte un perfil
similar a la TB primaria, con infiltrados intersticiales difusos o miliares, cavitación escasa o nula y linfadenopatía intratorácica.

La enfermedad extrapulmonar aparece a menudo; entre sus formas comunes están linfadenitis, meningitis, pleuritis, pericarditis, micobacteremia y
enfermedad diseminada.

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS) que puede surgir uno a tres meses después de comenzar el tratamiento antirretroviral, puede
exacerbar los signos y los síntomas de la tuberculosis.

DIAGNÓSTICO

El elemento clave es una alta sospecha de la presencia de la enfermedad.

El diagnóstico provisional se puede entrever con la identificación microscópica de AFB en muestras diagnósticas (estudio microscópico corriente de las
muestras teñidas con colorantes de fucsina básica de Ziehl-Neelsen o microscopia fluorescente de muestras teñidas con auramina-rodamina. Si se
sospecha TB pulmonar se deben estudiar dos o tres muestras de esputo.

Para el diagnóstico definitivo se necesita que prolifere M. tuberculosis en cultivo o que se identifique el DNA de dicha micobacteria en muestras clínicas.

– Gracias a los medios líquidos y métodos moleculares por especies se ha podido acortar el tiempo necesario para la confirmación diagnóstica, de cuatro a
ocho semanas, a dos a tres semanas.

– La amplificación de ácido nucleíco es útil no sólo para la confirmación rápida de la tuberculosis en muestras AFB-positivas, sino también para el
diagnóstico de TB pulmonar y extrapulmonar AFB-negativa.

La susceptibilidad a fármacos se valora por el estudio indirecto en medios sólidos (para lo cual se necesita ≥8 semanas); pruebas directas en medios
líquidos (que duran en promedio tres semanas), o reacción en cadena de polimerasa (con la cual se pueden obtener resultados en término de horas).

La cutirreacción tuberculínica tiene escasa utilidad en caso de enfermedad activa, porque su sensibilidad y especificidad son pequeñas, pero es el método
de detección más utilizado para identificar infección TB latente.

Las técnicas de análisis con liberación de IFN–γ (IGRA) miden la liberación de interferón γ por parte de linfocitos T después de estimularlos con antígenos
TB-específicos y son más específicos para identificar M. tuberculosis que la cutirreacción tuberculínica.

– En entornos con incidencia pequeña, IGRA puede ser más sensible que TST.

– En entornos con una frecuencia grande de TB, gran número de casos de VIH o con ambos factores, ha variado enormemente la realización de IGRA, y no
se recomienda el reemplazo de la TST por estas pruebas.

TRATAMIENTO
TUBERCULOSIS

FÁRMACOS

Fármacos de primera línea

Rifampicina: es el antituberculoso más importante y potente y su dosis estándar en adultos es de 600 mg/día.

– El fármaco se distribuye de manera satisfactoria en todos los tejidos corporales, que incluyen las meninges inflamadas. Confiere a los líquidos del cuerpo
como orina, saliva o lágrimas, un color rojo naranja y se excreta por la bilis y la circulación enterohepática.

– Suele ser bien tolerada, y sus efectos secundarios son poco frecuentes y por lo regular de escasa gravedad.

– Como aspecto importante, la rifampicina es un inductor potente del sistema del citocromo P450 del hígado y disminuye la semivida de otros fármacos.

Isoniacida: es un fármaco de utilidad decisiva contra la tuberculosis activa y latente. La dosis usual del adulto es de 300 mg/día o 900 mg dos veces por
semana.

– La isoniacida se distribuye ampliamente en todo el cuerpo y en los tejidos infectados, incluidos LCR y granulomas caseosos.

– Los principales efectos tóxicos de este fármaco son hepatotoxicidad y neuropatía periférica.

La hepatitis por uso de isoniacida es idiosincrásica y se agrava con la edad y el consumo de bebidas alcohólicas y también en el puerperio.

La neuropatía periférica es consecuencia de la interferencia en el metabolismo de piridoxina, razón por la cual se debe administrar esta última sustancia
(25 a 50 mg/día) a personas con otros factores de riesgo de que surja tal complicación como diabetes, abuso de alcohol o desnutrición.

Etambutol: entre los fármacos de primera línea es el menos potente, pero muestra sinergia con los demás fármacos del régimen corriente de este tipo; por
lo común se administra en dosis de 15 a 30 mg/kg al día.

– El fármaco se distribuye ampliamente en casi todo el cuerpo, pero en el LCR sólo alcanza concentraciones pequeñas.
– El etambutol puede ocasionar neuritis óptica que depende de su dosis, y con ello causar escotoma central y deficiencia de la agudeza visual y de la
capacidad de captar el color verde.

Pirazinamida: la dosis usual es de 15 a 30 mg/kg al día (máxima 2 g/día). El fármaco se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, incluido el LCR.

– Es frecuente la hiperuricemia, que puede ser tratada con medidas conservadoras.

– La gota clínica es rara.

Otros fármacos eficaces

Estreptomicina: la dosis usual en el adulto es 0.75 a 1.0 g IM diario o cinco veces a la semana. Causa ototoxicidad (de forma predominante
vestibulotoxicidad), pero es menos nefrotóxica que otros aminoglucósidos.

Rifabutina: produce menos interacciones medicamentosas que la rifampicina y se recomienda en lugar de la rifampicina en pacientes infectados con VIH
que están tomando inhibidores de proteasas o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. La rifabutina alcanza concentraciones hísticas
cinco a 10 veces mayores que las que privan en el plasma, y su semivida es mucho más larga que la de la rifampicina. Es un fármaco bien tolerado y sus
efectos secundarios dependen de las dosis.

Rifapentina: es semejante a la rifampicina, pero se administra una o dos veces a la semana. En Estados Unidos no se ha aprobado para tratar a los
pacientes con VIH, por los altos índices de recidiva.

Fármacos de segunda línea

Fluoroquinolonas: el levofloxacino, el gatifloxacino (ya no se distribuye en Estados Unidos por sus fuertes efectos tóxicos), y el moxifloxacino poseen
actividad antimicobacteriana amplia y sólida. Ya no se recomienda el uso de ciprofloxacino u ofloxacino para tratar la tuberculosis, porque resultan poco
eficaces.

Otros fármacos (p. ej., capreomicina, clofazimina, linezolida) se utilizan en contadas ocasiones, pero a veces son necesarios en la enfermedad causada por
cepas resistentes de M. tuberculosis.

REGÍMENES

Consúltese el cuadro 94-1.

En la fase inicial, quedan destruidos la mayor parte de los bacilos tuberculosos, los síntomas muestran resolución y por lo regular el paciente se torna no
infectante. Se necesita la fase de continuación para eliminar las micobacterias persistentes y evitar recidivas.

El impedimento mayor para la curación es la falta de cumplimiento del régimen antituberculoso. Habrá que recurrir, en la medida de lo posible, al
tratamiento bajo observación directa (en particular en los primeros dos meses) y a combinaciones farmacológicas fijas.

– La valoración bacteriológica es la técnica preferida para vigilar la respuesta al tratamiento. Prácticamente todos los pacientes deben mostrar cultivos
negativos de esputo después de tres meses de tratamiento; si los cultivos son positivos, habrá que sospechar ineficacia terapéutica y resistencia al
fármaco.

– En el caso de la tuberculosis extrapulmonar tal vez no sea factible la vigilancia bacteriológica y en tales situaciones habrá que valorar sobre bases clínicas
y radiográficas la respuesta al tratamiento.

La resistencia a fármacos puede ser primaria (presente en la cepa antes del tratamiento) o adquirida (surgió durante el tratamiento porque el régimen fue
inadecuado o el enfermo no cumplió las órdenes terapéuticas).

Durante el tratamiento, es importante la vigilancia minuciosa en busca de efectos tóxicos de los fármacos y en ellos se incluyen pruebas de función
hepática, método basal y cada mes interrogar sobre la posibilidad de síntomas de hepatitis. Es necesario medir en forma seriada la función hepática
durante el tratamiento en todo paciente de alto riesgo (como los ancianos o los que diario consumen bebidas alcohólicas).

En el caso de personas con hepatitis sintomática y los que tienen incrementos notables (cinco a seis veces) de las concentraciones séricas de aspartato
aminotransferasa, se debe interrumpir el tratamiento y reiniciar el uso de los fármacos, uno cada vez, después de que se haya normalizado la función
hepática.

Tres consideraciones importantes asumen relevancia en el tratamiento antituberculoso en pacientes infectados de VIH: una frecuencia cada vez mayor de
reacciones paradójicas; interacciones entre los fármacos antirretrovirales y las rifamicinas y aparición de monoresistencia a la rifampicina, con
tratamientos intermitentes muy espaciados.
CUADRO 94-1

Regímenes recomendados para tratar la tuberculosis

Fase inicial Fase de continuación

Indicación Duración en meses Fármacos Duración en Fármacos

meses

Casos con cultivos o extensiones positivos recientes 2 HRZEa,b 4 HRa,c,d

Casos con cultivos negativos recientes 2 HRZEa 4 HRa

Embarazo 2 HREe 7 HR

Recidivas e ineficacia terapéutica (mientras se obtienen los 3 HRZESf 5 HRE

resultados de los antibioticogramas)

Ineficaciag Adaptada de acuerdo a las pruebas de sensibilidad a los medicamentos

Resistencia (o intolerancia) a H Todo el lapso (6-9) RZEh

Resistencia (o intolerancia) a R Igual que para la MDR-TB; ver más abajo i

MDR-TB (Resistencia a al menos H + R) Todo el lapso (como mínimo 20 meses en la Q, Injj, Eto/Pto,
mayoría de los casos) Z, Cs/PAS

XDR-TB Adaptada de acuerdo a las pruebas de sensibilidad a los fármacosk

Intolerancia a Z 2 HRE 7 HR

a Todos los fármacos se pueden administrar cada día o de manera intermitente (3 veces por semana en todo el lapso). En ocasiones se utiliza un régimen en que se

administran 2 veces por semana los fármacos después de 2-8 semanas de tratamiento diario durante la fase inicial, aunque la OMS no lo recomienda.

b Se puede utilizar estreptomicina en vez del etambutol pero ya no lo consideran fármaco de primera línea.

c La fase de continuación debe extenderse a 7 meses en el caso de pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada, en que después de la fase inicial del tratamiento persiste

cultivo de esputo positivo. Sin embargo el tratamiento en tales pacientes se debe guiar por pruebas de sensibilidad para descartar TB resistente a fármacos.

d Los individuos VIH-negativos con TB pulmonar no cavitada que no tienen micobacterias AFB en extensiones del esputo después de la fase inicial del tratamiento, pueden

recibir durante la fase de continuación una vez por semana rifapentina/isoniazida.

e Es probable que el régimen de 6 meses con pirazinamida se pueda utilizar inocuamente durante el embarazo, y lo recomiendan OMS y la International Union Against

Tuberculosis and Lung Disease. Si no se incluyó la pirazinamida en el régimen inicial, la duración mínima del tratamiento es de 9 meses.

f Se debe interrumpir la estreptomicina después de 2 meses. Los resultados del antibioticograma son los que rigen la mejor opción terapéutica.

g El hecho de contar con métodos moleculares rápidos para identificar la resistencia a fármacos permite iniciar un régimen apropiado desde el inicio del tratamiento.

h Aunque normalmente no se recomienda, una fluoroquinolona puede reforzar el régimen en sujetos con enfermedad extensa. Se prefiere un fármaco de nueva generación

(como levofloxacina, moxifloxacina, o posiblemente la gatifloxacina; véase el texto).

i Se añade isoniacida si se presume o se confirma la sensibilidad a este fármaco.

j Amikacina, kanamicina (aminoglucósidos) o capreomicina (polipéptido). Cualquiera de estos fármacos inyectables deben utilizarse durante los primeros 8 meses en la

mayoría de los pacientes, pero la duración se ajusta conforme a la respuesta clínica al tratamiento. Se recomienda la continuación del mismo durante 4 meses después de
la conversión de los cultivos.

k El manejo agresivo de casos incluye pruebas de sensibilidad tempranas, combinación racional de al menos cinco fármacos (uno de los cuales debe ser inyectable),

reajuste del régimen de tratamiento, adhesión estricta al tratamiento con seguimiento, monitoreo bacteriológico mensual, apoyo intensivo al paciente, y la posibilidad de
cirugía adyuvante que puede conducir a curación y a evitar la muerte.

Abreviaturas: Cs/PAS, cicloserina o ácido para-aminosalicílico; E, etambutol; Eto/Pto, etionamida o protionamida; H, isoniacida; Inj, fármaco inyectable (los
aminoglucósidos amikacina y kanamicina o el péptido capreomicina); MDR-TB, tuberculosis resistente a múltiples fármacos; Q, una quinolona antibiótica; R, rifampicina; S,
estreptomicina; OMS, Organización Mundial de la Salud; XDR-TB, tuberculosis extremadamente resistente a los fármacos; Z, pirazinamida.
PREVENCIÓN

Vacunación: el llamado bacilo de Calmette-Guérin (BCG), que es una cepa atenuada de M. bovis, protege a lactantes y niños de corta edad de las formas
graves de TB (como meningitis y enfermedad miliar), y es recomendable para uso sistemático en países con una elevada prevalencia de TB.

Tratamiento de infección latente: las personas elegibles para farmacoprofilaxia se identifican por medio de TST o IGRA. La positividad de las
cutirreacciones se valoran por el tamaño de la reacción y el grupo de riesgo (cuadro 94-2). Se debe considerar el uso de farmacoterapia en personas con
manifestaciones de infección latente (cuadro 94-3). No se administra isoniacida a individuos con hepatopatía activa.

CUADRO 94-2

Diámetro de la reacción tuberculínica y tratamiento de la infección latente por TB

Grupo de riesgo Diámetro de la reacción tuberculínica en

mm

Pacientes infectados por VIH ≥5

Contactos muy cercanos de pacientes de TB ≥5a

Recipiente de órganos para trasplantes ≥5

Pacientes con lesiones fibróticas en radiografías ≥5

Pacientes con inmunodepresión, p. ej., debido al uso de glucocorticoides o inhibidores del factor de necrosis ≥5
tumoral α

Pacientes con enfermedades médicas de alto riesgob ≥5

Inmigrantes recientes (≤5 años) de países con alta prevalencia ≥10

Usuarios de fármacos inyectables ≥10

Personal de laboratorios de micobacteriología; residentes y empleados en ambientes de alto riesgoc ≥10

Niños <5 años de edad; niños y adolescentes expuestos a adultos en categorías de alto riesgo ≥10

Individuos de bajo riesgod ≥15

a Los contactos negativos a la tuberculina y en particular los niños, deben ser sometidos a medidas profilácticas por dos a tres meses después de que terminó la fase de

contacto, y después se repetirán TST. Si los resultados siguen siendo negativos se interrumpe la profilaxia. Los contactos infectados por VIH deben recibir un ciclo completo
de tratamiento, independientemente de los resultados de TST.

b Estas condiciones incluyen silicosis y nefropatía terminal manejada por hemodiálisis.

c Se incluyen los establecimientos penitenciarios, residencias de ancianos, albergues y hospitales y otros centros de salud.

d Salvo con finalidades laborales (empleo) en que se prevé que se hará detección longitudinal con TST, no está indicado TST en estas personas de bajo riesgo. La decisión de

emprender tratamiento se basa en consideraciones individuales de riesgo/beneficio.

Fuente: Adaptado de los Centers for Disseases Control and Prevention: eliminación de TB –opciones de tratamiento para la infección latente de tuberculosis (2011).
Disponible en http://www.cd.gov/tb/publications/factsheets/testing/skintestresults.pdf.
 CUADRO 94-3

Regímenes farmacológicos para tratar infección tuberculosa latente (LTBI) en adultosa

Fármaco Esquema de tratamiento Duración Comentarios

Isoniazida 300 mg/d (5 mg/kg) 9 meses (aceptable por Complementar con piridoxina (25-50 mg diarios).
6 meses)
Alternativa: 900 mg dos veces por Los regímenes de dos veces por semana requieren seguimiento
semana (15 mg/kg) directo

Rifampicina 600 mg/d (10 mg/kg) 4 meses Se requieren estudios más amplios de sensibilidad

Isoniacida más 900 mg (15 mg/kg) por semana + 900 12 semanas Se recomienda observación directa del tratamiento para el régimen
Rifapentinab mg por semana de una vez por semana.
Este régimen puede complementarse con piridoxina (25-50 mg/d).

Fuente: D Menzies et al.: Ann Intern Med 149:689, 2008; American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention /Infectous Diseases Society of America: Am J
Respir Crit Care Med 167:603, 2003; y T Sterling et al.: N Engl J Med 365:2155, 2011.

a Adaptado del cuadro 205e1 en Harrison, Principios de medicina interna, 19 ed.

b Este régimen no se recomienda para pacientes infectados por VIH que están recibiendo tratamiento antirretroviral o para mujeres embarazadas.

LEPRA

MICROBIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA

La lepra es una infección crónica no letal causada por M. leprae, bacteria intracelular obligada, que es prácticamente idéntica en su aspecto microscópico a
otras micobacterias. El microorganismo es privativo de humanos, armadillos (en algunos sitios) y musgo esfagnal.

No se ha podido cultivar M. leprae in vitro. El microorganismo tiene un tiempo de duplicación de dos semanas en ratones (en comparación de 20 min en el
caso de Escherichia coli y un día, en el caso de M. tuberculosis).

La lepra, que surge en zonas pobres y rurales, es una enfermedad de países en desarrollo; es difícil valorar su prevalencia global y, según algunas
estimaciones, va de 0.6 a 8 millones de personas.

– Más de 80% de los casos a nivel mundial aparecen en unos cuantos países: India, China, Myanmar, Indonesia, Nepal, Brasil, Nigeria y Madagascar.

– En Estados Unidos casi 4 000 personas tienen lepra y cada año se notifica la aparición de 100 a 200 casos nuevos.

No hay certeza de la vía de trasmisión, pero puede ser a través de gotitas nasales que viajan por el aire, contacto con tierra infectada o insectos vectores.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El espectro que va desde la enfermedad tuberculoide polar (TL) hasta la lepromatosa polar (LL), se acompaña de evolución que va desde máculas y
pápulas localizadas y asimétricas hasta manifestaciones cutáneas generalizadas, simétricas, nodulares e induradas; un número cada vez mayor de
bacterias y la desaparición de la inmunidad de tipo celular específica contra M. leprae. El pronóstico, las complicaciones y la intensidad del tratamiento
antimicrobiano dependen del sitio que ocupe el paciente dentro del espectro clínico. El periodo de incubación varía de dos a 40 años, pero por lo común es
de cinco a siete años.

Lepra tuberculoide (TL)

En el extremo menos grave del espectro de la enfermedad, la lepra tuberculoide ocasiona síntomas circunscritos a la piel y a los nervios periféricos.

Se observan una o varias máculas o placas hipopigmentadas con bordes nítidos, hipoestésicas y en las que han desaparecido las glándulas sudoríparas y
los folículos pilosos. Son escasos o ausentes los AFB.
Surge agrandamiento asimétrico de uno o varios nervios periféricos, más a menudo el cubital, la rama auriculomastoidea del plexo cervical, el ciático
poplíteo y externo y el tibial posterior, que se acompañan de hipestesia y miopatía.

Lepra lepromatosa (LL)

En esta variante se observan con distribución simétrica, nódulos cutáneos, placas prominentes e infiltración dérmica difusa que ocasionan la facies
leonina, alopecia de pestañas y cejas, orejas péndulas y exfoliación seca.

En la piel, los nervios y todos los órganos, salvo en pulmones y SNC se identifican innumerables bacilos (incluso 109/g).

El engrosamiento y el daño de los nervios por lo común es simétrico y son causados por la invasión de los bacilos.

COMPLICACIONES

Estados reactivos: son estados inflamatorios frecuentes, mediados por mecanismos inmunitarios que ocasionan complicaciones considerables. El llamado
eritema necrosante o fenómeno de Lucio (erythema nodosum leprosum) que se caracteriza por la aparición de pápulas eritematosas dolorosas que
muestran resolución espontánea en término de casi una semana, se observa en alrededor de la mitad de los pacientes, cerca del polo LL del espectro de la
enfermedad, en término de dos años de haber iniciado el tratamiento.

Extremidades: la neuropatía ocasiona insensibilidad y afecta los receptores del tacto fino, el dolor y el calor. La mutilación del extremo distal de los dedos
en la lepra es consecuencia de insensibilidad, traumatismos, infección secundaria y en la forma lepromatosa, un proceso osteolítico casi desconocido y a
veces profundo.

Ojos: ante la aparición de parálisis de pares craneales, la lepra puede complicarse con lago almos e insensibilidad de la córnea, lo que ocasiona
traumatismos, infecciones secundarias y en caso de no iniciar tratamiento, úlceras y opacidades de la córnea. En países de bajos ingresos la lepra es una
causa importante de ceguera.

Abscesos en nervios: los leprosos pueden presentar abscesos de nervios (muy a menudo el cubital) y obligan a la descompresión quirúrgica urgente para
evitar secuelas irreversibles.

DIAGNÓSTICO

En la lepra tuberculoide hay que obtener un fragmento del borde de la lesión cutánea, cada vez más amplia. En la lepra lepromatosa, el estudio
histopatológico de la piel inclusive de aspecto normal, genera resultados positivos. Las pruebas serológicas, las cutirreacciones y la reacción en cadena de
polimerasa de la piel son poco útiles en el diagnóstico.

TRATAMIENTO
LEPRA

FÁRMACOS

La rifampicina (600 mg al día o mensualmente) es el único bactericida contra M. leprae. Véase la sección anterior sobre M. tuberculosis para mayores
detalles en cuanto al uso de la rifampicina.

La monoterapia con dapsona (50 a 100 mg/día) causa sólo un índice de recidiva por resistencia de 2.5%.

– Uno de los efectos secundarios comunes con la dapsona es la disminución de las concentraciones de hemoglobina de casi 1 g/mL; en contadas ocasiones
aparece el síndrome por sulfona (fiebre alta, anemia, dermatitis exfoliativa y un cuadro hemático similar al de la mononucleosis).

– Es importante descartar la deficiencia de G6PD antes de usar dapsona, para evitar la anemia hemolítica.

La clofazimina (50 a 100 mg/d, a razón de 100 mg, tres veces por semana o 300 mg al mes) es una anilina aminoquinona fenacínica que es apenas activa
contra M. leprae. Entre sus efectos secundarios ocurre coloración rojo negruzca de la piel.

REGÍMENES

Ante la poca certidumbre de las extensiones de la piel y el hecho de no poder acceder a estudios histopatológicos en muchos países en que la lepra es
endémica, los regímenes terapéuticos se basan en el número de lesiones presentes.
La enfermedad oligobacilar en adultos (<6 lesiones cutáneas) se trata con dapsona (100 mg/d) y rifampicina (600 mg c/mes, bajo supervisión) por seis
meses o dapsona (100 mg/d) por cinco años. En el caso de una sola lesión, se recomienda la dosis única de rifampicina (600 mg), ofloxacino (400 mg) y
minociclina (100 mg).

La enfermedad multibacilar en adultos (≥6 lesiones cutáneas) se trata con dapsona (100 mg/d) a la que se agrega clofazimina (50 mg/d) (sin supervisión),
además de la rifampicina (600 mg mensualmente), a la que se agrega clofazimina (300 mg mensualmente) (bajo supervisión) por uno a dos años.

– Algunos expertos prefieren la rifampicina (600 mg/d) durante tres años y la dapsona (100 mg/d) permanentemente.

– Se realiza vigilancia duradera porque puede ocurrir recidiva años después.

Estados reactivos

– Las lesiones que muestran riesgo de ulcerarse o en zonas de importancia estética se pueden tratar con glucocorticoides (40 a 60 mg/d por al menos 3
meses).

– En caso de aparecer el eritema nudoso necrosante, y si persiste a pesar de dos ciclos breves de corticoesteroides (40 a 60 mg/d por una a dos semanas) se
administra talidomida (100 a 300 mg por la noche). Ante la capacidad teratógena de la talidomida su uso está estrictamente regulado.

INFECCIONES POR MICOBACTERIAS NO TUBERCULOSAS (NTM)

Se conocen como micobacterias no tuberculosas o atípicas a aquellas diferentes del complejo de M. tuberculosis y M. leprae y están ampliamente
distribuidas en la tierra y el agua.

MICROBIOLOGÍA

Las NTM, en general se diferencian, en formas de proliferación rápida o lenta (<7 días y ≥7 días, respectivamente). Ejemplos de proliferadores rápidos son
M. abscessus, M. fortuitum y M. chelonae; entre el segundo grupo de proliferadores lentos están especies como M. avium y M. intracellulare (el complejo de
M. avium o MAC), M. kansasii, M. ulcerans y M. marinum.

EPIDEMIOLOGÍA

Muchas de las NTM sólo en contadas ocasiones causan enfermedad en humanos, salvo que haya deficiencia de algún aspecto de las defensas del
hospedador (como en el caso de la bronquiectasia) o tales defensas se trasgredan (como sería por inoculación durante técnicas como liposucción o
traumatismos). La mayor parte de los trastornos micobacterianos no tuberculosos en Estados Unidos son causados por M. kansasii, MAC y M. abscessus.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Se han identificado muchas especies de NTM, pero el cuadro inicial que ocasionan se puede subdividir, en términos generales, con base en el órgano u
órganos afectados.

La enfermedad diseminada es muy rara; incluso las personas con infección por VIH avanzada a menudo no presentan la infección por NTM diseminada,
porque ha mejorado el tratamiento de la infección por VIH y se realiza profilaxia antimicobacteriana eficaz.

– De forma típica, los microorganismos se propagan desde el intestino a la médula ósea y la corriente sanguínea, pero la enfermedad es indolente y se
necesita que transcurran semanas o meses para que el paciente acuda al médico por un cuadro de malestar general, fiebre, pérdida de peso,
organomegalia y linfadenopatía.

– Es importante buscar defectos en la vía del interferon γ/interleucina-12 en los niños con afectación de ≥2 órganos o sistemas y ninguna causa yatrógena.

Las neumopatías constituyen las infecciones por NTM más comunes en países industrializados. En Estados Unidos los microorganismos MAC son los
patógenos que afectan con mayor frecuencia. Las personas acuden al médico después de tener meses o años con intentos de “aclarar” la garganta
(carraspear), tener tos fastidiosa y fatiga cada vez más intensa. M. kansaii causa un síndrome similar al de la tuberculosis, hemoptisis, dolor torácico y
neumopatía cavitada.

La linfodenopatía cervical aislada es la infección más frecuente por NTM en niños de corta edad en Estados Unidos y suele ser causada por
microorganismos MAC. De manera típica los ganglios son firmes e indoloros y se agrandan incluso sin que existan síntomas de orden general.
La enfermedad de piel y partes blandas por lo común necesita de una solución de continuidad en la piel para que se introduzca el microorganismo.
Especies diferentes de NTM, se vinculan con exposiciones específicas.

– M. fortuitum está relacionado con infecciones propias de los baños de pies (pedicuros), en particular si antes de las manipulaciones hubo alguna
abrasión cutánea (p. ej., en la fase de afeitar la pierna).

– Las NTM de proliferación rápida intervienen en brotes de infección adquirida por contaminación de la piel por instrumentos quirúrgicos (en particular en
cirugía estética), inyecciones u otras técnicas. De manera típica, las infecciones de esa índole se acompañan de nódulos subcutáneos dolorosos,
eritematosos y que drenan secreción, por lo común sin fiebre ni síntomas generales acompañantes.

– M. marinum se puede contagiar en piletas para criar peces, albercas, percebes y escamas de pescado. Por lo regular surgen pápulas o úlceras
(“granuloma de piletas para criar peces”) que evolucionan hasta llegar a la tendinitis y nódulos dolorosos en el brazo, con un cuadro similar al causado por
Sporothrix schenckii. Las lesiones aparecen días o semanas después del contagio con el microorganismo.

– M. ulcerans es un microorganismo acuático que aparece más bien en áreas tropicales y en particular en África. Por lo regular las lesiones cutáneas son
úlceras “limpias” indoloras que se esfacelan y que ocasionan osteomielitis.

DIAGNÓSTICO

En forma semejante a lo que ocurre con M. tuberculosis, es posible detectar NTM en extensiones teñidas con fluorocromo o reactivos acidorresistentes de
muestras clínicas, y se pueden cultivar en medios para micobacterias. La identificación de NTM de una muestra clínica puede reflejar colonización y obliga
a valorar la importancia clínica del microorganismo.

El aislamiento de NTM de muestras de sangre es prueba neta de enfermedad; muchas especies de NTM necesitan medios especiales si no proliferan en el
medio corriente de sangre para cultivo.

En Estados Unidos la American Thoracic Society publicó guías para el diagnóstico de enfermedad pulmonar por NTM, en que se exige la presencia y
proliferación de NTM en dos a tres muestras de esputo; positividad en la muestra de lavado broncoalveolar y una muestra para biopsia del parénquima
pulmonar con inflamación granulomatosa o la detección de micobacterias en cortes y NTM en cultivo. Tales guías son específicas de NTM, pero también
son válidas para M. abscessus y M. kansasii y otras micobacterias de esta categoría.

El único antibioticograma indicado es el que valora la susceptibilidad de los miembros de MAC a la claritromicina y de M. kansasii, a la rifampicina.

TRATAMIENTO
INFECCIONES POR NTM

Las enfermedades por NTM tienen una evolución larga y por ello rara vez se necesita iniciar el tratamiento de urgencia antes de detectar la especie
infectante.

La infección por MAC obliga a usar varios fármacos que incluyen un macrólido (claritromicina o acitromicina), etambutol y una rifamicina (rifampicina o
rifabutina). El tratamiento es duradero y por lo regular continúa dos meses después de la conversión de cultivos; casi siempre el ciclo completo dura al
menos 18 meses.

La neumopatía por M. kansasii es similar a la tuberculosis en varias formas y se le trata eficazmente con isoniacida (300 mg/d); rifampicina (600 mg/día) y
etambutol (15 mg/kg al día). El tratamiento debe perdurar hasta que los cultivos resulten negativos por al menos un año.

La enfermedad extrapulmonar causada por NTM de proliferación rápida suele ser tratada con buenos resultados con un macrólido y otro fármaco (el
medicamento escogido se basa en la susceptibilidad in vitro). La neumopatía causada por M. abscessus es difícil de curar y obliga a menudo a emprender
ciclos repetidos que incluyen un macrólido, junto con un fármaco por vía IV como la amikacina, un carbapenémico, cefoxitina o tigeciclina.

La infección por M. marinum se trata eficazmente por cualquier combinación de un macrólido, etambutol y una rifamicina por uno a dos meses después de
la resolución clínica de enfermedad aislada de partes blandas; en caso de afectación de tendones y huesos se necesitan ciclos más largos, a la luz de la
evolución clínica.

El tratamiento de infecciones causadas por otros NTM no se ha definido con tanta precisión, pero los macrólidos y los aminoglucósidos suelen ser eficaces,
a los que se agregan otros fármacos, según convenga.

Para una revisión más detallada, véase Raviglione MC: Tuberculosis, cap. 202, p. 1102; Gelber RH: Lepra, cap. 203, p. 1122; Holland SM: Infecciones por
micobacterias no tuberculosas, cap. 204, p. 1128; y O’Donnell MR, Reddy D, Saukkonen JJ: Antimicobacterianos, cap. 205e, en Harrison, Principios de
medicina interna, 19a ed.

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