FISIOPATOLOGÍA

Enfermedad de Hodgkin
JOSÉ ANTONIO LOZANO
Farmacéutico comunitario. Máster en información y Consejo Sanitario en la Oficina de Farmacia.

En 1832, Thomas Hodgkin describió en 7 pacientes una enfermedad

primitiva de los ganglios linfáticos diferente a los procesos reactivos
ocasionados por alteraciones inflamatorias. De estos casos, dos
correspondieron a sífilis y uno a linfosarcoma. Actualmente la enfermedad
de Hodgkin se considera un proceso linfoproliferativo maligno,
caracterizado por la presencia en el tumor de células de Reed-Sternberg.
En el presente trabajo se aborda la sintomatología, diagnóstico, estadios
y tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.

L a enfermedad de Hodgkin tiene

con frecuencia un comienzo
ganglionar y se extiende inicial-
de inmunodepresión con asocia-
ción de virus y VIH, y ciertas ano-
malías citogenéticas, así como la
otro después de los 55 años. El
pico se desplaza a edades tanto más
juveniles cuanto menor es el nivel
mente a través del sistema linfático asociación de enfermedad de socioeconómico del área estudiada.
y con posterioridad por vía sanguí- Hodgkin con otros virus. En conj unto hay un predominio
nea. Este tipo de extensión y la dis- La enfermedad de Hodgkin es evidente en los varones, con cifras
ponibilidad de tratamientos eficaces poco frecuente. Representa el 1% proporcionales de hasta 1,5/1 apro-
determinan que sea curable el 75- de todas las neoplasias malignas e ximadamente. Con todo, en los
80% de los pacientes. incide con una frecuencia de 3-3,5 adultos j óvenes la incidencia se
En la actualidad se desconoce la nuevos casos por 100.000 habitan- iguala prácticamente en ambos
causa y el mecanismo directo de tes y año. La curva de incidencia sexos, al ser en esta edad más fre-
esta enfermedad, aunque existen según la edad es t ípicament e cuente la variedad esclerosis nodu-
datos sobre la presencia del virus bimodal, con un pico en los adul- lar que predomina en el sexo feme-
de Epstein-Barr sobre fenómenos tos jóvenes entre 15 y 35 años y nino.
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Anatomía patológica En el predominio linfocítico (OL) y el CD1 5 negat ivo. De t odas

las células diagnósticas son dife- maneras, la presencia de células
El diagnóstico de enfermedad de rentes de la célula de Reed-Stern- tumorales CD15 positivas es alta-
Hodgkin sólo debería hacerse con berg clásica. Se trata de células mente sugestiva de enfermedad de
rotundidad cuando se hallan célu- gigantes con núcleos «en palomita Hodgkin. Con todo, en un 20%
las de R eed- St ernberg t ípicas. de maíz» (pop-corn cells) o L y H de los casos el CD15 es negativo.
Incluso en la variedad esclerosis (linfocito e histiocito), variantes de Para evitar equívocos cabe añadir
nodular, en la que el hallazgo de células de R eed- St ernberg con que en la célula de Reed-Sternberg
células lacunares dentro de un con- núcleo arrugado, doblado y multi- pueden encontrarse marcadores B
texto típico puede ser ya suficiente lobular, dotado de pequeños nuclé- (CD19, CD20 o CD22), ocasional-
criterio diagnóstico, continúa sien- olos usualmente basófilos y con mente marcadores T (CD2, CD3 o
do idónea tal exigencia. En cambio, escaso citoplasma basófilo. CD4) o ninguno de ellos. En la
y una vez establecido el diagnósti- En la depleción linfocítica (DL), variedad PL y en concreto en su
co, cuando se trata de precisar la si bien se halla con frecuencia subtipo más frecuente, que es el
extensión de la enfermedad a otros células de Reed-Sternberg típicas, nodular, las células de Reed-Stern-
órganos, ya no se requiere la pre- suele dominar la proliferación de berg llamadas «L» y «H» muestran
sencia obligada de células de Reed- las llamadas células variant es un comportamiento atípico, al ser
Sternberg y puede bastar el hallazgo mononucleares (células de Hodg- CD15 y CD30 negativas y CD20,
de otros criterios cito o histológicos kin), que siendo también grandes CD4 5 y EMA (ant ígenos de la
suficientemente expresivos para y dotadas de un nucléolo muy des- membrana epitelial, que suele ser
admitir la nueva localización. tacado pueden inducir a confusión negativo en las células de Reed-
La célula de R eed- St ernberg con un linfoma no Hodgkin. Sternberg típicas) positivos, en un
típica es una célula gigante de 15 o fondo de predominio linfocítico B,
40 µm con citoplasma amplio, que distante del T que predomina en
suele ser directamente basófilo. El los otros tipos.
núcleo es, por lo general, grande, a
veces múltiple y a menudo con El diagnóstico
lobulaciones. Lo más característico de enfermedad Síntomas y signos
es la binucleación, con dos ele-
mentos nucleares de forma arriño- de Hodgkin sólo debería Los síntomas y signos se relacionan
nada que, confrontados, dan una hacerse con rotundidad principalmente con la localización,
imagen en espejo. En el centro de el número y la extensión de las
cada núcleo o lóbulo aparece un cuando se hallan masas ganglionares implicadas. La
gran nucléolo, que suele ser único y células de Reed- mayoría de los pacientes se presen-
ocupa más de la mitad del núcleo. tan con adenopatías cervicales y
En la tinción de May-Grünwald- Sternberg típicas mediastínicas, pero sin síntomas
Giemsa los nucléolos aparecen azu- sistémicos. A medida que la enfer-
lados, confiriendo a la célula un medad se disemina por el sistema
aspecto muy característico. mononuclear fagocítico, general-
Esta célula de R eed-Sternberg mente a localizaciones contiguas,
paradigmática es la que se encuen- Con la aplicación de los anti- se desarrollan otras manifestacio-
tra en la celularidad mixta (CM). cuerpos monoclonales se ha confi- nes. La velocidad de progresión
En la práctica, con todo, sólo se gurado un fenotipo inmunológico varía según el subtipo histopatoló-
halla como elemento gigante pre- relativamente característico de las gico. Puede aparecer precozmente
dominante en 1 de cada 5 pacien- células de R eed- St ernberg. En un prurito intenso; a menudo hay
tes, por lo que es mucho más fre- efecto, la células de Reed-Stern- fiebre, sudación nocturna y pérdi-
cuent e que dominen las ot ras berg típicas de la variedad CM y da de peso cuando están afectados
variantes de célula de Reed-Stern- las equivalentes de las variedades ganglios internos (retroperitoneal
berg. Así, en la esclerosis nodular EN y DL poseen un fenotipo pro- o mediastínicos voluminosos), vís-
(EN), que es el tipo más a menudo pio de las células linfoides activadas ceras (hígado) o médula ósea. En
observable en los países occidentales, con presencia de los antígenos CD30 ocasiones se observa fiebre de Pel-
pues se da en 3 de cada 4 pacientes, (Ki-1), CD25 (IL-2), CDw70 (Ki- Ebstein (algunos días de fiebre ele-
la variante es la célula «lacunar», con 24), CD71 (receptor de transferri- vada que alternan regularmente
uno o varios núcleos que, dotados de na) y HLA-DR. Es también muy con días o semanas de temperatura
pequeños y a veces nucléolos basófi- positivo el marcador granulocítico normal o inferior a la normal). Un
los, menos destacados que en la CD15 (Leu M1 ), mientras que es síntoma de mecanismo poco claro
variedad típica, se hallan rodeados t ípicament e negat ivo el CD4 5 que puede aportar una clase diag-
por un citoplasma pálido y retraído (antígeno leucocitario común) que, nóstica precoz es el dolor inmedia-
por los fijadores habituales. Estas por otra parte, es habitualmente to en las regiones afectadas tras
células lacunares coexisten con un positivo en los linfomas no hodg- ingerir bebidas alcohólicas.
número variable, a veces bajo, de kianos. Con todo, y aunque raras La afección ósea suele ser asinto-
células de Reed-Sternberg típicas. veces, el CD45 puede ser positivo mática, pero puede producir dolor
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con lesiones osteblásticas vertebra-

les (vértebras de «marfil») y, raras
veces, lesiones ost eolít icas con
fracturas por compresión. La pan-
citopenia se debe en ocasiones a la
invasión de la médula ósea, en
general en la variedad de deple-
ción linfocítica. La invasión epidu-
ral que comprime la médula espi-
nal puede ocasionar paraplejía. El
síndrome de Horner y la parálisis
laríngea pueden ser el resultado de
la presión ejercida por los ganglios
linfáticos aumentados de tamaño
sobre los nervios simpáticos cervi-
cales y recurrente laríngeo, respec-
tivamente. Los dolores neurálgicos
son consecuencia de la compresión
de las raíces nerviosas. Raras veces
aparecen lesiones intracraneales,
gástricas y cutáneas y, en caso de
estar presentes, sugieren enferme-
dad de Hodgkin asociada al VIH.
La obstrucción de los conductos mediastínico tiene células que se – Esta dio I I I . Enfermedad en
biliares intrahepáticos o extrahepá- asemejan a las de Reed-Sternberg, ambos lados del diafragma que afec-
ticos por masas tumorales produce los linfomas anaplásicos pueden ta a ganglios linfáticos o al bazo.
ictericia. El edema en las piernas confundirse con la enfermedad de – Estadio IV. Afección extranodal
puede ser consecuencia de la obs- Hodgkin tipo depleción linfocita- (médula ósea, pulmón o hígado).
trucción linfática en la pelvis o la ria, y la enfermedad de Hodgkin
ingle. La compresión traqueobron- tipo predominio linfocitario se con- Subclasificación
quial puede causar disnea intensa y sidera en la actualidad como un lin- Afectación extranodal adyacente a
sibilancias. La infilt ración del foma de fenotipo B. un ganglio linfático afectado: por
parénquima pulmonar puede Otras enfermedades que pueden ejemplo, la enfermedad que cursa
simular una consolidación lobular plantear problemas de diagnóstico con adenopatías cervicales y ade-
o una bronconeumonía y originar diferencial con la enfermedad de nopatía hiliar con infiltración pul-
cavitación o abscesos pulmonares. Hodgkin son las adenopatías de tumor monar adyacente se clasifica en
La mayoría de los pacientes presen- primario desconocido, la mononucleo- estadio IIE y no como estadio IV.
ta un trastorno lentamente progresi- sis, la sarcoidosis, la toxoplasmosis y el Los estadios se clasifican como
vo de la inmunidad retardada o celu- síndrome de Sjögren. clínicos (CS) o patológico (PS) y
lar (función de la célula T), que con- son aún más definidos por la ausen-
tribuye en la enfermedad avanzada a cia (A) o la presencia (B) de sínto-
la aparición de infecciones bacteria- Estadios de la enfermedad mas constitucionales (pérdida de
nas frecuentes y, más raramente, de peso, fiebre o sudación nocturna).
infecciones por hongos, virus y pro- La radioterapia, la quimioterapia o La presencia de B suele asociarse a
tozoos. La inmunidad humoral (pro- combinaciones de ambas son cura- una gran masa de la enfermedad.
ducción de anticuerpos) o función de tivas, pero para alcanzar este obje- La modificación de Cotswold de
las células B también está deprimida tivo debe determinarse la exten- los estadios de Ann Arbor utiliza
en la enfermedad avanzada. La sión del «estadio patológico». Para X para designar una localización
caquexia es habitual y los pacientes que el tratamiento tenga éxito se voluminosa (mayor a un tercio del
fallecen frecuentemente por sepsis. requiere de forma crítica determi- diámetro torácico o mayor a 10 cm
nar la extensión de la enfermedad, de diámetro).
que puede estar inicialmente loca- Los procedimientos no invasivos
Diagnóstico lizada (estadio I o II) en el 50% de de clasificación incluyen la TC de
los pacientes. El sistema de esta- tórax, abdomen y pelvis y la gam-
El diagnóstico de la enfermedad diaj e de Ann Arbor es el que se magrafía con galio. La gammagra-
de Hodgkin es anatomopatológico emplea con mayor frecuencia. fía ósea y la R M no suelen ser
y debe realizarse con las técnicas necesarias. La linfografía bipedal
habituales y con el inmunofenotipo – Estadio I . Limitado a una región puede estar indicada en pacientes
para clasificar las distintas formas ganglionar linfática anatómica. con TC abdominal y pélvica nor-
histopatológicas. El diagnóstico – Estadio II. Dos o más regiones males. Los estudios clínicos que
diferencial se establece prioritaria- ganglionares linfáticas en el mismo intentan detectar la enfermedad
mente con los LNH. El linfoma B lado del diafragma. infradiafragmática proporcionan
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falsos positivos o negativos en el vincristina, procarbazina, predni- Indicaciones terapéuticas

25-33% de los pacientes, por lo sona), introducido en 1967, per- y resultados
que debe valorarse la realización de mitió un 80% de respuestas com-
una laparotomía que incluya esple- pletas con la mitad de curaciones. Estadios I y II
nectomía, biopsia de los ganglios Sobre el protocolo MOPP se han Actualmente se evita la práctica de
linfáticos mesentéricos o retroperi- introducido diversas variables con la laparotomía para el estudio de la
toneales (especialmente los aumen- la finalidad de intentar mejorar su ext ensión en la enfermedad de
tados de tamaño en la TC o la lin- eficacia o reducir su toxicidad. En Hodgkin. En los enfermos con ade-
fografía) y biopsias de la médula la actualidad no se utiliza al haber- nopatías cervicales altas, sin masa
ósea y del hígado, cuando influya se suprimido la mecloretamina. tumoral grande, sin lesión mediastí-
de manera significativa en las deci- El protocolo ABVD (adriamici- nica y con histología de predominio
siones terapéuticas. Sin embargo, las na, bleomicina, vinblastina, dacar- linfocitario, rara vez la extensión es
indicaciones de la laparotomía de bazina) tiene como base el siner- mayor que la detectada de forma clí-
clasificación se han reducido nota- gismo de sus fármacos, la eficacia nica. Sólo en los estadios IA estudia-
blemente en los últimos años, de de las antraciclinas en linfomas y dos con laparotomía las posibilidades
manera que sólo se plant ea en la utilización de fármacos no con- de curación exclusivamente con
pacientes en estadio clínico IIA o tenidos en el programa MOPP. radioterapia son próximas al 90% de
menor y en quienes se considera la Sobre est a base se combinaron los casos, utilizando un campo de
irradiación en mantle. Si el paciente ambos tratamientos de forma alter- radiación tipo manto. En los estadios
va a recibir quimioterapia, no se pre- II t rat ados con radiot erapia en
cisa la laparotomía de clasificación. manto las posibilidades de recaída
son del 20-35%, la supervivencia a
los 10 años es del 78% y la supervi-
Tratamiento
Los avances terapéuticos vencia libre de enfermedad es del 65-
en la enfermedad 75% según las series estudiadas.
Los avances t erapéut icos en la de Hodgkin permiten La presentación de la enfermedad de
enfermedad de Hodgkin permiten Hodgkin con tumor mediastínico apa-
en el momento actual una esperan- en el momento actual rece en más de la mitad de los casos.
za de curación a 20 años del 75% una esperanza de En un número importante de éstos la
de los pacientes, con una toxicidad masa es mayor de 10 cm de diámetro o
cada vez menor en cuanto a la qui- curación a 20 años superior a un tercio del diámetro
mioterapia y a la radioterapia y del 75% de los pacientes, máximo del tórax. En estos casos, las
una reducida morbilidad al ser recaídas con tratamiento exclusivo
muy limitadas las indicaciones de con una toxicidad mediante radioterapia llegan al 50%
la laparotomía. Las dos armas tera- cada vez menor en cuanto y la masa mediastínica abultada es el
péuticas más importantes son la a la quimioterapia factor pronóstico más significativo
radioterapia y la quimioterapia. de los estadios I y II.
y a la radioterapia En los estadios IB y IIB tratados
con radioterapia y con estadio deter-
Radioterapia minado mediante laparotomía, las
recaídas son del 48% a los 7 años y
Representó la primera posibilidad la supervivencia alcanza el 57%.
de curación de la enfermedad de nativa, lo que permitió reducir la Como conclusión, la posibilidad de
Hodgkin en sus formas localiza- toxicidad de la mecloretamina o curación de la enfermedad de Hodg-
das. La aplicación de la radiotera- fusionarlos formando un protocolo kin en estadios I y II a los 10 años es
pia se realiza en zonas afectadas y híbrido, denominado MOPP/ABV. del 8 0 % y la supervivencia del
adyacentes. La erradicación del El protocolo MOPP/ABV se basa en 90% de los casos.
tumor depende de la dosis y se la hipótesis de Goldie-Coldman, Actualmente es excepcional el
necesitan 35-40 Gy en los lugares según la cual la exposición del tumor estudio mediante laparotomía del
invadidos y 30-35 Gy en las zonas a siete fármacos diferentes en 8 días estadio en la enfermedad de Hodg-
clínicamente no afectadas, admi- reduce la producción de resistencia kin. Por lo común se realizan tres
nist rados a una dosis de 1 ,5 - 2 celular originada por el crecimiento ciclos de quimioterapia con los
Gy/día durante 5 días a la semana. del tumor. Este protocolo no es supe- protocolos referidos y radioterapia
rior al ABVD y es más tóxico. tipo manto o incluso campo afec-
Los protocolos NOVP (mitoxan- t ado. La quimiot erapia menos
Quimioterapia trona, vincristina, vinblastina, pred- tóxica y con similar eficacia es el
nisona) y VBM (vinclastina, bleo- protocolo NOVP, que no produce
La combinación de agentes alqui- micina, metotrexato) son tratamien- alopecia, náuseas ni vómitos, no es
lantes y de alcaloides de la Vinca tos que se han utilizado en estadios leucemógeno y sólo origina mial-
proporcionan un número impor- iniciales asociados a la radioterapia, gias de poca int ensidad. Est as
t ant e de respuest as complet as y han demostrado ser eficaces y poco combinaciones consiguen más del
(65%). El MOPP (mecloretamina, tóxicos, sobre todo el NOVP. 9 0 % de respuestas completas y
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una supervivencia libre de enfer- obtención de respuesta completa

medad del 85% en estos pacientes. con quimioterapia. Las posibilida-
des de curación en estos casos con
Estadios III y IV quimioterapia de rescate son míni-
El tratamiento fundamental de mas y por lo tanto debe recurrirse
estos estadios es la quimioterapia, a intensificación con altas dosis de
sobre todo en los estadios III2A, quimioterapia y trasplante de pro-
IIIB y IV. El protocolo considera- genitores hematopoyéticos (TPH).
do durante mucho tiempo como el Las recaídas de los pacientes con
más eficaz ha sido el MOPP. Existe enfermedad de Hodgkin después
la comprobación de que, debido a de haber obtenido una respuesta
la mostaza nitrogenada, produce completa es del 30%, de los cuales
una importante e irreversible toxi- el 4 0 -5 0 % recaen en el primer
cidad, que origina azoospermia año. Las recaídas durante el primer
con esterilidad permanente en la año tienen mal pronóstico y su
totalidad de los pacientes y leuce- índice de curación con tratamien-
mogénesis. tos de rescate es inferior al 10%.

Intensificación y trasplante
Los niños deben tratarse de progenitores hematopoyéticos
con quimioterapia tipo Su indicación es clara en las siguien-
ABVD, que produce tes situaciones:
menos esterilidad que el – Resistencias iniciales al trata-
MOPP, y con miento. Se puede lograr una cura-
ción del 25-30%.
radioterapia con menos – R ecaídas durante el primer
dosis y campos más año después de haber obtenido res-
reducidos puesta completa. Los resultados, si
sólo existe ese factor pronóstico
(recaída en el primer año), son del
50-60% de curaciones.
– Recaídas después del primer
Los protocolos tipo ABVD con- año de haber obtenido respuesta
siguen mejores resultados y tienen completa. El retraso en esta indi-
menos toxicidad que la adminis- cación aumenta la mortalidad y
tración exclusiva de MOPP. Las reduce la eficacia.
posibilidades de curación son – Tratamiento inicial en situa-
aproximadamente del 50-65% de ciones de muy mal pronóstico:
los casos. Las respuestas completas estadios IV, con afección pulmonar
con AB VD son del 8 3 % y la y ósea.
supervivencia libre de enfermedad
a los 5 años es del 61%. Los resul-
tados parecen algo superiores con Tratamiento de los niños
MOPP/ABV híbrido. Se adminis-
tran 6 ciclos de uno u otro de los La enfermedad de Hodgkin en
protocolos, separados por un perío- niños requiere el mismo t rat a-
do de 28 días. En los casos en que miento que en los adultos. Sin
queda masa tumoral residual o embargo, origina trastornos del
había una masa previa de tamaño crecimiento por irradiación de los
importante se tratan esas lesiones huesos y alteraciones tiroideas que
con radioterapia. causan tumores de esta glándula.
Los niños deben tratarse con qui-
mioterapia tipo ABVD, que pro-
Resistencias al tratamiento duce menos est erilidad que el
y recaídas MOPP, y con radiot erapia con
menos dosis y campos más reduci-
Aproximadamente el 15% de los dos y hay que evitar la laparotomía
pacientes muestran resistencia pri- con esplenectomía, ya que puede
maria, que se expresa por la no facilitar sepsis graves. ■
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