Teoria Celular de La Coagulación

7/7/2021 Teoría celular de la coagulación: de las cascadas a las membranas celulares

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Medisur vol.9 no.2 Cienfuegos mar.-abr. 2011

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Cell-based coagulation theory: from the waterfall

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RESUMEN
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El modelo clásico de la coagulación, propuesto hace más de 40 años, separa las fases celular y humoral de la
coagulación. Considera que el proceso de hemostasia se consigue a través de la activación secuencial de enzimas
efectoras en dos vías independientes: la extrínseca y la intrínseca. Una nueva teoría, conocida como modelo
celular de la coagulación, reemplaza la tradicional hipótesis de las cascadas y enfatiza en las células como
elementos esenciales capaces de dirigir el proceso hemostático, mediante la interacción de superficies celulares,
factor tisular y factor VII, en tres fases simultáneas: iniciación, amplificación y propagación. En la presente
revisión bibliográfica se abunda con detalle sobre la nueva teoría celular de la coagulación, para lo cual se
consultaron 33 artículos, con el objetivo de describir los aspectos más importantes de la nueva teoría y sus
ventajas respecto a la vieja.
Palabras clave: coagulación sanguínea, hemostasis.
ABSTRACT
The classical model of coagulation, proposed more than 40 years ago, separates humoral and cellular phases of
coagulation. This model assumes that the hemostatic process is achieved through the sequential activation of
effector enzymes in two independent ways: extrinsic and intrinsic. A new theory, known as the cell-based
coagulation theory, has replaced the traditional hypothesis. In this new theory cells are emphasized as the
essential elements capable of directing the hemostatic process, through the interaction of cell surfaces, tissue
factor and factor VII in three simultaneous phases: initiation, amplification and propagation. The present literary
review presents details on the new cell-based coagulation theory. In this sense, 33 articles were consulted in
order to describe the most important aspects of the new theory and its advantages over the previous one.
Key words: blood coagulation, hemostasis.
INTRODUCCIÓN
En situac iones fisiológic as la sangre se mantiene en estado líquido dentro de la vasc ulatura y al mismo tiempo es
c apaz de formar c oágulos para sellar una herida. (1)
El término hemostasia signific a prevenc ión de la pérdida de sangre. Siempre que se lesiona un vaso, la hemostasia
se c onsigue por diversos mec anismos: espasmo vasc ular, formac ión de un tapón de plaquetas, formac ión de un
c oágulo sanguíneo y proliferac ión final de tejido fibroso para el c ompleto c ierre de la lesión.
La c oagulac ión de la sangre es un proc eso delic adamente equilibrado que resulta de una serie ordenada de
reac c iones, en el c ual existe partic ipac ión e interac c ión entre c élulas y proteínas c on c arac terístic as bioquímic as
espec iales. (1)
El modelo c lásic o de la c oagulac ión fue desc rito en 1964 por Davie y Ratnoff c omo dos sec uenc ias de reac c iones
lineales e independientes entre sí, que c ulminaban en una vía final c omún c on la ac tivac ión del fac tor X. De
ac uerdo c on este modelo, la ac tivac ión de c ualquiera de las dos vías resultaba en la produc c ión de grandes
c antidades de trombina y la subsec uente formac ión de fibrina. (2)
El modelo fue muy útil al desc ribir de forma organizada la interac c ión entre las proteínas c on ac tividad pro-
c oagulante y probablemente siga enc ontrando utilidad al apoyar la evaluac ión de los tiempos globales de la
c oagulac ión. (2)
Sin embargo, este modelo no es válido para explic ar los mec anismos que llevan a la hemostasia in vivo; no le
otorga importanc ia a c ada uno de los c omplejos c on ac tividad pro- c oagulante; no c onsidera la interac c ión del
sistema c on las c élulas que partic ipan en la c oagulac ión; no c onsidera las interac c iones entre las dos vías de la
c oagulac ión y falla en explic ar c on detalle los aspec tos fisiopatológic os del sistema hemostátic o. En otras
palabras, el modelo no permite explic ar los distintos grados de tendenc ia a la hemorragia que resultan de
defic ienc ias de los diferentes c omponentes de las dos vías. (3)
¿Por qué la defic ienc ia de fac tor XII no produc e problemas de sangrado?, ¿por qué en la hemofilia el fac tor VII
endógeno no c ompensa la falta de los fac tores defic ientes para la produc c ión de trombina? Son sólo dos de las
muc has c uestiones que el modelo tradic ional no puede c ontestar.
En un intento por abordar el fenómeno de la hemostasia desde otra perspec tiva, se han desarrollado modelos
experimentales y c onc eptuales para probar las hipótesis en un modelo bioquímic o ex vivo, y permitir un mejor
entendimiento de c ómo el sistema func iona in vivo.
El más logrado de éstos es el modelo c elular de la c oagulac ión desarrollado por Maureane Hoffman en el 2003
donde el aspec to más importante es c onsiderar a las c élulas c omo elementos esenc iales en el proc eso de
formac ión del c oágulo y demostrar que las superfic ies c elulares poseen c arac terístic as espec iales c apac es de
dirigir el proc eso hemostátic o. La nueva teoría rompe así c on el paradigma del modelo tradic ional de Davie y
Ratnoff en el c ual el papel de la c élula era únic amente el de ofrec er una superfic ie portadora de fosfatidilserina
donde los c omplejos pro- c oagulantes podrían ser armados. (4)
Todo lo anterior justific a y sustenta la importanc ia de esta revisión bibliográfic a, debido a que la teoría tradic ional
de las c asc adas de la c oagulac ión c onoc ida y empleada por dec enas de años está siendo sustituida por un nuevo
y c omplejo modelo c elular que responde a todas las interrogantes que existían en relac ión c on este tema.
Por todo lo anterior queda implíc ito el fundamento de esta revisión y la elec c ión de esta temátic a, ya que
representa una nueva ventana de explorac ión para poder desc ribir y c omprender efec tivamente el mec anismo de
la c oagulac ión, proc eso esenc ial para mantener la adec uada hemostasia del organismo. Por ello se pretende
desc ribir los aspec tos más importantes de la nueva teoría c elular de la c oagulac ión y sus ventajas respec to a la
vieja teoría, destac ar los princ ipales elementos de la teoría c lásic a de la c oagulac ión así c omo las diferentes fases
que c onforman este nuevo modelo integrador de la hemostasia. Se c omenta además sobre las perspec tivas
c línic as del modelo c elular de la c oagulac ión.
DESARROLLO
ASPECTOS IMPORTANTES DE LA COAGULACIÓN
La c oagulac ión c onsiste en una serie de reac c iones que se generan en la superfic ie c elular y c uyo objetivo es la
formac ión de trombina en sitios de lesión vasc ular. Es un proc eso delic adamente equilibrado en el c ual existe
partic ipac ión e interac c iones entre c élulas y proteínas c on c arac terístic as bioquímic as espec iales (también
c onoc idas c omo fac tores de la c oagulac ión), resaltando la importanc ia del c omplejo fac tor VII/fac tor tisular en la
ac tivac ión del sistema. (1)
Los fac tores de la c oagulac ión dependientes de vitamina K, c omparten c arac terístic as bioquímic as y estruc turales
espec iales; la más importante de estas es la presenc ia de un dominio de ác ido ?- c arboxiglutámic o en la región
amino- terminal de la moléc ula. Este dominio c ontiene entre 8 y 12 residuos de glutamato (Gla) y tiene 3 func iones
de gran importanc ia fisiológic a: 1) permitir la ac tivac ión de la proteína a través de la c arboxilac ión de residuos de
ác ido glutámic o; 2) favorec er la unión c on iones de c alc io y otros c ofac tores para c atalizar las reac c iones de
proteólisis; 3) fac ilitar la interac c ión de los fosfolípidos de c arga negativa para aumentar la ac tividad proteolític a.
(1)
Además de la estruc tura, estos fac tores de la c oagulac ión c omparten c arac terístic as func ionales espec iales;
todos son sintetizados en el hígado y sufren c ambios postransc ripc ionales c onsistentes en: eliminac ión del
propéptido señal y la menc ionada c arboxilac ión de los residuos de ác ido glutámic o a través de la enzima
glutamato- c arboxilasa.
Estos fac tores c irc ulan en forma de c imógenos o proenzimas que al ac tivarse adquieren c apac idad de proteasa de
serina, la c ual se ve potenc ializada por la presenc ia de c ofac tores espec ífic os. (5)
De la misma manera, la asoc iac ión de estas enzimas c on las c abezas c on c arga negativa de los fosfolípidos de
membrana, espec ialmente la fosfatidilserina, inc rementa la ac tividad de proteasa. (5)
FACTORES DE LA COAGULACIÓN
Factor II: la trombina es la enzima efec tora c entral del sistema de c oagulac ión al tener varias func iones
importantes: a) la func ión princ ipal y más c onoc ida de la trombina es la esc isión de los fibrinopéptidos A y B, los
c uales se polimerizan para formar la fibrina; b) es un potente ac tivador de plaquetas a través de rec eptores PAR-
1 y PAR- 4, así c omo de la gluc oproteína Ib?; c ) tiene efec tos proc oagulantes al partic ipar en la retroalimentac ión
positiva mediante la ac tivac ión de los fac tores V, VIII, XI y XIII; d) ac tiva a la enzima parec ida a
proc arboxipeptidasa- B, también c onoc ida c omo inhibidor de fibrinólisis ac tivado por trombina (IFAT), la c ual inhibe
la degradac ión de fibrina mediada por plasmina; e) agregado a sus efec tos pro- c oagulantes la trombina se une a
su c ofac tor c elular, trombomodulina, presente en las c élulas endoteliales de los lec hos mic rovasc ulares, lo que
permite la ac tivac ión de la proteína; f ) son también c onoc idas las ac tividades de fac tor de c rec imiento y de
c itoc ina c on un papel c rec iente en los proc esos de aterosc lerosis, reparac ión de heridas e inflamac ión. La
protrombina es esc indida por el c omplejo protrombinasa, que c onsiste en un c omplejo unido a fosfolípidos formado
por la enzima fac tor Xa y su c ofac tor Va. El dominio efec tor (trombina) se separa del resto de la proteína. El
princ ipal inhibidor plasmátic o de la trombina es la antitrobina III. (5)
Factor VII/factor tisular: c onoc ido c omo proc onvertina, al fac tor VII ac tualmente se le c onsidera la piedra
angular de la ac tivac ión de los proc esos de hemostasia, junto c on su c ofac tor, el fac tor tisular. La mayor parte
del fac tor VII se enc uentra en la sangre en forma de c imógeno y sólo un 1 % c irc ula de manera ac tiva. Su
princ ipal ac tivador es el fac tor X.
El fac tor tisular es una proteína de membrana presente de manera abundante en las c élulas que rodean el lec ho
vasc ular, sobre todo fibroblastos y músc ulo liso; es el únic o fac tor de la c oagulac ión que normalmente no está
presente en la sangre. Aunque algunos estudios señalan su presenc ia en las membranas de leuc oc itos y
monoc itos.
El fac tor VIIa y el fac tor tisular se ponen en c ontac to c uando existe lesión vasc ular, el c omplejo ac tiva los
fac tores IX y X y es inhibido princ ipalmente por la vía del inhibidor del fac tor tisular (VIFT) y en menor medida por
la antitrombina III. (6)
Factor IX/factor VIII: el fac tor IX es una enzima fundamental en los proc esos de hemostasia y su ausenc ia
c ongénita se traduc e c línic amente en tendenc ia al sangrado (hemofilia B, defic ienc ia de Christmas). Tiene dos
fuentes potenc iales de ac tivac ión: el c omplejo fac tor VIIa/FT y el fac tor XIa, existe también una glic oproteína
plaquetaria c on la c apac idad de ac tivar este fac tor.
Pequeñas c antidades de fac tor IX son ac tivadas de forma basal por el c omplejo VIIa/FT fisiológic amente, pero no
está c laro el papel potenc ial del fac tor IXa en los proc esos de ac tivac ión de la c oagulac ión. El fac tor VIII es una
proteína c on ac tividad de c ofac tor soluble, que viaja unido al fac tor de von Willebrand, lo que le c onfiere una
mayor vida media.
Es ac tivado por la trombina y por el fac tor Xa. Una vez ac tivados, el fac tor IX se une c on el fac tor VIII, que
junto c on Ca+ y en presenc ia de fosfolípidos c onstituyen el c omplejo Xasa. (5, 6)
Factor X/factor V: el fac tor de Stuart- Prower, c omo se le c onoc ía anteriormente, es una proteasa de serina
que, junto c on el c ofac tor Va y fosfolípidos de membrana, forma el c omplejo protrombinasas que ac tiva a la
trombina. Representa el primer fac tor de la vía final c omún en el modelo antiguo de la hemostasia y tiene, de la
misma manera, dos fuentes potenc iales de ac tivac ión: el c omplejo fac tor VIIa/FT y el c omplejo IXa/VIIIa.
El fac tor V es homólogo al fac tor VIII en su estruc tura génic a, sec uenc ia de aminoác idos y dominios molec ulares.
Circ ula en forma libre en el plasma, pero un 20 % se enc uentra en los gránulos ? plaquetarios. Su princ ipal
ac tivador es la trombina, pero puede también ser ac tivado por el fac tor X. (7)
Fibrinógeno y factor XIII: el fibrinógeno es una gluc oproteína pertenec iente al grupo de las globulinas, presente
en el plasma en grandes c onc entrac iones (300- 400 mg/dl), y en menor medida en los gránulos alfa de las
plaquetas. Su síntesis c orre a c argo del hepatoc ito y está influenc iada por estímulos inflamatorios. Al ser
esc indido por la trombina, libera los fibrinopéptidos A y B, que forman la fibrina, las que al polimerizarse de forma
espontánea forman una red que c ubre y da resistenc ia al c oágulo. (8)
El fac tor XIII es igualmente una gluc oproteína formada por dos subunidades y c uya func ión es entrec ruzar las
c adenas ? y las ? de la fibrina para estabilizar el c oágulo y protegerlo c ontra las ac c iones de la plasmina. (9)
ARN CON PAPEL SINGULAR EN LA HEMOSTASIA
Las proteínas son las moléc ulas biológic as por exc elenc ia, ya que son los c onstituyentes c arac terístic os de las
estruc turas c elulares y son también las espec ies que llevan a c abo las func iones c elulares más importantes. Se
enc uentran c odi?c adas en el ADN, pero desde el c ódigo genétic o hasta la c orrec ta ejec uc ión de una func ión
c elular realizada por una proteína median muc hos pasos que son objeto de una estrec ha regulac ión. (10)
El ARNm es el molde utilizado para la síntesis de proteínas, trasladando la informac ión genétic a desde el ADN del
núc leo a los ribosomas, donde se sintetizan las c adenas polipeptídic as que dan lugar a las proteínas.
En la última déc ada se ha c arac terizado una familia de ARN no c odi?c antes relac ionada c on gran c antidad de
proc esos biológic os que, por su pequeño tamaño, ha rec ibido el nombre de mic roARN (miARN). Un miARN está
formado por una c adena senc illa de ARN de unos 19- 22 nuc leótidos, c apaz de c ontrolar la expresión génic a
fundamentalmente a nivel postransc ripc ional (degradando el ARNm o inhibiendo su traduc c ión, según el grado de
c omplementariedad). (11)
Aunque resulta atrac tiva la hipótesis de que la amplia variabilidad observada en los niveles c irc ulantes de los
fac tores hemostátic os se enc uentre regulada por miARN, hasta la fec ha ac tual no hay evidenc ias que la
sustenten. Por el c ontrario, sí existen trabajos public ados que desc riben el patrón de expresión de miARN en las
diferentes líneas c elulares sanguíneas tanto en el proc eso de diferenc iac ión, c omo en líneas maduras c irc ulantes y
en situac iones patológic as c omo linfomas, leuc emias y la polic itemia vera, entre otras. En partic ular en el proc eso
de hemostasia primaria se han public ado datos preliminares que apoyan la partic ipac ión de los miARN en la
ac tivac ión plaquetaria. Así, aunque las plaquetas no poseen ADN genómic o retienen c ierta c antidad de ARNm
proc edente de los megac arioc itos que puede ser sometida al c ontrol de los miARN. (12)
Rec ientemente se ha desc rito que el daño tisular puede también liberar ARN a partir de las c élulas lesionadas, que
al alc anzar el torrente c irc ulatorio puede exhibir una ac tividad pro- c oagulante. (13)
SERPINAS HEMOSTÁTICAS
La hemostasia y la ?brinólisis son los sistemas que garantizan un c orrec to ?ujo sanguíneo, así c omo una adec uada
respuesta pro- c oagulante c uando es nec esaria, mediante una red de proc esos ?siológic os interc onec tados y una
suc esión de reac c iones proteolític as. Las reac c iones enzimátic as que promueven estas rutas son c atalizadas por
serinaproteasas, que nec esariamente deben ser c ontroladas por diferentes tipos de inhibidores. (14)
Gran parte de este c ontrol, trasc endental para una c orrec ta hemostasia, se realiza por un grupo de inhibidores
c onoc idos c omo serpinas (ac rónimo de las palabras "serine protease inhibitors") y sus c ofac tores. (15)
Las serpinas son una superfamilia de proteínas c lasi?c adas dentro de 16 sec c iones (A- P). El genoma humano
c ontiene aproximadamente 36 serpinas implic adas en la regulac ión de numerosos sistemas que inc luyen la
hemostasia y ?brinólisis, angiogénesis, la c asc ada del c omplemento y la in?amac ión. (15)
Todas ellas presentan un alto grado de homología estruc tural. Están típic amente c ompuestas por
aproximadamente 400 aminoác idos que se organizan en 9 hélic es ?(A- I) y tres hojas β (A- C).
Un esquema minimalista de la c inétic a de inhibic ión de las serpinas c onsta de dos pasos: 1) la formac ión de un
c omplejo mic haeliano, donde la sec uenc ia del loop reac tivo (RCL) es rec onoc ida por la proteasa c omo un
sustrato; y 2) la formac ión de un c omplejo c ovalente donde la proteasa es atrapada en un estado inac tivo. (16)
Puesto que la espec i?c idad de la serpina se determina ampliamente por la frec uenc ia de formac ión del c omplejo
mic haeliano, los c ofac tores que se unen a las serpinas (y a vec es a la proteasa objeto) pueden alterar
radic almente la espec i?c idad. El c ofac tor mejor entendido para las serpinas es la heparina y sustenta el potenc ial
terapéutic o antic oagulante de esta. La heparina se une a la mayoría de las serpinas implic adas en hemostasia y
trombosis. (16)
Las serpinas c on papel importante en la hemostasia son:
?1-antitripsina (?1 AT): Serpina 1. Su diana ?siológica es la elastasa de neutró?los, pero también inhibe a la
proteína C activada (APC) de forma independiente de heparina. Pero en términos generales no se da mucho
valor a la contribución de la ?1-AT en la coagulación. Destacamos la variante Pittsburgh que es un potente
inhibidor de diversas serinaproteasas de la cascada de la coagulación, especialmente de la trombina y de la
APC. (16)
Antitrombina: Serpinc 1. Se trata sin duda de la principal serpina hemostática y el inhibidor ?siológico más
importante de la cascada de la coagulación. Como su nombre indica es el principal inhibidor de trombina,
pero también inhibe FVIIa, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa. Su actividad anticoagulante predominante se debe a la
inhibición de FXa y trombina. (17)
Cofactor II de heparina (CIIH): Serpind 1. Inhibe a la trombina en presencia de diferentes moléculas
polianiónicas incluyendo a la heparina, heparán sulfato y dermatán sulfato. De hecho, el 20-30 % de la
inhibición de la trombina en la coagulación es mediada por el CIIH. (18)
Inhibidor de la proteasa dependiente de proteína Z (ZPI): Serpina 10. El ZPI es una glicoproteína hepática
de 72 kDa, que se secreta al plasma, donde alcanza una concentración de 1,5 µg/mL. En presencia de
proteína Z, fosfolípidos y calcio, el ZPI inhibe rápidamente al FXa. En ausencia de cofactores, el ZPI inhibe
además al FXIa y su inhibición puede acelerarse dos veces mediante su unión a heparina.
Inhibidor de la proteina C (PCI): Serpina 5. El PCI es una proteína de unión a heparina que inhibe múltiples
proteasas, incluyendo el APC, trombina libre y trombina unida a trombomodulina, por tanto, desempeña
tanto funciones anticoagulantes como pro coagulantes, dependiendo de la proteasa diana y de la presencia
de cofactores especí?cos.
?2-antiplasmina (?2-AP): Serpinf 2. Es el principal inhibidor ?siológico de la plasmina.
Inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1): Serpine 1. Es la principal serpina ?brinolítica sintetizada
en las células endoteliales, plaquetas y otras células mesenquimales que rodean la vasculatura.
TEORÍA CLÁSICA DE LA COAGULACIÓN
La c oagulac ión de la sangre se produc e en tres pasos fundamentales:
En respuesta a la ruptura o a la lesión de un vaso sanguíneo se forman unas sustancias, que constituyen el
llamado complejo activador de la protrombina.
El activador de la protrombina cataliza la transformación de la protrombina en trombina.
La trombina actúa como una enzima para convertir el fibrinógeno en fibras de fibrina, que atrapan
plaquetas, eritrocitos y plasma para formar el coágulo.
Al inic iarse la c oagulac ión se forma el ac tivador de la protrombina el c ual puede produc irse por dos vías: 1) la vía
extrínsec a, que c omienza c on un traumatismo de la pared vasc ular y de los tejidos c irc undantes y 2) la vía
intrínsec a, que se inic ia en la propia sangre. (2, 19)
El mec anismo extrínsec o para el inic io de la formac ión del ac tivador de la protrombina c omienza c uando la pared
vasc ular o un tejido extravasc ular sufren un traumatismo y se produc e mediante los tres pasos siguientes: (20, 21)
1. Liberación de tromboplastina tisular. El tejido lesionado libera un complejo de varios factores, llamado
tromboplastina tisular; estos factores son fosfolípidos de las membranas de los tejidos dañados y un
complejo lipoproteico que actúa como enzima proteolítica.
2. Activación del factor X para formar factor X activado. El complejo lipoproteico de la tromboplastina tisular
se combina con el factor VII de la coagulación y en presencia de los fosfolípidos de los tejidos dañados y de
iones calcio, actúa enzimáticamente sobre el factor X para dar factor X activado.
3. Efecto del factor X activado para formar el activador de la protrombina. El factor X activado se combina
inmediatamente con los fosfolípidos tisulares liberados, que forman parte de la tromboplastina tisular y con
el factor V para formar el complejo llamado activador de la protrombina. A los pocos segundos, este escinde
la protrombina para formar trombina y el proceso de coagulación prosigue como se ha descrito. El factor X
activado es la proteasa que realmente produce la ruptura de la protrombina para dar trombina. (Figura 1)
El mecanismo intrínseco para el inicio de la formación del activador de la protrombina comienza con un
traumatismo de la propia sangre o con la exposición de la sangre al colágeno de la pared de un vaso sanguíneo
lesionado. El proceso se produce mediante la siguiente cascada de reacciones:(20)
1. Activación del factor XII y liberación de fosfolípidos plaquetarios. Debido al traumatismo el factor XII se
activa para formar una enzima proteolítica llamada factor XII activado. Simultáneamente, el traumatismo
sanguíneo daña las plaquetas, por lo que se liberan fosfolípidos plaquetarios que contienen una lipoproteína
llamada factor III plaquetario, que interviene en las reacciones de coagulación posteriores.
2. Activación del factor XI. El factor XII activado actúa enzimáticamente sobre el factor XI para activarlo.
Este segundo paso de la vía intrínseca requiere la presencia de cininógeno de peso molecular elevado
(HMW).
3. Activación del factor IX por el factor XI activado. El factor XI activado actúa luego enzimáticamente sobre
el factor IX para activarlo.
4. Activación del factor X. El factor IX activado junto con el factor VIII, los fosfolípidos plaquetarios y el
factor III de las plaquetas dañadas, activan al factor X. Este paso de la vía intrínseca es igual que el último
de la vía extrínseca, es decir, el factor X activado se combina con el factor V y con los fosfolípidos
plaquetarios o tisulares para formar el complejo llamado activador de la protrombina. El activador de la
protrombina, a su vez, inicia la escisión de la protrombina para formar trombina, poniendo en marcha el
proceso final de la coagulación. (Figura 2)
De lo dicho en párrafos anteriores se desprende un grupo de cuestionamientos básicos sobre la base de los cuales
un grupo de investigadores han dado cuerpo al nuevo modelo celular de la coagulación y han tratado de dar
explicación a preguntas que estaban aún sin respuesta. Un ejemplo clásico es la poca importancia de la vía
intrínseca y al factor XII como su punto clave de inicio, ya que en estudios in vivo en pacientes con deficiencias
del XII han primado las manifestaciones trombóticas por encima de las hemorrágicas; se ha podido comprobar
también que esta vía y este factor son más bien un enlace de la coagulación con los procesos de activación del
complemento y la cascada de la inflamación y no cumplen un rol central en la coagulación. Por otra parte sitúa a
la trombina en un papel esencial como una molécula con actividad pleotrópica en el organismo y con un papel
central en el proceso de coagulación. Esto explicaría en parte por qué el factor VII endógeno no es suficiente por
sí solo para controlar la hemorragia en la hemofilia y aclara de forma más convincente el papel del factor VIII en el
proceso de estallido de la producción de trombina, puestos en relieve de forma más clara en la teoría celular de la
coagulación.
NUEVO MODELO CELULAR DE LA COAGULACIÓN
En un intento por abordar el fenómeno de la hemostasia desde otra perspectiva, se han desarrollado modelos
experimentales y conceptuales para probar las hipótesis en un modelo bioquímico ex vivo, y permitir un mejor
entendimiento de cómo el sistema funciona in vivo. El más logrado de estos es el modelo celular de la coagulación
desarrollado por Hoffman y cols. El aspecto más importante del modelo es considerar a las células como elementos
esenciales en el proceso de formación del coágulo y demostrar que las superficies celulares poseen
características especiales capaces de dirigir el proceso hemostático. La nueva teoría rompe así con el paradigma
del modelo tradicional, según el cual, el papel de la célula era únicamente el de ofrecer una superficie portadora
de fosfatidilserina donde los complejos procoagulantes podrían ser armados. El nuevo modelo, también hace
énfasis en que la coagulación ocurre en tres fases, que ocurren simultáneamente en diferentes superficies
celulares. (4, 22)
La primera fase de inic iac ión oc urre en las c élulas portadoras de fac tor tisular (subendotelial); en la fase de
amplific ac ión el sistema se prepara para la produc c ión a gran esc ala de trombina y finalmente la terc era fase, de
propagac ión, oc urre en la superfic ie plaquetaria y resulta en la produc c ión de grandes c antidades de trombina.
(4,22)
Iniciación
El fac tor VIIa y el fac tor tisular son elementos esenc iales en el inic io de los proc esos de hemostasia. El fac tor VII
c irc ula en la sangre predominantemente c omo moléc ula inac tiva y sus func iones a las c onc entrac iones
fisiológic as, son virtualmente nulas en ausenc ia de su c ofac tor. El fac tor tisular no está en c ontac to c on
elementos de la sangre; la c élula que alberga este rec eptor (fibroblasto, mioc ito, c élula mono nuc lear, mac rófago)
se enc uentra fuera del sistema vasc ular hasta que existe pérdida de la integridad del mismo. La interac c ión entre
el fac tor tisular y el fac tor VIIa es el proc eso fundamental en la inic iac ión de la c oagulac ión; tal interac c ión
inc rementa la ac tividad del fac tor VII en 1 x 10(7). El c omplejo FVIIa/FT ac tiva a los fac tores X y IX, y el fac tor
Xa formado, es c apaz de generar pequeñas c antidades de trombina de manera loc al.
Existe evidenc ia que sugiere que estas reac c iones responsables de la inic iac ión de la c oagulac ión oc urren de
forma c ontinua fuera de la vasc ulatura en individuos sanos.
El fac tor VII, X y la protrombina, son c apac es de permear a través de espac ios titulares fuera del sistema
vasc ular y pueden ser detec tados en linfa y tejidos perivasc ulares.
Sobre la base de estas observac iones se formuló la teoría de "mínima func ión", en la c ual el sistema del fac tor
tisular tiene ac tividad c onstante, generando c onstantemente pequeñas c antidades de trombina fuera del sistema
vasc ular en individuos sanos. A pesar de que el paso inic ial de la c oagulac ión se produc e de manera c ontinua,
esto no c onduc e a la formac ión de c oágulos ya que las reac c iones y sus produc tos se enc uentran afuera de la
vasc ulatura y de otros elementos esenc iales del sistema; la interac c ión de unos c on otros requiere de una pérdida
de integridad de la pared de los vasos. (22) (Figura 3)
Amplificación
Como resultado de la lesión vascular, los elementos del sistema que son incapaces, por su tamaño, de abandonar
el espacio intravascular, están ahora aptos para hacerlo. El más importante de estos es la plaqueta. La fase de
amplificación es dependiente de la presencia de membranas plaquetarias activadas y de la interacción de estas
con los factores de la coagulación, especialmente con las cantidades limitadas de trombina que se generan en la
vecindad de la célula portadora de factor tisular (vide supra). Las plaquetas se activan y degranulan, al tiempo
que se adhieren y agregan formando un tapón en el vaso dañado; una característica muy importante en la
activación de las plaquetas es el cambio de polaridad de las cabezas negativas de los fosfolípidos para permitir su
interacción con los factores de la coagulación.
Aunque es insuficiente para la formación de un coágulo, la pequeña cantidad de trombina producida por la vía
VIIa/FT, durante la fase de iniciación, es esencial para amplificar el proceso. La trombina es un ávido reclutador
de plaquetas y retroalimenta de manera positiva al sistema al poseer la capacidad de activar a los factores V, VIII
y XI. La fase de propagación también se caracteriza por la activación del sistema de retroalimentación negativa a
través de los anticoagulantes naturales: VIFT, antitrombina III y proteína C, cuya función es importante en
regular los procesos pro-coagulantes. Finalmente el complejo IXa/VIIIa se ensambla en la superficie plaquetaria y
genera grandes cantidades de factor X; parte de este complejo se ensambla en la célula portadora de factor
tisular y puede difundir a la superficie plaquetaria dada su resistencia relativa a los efectos de anticoagulantes
naturales. (22)
El papel de este complejo eventualmente supera la del complejo VIIa/FT en la producción de Xa, ya que es 50
veces más eficiente y dada la inactivación creciente del VIIa/FT por el VIFT. (Figura 4).
Propagación
La fase de propagación presenta un cambio de locación de los procesos que lleva a la generación de la trombina,
de la célula portadora de factor tisular a la plaqueta activada. La presencia de fosfolípidos en la membrana
plaquetaria activada permite el ensamblaje del complejo IXa/VIIIa y potencia sus acciones en 1 x 10(8). Grandes
cantidades de trombina se producen durante esta fase resultando en la escisión proteolítica del fibrinógeno y
formación de monómeros de fibrina que se polimerizan para consolidar el inestable coágulo inicial de plaquetas en
un firme coágulo organizado de fibrina. La trombina a su vez activa al factor XIII y al IFAT con efectos positivos
adicionales en la estabilidad del coágulo y en la resistencia a los efectos de la plasmina. (22) (Figura 5).
IMPLICACIONES CLÍNICAS DEL NUEVO MODELO

NOVO SEVEN: FACTOR VII RECOMBINANTE ACTIVADO (FVIIRA)
Dado el importante papel que adquiere la actividad del factor VII en el nuevo modelo celular de la coagulación,
sobre todo para darle inicio, este factor se está comenzando a emplear en una amplia variedad de enfermedades
con compromiso de la hemostasia, con muy buenos resultados.
El factor VII recombinante activado (FVIIra) se desarrolló originalmente para tratar los episodios de sangrado en
pacientes hemofílicos. Recientemente reportes de casos han mostrado eficacia en el uso de factor VII para tratar
otras causas de hemorragia descontrolada, de etiología diferente. El uso generalizado de este producto ha
permitido comprender que el proceso de la coagulación puede ocurrir incluso cuando algunos factores de la
coagulación están ausentes o su actividad se encuentra reducida. (23)
El mecanismo a través del cual, altas dosis de FVIIra permiten corregir trastornos de coagulación debidos a
deficiencias a distintos niveles del sistema, no se conoce del todo. Los mecanismos más importantes parecen ser:
la sustitución del FVIIa congénitamente ausente en la iniciación de la hemostasia y la derivación (by-pass) de
defectos en el proceso normal de coagulación en ciertos pacientes con coagulopatía. (24)
Se ha demostrado que altas concentraciones de FVII generan trombina, independientemente del FT, a través de
una interacción directa con las plaquetas. Las consecuencias de la producción acelerada de trombina, sea
dependiente o independiente de FT, incluyen: a) activación de plaquetas, b) generación de IFAT c) activación del
factor XIII y d) incremento en la producción de fibrina. (25)
Indicaciones del factor VII recombinante:
Tratamiento de episodios de hemorragia y prevención de hemorragias durante intervenciones quirúrgicas o durante

procesos invasivos en pacientes con:
Hemofilia congénita con inhibidores para los factores de coagulación VIII o IX, o que se espera que tengan
una respuesta anamnésica alta con los factores VIII o IX.
Hemofilia adquirida.
Deficiencia congénita del factor VII.
Trombastenia de Glanzmann con anticuerpos contra glucoproteína GP IIb-IIIa y/ó HLA, y con respuestas
pasadas o presentes a la transfusión de plaquetas.
El tratamiento c on el FVIIra en pac ientes c on hemofilia tuvo muy buenos resultados, mostrando mayor seguridad
y efic ac ia que c on tratamientos tradic ionales. (26, 27)
Otras indicaciones:
Sangrado quirúrgic o:
Trauma
Hemorragia intracerebral
Hemorragia posparto
Hepatectomía
Daño cerebral
Transplante ortotópico de hígado
Cirugía cardíaca (de adulto e infantil)
Cirugía de la columna vertebral
Cirugía reconstructora de la pelvis
El daño por trauma es la princ ipal c ausa de muerte entre los 5–44 años y el sangrado es la segunda c ausa de
mortalidad en el daño del SNC. (28-30)
Ejemplos de otras situac iones hemorrágic as c rític as son:
Hemorragia postransplante de médula ósea

Infecciones víricas hemorrágicas (por ejemplo, dengue)
Hemorragia aguda por varices esofágicas
Hemorragia intracerebral
Lesión por traumatismo cerebral
Hemorragia posparto
Quemaduras
Hemorragia digestiva
Hemorragia en neonatos pretérminos
Hemorragia del sistema nervioso central
Altas dosis de fac tor VIIa pueden c orregir trastornos de la c oagulac ión al generar grandes c antidades de trombina
en la superfic ie plaquetaria; estos estudios han llevado a c onsiderar el potenc ial del FVIIra c omo un agente
hemostátic o universal. (30, 31)
El uso del FVIIra tiene muy buenos resultados en todas estas afec c iones debido al importante papel que juega en
el mec anismo de c oagulac ión, pero además tiene c omo ventaja que evita o disminuye el uso de las transfusiones
masivas de glóbulos rojos, lo c ual es una variable de riesgo para muc has c omplic ac iones. (31, 32)
Todos estos avanc es del uso del FVIIra en el tratamiento de un amplio espec tro de afec c iones c on c ompromiso
hemostátic o se deben en gran parte al estallido de la nueva teoría c elular de la c oagulac ión, la c ual sustituye un
modelo que ha sido empleado tradic ionalmente por varias dec enas de años a nivel mundial, pero que no dejaba de
estar inc onc luso en muc hos aspec tos, dejando grandes interrogantes pendientes que son ahora abarc adas por
este nuevo paradigma de la hemostasia. (33)
CONCLUSIONES
En los últimos años se desarrolló un nuevo modelo de la c oagulac ión, el c ual propone que esta se ac tiva mediante
la interac c ión de superfic ies c elulares, fac tor tisular y fac tor VII en tres fases simultáneas: inic iac ión,
amplific ac ión y propagac ión, a diferenc ia del modelo tradic ional el c ual postula que la c oagulac ión está regulada
exc lusivamente por una c asc ada de ac tivac ión de fac tores solubles en dos vías independientes.
En este nuevo modelo, también c onoc ido c omo teoría c elular de la c oagulac ión, se propone que las superfic ies
c elulares c ontrolan y dirigen el proc eso de la hemostasia. La nueva teoría permite un mejor entendimiento de los
problemas c línic os observados en los trastornos de la c oagulac ión.
Debido al importante rol que juega el fac tor VII en el nuevo modelo c elular de la c oagulac ión, sobre todo para
darle inic io, se está c omenzando a utilizar, c on muy buenos resultados, para el tratamiento de varias
enfermedades que provoc an c ompromiso de la hemostasia.
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Recibido: 26 de abril de 2010.

Aprobado: 27 de abril de 2011.
Rafael Alejandro Gómez Baute. Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en
Hematología. Profesor Asistente. Hospital General Universitario "Dr. Gustavo Aldereguía Lima". Cienfuegos. Correo
electrónico: gomez@jagua.cfg.sld.cu
Calle 51 A y ave 5 de septiembre. Cienfuegos, Cuba

medisur@infomed.sld.cu


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7/7/2021 Teoría celular de la coagulación: de las cascadas a las membranas celulares

Palabras clave: coagulación sanguínea, hemostasis.

Key words: blood coagulation, hemostasis.

ARN CON PAPEL SINGULAR EN LA HEMOSTASIA

Las serpinas c on papel importante en la hemostasia son:

TEORÍA CLÁSICA DE LA COAGULACIÓN

La c oagulac ión de la sangre se produc e en tres pasos fundamentales:

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5. Dahlbäck B. Blood Coagulation. Lancet. 2000;355:1627-32

Recibido: 26 de abril de 2010.

Calle 51 A y ave 5 de septiembre. Cienfuegos, Cuba

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