Lla-B LNH - B LDCGB - Achop - 2017

República de Colombia
ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y

ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO
NEOPLASIAS B MADURAS: LINFOMA/LEUCEMIA BURKITT Y

LINFOMA DIFUSO DE CELULA GRANDE B
LLA-B/ LNH-B/LDCGB - ACHOP -2017
Colombia, Marzo del 2017
1
TABLA DE CONTENIDOS
Junta Directiva ACHOP 03

Miembros del comité de elaboración del protocolo 05
Justificación 06
Objetivos 07
Población de impacto 07
Criterios de inclusión y exclusión 08
Antecedentes 09
Plan diagnóstico 11
Clasificación clínica 14
Plan de tratamiento 16
Evaluación de respuesta 29
Evaluación de fin de tratamiento 29
Plan de seguimiento 30
Definición de supervivencia 30
Información sobre medicamentos y guía para su administración 31
Glosario de términos 46
Referencia Bibliográfica 47
2
JUNTA DIRECTIVA DE LA ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y

ONCOLOGIA PEDIATRICA
Dr. Amaranto Suárez Mattos.

Oncólogo Pediatra.
Instituto Nacional de Cancerología.
Dirección: Av 1 N°. 9-85 (5 piso- pediatría)
Teléfonos: 3342477
Correo electrónico: asuarez@cancer.gov.co
Dr. Mauricio Chaparro

Hemato-Oncologo Pediatra
Fundación Hospital de la Misericordia HOMI
Dirección: Av Caracas N° 1 - 13
Telefono: (571)3811970
Correo electrónico: mauricio_chaparro@hotmail.com
John Lopera Marín.

Oncólogo Pediatra.
Instituto Nacional de Cancerología.
Dirección: Av 1 N°. 9-85 (5 piso- pediatría)
Teléfonos: 3342477
Correo electrónico: loperamarin@yahoo.com
Edgar Cabrera Bernal

Telefono: (571)3811970
Correo electrónico: edgarcabrerabernal@gmail.com
Agustin Contreras
Telefono: (571)3811970
Correo electrónico: acontrerasa1@gmail.com
3
Leyla Martinez
Oncologa Pediatra
Clinica de Colsubsidio
Dirección: Calle 67 N° 10 - 67
Telefono: (571)7450999
Correo electrónico: leila-martinez@hotmail.com
Carlos Pardo
Dirección: Av Caracas N° 1 – 13
Telefono: (571)3811970
Correo electrónico: cpardogonzalez@gmail.com
4
RESPONSABLES DE LA ELABORACIÓN DEL PROTOCOLO DE TRATAMIENTO
Coordinador del Protocolo:

Edgar Cabrera
Oncohematólogo Pediatra
Fundación Hospital de la Misericordia
Teléfonos: (571)3811970
Correo electrónico: edgarcabrerabernal@gmail.com
Jesús Ardila Novoa

Oncohematólogo Pediatra Institución donde labora.
Dirección:
Teléfonos:
Correo electrónico:
Ángel Castro
Oncohematólogo Pediatra
Institución donde labora.
Dirección:
Teléfonos:
Correo electrónico:
ASESOR EXTERNO
Nombre: Guillermo Chantada

Hematooncólogo Pediatra
Unidad de Oncología Hospital Garraham. Buenos Aires. Argentina. Coordinador Grupo
Suramerica. Hospital Saint Jude Memphis (USA).
Dirección: Pichincha Nº 1890 Cuidad Autónoma de Buenos Aires - República Argentina
Teléfono: (54 - 11) 4308 – 4300.
Correo electrónico: gchantada@yahoo.com
5
JUSTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO.
Establecer y unificar un manejo organizado de los aspectos clínicos, diagnóstico, de

tratamiento y seguimiento del niño con Linfoma/Leucemia Burkitt y Linfoma difuso de
célula grande B (LDCGB); basados en la evidencia científica y en las condiciones del
Sistema General de Seguridad social en Salud de Colombia.
Este protocolo de tratamiento es una adaptación a las condiciones asistenciales de nuestro
país y está basado en los conceptos estándares del grupo BFM y en los resultados de los
protocolos BFM 90,95)
Los protocolos de tratamiento, serán una herramienta de consulta para la toma de

decisiones en el manejo de los pacientes menores de 18 años con patologías hematológicas
y con cáncer en el país. Así mismo, permitirá a la Asociación Colombiana de Hematología
y Oncología Pediátrica cumplir con una necesidad normativa impuesta en la Ley 1388 “Por
el derecho a la vida del niño con cáncer”.
6
OBJETIVOS GENERALES
1. Establecer un protocolo nacional para el tratamiento de las niños menores de 18 años

con neoplasias B maduras, incluyendo los linfomas no Hodgkin B y las leucemias
agudas de fenotipo B (LNH-B/LA-B). En pediatría, la mayoría de los casos incluyen al
linfoma/leucemia Burkitt y en menor proporción a los linfomas difusos de células
grandes B, las cuales son el objetivo de este protocolo.
2. Limitar las variaciones de la práctica clínica que puedan afectar la calidad de la
atención del niño con cáncer.
3. Eliminar o reducir los costos innecesarios derivados de la variabilidad de la atención.
4. Mejorar el acceso a los tratamientos basados en evidencia científica.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
1. Determinar las características demográficas, clínicas y de laboratorio de los

pacientes menores de 18 años de edad con diagnóstico de neoplasia B madura.
2. Determinar la supervivencia general (SVG) y libre de evento (SLE) de los pacientes
menores de 18 años con diagnóstico de neoplasia B madura tratados con la propuesta
nacional.
3. Disminuir la mortalidad tóxica y la mortalidad por síndrome de lisis tumoral.
4. Mejorar la probabilidad de sobrevida libre de evento para los pacientes con LNH-B,
del grupo de riesgo 4, introduciendo una dosis mayor de metotrexato en infusión de 24
horas.
5. Obtener una población de pacientes lo suficientemente grande que permita un
análisis estadístico valedero mediante la asociación con distintos centros y grupos
latinoamericanos.
POBLACIÓN DE IMPACTO DIRECTO
La población a quien se aplicara el protocolo de tratamiento son niños, niñas y adolescentes

menores de 18 años de edad con diagnóstico de linfoma/leucemia Burkitt y Linfoma difuso
de célula grande B.
INSTITUCION QUE ELABORA EL PROTOCOLO

Asociación Colombiana de Hemato-Oncología Pediátrica.
7
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1. Pacientes con diagnóstico histológico o citológico de linfoma no Hodgkin B maduro,

incluyendo el linfoma de Burkitt y difuso de células grandes B.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1. Pacientes con inmunosupresión previa al diagnóstico de linfoma no Hodgkin. Ejemplos:

HIV, inmunodeficiencias congénitas o post-trasplante.
2. Pacientes con diagnóstico de linfoma de células grandes con esclerosis de mediastino
(serán tratados de acuerdo a criterio de cada institución o grupo de manejo)
3. Linfoma cerebral primario
4. Tratamiento previo mayor a una semana de esteroides
8
ANTECEDENTES
Los linfomas son la tercera causa de cáncer en edad pediátrica, después de leucemias
agudas y tumores en sistema nervioso central (SNC). Específicamente los Linfomas no
Hodgkin (LNH) son aproximadamente el 15% de todos los tumores malignos en niños y
jóvenes menores de 20 años (1). En los Estados Unidos se diagnostican aproximadamente
800 casos nuevos de linfomas por año, con una incidencia anual de 10 casos por millón de
habitantes.
El registro poblacional de cáncer de Cali reportó una incidencia de LNH de 3 casos por
millón, en edad pediátrica, que correspondió al 5,2% de todos los tipos de cáncer en el
periodo de 1994 al 2003(2). En un estudio realizado por la Universidad del Valle en la
ciudad de Pasto, se encontró una incidencia de LNH en niños de 13,3 casos por millón de
habitantes en el periodo de 2001 a 2005 y una mortalidad de 5,7 casos por millón (3).
Los LNH B maduros comprenden el linfoma Burkitt, la leucemia Burkitt (LB/LA-B) y el
linfoma difuso de células grandes B (LDCGB). Son aproximadamente el 50% de los LNH
en la edad pediátrica. La incidencia anual en Estados Unidos de LB y de LDCGB es de 300
y 200 casos, respectivamente (4). Tienen un comportamiento clínico agresivo, con un
crecimiento rápido y alta tasa de duplicación celular, principalmente el LB. La localización
más frecuente es en abdomen en LB y en mediastino el LDCGB.El LB con más frecuencia
infiltra el sistema nervioso central y la médula ósea (MO) (5). Está asociado al virus de
Epstein Barr (VEB), encontrándose en tejido tumoral hasta en el 85% de los casos
endémicos africanos y en el 15% de los esporádicos (6).
Los resultados del tratamiento varían dependiendo del estado y de la histología. Los
pacientes con tumores extratorácicos y abdominales completamente resecados tienen mejor
pronóstico. Los linfomas con alta carga tumoral (DHL elevada), compromiso mediastinal
masivo, MO mayor del 25% (leucemia aguda) o con compromiso de SNC, tienen
resultados precarios y requieren terapias más intensivas (5).
En países desarrollados se han logrado altas tasas de curación, cercanas al 95%, mediante el
uso de regímenes de quimioterapia de alta intensidad como el NHL-BFM 95 y el LMB 89
(7). En Argentina y Brasil se han logrado tasas de sobrevida alrededor del 85% y en países
de Centro América las tasas de sobrevida son alrededor del 60%(8,9). En Colombia no
tenemos datos consolidados; se dispone de información de algunos centros como el
Instituto Nacional de Cancerología: Quintero y cols reportaron una sobrevida global (SG) a
3 años de 68% y libre de evento (SLE) del 64%, datos del periodo de 1982 al 2000(10).
En la Fundación Hospital de la Misericordia (FHOMI) se reportaron 129 casos de LNH
entre los años 1988 y 2001 (14 años) con una SG a 10 años de 65% y SLE de 65% (11). En
a una revisión más reciente del periodo de 2007 al 2012 (6 años) se reportaron 80 casos de
LNH, de los cuales se pudo realizar tratamiento y seguimiento completo a 69 casos, con
una mortalidad global del 17,3 %. De este periodo se revisaron 43 casos de L/LA-B y
LDCGB, quienes tuvieron una mortalidad global de 9 casos (20,9%). La mortalidad según
el nivel de deshidrogenasa láctica (DHL): de los nueve fallecidos, dos casos no tenían dato
9
de DHL. Un caso con DHL de 679 UI/L y 6 casos con valores > de 1.000 UI/L, es decir,
riesgo 4 (R4) de la clasificación NHL-BFM (datos no publicados). Al analizar los casos de
mortalidad en FHOMI se podría inferir dos grandes dificultades, primero la mortalidad
estuvo asociada a recaída en estados avanzados (estados III y IV, grupo de R4), quienes
fueron tratados con protocolos intensivos (LNH-BFM ACHOP 2007) con 2g de
metotrexato y segundo, la mortalidad asociada a complicaciones infecciosas pos
quimioterapia (toxicidad) y en un caso, a síndrome de lisis tumoral aguda (SLTA).
En Argentina, México y Brasil se ha documentado la inequidad de los resultados logrados

entre los centros de referencia y aquellos de menor desarrollo, en especial en algunas
provincias de escasos recursos (12). La principal razón que justifica los peores resultados
en estas provincias es que no pueden implementarse esquemas de quimioterapia a altas
dosis debido a falta de sostén clínico para llevarlas a cabo. Esto hace que se utilicen
esquemas de menor intensidad, con la probabilidad de que aumenten las recidivas o bien
que al utilizar esquemas de mayor intensidad de dosis, la mortalidad en la inducción sea
inaceptable. Esto es especialmente un problema en los pacientes con alta carga tumoral,
más propensos a presentar síndrome de lisis tumoral (13).
10
PLAN DIAGNOSTICO
EVALUACION AL INGRESO (14)

- Historia clínica pediátrica y examen físico de primera vez que incluya la revisión de
todos los grupos ganglionares incluyendo el anillo de Waldeyer, identificación de masas
intraorales o faciales y en caso de tumor abdominal con perímetro abdominal, evaluación
del tamaño de hígado y bazo.
- Síntomas B: pérdida de peso mayor de 10% en los últimos 3 meses, sudoración
nocturna y fiebre.
- Evaluación de estado de Lansky/Karnofsky
- Valoración por Oncohematología Pediátrica.
- Interconsulta a Cirugía Pediátrica para biopsia en los casos requeridos.
NO hay indicación de realizar el diagnóstico por aspiración con aguja fina (FNA, fine
needle aspiration). La siguiente es la recomendación de la Guía de Práctica Clínica (GPC)
Nacional de Linfomas (10):
“En caso de masa abdominal, mediastinal o si el estado clínico del paciente no permite
realizar biopsia por escisión, se recomienda como alternativa realizar biopsia incisional o
con aguja Trucut (con excepción de masa abdominal) para realizar estudios de patología
básica”.
Recomendación: fuerte a favor
- En los casos en que se realizó la biopsia fuera de la institución, solicitar láminas y

bloques de patología para revisión y realizar inmunohistoquímica (se hará revisión por
segundo patólogo) y todos los diagnósticos serán confirmados de acuerdo a los criterios
morfológicos definidos por la clasificación de la Organización Mundial de la salud (OMS).
- En los casos diagnosticados fuera de la institución, debe revisarse las imágenes por
el servicio de radiología.
- Revisión del esquema de vacunación para hepatitis B. A todos los pacientes con
anti-HBs menores de 10 UI/L se les debe iniciar vacuna contra Hepatitis B, según
indicación del programa de vacunación.
ESTUDIOS DE LABORATORIOS
- Cuadro hemático con frotis de sangre periférica y recuento de reticulocitos;

transaminasas, bilirrubinas, electrolitos séricos: sodio, cloro, potasio, calcio, magnesio,
fósforo, ácido úrico, nitrógeno ureico, creatinina.
- Proteínas totales y diferenciales: albúmina.
11
- Deshidrogenasa láctica (DHL): fundamental para efectos de la estadificación por
grupos de riesgo.
- Tiempos de coagulación.
- Medición de inmunoglobulinas.
- Ag HBs, Ac HBc total, Ac HBs, Ac contra hepatitis C, serología VIH.
- IgG e IgM para EBV
- Prueba de embarazo, si esta en edad reproductiva.
ESTUDIOS DE IMÁGENES
- Ecografía y/o Tomografía Axial Computarizada (TAC) de cuello contrastado en los
casos de compromiso cervical.
-
No es necesario
Radiografía simple de tórax PA y lateral en todos los casos.
- TAC de tórax contrastado para estadificación.
- Ecografía y TAC de abdomen y pelvis con doble medio de contraste en todos los
casos.
- Gammagrafía ósea en caso de sospecha de compromiso óseo.
- Radiografía simple de hueso y resonancia nuclear magnética (RNM) de hueso
comprometido en caso de compromiso óseo.
- Ecocardiograma modo M.
-
No es necesario
PET Scan no suele ser útil en la evaluación del diagnóstico, los datos hasta el día de
hoy son limitados.
- NOTA: en los pacientes con Síndrome de inestabilidad cromosómica (Ataxia
Telangiectasia, Síndrome de Nijmegen u otro), radiografías y TAC podrían remplazarse por
RNM.
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS TODOS: Citogenética y Citometria de flujo

- Aspirado y biopsia de médula ósea bilateral (enviar muestra para mielograma,
citogenética (en caso de sospecha de Linfoma Linfoblástico), citometría de flujo para
determinación de inmunofenotipo.
- Punción lumbar con toma de citología y citoquímico de líquido cefalorraquídeo.
- En caso de líquido pleural, peritoneal o pericárdico, se puede tomar muestra para
citología, citoquímico e inmunofenotipo para establecer el diagnóstico. Tomar para Dx.
- En casos con compromiso óseo tomar biopsia de hueso comprometido.

- Evaluación del estado nutricional.
- Valoración por psicología
DIAGNÓSTICO PATOLOGICO
Se debe realizar biopsia del sitio comprometido (ganglio, tumor mediastinal, abdominal o
maxilar) enviar la muestra en solución fisiológica para estudio genético e inmunofenotipo y
en formol para estudio de patología convencional. Enviar impronta del material de biopsia a
patología. Biopsia abdominal - TRUCUT: guiada por TAC o Ecografia
12
En casos con derrame pleural, peritoneal o pericárdico una alternativa diagnóstica es la
toma de muestra para citología, citoquímica, citogenética y citometría de flujo para
determinar inmunofenotipo de células malignas en líquido.
Inmunohistoquímica: por recomendación de las guías nacionales de Linfoma no Hodgkin,
se estableció las siguientes recomendaciones (10):
“Se recomienda el siguiente panel de inmunohistoquímica en primera línea de diagnóstico:
- Linfoma Burkitt: CD20, CD10, Bcl-2, CD3, Ki67; TdT
- Linfoma difuso B: CD20, CD10, PAX 5; CD3, Ki67”
“Se recomienda el siguiente panel de inmunohistoquímica en caso donde no sea posible

confirmar con la primera línea diagnóstica:
- Linfoma Burkitt: Bcl-6, prueba genética C-Myc
- Linfoma difuso B: Bcl-6, Bcl-2, MUM-1, TdT y pruebas genéticas”.
CLASIFICACION CLÍNICA (Clasificación Murphy: St Jude)
Estado I
Tumor único (extraganglionar) o un área ganglionar única con excepción de mediastino y
abdomen.
Estado II
Tumor único (extraganglionar) con compromiso de ganglios linfáticos regionales.
Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma.
Dos tumores (extraganglionares) con o sin compromiso de ganglios linfáticos en el mismo
lado del diafragma.
Tumor del tracto gastrointestinal (generalmente del área ileocecal) resecado completamente
con o sin compromiso de ganglios mesentéricos asociados únicamente.
Estado III
Dos tumores (extraganglionares) ubicados a ambos lados del diafragma.
Dos o más áreas ganglionares a ambos lados del diafragma.
Todos los tumores primarios intratorácicos (mediastino, pleura y timo).
Toda enfermedad intra-abdominal extensa.
Tumor paraespinal o tumor epidural, independiente de otro sitio tumoral.
Estado IV
Cualquier estado con compromiso inicial de sistema nervioso central, médula ósea (MO) o
ambos.
Compromiso de MO: presencia de menos del 25% de blastos en la MO.
13
Compromiso de SNC: presencia de blastos en líquido cefalorraquídeo independientemente
del número, parálisis de nervios craneales no relacionado con tumor facial, tumor
intracraneal o compromiso (compresión) de la medula espinal.
El compromiso óseo múltiple se considera estado IV. (Modificación de la clasificación
original; realizada por el grupo BFM)
ESTRATIFICACIÓN POR GRUPOS DE RIESGO
Los pacientes se estratificaran en cuatro grupos de riesgo, teniendo en cuenta el estado de la

enfermedad (clasificación Murphy: St Jude), estado de la resección del tumor, nivel sérico
de DHL antes del tratamiento y presencia de compromiso de la MO y el sistema nervioso
central.
R1 Estados I y II completamente resecado.

Estados I y II incompletamente resecados o estados III con DHL < 500
R2
UI/L.
Estados III con DHL entre 500 y < 1000 UI/L o estado IV (incluye LLA-
R3 B) con DHL < 1000 UI/L y sin compromiso del sistema nervioso central (ó
DHL < del doble del nivel de referencia del laboratorio)
Estado III y IV (incluye LA-B) con DHL ≥ 1000 U/L y/o compromiso del
R4 sistema nervioso central (ó DHL > del doble del nivel de referencia del
laboratorio)
DUDA R4 SNC+ Pacientes con compromiso inicial del SNC.
Atención: Valores institucionales de DHL

Con el fin de homogeneizar los grupos de riesgo, se consideran como riesgo 3 aquellos
pacientes con DHL elevada pero a un valor menor al doble del valor de referencia de la
institución y aquellos con un valor mayor al doble serán incluidos en el R4.
DEFINICION DE COMPROMISO DE ORGANO

Compromiso de Sistema Nervioso Central (SNC)
Definido por al menos uno de los siguientes criterios:
• Blastos morfológicamente identificables en LCR, independiente del conteo
• Infiltración cerebral/medular en RNM contrastada cerebral/espinal
• Parálisis de nervio craneal no explicado por una lesión extradural
Compromiso de MO
Compromiso de MO se diagnostica si hay cualquier número de blastos con morfología
inequívoca FAB L3en el mielograma.
Leucemia Burkitt se define como presencia de blastos de morfología FAB L3 25% en el
mielograma.
14
PLAN DE TRATAMIETO
Estados localizados:
Los resultados del grupo BFM en pacientes con LNH-B localizados han sido excelentes,
obteniendo una sobrevida libre de eventos (SLE) mayor del 90% en los sucesivos estudios
(15-17). El estudio BFM-95 reportó que el uso de metotrexato a 1g/m2 en infusión de 4
horas no daba resultados inferiores a su uso en infusión de 24 horas, siendo a la vez menos
tóxico (17). En los sucesivos estudios, se fue reduciendo en número de bloques de
quimioterapia, siendo la recomendación actual la de sólo administrar 2 bloques sin prefase
en el grupo de riesgo 1(R1) y 4 bloques luego de la prefase en el grupo de riesgo 2
(R2)(17). En nuestro medio, es frecuente que los pacientes lleguen a los centros de
referencia luego de haber sido operados en otros de menor complejidad y no se suele contar
con un reporte quirúrgico detallado que permita estar seguro de la calidad de la resección.
Por consiguiente y en vista de la baja toxicidad, se propone incluir a los pacientes en R2 en
caso de no haber evidencia inequívoca de resección completa.
Estados no localizados:
Si bien en estos pacientes se obtuvo una notable mejoría del pronóstico en los últimos años
por la intensificación de la quimioterapia, la mortalidad sigue siendo por enfermedad en
estado avanzado y recaídas y por toxicidad aguda, haciendo indispensable la distinción de
grupos de riesgo para dirigir adecuadamente la terapéutica (13).
Se analizarán por separado los distintos grupos de pacientes según su localización.

- Localización abdominal: comprende la mayor parte de los pacientes con LNH-B
avanzado. Si se sigue la clasificación de Murphy (St. Jude), los pacientes con enfermedad
extensa abdominal son incluidos en el estado III. Un grupo heterogéneo de pacientes puede
ser incluido en este estado, ya que esta clasificación no hace referencia precisa a la carga
tumoral. La importancia de la carga tumoral fue puesta de manifiesto por el grupo BFM
luego del análisis de los resultados del protocolo NHL-86 . De acuerdo al valor de la DHL,
pudieron distinguirse dos subgrupos de pacientes con estado III abdominal, aquellos con
DHL menor de 500 UI/L, los cuales tenían excelente pronóstico (SLE>85 %) y aquellos
con DHL igual o mayor de 500 IU/L con una SLE de 51% (16). Los resultados de este
protocolo han sido publicados, confirmándose su valor pronóstico (18). Otros grupos como
el French-American- British (FAB), también han enfatizado el concepto de la carga
tumoral, medido a través de la DHL, para intentar distinguir a los pacientes con estado III
abdominal que requieren una terapia más intensa (19, 20).
15
En el estudio original NHL-BFM-90, surgió el valor de la DHL >1.000 UI/L como un
factor de mal pronóstico y surgió la propuesta de intensificar el tratamiento para este grupo
(18). La información recolectada en Latinoamérica, especialmente el grupo argentino,
donde se utiliza protocolos basados en BFM, ha mostrado disminución en las recaídas, pero
aumento en la mortalidad en la inducción por toxicidad. Parece entonces adecuado
continuar con los lineamientos del grupo alemán en indicar 5 ciclos de quimioterapia en el
grupo riesgo 3 (R3), teniendo una inducción de menor intensidad con el fin de reducir el
número de muertes tóxicas en la inducción. No se modifica la dosis ni la duración de la
infusión para el metotrexato en este grupo. Para el grupo de riesgo R4, los resultados no
fueron tan alentadores. Si bien para los protocolos previos del Hospital Garrahan (HPG) no
se lo considero como un grupo de riesgo separado, en un análisis retrospectivo de 32
pacientes en ambos protocolos (LNH94 y LNH 2000) , la SLE fue de 58 (incluyendo 3
pacientes con compromiso del SNC), mientras que fue cercana al 80% para el protocolo
original alemán. La mortalidad en la inducción fue el principal evento en esta población,
siendo de 30% en el protocolo 94 y 10% en el protocolo 2000. En el protocolo LNH 2000
del HPG, se introdujo el uso del bloque CC para la inducción de estos pacientes de alto
riesgo. Se logró disminuir la mortalidad en la inducción a un 6% en la población total. Sin
embargo, se considera que el mayor problema del protocolo anterior consistió en el elevado
número de pacientes con muerte en la inducción por toxicidad, motivo por el cual se
considera inoportuno aumentar la intensidad del tratamiento en la inducción en estos casos.
La experiencia del grupo BFM en su estudio BFM 95, así como la experiencia del grupo
argentino, ha sido tomada en cuenta para el desarrollo de esta propuesta. En el estudio BFM
95, con el fin de reducir la toxicidad, se aleatorizó la duración de la infusión de metotrexato
en 2 grupos (4 y 24 horas). Se concluyó que la administración de metotrexato en 4 horas era
menos toxica, pero en los R3 y R4 menos eficaz que la infusión en 24 horas (17). Debido a
que se estima que el mayor número de eventos en nuestros países está constituido por los
casos de mortalidad en la inducción luego de la administración del primer bloque de
quimioterapia, el uso de un esquema menos toxico, seguido de bloques con el uso de
metotrexato a 5 g/m2 en infusión de 24 horas en los pacientes de R4, sería una alternativa
razonable para reducir la mortalidad luego del primer ciclo, intentando introducir las altas
dosis en infusión prolongada luego de que el paciente se encuentre en condiciones de
recibirlo.
RITUXIMAB
Una característica de los LNH B maduro es la expresión de la proteína transmembrana
CD20, encontrada en todas las células B (excepto en precursores en la MO) y no se
encuentra expresadas en otras células, lo que la hace muy interesante para las terapias
blanco. El Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20, ejerce su efecto por varios
mecanismos incluyendo toxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y
activación del complemento, causando lisis celular; además inhibe la secreción de IL-10 en
algunas líneas celulares de linfomas y la vía de señalización del receptor de células B (21).
16
El Rituximab depleta todas las células circulantes CD20 positivas en 48 horas y la
recuperación de células B puede tomar entre 6 y 9 meses.
El Rituximab no forma parte del tratamiento de primera línea en el linfoma de Burkitt,
aunque su rol en casos recaídos o en pacientes con linfomas secundarios a algún grado de
compromiso inmunológico como por el Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el
trasplante de órganos sólidos, está bien establecido (22-25). Este medicamento es bien
tolerada por los pacientes pediátricos y produce efectos antitumorales bien definidos, con
un patrón de toxicidad muy favorable. En los casos de inmunodeficiencias, por ejemplo
ataxia telangiectasia, son utilizados esquemas de menor toxicidad con Rituximab, con el fin
de lograr la supervivencia del paciente en el primer mes de tratamiento.
En pediatría se han realizado algunos estudios con el fin de reducir la dosis de
quimioterapia y la mortalidad asociada a toxicidad. En 2004, el COG implementó el
protocolo ANHL01P, un estudio piloto evaluando la toxicidad de adicionar Rituximab a
quimioterapia estándar para pacientes con diagnóstico nuevo de LB y LDCGB. Los
pacientes se estadificaron en grupos B y C del protocolo FAB/LMB. Grupo B, riesgo
intermedio con tumor intratorácico primario o tumor comprometiendo por encima y por
debajo del diafragma, o tumor abdominal extenso inoperable o tumor para espinal o
compromiso de la MO < 25%; y grupo C, alto riesgo, incluyendo compromiso de la MO
>25% y SNC +. En el grupo B había 45 pacientes con SLE a 3 años de 93%, con aceptable
tolerabilidad. En el grupo C, la SLE fue de 90% a 3 años (26). Esta SLE es similar a la
reportada en 4 años en el estudio FAB/LMB 96, con un esquema similar de quimioterapia
sin Rituximab: Grupo B SLE a 4 años 92% vs 93%, a 3 años en el estudio con Rituximab.
Grupo C FAB/LMB96 79% SLE a 4 años y 88% con SNC negativo vs 90% y 88% a 3 años
respectivamente en el grupo con Rituximab (27, 28). Posteriormente el grupo NHL-BFM
inició un estudio Fase II, B-NHL BFM Rituximab, para evaluar la eficacia en pacientes
pediátricos con Linfoma B maduro. La expectativa de respuesta (RR) esperada de 65% no
se logró con dosis estándar de 375 mg/m2 ni con el escalamiento de la dosis al doble. (RR
41,4%; IC, 31 a 52%). En este grupo la mejor respuesta se evidenció en los pacientes con
compromiso de MO que en los que tenían tumor sólido y se pudo demostrar reducción de la
toxicidad (29).
Recientemente, se publicó un estudio prospectivo utilizando Rituximab y quimioterapia del

protocolo NHL-BFM 90 modificado en pacientes con LNH-B en estados avanzados (III y
IV). La diferencia radicó en reducir las dosis altas de metotrexato (DA-MTX) de 5.000
mg/m2 a 1.000 mg/m2 en los dos primeros bloques de inducción y adicionar Rituximab
375 mg/m2 dosis, en los primeros 4 bloques, con la hipótesis de reducir mortalidad
asociada a toxicidad, especialmente por DA-MTX. Se incluyeron 83 pacientes con LB/LA-
B y LDCGB, reportando una SG 82%+- 8% y SLE 84% +-6% y una reducción de
toxicidad. La mortalidad asociada a toxicidad en la inducción fue del 4% (30).
Estas experiencias favorables para reducir la toxicidad de la quimioterapia, nos permite
considerar adicionar este medicamento a los esquemas de inducción en el LNH B maduro
17
en nuestro medio. La hipótesis es que podrían utilizarse esquemas de inducción de
moderada intensidad de dosis, asociados a Rituximab en pacientes con alta carga tumoral y
disminuir la tasa de mortalidad tóxica en el primer mes de tratamiento. Se propone que en
el grupo de R4 durante la inducción se administre Rituximab para compensar la reducción
de dosis de Metotrexato de 1 g/m2 en infusión de 4 horas que conlleva la aplicación bloque
A.
Compromiso inicial del SNC:

Los resultados de los sucesivos estudios BFM han sido pobres, aunque el número de
pacientes fue escaso. En el estudio BFM 90 se demostró una mejoría del pronóstico con el
uso del reservorio de Ommaya y una quimioterapia intensa (31, 32) Los mejores resultados
en estos pacientes provienen de la Sociedad Francesa de Oncología Pediátrica (SFOP) y el
grupo FAB que ha seguido sus lineamientos (33). Este grupo, en su estudio LMB 86,
demostró que estos pacientes podían ser curados con quimioterapia intensa incluyendo altas
dosis de ciclofosfamida, metotrexato, citarabina y etopósido con o sin radioterapia
craneana y sin trasplante de médula ósea obteniendo una EFS de 72% (20).
El grupo BFM decidió introducir en estos pacientes la quimioterapia intraventricular a
través de un reservorio de Ommaya junto con quimioterapia intensa utilizando AD MTX y
sin radioterapia. Esta decisión se basó en que el mejor control local se obtuvo en el estudio
83, el cual utilizaba esta modalidad de administración de quimioterapia.
En este protocolo se seguirá la política de administrar un esquema intensificado de
quimioterapia intratecal y no se recomienda el uso de reservorio de Ommaya, porque su
colocación podría retrasar el inicio del tratamiento.
Medidas para reducir la mortalidad en la inducción

En la mayoría de los estudios publicados desde países en desarrollo se observa una mayor
mortalidad en la fase de inducción (8, 34, 35). Además de los ajustes en las dosis de
quimioterapia, se recomiendan las siguientes medidas para el manejo de estos pacientes:
- Teniendo en cuenta que en los países en desarrollo la mayoría de los pacientes que
murieron en la inducción lo hicieron como consecuencia de falla multiorgánica causada por
sepsis en el contexto de lisis tumoral y aplasia severa. Los pacientes con enfermedad
avanzada (R3 y R4) deben ser derivados a centros de alta complejidad que cuenten con
procedimientos dialíticos, cuidados intensivos, soporte nutricional y experiencia en el
manejo de inmunosuprimidos.
- Se recomienda mantener al paciente hospitalizado luego de administrar el primer
bloque de quimioterapia, aun cuando su estado permita un manejo ambulatorio, debido a
que suelen presentar complicaciones agudas que requieren un manejo inmediato.
- Se debe indicar profilaxis antibiótica de acuerdo a los patrones de cada institución.
Se intentará la provisión de Rasburicasa, medicamento utilizado para controlar la
hiperuricemia, especialmente útil en la lisis tumoral (36).
18
- Se recomienda considerar la administración de una segunda prefase en los casos de
enfermedad avanzada cuando la función renal no se haya normalizado previo al inicio del
bloque A o cuando se encuentren efusiones que compliquen el manejo de la
hiperhidratación y del uso de metotrexato.
El tratamiento de estos pacientes incluye: (Ver GRAFICA 1)
RIESGO 1: Se omite la prefase. Bloque A1 - Bloque B1. Se obtendría de este modo una
reducción de la dosis de agentes alquilantes y se seguirá utilizando metotrexato a dosis
intermedia (1 g/m2).
RIESGO 2: Serán tratados con Prefase y Bloques A1 – B1 – A1 – B1. La dosis de

metotrexato es de 1 g/m2 en infusión de 4 horas.
RIESGO 3: Serán tratados con Prefase y Bloque A, seguido de Bloques BB2 - CC- AA2 -
BB2. De este modo se introduce para estos pacientes metotrexato a 1 g/m2 en 4 horas
durante el primer bloque A, seguido de infusión de 2 g/m2 en 24 horas para los siguientes
bloques. El Bloque CC con las dosis utilizadas por el grupo BFM en el protocolo BFM 90
que incluía una menor dosis de citarabina y etopósido, con la consiguiente menor toxicidad.
RIESGO 4: Serán tratados con Prefase-Bloque A1, seguido de Bloques BB5 – CC - AA5 -
BB5 y CC. De este modo se introduce para estos pacientes metotrexato a 1 g/m2 en 4 horas
durante el primer bloque A, seguido de infusión de 5 g/m2 en 24 horas para los siguientes
bloques. El Bloque CC con las dosis utilizadas por el grupo BFM en el protocolo BFM 90
que incluía una menor dosis de citarabina y etopósido, con la consiguiente menor toxicidad.
Los centros que no cuenten con niveles de metotrexato en plasma deben procurar derivar a
estos pacientes a centros de mayor complejidad. En caso de no ser posible, se sugiere que
reciban los bloques AA2 y BB2 con una dosis de metotrexato de 2 g/m2 en infusión de 24
horas. El uso de Rituximab a 375 mg/m2 semanal por 4 semanas, comenzando a los 7 días
de recibido el bloque A es opcional, dependiendo de la disponibilidad del medicamento en
cada centro.
RIESGO 4-SNC+: Serán tratados con Prefase-Bloque A1, seguido de Bloques BB5 – CC -
AA5 - BB5 y CC. De este modo se introduce para estos pacientes metotrexato a 1 g/m2 en
4 horas durante el primer bloque A, seguido de infusión de 5 g/m2 en 24 horas para los
siguientes bloques. El Bloque CC con las dosis utilizadas por el grupo BFM en el protocolo
BFM 90 que incluía una menor dosis de citarabina y etopósido, con la consiguiente menor
toxicidad. Los centros que no cuenten con niveles de metotrexato en plasma deben procurar
derivar a estos pacientes a centros de mayor complejidad. En caso de no ser posible, se
sugiere que reciban los bloques AA2 y BB2 con una dosis de metotrexato de 2 g/m2 en
19
infusión de 24 horas. Se harán 6 aplicaciones de quimioterapia intratecal en forma semanal
contando desde el primer bloque A.
GRAFICA 1: ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO
MEDIDAS GENERALES
Todos los pacientes deben recibir, desde el momento del ingreso, hidratación y alopurinol
como medida de profilaxis contra la nefropatia por acido o úrico o como manejo de lisis
tumoral.
- Líquidos endovenosos: solución salina 0.9% sin potasio a 3.000-5.000 ml/m2 día
(en niños menores de 10 Kg de peso 200 ml/kg día). Iniciar 6 a 12 horas antes del
tratamiento citotóxico y se mantiene 72 horas después de iniciado la quimioterapia (QT).
Garantizar una diuresis horaria encima de 4 ml/kg (en menores de 10/kg de peso) o de 100
ml/m2 (en mayores de 10 kg de peso) y podria adicionarse furosemida 1 a 10 mg/kg/día,
según el gasto urinario.
- Alopurinol: Administrar 300mg/m2/día por vía oral (10 mg/Kg/día en menores de
10 Kg de peso) dividido en tres dosis con dosis máxima de 800 mg. Iniciando 24 horas
antes y durante 72 horas después de iniciado el tratamiento citotóxico. Recordar que se ha
evidenciado que el uso de alopurinol y ciclofosfamida , puede aumentar la toxicidad de esta
ùltima.
Para el manejo de lisis tumoral se aplicará el tratamiento descrito en las guías

institucionales y se tomaran las medidas que estén a disposición como Rasburicasa. Si se
20
dispone de Rasburicasa es preferible a usar alopurinol. Dosis recomendada de
0,20mg/kg/día en infusión de 20 a 30 minutos, durante el periodo de lisis. Las dosis pueden
incrementarse dependiendo del nivel de ácido úrico. No dar alopurinol al mismo tiempo.
MODIFICACION DE DOSIS
La dosis de la QT es calculada con base en el área de superficie corporal (ASC), la cual
debe ser calculada antes de formular cada ciclo. Los niños pequeños, debe reducirse la QT
de acuerdo a la edad
• < o= a 6 meses: 2/3 de la dosis calculada de acuerdo al ASC
• 7-12 meses: ¾ de la dosis calculada de acuerdo al ASC
• >o= 1 año: 100% de la dosis calculada de acuerdo al ASC
CONDICIONES PARA INICIAR LOS CICLOS DE QUIMIOTERAPIA.

- Los pacientes con R2, R3 y R4 recibirán una prefase de citoreducción (cinco días)
antes del primer Bloque A. Entre el final de la prefase y el inicio del primer Bloque A no
habrá descanso. En caso de evidenciar derrame pleural o líquido ascítico (cualquier
efusión) al final de la prefase, el metotrexato debe ser pospuesto hasta que se recupere de la
efusión. Citarabina y etopósido podrían ser iniciados en el día 1 y 2 del ciclo y el
metotrexato podría ser iniciado hasta el día 4 o en los riesgos R3 y R4 podría iniciarse el
bloque CC
- Un ciclo de quimioterapia una vez iniciado, no debería suspenderse en la medida de
lo posible.
- Los siguientes ciclos de quimioterapia se harán con un intervalo mínimo entre el día
uno de dos ciclos sucesivos de 21 días.
- Para iniciar el segundo ciclo de quimioterapia y los subsiguientes deben cumplirse
las siguientes condiciones:
Neutrofilos absolutos > 500/mm3
Plaquetas > 50.000/mm3
Creatinina adecuada para la edad
GOT/GPT < a 5 veces el valor de referencia máximo del laboratorio
Bilirrubina < a 3 veces el valor de referencia máximo del laboratorio
- Durante el tratamiento y previo a cada ciclo de quimioterapia el paciente debe ser
valorado con cuadro hemático, DHL, nitrógeno ureico, creatinina y los estudios de
imágenes adecuados (ecografía o TAC) que permitan la medición de la reducción
del tumor o la desaparición del mismo.
21
PREFASE CITOREDUCCION
MEDICAMENTO INDICACIONES DIAS
5, 5, 10, 10 y 10 mg/m2 VO o IV dividido en 3
DEXAMETASONA 1a5
dosis
CICLOFOSFAMIDA 200 mg/m2/día IV en infusión de una hora 1y2
MESNA NO usar - INC 1:1 de Ciclofosfamida, dividido en hora 0, 4, 8 1y2
Dexametasona, citarabina y metotrexato ajustado
INTRATECAL 1
por edad
CICLO A1
DEXAMETASONA 10 mg/m2 /día, dividida en tres dosis IV o VO 1a5
1,5 mg/m2 IV en bolo (máx. 2 mg), 1 h antes de
VINCRISTINA 1
Metotrexato
800 mg/m2/día, IV en 1 hora, primera dosis antes del
IFOSFAMIDA 1a5
metotrexato.
MESNA 1:1 de Ifosfamida dividido en hora 0, 4, 8 1a5
150 mg/m2, IV en 1 hora, cada 12 horas (4 dosis),
CITARABINA 4y5
antes de Etoposido
100 mg/m2/día, IV en 2 horas (dos dosis), después de
ETOPOSIDO 4y5
ARA-C
1 g/m2 pasar IV en infusión de 4 horas. No requiere
METOTREXATO 1
dosis de carga
FOLINATO DE 15 mg/m2/dosis, IV a la hora 42, 48 y 54 de iniciado el
2y3
CALCIO Metotrexato
Dexametasona, citarabina y metotrexato ajustado por
INTRATECAL 1
edad
22
CICLO B1
VINCRISTINA 1
Metotrexato
CICLOFOSFAMIDA 200 mg/m2/día, IV en una hora 1a5
MESNA Opcional 1:1 de Ciclofosfamida hora 0, 4, 8 1a5
DOXORRUBICINA 25 mg/m2 día, IV en una hora 4y5
1 g/m2 pasar IV en infusión de 4 horas. No requiere
METOTREXATO 1
dosis de carga
FOLINATO DE 15 mg/m2/dosis, IV a la hora 42, 48 y 54 de iniciado
2y3
CALCIO el Metotrexato
INTRATECAL 1
por edad
CICLO AA2
VINCRISTINA 1
Metotrexato
IFOSFAMIDA 1a5
metotrexato
MESNA 1:1 de Ifosfamida hora 0, 4, 8 1a5
CITARABINA 4y5
antes de Etoposido
ETOPOSIDO 4y5
ARA-C
2 g/m2 pasar IV en infusión de 24 horas: administrar el
METOTREXATO 10 % de la dosis en los primeros 30 minutos y el 90 % 1
de la dosis en 23,5 horas
2y3
CALCIO Metotrexato
INTRATECAL 1
edad
Filgrastim: 5 mcg/Kg/día por 10 días iniciando 24 horas de terminada la quimioterapia o
descontinuar cuando el conteo absoluto de neutrófilos sea mayor 1.000/mm3 por dos días
consecutivos; niños mayores de 20 Kg Peg-Filgrastim 100mcg/kg SC dosis única, 24
horas después de terminada la quimioterapia.
23
CICLO BB2
DEXAMETASONA 10 mg/m2/día, dividida en tres dosis IV o VO 1a5
VINCRISTINA 1
metotrexato
MESNA 1:1 de Ciclofosfamida hora 0, 4, 8 1a5
DOXORRUBICINA 25 mg/m2/día, IV en una hora 4y5
2 g/m2 pasar IV en infusión de 24 horas: administrar
METOTREXATO el 10 % de la dosis en los primeros 30 minutos y el 1
90 % de la dosis en 23,5 horas.
2y3
INTRATECAL 1
por edad
CICLO CC
VINCRISTINA 1,5 mg/m2 IV en bolo (máx. 2 mg), 1
1,5 g/m2 dosis, IV en infusión de tres horas cada 12
horas (4 dosis).
CITARABINA 1y2
Día 1 a 3 gotas oftálmicas con dexametasona cada 8
horas
100 mg/m2 dosis, IV en infusión de dos horas cada
ETOPOSIDO 3 al 5
12 horas por cinco dosis
INTRATECAL 5
por edad
24
CICLO AA5
VINCRISTINA 1
Metotrexato
IFOSFAMIDA 1a5
metotrexato
MESNA 1:1 de Ifosfamida hora 0, 4, 8 1a5
CITARABINA 4y5
antes de Etoposido
ETOPOSIDO 4y5
ARA-C
5 g/m2 pasar IV en infusión de 24 horas: administrar el
10 % de la dosis en 30 minutos y el 90 % de la dosis
en 23,5 horas.
METOTREXATO 1
Alcalinización de la orina: pH urinario 7 antes,
durante y hasta 48 después der la infusión de MTX
Medir niveles de metotrexato
2y3
CALCIO Metotrexato
INTRATECAL 1
edad
25
CICLO BB5
VINCRISTINA 1
Metotrexato
MESNA 1:1 de Ciclofosfamida hora 0, 4, 8 1a5
DOXORRUBICINA 25 mg/m2/día, IV en una hora 4y5
5 g/m2 pasar IV en infusión de 24 horas: administrar
el 10 % de la dosis en 30 minutos y el 90 % de la
dosis en 23,5 horas.
METOTREXATO 1
Alcalinización de la orina: pH urinario 7 antes,
durante y hasta 48 después der la infusión de MTX
Medir niveles de metotrexato
2y3
INTRATECAL 1
por edad
RITUXIMAB
Indicado solo en pacientes con R4, a ser administrado luego de la primera semana del inicio
del bloque A1, dosis de 375mg/m2/ dosis, una vez a la semana por 4 semanas
independiente de la quimioterapia. Debe controlarse los valores de gammaglobulina
durante todo el tratamiento y administrarse gammaglobulina en caso de
hipogammaglobulinemia.
26
DOSIS DE QUIMIOTERAPIA INTRATECAL SEGÚN LA EDAD

Edad (años) Metotrexato (mg) Citarabina (mg) Dexametasona (mg)
1-2 8 20 2
2-3 10 26 4
> 3 años 12 30 4
** Los casos con compromiso de SNC se realizará intratecal cada semana hasta negativizar
el líquido cefalorraquídeo; posteriormente continuará la aplicación con cada ciclo.
***NHL-BFM 04: difiere del 95, en que no se usó el reservorio de Ommaya para pacientes
con SNC positivo y fue sustituido por un régimen intensificado de quimioterapia IT vía
punción lumbar.
RADIOTERAPIA EN SITIOS PRIMARIOS

“La GPC (10) de Linfoma NO recomienda realizar Radioterapia complementaria sobre los
sitios primarios del tumor tanto en los estados avanzados como en los localizados”.
Recomendación: fuerte en contra.
En los casos de localización especial como SNC o para espinal, se llevaran a junta del
servicio para definir conducta de Radioterapia.
MASAS RESIDUALES DURANTE O DESPUES DEL TRATAMIENTO

Antes de iniciar el 3° ciclo, no debe haber masa residual detectable, incluyendo
compromiso de MO y del LCR, si estaban comprometidos desde el inicio.
En caso de masa residual detectable, el procedimiento a seguir depende del grupo de riesgo
del paciente: Biopsiar la masa: si NO es viable - observar
• Pacientes de R2 con masa residual, se podría realizar únicamente seguimiento. En
caso de muy mala respuesta, se decidirá en junta la conducta a seguir.
• Pacientes de R3/R4/R4 SNC+, se podría realizar cirugía después del 5° ciclo de QT.
Si es posible, se realizará resección completa, con el mínimo de morbilidad. En caso de
confirmarse por patología que hay tumor viable, se llevara a junta para definir si es
candidato a altas dosis de QT seguido de rescate con trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH). Por el contrario si no existe tumor viable se administra el sexto
ciclo (CC) en los pacientes R4 y en el grupo R3 se dará por terminado el tratamiento.
• Pacientes con compromiso de la MO, una biopsia de MO debe realizarse antes del
2° ciclo de QT, si persisten blastos, se repetirá la biopsia de MO en el 3° ciclo de QT. De
persistir los blastos en la MO, se llevará el caso a junta del servicio, para definir la conducta
a seguir.
En pacientes con SNC inicialmente comprometido, en caso de persistir la presencia de
blastos en la citología de LCR durante el 3° ciclo, se deberá llevar a junta del servicio para
definir la conducta a seguir.
27
EVALUACIÓN DE RESPUESTA
La evaluación de la respuesta tumoral se hará después de cada ciclo de tratamiento con los
estudios de imágenes adecuados (ecografía o TAC) que permitan la medición de la
reducción del tumor o la desaparición del mismo. En los pacientes con médula ósea o
líquido cefalorraquídeo comprometidos la toma de muestras de control se hará hasta que se
documente la ausencia de blastos.
Remisión completa: al finalizar el tratamiento, es la desaparición de todas las lesiones

(masas) detectadas al diagnóstico por el examen físico y por los estudios de imágenes
adecuados (radiografías, TAC, ecografía). MO normal y sin evidencia de compromiso del
SNC. Además resolución de la ascitis o derrame pleural en caso de estar presentes al
diagnóstico.
Recaída: Reaparición de células de linfoma probado por biopsia o la presencia de células

malignas en médula ósea o líquido cefalorraquídeo después de haber logrado la remisión
completa.
Progresión tumoral: Crecimiento de un tumor incompletamente resuelto o la persistencia

de blastos en médula ósea o en el líquido cefalorraquídeo después de completado el
segundo ciclo de tratamiento.
EVALUACION DE FIN DE TRATAMIENTO

1. Cuadro hemático con recuento de plaquetas, transaminasas, bilirrubinas, fosfatasa
alcalina, electrolitos séricos, nitrógeno ureico, creatinina, ácido úrico, DHL, parcial de
orina. Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc.
2. Radiografía de tórax PA y lateral.
3. TAC de tórax si había compromiso mediastinal al diagnóstico.
4. Ecografía de cuello en casos de compromiso cervical. Se evaluara cada caso
individualmente
5. Ecografía y/o TAC abdominopélvico en todos los casos.
6. Radiografía simple de hueso y RNM de hueso comprometido en caso de
compromiso óseo al inicio.
7. Gammagrafía ósea en caso de compromiso óseo al inicio.
8. Aspirado y biopsia de médula ósea solo en caso de ser positiva al inicio.
9. Citológico y citoquímico de líquido cefalorraquídeo.
28
PLAN DE SEGUIMIENTO
Una vez concluido el tratamiento la consulta de seguimiento se realizará cada dos meses
con los estudios de imágenes del sitio comprometido (ecografía) y TAC cada 4 meses
durante el primer año, posteriormente cada 4 a 6 meses durante el segundo año y finalmente
anual sin imágenes hasta completar 5 años de terminado el tratamiento.
DEFINICIÓN DE SUPEVIVENCIAS
Supervivencia global
Tiempo transcurrido desde el día del diagnóstico hasta la muerte de cualquier causa. Se
calcula desde la fecha en que se establece el diagnóstico hasta la fecha de muerte o hasta la
fecha del último control en los casos que no han fallecido al momento del análisis.
Evento
Definido como la presencia de recaída, progresión, segunda neoplasia o muerte.
Supervivencia libre de evento
Es el tiempo transcurrido desde el día del diagnóstico hasta el momento en el cual se
confirma la presencia de un evento. Se calcula desde la fecha en que se establece el
diagnóstico hasta la fecha en que se documenta un evento o la fecha del último control en
los casos que no han presentado evento al momento del análisis.
Falla al tratamiento
Definida como la presencia de recaída, progresión tumoral o muerte debida al tratamiento.
Supervivencia libre de falla
Tiempo transcurrido desde el día en que se confirma el diagnóstico hasta el día en que se
documenta una recaída, progresión o muerte debida al tratamiento. Se calcula desde la
fecha de confirmación del diagnóstico hasta la fecha en que se produce la falla al
tratamiento o hasta la fecha del último control en los casos que no han presentado la falla al
momento del análisis.
Muerte temprana
Las muertes que sucedan antes del inicio del primer ciclo de quimioterapia (antes o durante
la prefase).
INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOS Y GUÍA PARA SU

ADMINISTRACIÓN
VINCRISTINA (Sulfato de Vincristina)

Pertenece al grupo de alcaloides de la vinca, que son compuestos derivados del arbusto
Vinca Rosae (Chatarantus roseas). Es un agente específico de ciclo celular, actúa en la
etapa de metafase inhibiendo la organización de los microtubulos uniéndose
específicamente a la tubulina y produciendo una detención del ciclo celular en metafase.
29
Tiene una vida media terminal que va desde 19 a 155 horas. Se metaboliza principalmente
en el hígado, el 80% de la dosis es eliminada por las heces y 10 a 20% por orina.
La toxicidad limitante de dosis es la neurotoxicidad ya que produce neuropatía periférica
sensorial y motora. Además produce alopecia, secreción inadecuada de hormona
antidiurética (SIHAD), convulsiones e hipotensión.
Es un medicamento vesicante produciendo lesiones cutáneas por extravasación.
Toxicidad: En las primeras 24 a 48 horas de aplicado el medicamento 5 a 20% de los niños
presentan dolor de la mandíbula y cefalea; menos de 5% pueden experimentar disnea y
broncoespasmo y en los pacientes en los cuales ha habido extravasación del medicamento
úlcera local.
En las siguientes 2 a 3 semanas de la aplicación el 20% de los pacientes pueden presentar
alopecia, dolor abdominal, constipación y debilidad muscular. Menos del 5% pueden llegar
a tener íleo paralítico, ptosis palpebral, parálisis de cuerdas vocales, ronquera, Síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIHAD). Como toxicidad tardía se ha
reportado dificultad para la marcha, atrofia del nervio óptico y atonía vesical (38, 39).
Presentación: Solución inyectable con 1 mg de sulfato de vincristina, debe permanecer
refrigerada entre 2 – 8°C y protegida de la luz hasta su aplicación.
ETOPOSIDO
Es un glucósido semisintético de la podofilotoxina la cual es derivado de la plana
podophyllum peltatum que actúa como antimitotico por ruptura de las cadenas simples y
dobles de ADN mediante la interferencia de la función de la enzima topoisomerasa II. La
biodisponibilidad de la dosis oral es variable entre dosis y entre pacientes; es de
aproximadamente el 50% de la dosis administrada, con variación entre 10 y 80%. Se une a
las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina en aproximadamente 76% a 94%, el
grado de unión esta relacionado con los niveles de albúmina, los pacientes con
hipoalbuminemia tienen una mayor toxicidad hematológica presumiblemente por una
mayor concentración de medicamento libre.
Es extensamente metabolizado. El 30 a 40% de la dosis suministrada es excretada por la
orina, la excreción biliar solo es de 6 a 10% y su penetración al LCR es limitada (5%).
Toxicidad: La toxicidad limitante de la dosis es principalmente la mielosupresión. La

toxicidad inmediata consiste en hipotensión transitoria durante la infusión; menos del 5%
de los casos pueden tener reacción de hipersensibilidad (anafilaxis) caracterizada por
urticaria, enrojecimiento, angioedema, eritema polimorfo mayor, disnea y broncoespasmo.
También puede ocurrir neuropatía periférica, mucositis, hepatotoxicidad. Como toxicidad
tardía se presenta disfunción ovárica y segundas neoplasias (38, 39).
Presentación: Solución inyectable para uso endovenoso que contiene fosfato de etopósido
equivalente a 100 mg de etopósido. Se debe almacenar a temperatura de 2° a 8° C.
30
CICLOFOSFAMIDA
La ciclofosfamida es un fármaco antineoplásico que también tiene propiedades
inmunosupresoras. Pertenece a la familia de los fármacos alquilantes entre los que se
encuentran el busulfan, clorambucil y melfalan. La ciclofosfamida es activa en la
enfermedad de Hodgkin, el linfoma no de Hodgkin, la leucemia linfocítica aguda, el
carcinoma de mama, el cáncer de ovario, los cánceres pulmonares, la micosis fungoide, el
mieloma múltiple, el neuroblastoma y el retinoblastoma. También se ha utilizado para tratar
enfermedades inmunológicas como el síndrome nefrótico, la granulomatosis de Wegener, la
artritis reumatoide, la enfermedad injerto contra huésped y el rechazo después de los
trasplantes de órganos.
Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es un profármaco que necesita ser activado por el
sistema de enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxico. Esta enzimas hepáticas
convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y
luego a acroleína y fosforamida, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar
con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicación del
mismo y provocan la muerte de la célula.
Farmacocinética: después de una dosis oral de hasta 100 mg, la ciclofosfamida se absorbe
por el tracto digestivo. Las dosis de 300 mg o más, muestran una biodisponibilidad del
75%. Los metabolitos activos de la ciclofosfamida se distribuyen por todos los tejidos, pero
el fármaco no pasa la barrera hematoencefálica en dosis suficientes como para tratar la
leucemia meníngea. La ciclofosfamida se detecta en la leche materna y alcanza unas
concentraciones en el líquido amniótico que son un 25% las observadas en el plasma. El
fármaco se une sólo en pequeña proporción a las proteínas del plasma. Aproximadamente el
15% de la dosis se elimina como fármaco sin alterar en la orina.
Contraindicaciones: La ciclofosfamida tiene un índice terapéutico muy bajo, por lo que es
muy probable que las dosis terapéuticas ocasionen síntomas de toxicidad. La
ciclofosfamida se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que hayan recibido
una terapia inmunosupresora previa tal como quimioterapia o radioterapia. Aunque los
pacientes con leucemia o linfoma son tratados con ciclofosfamida, la neutropenia y
trombocitopenia constituyen contraindicaciones relativas para la ciclofosfamida.
En cualquier caso, este fármaco sólo debe ser utilizado por clínicos experimentados en el
manejo de la quimioterapia. Durante todo el tratamiento, el estado hematológico del
paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado, siendo posibles mantener recuentos de
leucocitos de 3.000-4.000/mm3.
La ciclofosfamida es metabolizada a metabolitos tóxicos que son eliminados por vía renal.
Con objeto de minimizar la exposición de los riñones a estos productos, se recomienda no
administrar la ciclofosfamida por la noche, con objeto de evitar la acumulación de los
metabolitos en la vejiga. Además los pacientes deberán ser hidratados para prevenir la
cistitis hemorrágica y para diluir no sólo los metabolitos de la ciclofosfamida, sino también
todos los desechos celulares producidos por los efectos citotóxicos del fármaco.
31
La toxicidad hematológica es la principal reacción adversa de la ciclofosfamida. Se
manifiesta como pancitopenia con leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia. La
leucopenia alcanza su máximo a los 8 a 14 días desde el tratamiento, recuperándose
después entre los días 18 a 25. La trombocitopenia es menos frecuente, pero también ocurre
después de dosis elevadas de ciclofosfamida.
Unidos a los efectos hematológicos se han descrito astenia y malestar general. Las
reacciones adversas sobre el tracto digestivo incluye anorexia y náuseas o vómitos. La
emesis es más probable después de dosis intravenosas elevadas y suele aparecer a las 8
horas de la administración manteniéndose varios días después. Otras reacciones adversas
sobre el tracto digestivo menos frecuentes son dolor abdominal y diarrea. En raras
ocasiones se han descrito ictericia, ulceraciones de la mucosa oral o colitis hemorrágica.
Se puede desarrollar cistitis hemorrágica como consecuencia del tratamiento con
ciclofosfamida. Puede producirse después de una única dosis elevada, o como resultado de
una tratamiento prolongado. Así, por ejemplo, en un estudios en pacientes tratados con
ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) asociada a prednisona, el 50% desarrolló hematuria al
cabo de una media de 37 meses. Es de destacar que los fumadores fueron mucho más
susceptibles a este efecto que los no fumadores. La hematuria, visible o microscópica,
puede desarrollarse incluso años después de haber discontinuado el tratamiento. La
toxicidad de la ciclofosfamida sobre la vejiga se atribuye a los efectos irritantes de uno de
los metabolitos, la acroleína, sobre la mucosa. Algunas medidas preventivas para reducir
esta irritación son una hidratación abundante, vaciados frecuentes y la administración de
mesna.
La ciclofosfamida puede ocasionar infertilidad debido a la supresión de las funciones de las
gónadas. Las mujeres tratadas con ciclofosfamida pueden incluso cesar de menstruar.
Después de la discontinuación del tratamiento, se recuperan estas funciones.
La ciclofosfamida ocasiona alopecia reversible en muchos pacientes (50%) y fragilidad
capilar en la mayor parte de los mismos.
La rápida lisis de las células leucémicas y linfáticas por la ciclofosfamida ocasiona un
aumento de los niveles séricos de ácido úrico. Si no se administran uricosúricos se observan
niveles anormales de este ácido en las bioquímicas de rutina pudiendo resultar una
nefropatía por ácido úrico, nefrolitiasis y fallo renal. Este problema es tanto mayor, cuanto
más grande es la masa tumoral tratada. La alcalinización agresiva de la orina y la
administración de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por uratos.
Se han comunicado casos de neumonitis intersticial, que pueden ser fatales, en pacientes
tratados con dosis bajas de ciclofosfamida durante períodos prolongados. También se han
comunicado casos de visión borrosa transitoria durante tratamientos con dosis altas.
Se ha observado cardiotoxicidad en pacientes tratados con altas dosis de ciclofosfamida.
Los principales efectos fueron miocarditis, necrosis miocárdica difusa y pericarditis difusa.
32
El síndrome de la arginina-vasopresina inadecuada (SSIHAD) rara vez ocurre durante el
tratamiento con ciclofosfamida, y solo con dosis superiores a los 50 mg/m2 IV. Este efecto
adverso puede complicar la hidratación necesaria para evitar una cistitis hemorrágica.
Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han reportado casos de choques anafilácticos
que han desembocado en la muerte.
Los fármacos alquilantes están asociados al posible desarrollo de una segunda neoplasia,
incluyendo leucemia, linfoma y tumores sólidos. En el 5% de los pacientes tratados con
ciclofosfamida se ha desarrollado cáncer de vejiga, una incidencia 39 veces mayor que la
de la población en general. En 6 de 7 pacientes que desarrollaron cáncer de vejiga, la dosis
total acumulada de ciclofosfamida era superior a los 100 g y la duración del tratamiento
superior a los 2.7 años (38,39).
Presentación: ampollas de 1 y 2 gramos.
DOXORRUBICINA
Es un antibiótico antracíclico producido por Streptomyces peucetius, su actividad
antineoplasica es multifactorial. La doxorubicina se intercala entre los pares de bases de
ADN produciendo una disfunción del AND e inhibición de la síntesis de ARN. Además
inhibe la topoisomerasa II, enzima responsable de regular la forma tridimensional de las
cadenas de ADN, lo cual resulta en un rompimiento de las mismas. Además bloquea la
disociación de la doble cadena de ADN en cadena simple y oxida las bases de ADN,
finalmente la doxorubicina puede ser sometida a reducción química a través de algunas vías
catalizadas enzimaticamente o por interacción con oximioglobina en el corazón
produciendo la generación de reacciones mediadas por radicales libres. La doxorubicina
tiene una amplia distribución en tejidos y plasma pero no cruza la barreara
hematoencefálica. Tiene una vida media de 30 horas, su metabolismo es hepático y se
excreta en un 80 % por vía biliar y por heces, el resto es excretado por la orina.
Presentación y estabilidad: la doxorubicina está disponible en viales de 10 mg y 50 mg, se
reconstituye con solución salina 0.9 % o en DAD 5 % para producir una concentración final
de la solución de 2 mg/ml, la solución resultante debe ser protegida de la luz.
En su presentación en polvo puede almacenarse a temperatura ambiente, cuando su

presentación es en líquido debe almacenarse en refrigerador a 4 C. Una vez preparado el
medicamento es estable por 24 horas al ambiente, y por 48 horas refrigerado.
La toxicidad que limita la dosis es la mielosupresión y la cardiotoxicidad. La
cardiotóxicidad aguda se caracteriza por arritmias y anormalidad de la conducción y falla
ventricular aguda. La dosis cardiotóxica que no debe excederse es 450 a 550 mg/m2. Otros
efectos tóxicos incluyen alopecia, naúseas, vómitos, mucositis, diarrea, necrosis de piel y
tejidos blandos por extravasación (38, 39).
Vía de administración: exclusivamente endovenosa.
Contraindicaciones: hipersensibilidad a la doxorrubicina o a sus componentes, falla
cardíaca grave, cardiomiopatía, mielosupresión preexistente.
33
Dosis usual: 45-75 mg/m2 en dosis única.
Presentación: ampollas de 10 mg.
IFOSFAMIDA
La ifosfamida, una oxazasforina, es un agente alquilante del tipo de las mostazas
nitrogenadas que guarda gran similitud con la ciclofosfamida de la cual difiere solamente
en que tiene la función cloro etilo en diferentes átomos de nitrógeno y por sus propiedades
antineoplásicas ha sido utilizado en una gran variedad de tumores sólidos y en sarcomas. La
ifosfamida es un promedicamento que tiene que biotrasformarse para lograr su efecto
citotóxico. Después de su activación metabólica, el metabolito activo de la ifosfamida, el 4-
hidroxi-ifosfamida, alquila o se fija a las estructuras moleculares intracelulares, incluyendo
a los ácidos nucleicos. La acción citotóxica de la ifosfamida se debe principalmente a la
formación de uniones cruzadas intercordonales provocando ruptura y dificultando la
reparación del ADN. A diferencia de muchos otros agentes antineoplásicos, la ifosfamida
no es específica de ninguna fase del ciclo celular y puede actuar en cualquier etapa del
ciclo, aunque las células son más sensibles al final de la fase G1 y S, teniendo mayor
afinidad por los tejidos de proliferación rápida en donde existe mayor proporción de células
en constante división interfiriendo con su crecimiento.La ifosfamida generalmente se
administra por vía intravenosa, aunque se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. El
patrón farmacocinético de la ifosfamida exhibe una variación interindividual considerable.
Se ha reportado en algunos estudios que la vida media terminal después de una dosis de 3.8
a 5 g por m2 de superficie corporal es de 15 horas, aunque otros estudios han registrado una
vida media terminal de 4 a 8 horas. Después de dosis repetidas (terapia fraccionada), ocurre
una disminución en la vida media terminal posiblemente debida a la autoinducción de su
metabolismo. Se metaboliza principalmente por función mixta de oxidasas a nivel hepático
incluyendo la activación inicial y la degradación subsecuente en una variedad de
metabolitos activos y no activos.
Los principales metabolitos tóxicos son el cloroacetilaldehido y la acroleína. Esta ultima es

la responsable de la urotoxicidad. Existen evidencias de que la vía metabólica se satura con
dosis muy elevadas.
La ifosfamida se elimina principalmente por el riñón a través de la orina, el 61% de una
dosis de 5 g/ m2 de superficie corporal y del 12 al 18 % de una dosis de 1.2 a 2.4 g de
superficie corporal se excretan como medicamento sin cambios, el resto lo hace en forma
de metabolitos. Efectos secundarios: se pueden presentar náuseas y vómito que responden
favorablemente al uso de antieméticos. Con menos frecuencia puede ocurrir anorexia,
alopecia, hiperpigmentación de la piel, malestar abdominal y diarrea. También puede
producir estomatitis, rinitis, ictericia, cefalea y mielosupresión, la cual se manifiesta
principalmente por leucopenia y en algunas ocasiones por trombocitopenia. Estos efectos
remiten por lo general al suspender el tratamiento. Se han presentado casos graves de
cistitis hemorrágica en pacientes tratados con ifosfamida. La protección con mesna ha sido
34
de utilidad. Se puede desarrollar fibrosis vesical con o sin necrosis tubular aguda. Algunos
pacientes han desarrollado cardiotoxicidad cuando recibieron dosis altas de ifosfamida,
manifestada por depresión miocárdica, arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca
congestiva. La administración de ifosfamida en combinación con otros agentes
antineoplásicos y con mesna se ha asociado al desarrollo de encefalopatía severa, con
anormalidades en el electroencefalograma, mareos, agitación, confusión y alucinaciones.
Generalmente estos signos y síntomas remiten dentro de 3 días después de interrumpir el
tratamiento, aunque pueden prolongarse por mas tiempo. En raras ocasiones se han
reportado reacciones anafilácticas graves, pudiéndose presentar sensibilidad cruzada a los
agentes alquilantes. Se puede presentar elevación en las enzimas hepáticas (ALT; AST y
DHL) lo cual puede indicar hepatoxicidad. Las concentraciones de creatinina sérica y de
nitrógeno ureico (BUN) pueden incrementarse, lo que puede ser un signo de toxicidad renal
(38,39). La ifosfamida interfiere con la espermatogénesis y con la ovogénesis y puede
causar infertilidad en ambos sexos, la cual parece ser dependiente de la dosis y puede ser
irreversible en algunos casos. La ifosfamida puede ser diluida en 5 ml, 14 ml, 25 ml y 50
ml de agua inyectable para los frascos de 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g, respectivamente. La
concentración de la solución no debe exceder del 4%. Esta solución es apropiada para
inyección intravenosa. Cada frasco ámpolla polvo liofilizado con contiene: Ifosfamida 500
mg, 1 g, 2 g.
METOTREXATO
Es el antimetabolíto mas ampliamente usado en el cáncer infantil. Es efectivo en el
tratamiento de leucemia linfoide aguda, linfoma Hodgkin, histiocitosis, y osteosarcoma.
El metotrexate es administrado en un esquema intermitente que varía de acuerdo a la vía de

aplicación, oral, intramuscular, intratecal, y IV.
El metotrexate es una estructura análoga del ácido fólico, un cofactor requerido para la
síntesis de purinas y timidita. El metotrexate inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima
responsable de convertir folatos a su forma activa, forma químicamente reducida
(tetrahidrofolato). Este bloqueo inhibe la formación de timidilato y purinas y detiene la
formación de DNA (predominantemente), RNA, y síntesis de proteínas.
Farmacocinética.
A dosis oral de 7.5 a 20 mg por m2 , la tasa de absorción del metotrexate es altamente
variable. Las concentraciones plasmáticas pico pueden ocurrir de 0.5 a 5 horas luego de la
admintración oral, y el porcentaje de la dosis que se absorbe varía entre 5 % a 97 %. La
biodisponibilidad del metotrexate puede ser significativamente reducida cuando se
administra con alimentos. Cuando se administra intramuscular o subcutánea, el metotrexate
se absorbe completamente.
Precauciones especiales: Altas dosis de metotrexate (por encia de 80 mg/m2) debería ser
administrado solamente por individuos experimentados en su uso y en instituciones donde
los niveles de metotrexate sérico pueden ser medidos.
35
Evitar la aspirina, sulfonamidas, tetraciclina, fenitoína, y otras drogas que se unen a
proteinas que pueden desplazar el metotrexate y causar un aumento en la droga libre.
Los anticoagulantes orales, por ejemplo warfarina, pueden ser potenciados por metotrexate,
por tanto el tiempo de protrombina debería ser seguido cuidadosamente.
Los antibióticos orales pueden disminuir la absorción de metotrexate; la penicilina y los
antiinflamatorios no esteroideos pueden disminuir la depuración del metotrexate.
En pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario reducir marcadamente la dosis o
descontinuar la terapia del metotrexate.
No aplicar si el paciente tiene una efusión o derrame debido al efecto “reservorio”.
La toxicidad por metotrexate produce: Mielosupresión y otros efectos hematológicos.
Sucede comúnmente, con un nadir entre los 6 y 10 días luego de una dosis única IV. Con
recuperación que es rápida.
Naúseas, vómito, y otros efectos gastrointestinales. Ocasional a dosis estándar.
Efectos mucucutáneos. La estomatitis leve es común y es un signo que la dosis máxima
tolerable ha sido alcanzada. Dosis más altas pueden resultar en úlceras que confluyen o
hemorrágicas y diarrea sanguinolenta. También puede producir rash eritematoso, urticaria,
y cambios pigmentosos en piel. La alopecia leve es frecuente.
Efectos misceláneos:
Daño hepatocelular agudo es poco frecuente a dosis estándar.
La fibrosis hepática es poco común pero relacionada a una dosis crónica baja.
Neumonitis, poliserositis, necrosis tubular renal son poco frecuente (38, 39).
METOTREXATO (MTX) ALTAS DOSIS Y RESCATE CON FOLINATO DE

CALCIO
Requerimientos para iniciar MTX:
- Buenas condiciones generales, no lesiones en mucosas, no signos de infección, no
diarrea.
- Función renal normal, GOT/GPT 5 veces el valor límite normal, bilirrubina 3 veces
limite normal.
- Suspender trimetoprim-sulfa al menos 4 días antes de infusión de >MTX y reiniciar al
terminar la infusión.
- No iniciar infusión si hay derrame pleural, pericárdico o ascitis. Modificar el
tratamiento si persiste esta condición.
La concentración plasmática de MTX en +24 h, +42 h y +48 h desde inicio de la infusión

de MTX debe medirse siempre en la hora establecida. La muestra de hora +36 h, debe
tomarse y guardar adecuadamente para evaluación posterior junto con la de +42 h.
36
Medición de Niveles de MTX
Tiempo desde inicio Nivel de MTX Dosis de LCV: EV
infusión de MTX (+h) (umol/l) (mg/m2)
24 150,0
36 3,0
42 1,0 30
48 0,4 15
54 0,4 15
Sin embargo, si el nivel de MTX24 excede 150 umol/L y/o se sospecha una mala
eliminación de MTX por síntomas clínicos (aumento de creatinina, disminución de diuresis,
edema, hipertensión, etc), debe iniciarse de inmediato: forzar diuresis, alcalinización,
monitoreo estricto de signos vitales y un balance hídrico más estricto. En este caso el nivel
de MTX36 debe ser evaluado sin postergar. Si el nivel MTX36 excede 3 umol/L, es
obligatorio empezar de inmediato el rescate con LCV de acuerdo al diagrama de la Figura
2, mientras se continúa con las medidas ya descritas. Ya que el nivel MTX42 estará
pendiente a esa hora, la dosis de LCV42 debe darse de acuerdo al nivel MTX36. Cuando el
MTX42 esté disponible, la dosis de LCV puede ajustarse si es necesario. Estas medidas se
deben continuar hasta que la concentración plasmática caiga al menos a 0.25 umol/L. La
misma estrategia se aplica para valores "anormales" de MTX42, 48, 54. Si nivel MTX42 (u
otro mas tardío) es > 5 umol/L, la dosis de LCV debe ser calculada de acuerdo a la fórmula:
Leucovorina [mg] = concentración plasmática MTX [μmol/L] x peso corporal [kg]
Si la dosis de LCV es >20 mg/kg, debe ser administrada en infusión EV de 1 h, para evitar
bradicardia/paro cardíaco inducido por calcio, ya que la fórmula es folinato de calcio.
Aunque los datos disponibles aún son escasos para llegar a conclusiones definitivas, la
enzima bacteriana carboxipeptidasa G2 (CPD G2), que hidroliza el MTX a su metabolito
inactivo ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico (DAMPA), debe
ser considerado en casos sintomáticos con niveles plasmáticos de MTX muy elevados. Una
muy mala eliminación de MTX se manifiesta por aguda hiperemesis dentro de 24 – 48 h de
la exposición, diarrea amarilla y signos neurológicos que incluyen confusión, alteraciones
visuales y convulsiones. CPD G2 puede ser útil como potente agente de rescate, entregando
una ruta alternativa para la eliminación de MTX. Es capaz de disminuir en minutos la
concentración plasmática de MTX en 2 log. Sin embargo, la molécula es muy grande para
cruzar la barrera hemato-encefálica, lo que limita su utilidad en el rescate sistémico de la
toxicidad de SNC inducida por MTX. Por otro lado, experimentalmente se ha demostrado
que la CPD G2 también es activa en SNC luego de administración IT. Esto sugiere que la
droga podría ser útil en caso de sobredosis de MTX IT (37)
37
FIGURA 2
Presentacion: Cada frasco Ampolla contiene: Metotrexate 50 mg/5 cc, 500 mg. Tabletas
2.5 mg.
CITARABINA
La citarabina es un análogo de la pirimidina, que cuando se fosforila a trifosfato arabinosil
citosina (ara-CTP), es un inhibidor competitivo de la polimerasa de DNA. Este es activo en
el tratamiento de las leucemias agudas y el linfoma. Luego de la activación metabólica
intracelular, la citarabina interfiere con la replicación de DNA y reparación a través de la
inhibición de la DNA polimerasa alfa y a través de la incorporación dentro del DNA.
Un amplio rango de dosis y esquemas de citarabina se han usado. La dosis estándar es de
100 a 200 mg/m2 como un bolo cada 12 horas o en infusión continua, y su administra
usualmente diario por 5 a 7 días. Los regimenes de altas dosis (3 gramos/m2 cada 12 horas
por 4 a 12 dosis o como infusión continua) también han sido usados con la intención de
superar los mecanismos de resistencia.
El comportamiento farmacocinética de la citarabina está directamente relacionada con la
actividad de la mayor enzima de degradación, la citidine deaminasa. La biodisponibilidad
de la citarabina oral es menos del 20 % debido al metabolismo presistémico extenso por los
altos niveles de esta enzima en el epitelio gastrointestinal y el hígado. La extracción
hepática para la citarabina se estima ser tan alta como 80 %. La aplicación subcutánea es
completamente absorbida.
La eliminación del fármaco es rápido con la dosis IV. El aclaración es de 1,000 mL por
minuto por m2 o mayor, y la vida media posdistribución es de 2 a 3 horas. El metabolismo
del ara-U (uridina de arabinoside) que es el producto del catabolismo de la Citarabina,
representa el 80 a 90 % de aclaración total de ésta. El ara-U formado se excreta en la orina.
Debido a la inocuidad de la histidina deaminasa, la disfunción hepática no altera
significativamente la tasa de eliminación de la Citarabina.
38
Toxicidad: Mielosupresión y otros efectos hematológicos. La leucopenia y trombocitopenia
suceden con un nadir a los 7-10 días luego que el tratamiento ha finalizado y con
recuperación durante las siguientes 2 semanas, dependiendo del grado de supresión. La
megaloblastosis es común.
Náuseas, vómito y otros efectos gastrointestinales. Es común particularmente si la droga se
da como bolo o infusión rápida.
Efectos mucucutáneos. La estomatitis es vista ocasionalmente.
Otros efectos. Síndrome similar a la influenza con fiebre, artralgia y algunas veces rash
ocasional. La disfunción hepática leve transitoria es ocasional.
Los efectos adversos anteriores suceden con dosis estándar, pero a dosis altas se suman las
toxicidades del sistema nervioso central, conjuntivitis, toxicidad hepática con ictericia
colestásica (38, 39).
Cada frasco contiene: Arabinósido de Citosina 100 mg/5 cc, 500 mg.
RITUXIMAB
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería
genética,que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la
IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas
pesadas murinas. Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo en suspensión de células
de mamífero (células de ovario de hámster chino) y se purifica mediante cromatografía de
afinidad y de intercambio iónico, incluyendo procedimientos específicos de inactivación y
de eliminación viral.
Indicado solamente en pacientes con R4, a ser administrado luego de la primera semana del
inicio del bloque A1 a una dosis de 375 mg/m2 durante 4 dosis en forma semanal,
independientemente de la quimioterapia. La infusión debe realizarse a un ritmo no menor a
4 horas precedida por anti-histaminicos o esteroides. Debe controlarse los valores de
gammaglobulina durante todo el tratamiento y administrarse gammaglobulina endovenosa
en caso de hipogammaglobulinemia.
Primera perfusión de cada ciclo
La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h, y después de los primeros
30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un
máximo de 400 mg/h. Las dosis posteriores de Rituximab se pueden perfundir con una
velocidad inicial de 100 mg/h, y aumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos,
hasta un máximo de 400 mg/h.
Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un
antihistamínico, por ejemplo Acetaminofen y difenhidramina, antes de cada perfusión Se
debe considerar la premedicación con glucocorticoides si Rituximab no se va a administrar
en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides para el tratamiento del
linfoma no-Hodgkin.
Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome
de liberación de citoquinas. Se debe interrumpir inmediatamente la perfusión en aquellos
39
pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave,
broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar
posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio
adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún
paciente debe reiniciarse la perfusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y
normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A
partir de ese momento, la perfusión puede reiniciarse inicialmente como máximo a la mitad
de la velocidad de la perfusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas
reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de
finalizar el tratamiento.
Las reacciones relacionadas con la perfusión de grado leve o moderado se resuelven

generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión puede
incrementarse cuando mejoren los síntomas.
Contraindicaciones
Contraindicaciones para el uso en Linfoma no-Hodgkin:
-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas
murinas.
-Infecciones graves y activas
- Pacientes en un estado inmunocomprometido grave
Frasco ampolla de 100 mg.
40
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República de Colombia

ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y

NEOPLASIAS B MADURAS: LINFOMA/LEUCEMIA BURKITT Y

Colombia, Marzo del 2017

Junta Directiva ACHOP 03

JUNTA DIRECTIVA DE LA ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y

Dr. Amaranto Suárez Mattos.

Dr. Mauricio Chaparro

John Lopera Marín.

Edgar Cabrera Bernal

Coordinador del Protocolo:

Jesús Ardila Novoa

Nombre: Guillermo Chantada

Establecer y unificar un manejo organizado de los aspectos clínicos, diagnóstico, de

Los protocolos de tratamiento, serán una herramienta de consulta para la toma de

1. Establecer un protocolo nacional para el tratamiento de las niños menores de 18 años

1. Determinar las características demográficas, clínicas y de laboratorio de los

POBLACIÓN DE IMPACTO DIRECTO

La población a quien se aplicara el protocolo de tratamiento son niños, niñas y adolescentes

INSTITUCION QUE ELABORA EL PROTOCOLO

1. Pacientes con diagnóstico histológico o citológico de linfoma no Hodgkin B maduro,

1. Pacientes con inmunosupresión previa al diagnóstico de linfoma no Hodgkin. Ejemplos:

En Argentina, México y Brasil se ha documentado la inequidad de los resultados logrados

EVALUACION AL INGRESO (14)

- En los casos en que se realizó la biopsia fuera de la institución, solicitar láminas y

- Cuadro hemático con frotis de sangre periférica y recuento de reticulocitos;

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS TODOS: Citogenética y Citometria de flujo

- En casos con compromiso óseo tomar biopsia de hueso comprometido.

“Se recomienda el siguiente panel de inmunohistoquímica en caso donde no sea posible

CLASIFICACION CLÍNICA (Clasificación Murphy: St Jude)

ESTRATIFICACIÓN POR GRUPOS DE RIESGO

Los pacientes se estratificaran en cuatro grupos de riesgo, teniendo en cuenta el estado de la

R1 Estados I y II completamente resecado.

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DEFINICION DE COMPROMISO DE ORGANO

Se analizarán por separado los distintos grupos de pacientes según su localización.

Recientemente, se publicó un estudio prospectivo utilizando Rituximab y quimioterapia del

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Medidas para reducir la mortalidad en la inducción

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RIESGO 2: Serán tratados con Prefase y Bloques A1 – B1 – A1 – B1. La dosis de

GRAFICA 1: ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO

Para el manejo de lisis tumoral se aplicará el tratamiento descrito en las guías

CONDICIONES PARA INICIAR LOS CICLOS DE QUIMIOTERAPIA.

DOSIS DE QUIMIOTERAPIA INTRATECAL SEGÚN LA EDAD

RADIOTERAPIA EN SITIOS PRIMARIOS

MASAS RESIDUALES DURANTE O DESPUES DEL TRATAMIENTO

Remisión completa: al finalizar el tratamiento, es la desaparición de todas las lesiones

Recaída: Reaparición de células de linfoma probado por biopsia o la presencia de células

Progresión tumoral: Crecimiento de un tumor incompletamente resuelto o la persistencia

EVALUACION DE FIN DE TRATAMIENTO

INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOS Y GUÍA PARA SU

VINCRISTINA (Sulfato de Vincristina)

Toxicidad: La toxicidad limitante de la dosis es principalmente la mielosupresión. La

En su presentación en polvo puede almacenarse a temperatura ambiente, cuando su

Los principales metabolitos tóxicos son el cloroacetilaldehido y la acroleína. Esta ultima es

El metotrexate es administrado en un esquema intermitente que varía de acuerdo a la vía de

METOTREXATO (MTX) ALTAS DOSIS Y RESCATE CON FOLINATO DE