CÁNCER DE CUELLO UTERINO

El cáncer de cuello
uterino constituye la
primera causa de
muerte por cáncer en el
mundo.

Incidencia de medio
millón de casos al año.

Incidencia que varía en

los distintos grupos
poblacionales, pero
cuya mayor mortalidad
radica en los países en
vías de desarrollo.

Fuente:
embryology.med.unsw.edu.au/wwwhuman/MCycle/im...
 FACTORES DE RIESGO

Promiscuidad.
Coinfección con otros

Actividad sexual a temprana virus,
edad.
herpes simple (HSV)
tipo 2

Tener historial de otras
enfermedades transmitidas
citomegalovirus (CMV)
sexualmente.
Herpes virus humano

Verrugas genitales, test de tipos 6 y 7(HHV-6)
Papanicolaou con resultados
Carga viral. El VPH 16
anormales. puede alcanzar una carga

Pareja sexual con cáncer de viral más alta que otros
cérvix o de pene. tipos virales.

Edad (Mujeres jóvenes
Predisposición genética.
sexualmente activas, de 18 a
30 años)

Uso prolongado de
anticonceptivos orales.
 EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

De familia Papilomaviridiae

El VPH virus ADN 72 capsómeros que rodean el

genoma, el cual está constituido
por un ADN circular de doble
cadena
diámetro de 55 nm

doble cadena circular cápside icosaédrica

Factor causal cáncer de cérvix

 TIPOS

Existen más de 80 tipos (25 afectan al tracto genital

femenino)

Alto (tipos 16, 18, 45, 56),

Moderado (tipos 31, 33, 35, 51, 52)

Bajo riesgo (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44)

Siendo el VPH 16 el responsable hasta en el 50% de

todos los cáncer cervicales.
Genoma de VPH
 VIRUS : CLAVE EN LA
ONCOGÉNESIS

Virus Agente infeccioso

Capacidad
por
Alterar factores de regulación del Activación de
ciclo celular oncogenes
 Se transmite
por
Contacto
HVP
sexual

invade Células de epitelio

basal Replicar

ACTIVA
E1 Y E2
Regulan la transcripción

E6 Y E7

p53 Rb p21
 ACTIVA
TRANSCRIPCIÓN
Célula se diferencia L1 L2
en queratinocito
para

Fragmentación

E2 E3 E4 E5

permite

Transcripción
indeterminable

E6
E7
Induce la apoptosis

E2 Se puede usar como

agente antitumoral
 VPH

20 tipos riesgo

Tipos: 1,2,4 y 7 Tipos: 16 y 18

Génesis de varios
Papilomas cánceres
escamosos benignos

*Carcinoma escamoso de
Verrugas cuello uterino y región
genitales anogenital

Potencial de
malignidad
 VPH Potencial oncogénico

Relación c/ productos
de 2 genes virales
precoces

Se une a pRB
Proteínas reguladoras del
crecimiento codificadas por
protooncogenes
Inactiva p21 y
interaccionan E6 Y E7 p27

Genes supresores Activa ciclina

tumorales EYA

*Degrada BAX y p53.

*Activa telomerasa. Desplaza E2F

Favorece la
progresión del
ciclo celular
 Proteínas de la cápside
viral que tienen efecto
carcinogénico

Gen E6 450-500pb

Oncoproteína Acción oncogénica es baja, se

E6 amplifica al actuar con E7.

Degrada Bloquea
p53 apoptosis

X vía mediada por

ubiquitina
Altera genes
como p300 y
CBP Vida celular X mantener
longitud de
telómeros
Induce actividad Inmortalización de
de la telomerasa cel. epiteliales X incremento de
divisiones celulares

Oncogenes Familia Ras ( K, H y

ligados N), Notch-1 y c-Myc
 gen E7 300-320pb

Codifica prot. de 100 aa

Alta capacidad Favorece a

transformante Síntesis en la fase S de
progresión del ciclo
ciclina E y A
celular

Unión y
Inactiva p21 y
degradación de
Oncoproteína p27
pRB
E7

Induce inestabilidad genómica X amplificación de

al generar desbalance en centrosomas y/o disfunción
segregación cromosómica de los centrómeros
 EFECTOS DE E6 Y E7 EN CICLO CELULAR

Fuente: the health’s professional’s VPH HAND BOOK, I: human papilomavirus and cervical
cancer. 2004. Taylor Francis Group.
 Codifica prot.
De 90 aa

GEN E5 230-250pb

Componente de membrana
plasmática y A. golgi

Principal fx. Afectar R. Reciclaje de receptores

factores de crecimiento: prolongando su
Oncoproteína EGFR y PDGFR actividad
E5

Altera los procesos Inhibe la

de la ATPasa acidificación de
vacuolar endosomas
 *Topoisomerasas I
+ Grande y y II
conservado de VP *Cofactores PCNA y
RFC (factor de
Única proteína viral con replicación C) para
GEN E1 actividad enzimática que se lleve a cabo
la replicación

Es una 3’ → 5’ helicasa hexamérica

dependiente de ATP, que participa
en la replicación del DNA viral
necesita las proteínas,
que estabilizan la
cadena sencilla del
dúplex abierto
interacciona directamente
con la DNA polimerasa α
E1
funciona
más en la regulación
E2 atrae + E1s a de la actividad
Interacción transcripcional
complejo inicial de
con E2 que en la replicación
E2-E1-DNA
del DNA viral

dominio de + la actividad interacción

unión a ADN transcripcional de E2 E1DBD -
= E1DBD dependiente de E1 E2TAD
 1100pb

Regula la transcripción
y la replicación del DNA
GEN E2 viral

Promueve
Dominio de Este
oligomerización
activación arresto lleva a la
E2TAD célula transformada
por VPH a
Represión o senescencia
activación de
dicho promotor y
Unión a la replicación del
E2 DNA DNA viral
X activación del
complejo p21/
Invoca al complejo de WAF, inhibidor del
preinicio de la complejo ciclina E/CDK2
transcripción e influye
en el remodelaje de la
cromatina Induce
arresto en
Interactúa con el
G1
coactivador CBP/p300,
tiene una actividad de
acetilación de Reprime
histonas crecimiento e
induce
apoptosis
Tbm, tiene fx
antiproliferativa
 durante las etapas
tardías del ciclo viral y
la replicación vegetativa
260pb del DNA viral

Promueve
Se expresa a partir oligomerización
de un ARN procesado
(E1^E4)

tbm se halla de
manera difusa
en regiones
perinuclares y
E4 citoplasmáticas

se localiza en
parte en los filamentos
intermedios de queratina
del citoplasma

causa el colapso de dichas

queratinas y esto se ha
relacionado con la
liberación de los viriones E2 y E4 inhiben el
ciclo celular y
cooperan durante
Puede expresarse junto el ciclo viral
con E1 y E2 en infección
 Proteína
mayoritaria. 57 kDa
80% de cápside

Proteínas L1 Aprox. 360

y L2 copias en
cápside

43-53 kDa

Aprox. 12 copias Atrae L1

en cápside

dominios oncogénicos de
Se acumula en la proteína de leucemia
estructuras pro-monocítica (PML)
nucleares durante ensamble del
virus
 LA REGIÓN LARGA DE CONTROL (LCR)
La región larga de control (LCR) es un segmento genómico, que no
contiene marco de lectura alguno y que sí tiene numerosos elementos de
respuesta en cis que gobiernan la expresión génica y la replicación viral.
 Desarrollo del cáncer

CCU Afecta En edad reproductiva

causa
Lesione
s El cáncer se ha
diseminado a otras
III
Se clasifican partes del cuerpo

I II III

El cáncer afecta el El cáncer se ha diseminado a El cáncer se ha diseminado a toda

cuello uterino, pero áreas cercanas, pero aún se el área pélvica. Puede haberse
no se ha diseminado encuentra en el área pélvica. diseminado a la parte inferior de la
a los alrededores vagina, o infiltrar los uréteres (los
tubos que conectan los riñones a la
vejiga).
 DESARROLLO DEL CÁNCER

La zona de transformación
del cáncer cuello uterino es
la unión entre el epitelio
columnar del endocervix y el
epitelio escamoso del
ectocervix

Lugar más frecuente (hasta
el 90%) de localización del
carcinoma.

El resultado usual de la
infección por VPH es una
verruga o papiloma.

Las verrugas de la piel
pueden ser verrugas planas
(superficiales) o verrugas
plantares (mas profundas).
 Desarrollo del cáncer

•La unión escamo-columnar del epitelio cervical es la zona más susceptible a la infección
por VPH.

•Lugar más frecuente (hasta el 90%) de localización del carcinoma.

•Cuando virus ingresa al conducto vaginal, sigue un ciclo específico en la célula huésped
(queratinocitos).

•Durante la infección el virus ingresa en el estrato de las cel. basales no diferenciadas,

para así integrarse a los R. de integrinas y lamininas e ingresar por endocitosis mediada
por vesículas recubiertas de clatrina.

•En el interior celular, el genoma viral es transportado al núcleo, se transcribe en genes

tempranos E  replicación de ADN
se
transcribe
en genes
tempranos
E
replicación
de ADN
 Desarrollo del cáncer

•A medida que cel. se especializa en queratinocitos migran hacia el exterior del

epitelio y se da lugar a elevadas tasas replicativas de ADN viral.

•Luego, hay un proceso de transcripción y se expresan los genes L1 y L2 que

forman parte de la cápside viral y contiene material genético.

•La formación de las copias del virus o viriones se da nivel del núcleo, y estos se
liberan cuando se descama el epitelio, de tal manera que el ciclo viral continúa.
 Desarrollo del cáncer

•VPH, mediante oncogenes virales altera el ciclo celular evitando así su regulación en
especial la actividad de p53 , p21 y pRb (principales reguladores), lo que genera una
división descontrolada o inmortalidad celular.

•El periodo de incubación oscila entre 6 sem. y 8 meses, la proliferación de lesiones

cancerosas depende del tipo de VPH y la respuesta inmune del huésped.
http://3.bp.blogspot.com/_ZXUv3PUJi-g/SO1l9CEz6mI/AAAAAAAADik/8D3IZ-emPk8/s1600-
h/virus-papiloma-humano.jpg
CICLO VIRAL
Partículas Abertura en el
Entran a las por
infecciosas epitelio
células basales
estratificado

depende de la presencia
de los proteoglicanos de
sulfato de heparina

Endocitosis
Internalización cubierta por
clatrina
permitiría
rompimiento de enlaces el
Desensamble del disulfuro internos de la transporte
virón cápside del DNA
viral al
núcleo
 facilitan la
Para mantener su segregación
Expresión de
genoma episomal en correcta de los
proteínas E1 y E2
bajo número de copias, genomas
10 a 200 por célula durante la
división celular

incremento del estimulan el

número de células necesario la expresión de las progreso de la
basales que contienen proteínas E6 y E7 fase de ciclo
el genoma viral celular G1 a S

bajo el control del promotor temprano en la LCR

evita que la célula basal interrumpa el ciclo celular una vez que
esta migra al estrato supra-basal del epitelio
 VP deben amplificar su
genoma y empaquetarlo en la
Producción de viriones infecciosos partícula proteica en el
estrato espinoso
donde
Aumento transcripción de E1, E2, E4 , E5, L1 y L2
involucradas en la replicación del DNA viral

E2 se une a LCR

Para unión de E1 en el sitio de

origen de la replicación viral

contribuye al egreso del rompimiento de los

E4 virus de las capas superiores complejos de
del epitelio citoqueratina
 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

histopatología
Diagnóstico
Métodos citológicos Método de Papanicolaou

Método Molecular Si es + se
Citología
de diagnóstico hace
cervical de
colposcopia
Bethesda

Radioterapia
Tratamiento
histerectomía
 PRUEBAS MOLECULARES PARA LA
DETECCIÓN DE VIRUS PAPILOMA HUMANO

tamaño de 50
nm De difícil
cultivo

Pruebas serológicas
papillomavirus no sensibles para
detección

Sondas
Moleculares son
las más sensibles
 Citología Permite
cérvico- sugerir la
vaginal presencia de
una infección
por VPH

Pruebas
Pruebas sin
Moleculares
amplificación
Sondas de ácidos
nucleicos

Pruebas con la
secuencia diana
amplificada

Pruebas con
señales químicas
de visualización
amplificada
Sensibilidad de las pruebas empleadas para
la detección de ADN de VPH (últimos 10
años)

4 2 1 3
Carril 1: C- = Control negativo.
Carril 2: MM = Marcador de peso
molecular,
(Lambda leader 100 pb).
Carril 3: HeLa = ADN del control
positivo para VPH.
Carriles 4, 6, 7 y 8: P1, P3, P4, P5 =
Pacientes positivos para VPH.
Carril 5: P2 = Paciente negativo.
Banda de 450 pb: Presencia de
genoma viral.
Banda de 268 pb: Amplificación del
gen de la beta globina.
Su presencia indica que el material
genético
es adecuado para las pruebas.
 Valoración con ácido nucleico
de señal amplificada

-Se puede utilizar el Hibrido de Captura II (HC II) que recurre a la

amplificación de señales para detectar el ADN del VPH.

-Tiene una sensibilidad cercana a la del PCR. La HC II detecta 13 tipos

de VPH de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58, 59 y 68)
y 5 tipos de VPH de bajo riesgo oncogénico, está estandarizada y es
sumamente reproducible.

-La prueba HC II produce señales de luz aproximadamente

proporcionales a la cantidad de ADN del VPH.

-Permite un análisis semicuantitativo de las copias de ADN viral.

-El híbrido de captura II sin embargo no es una metodología

adecuada para el estudio de la infección por VPH bucofaríngeo.
 Revelado con anticuerpos
anti-híbrido marcado con
fosfatasa alcalina.
Hibridación con sondas Amplificación de la señal:
de ARN específicas para 300 veces.
VPH.

Desnaturalización Lectura de la señal

del ADN. Hibrido de ARN-ADN
capturado por quimioluminiscente
e interpretación
anticuerpos específicos. automatizada de
los resultados.
 Desempeño de las pruebas
Características de las
pruebas -Método de tamizaje.
-La eficacia del HC II ha sido
Los métodos de detectar cercana al 80-90%.
el ADN de VPH, HCII y -Sin embargo, cuando se usa
RCP requieren el para detectar las LIEag, la
transporte de la muestra especificidad de la prueba es
al laboratorio, solamente moderada, en el
almacenamiento, y mejor de los casos, en
tiempo particular en las menores de
de procesamiento en el 30 años.
laboratorio. - La prueba tiene un valor
predictivo negativo alto.
 Microordenadores de ADN
1. Permitirá estudiar la regulación y la
expresión de los genes virales en los
diferentes estadios de la infección viral y
su relación con la expresión de proteínas
celulares de los diferentes tejidos en los
cuales este virus es capaz de replicarse.

2. En otros aspectos se podrán

definir con mejor precisión los
virus mutantes, el proceso de
diferenciación en líneas
celulares en cultivo y la
respuesta del hospedador.

4. Otro desarrollo consiste en

3. Estudio de la infección por microordenadores de tejidos en donde se
VPH para identificar relocaliza el tejido a partir de los bloques
marcadores celulares de histológicos de parafina y se puede
progresión en pacientes visualizar los resultados de múltiples
infectados. pacientes ó bloques sobre una misma lámina
 Flujo vaginal a veces de olor
fétido

PRECOZ:
Hemorragia de manera irregular
en mujeres de edad fecunda.

Oligomotrorragia o hemorragia
postcoital
 Tenesmo vesical y polaquiuria.

TARDIO
Dolor de espalda.

Dolor en la zona inferior del

abdomen.
 Dolor de espalda intenso.

Perdida de peso.

Disminución del caudal urinario.

MUY TARDIO

Perdida de orina o heces por la

vagina.

Hinchazón de los miembros

inferiores.

Disnea
 Estóm ago 20,5 14,1
31,8
Mam a f em enina
26,1
C uello uterino

12,1 10,6
Piel
6,3
Pulm ón 14,8

Próstata 19,3 0
6,3
Linf om a N o H odgkin 7,3
6,4
Prim ario desc onocido 6,6

C olon 5,5 0
4,0
Leucem ias 5,1
3,5
H ígado 3,8
3,5 3,1
Enc éf alo
5,1
Tiroides 1,3

-30 -20 -10 0 10 20 30 40

El cáncer de cuello uterino es la primera causa de muerte por cáncer

en las mujeres en el Perú, y la segunda causa de muerte por cáncer
en mujeres en Lima después del cáncer de mama.
ESTUDIOS REALIZADOS EN TRUJILLO Y LIMA
METROPOLITANA:
 PREVENCIÓN

Fuente; http://4.bp.blogspot.com/_DPyDxZyH6E8/RZLLyumtLNI/AAAAAAAAAIw/F6BHQjc2_YU/s1600-
h/cuello+uterino.jpg
PREVENCIÓN
Referencias

1. Grillo C, Martínez M, Morales B. Virus del Papiloma Humano; Aspectos moleculares

y cáncer de cérvix. Revista colombiana de Obstetricia y Ginecología 2008
Septiembre 2008;59(4):310-315.

2. Kumar V, Abbas A, Fausto N. Neoplasias. Robbins y cotran: patología humana.

Séptima ed. Madrid: Elsevier; 2005. p. 218-219.

3. Rivair W, Capp E, Von Eye H, Simoni E. Molecular Basis of Cervical Oncogénesis.

Revista Brasileira de Cancerología 2001;47(2):170-184.

4. Arenas, Silvia y Beltrán, Karen. Activación de oncogenes por VPH en cáncer de

cuello uterino. Universidad militar Nueva Granda, 2009.

5. López. S y Lizano.S Cáncer cérvicouterino y el virus del papiloma humano: la

historia que no termina. Cancerología 1 (2006) : 31-55.

6. FDA Office of Women`s Health. Virus del papiloma humano (VPH). 2008;
Disponible en : http://www.nia.nih.gov/Espanol/Publicaciones/FDA/VPH.htm.