Especial Monográfico de Mama

Clasificación actual del cáncer de mama. Implicación

en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad.
Molecular classification of breast cancer. Treatment and prognosis implications.

Alcaide Lucena M1, Rodríguez González CJ2, de Reyes Lartategui S1, Gallart Aragón T1, Sánchez Barrón MT1, García Rubio J1, Torné
Poyatos P1
1
Unidad de Patología Mamaria. Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo. Hospital Universitario San Cecilio. Granada
2
Unidad de Patología Mamaria. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario San Cecilio. Granada

RESUMEN ABSTRACT

Los avances recientes en el campo de la biología molecular Recent advances in molecular biology and DNA sequencing have
y la secuenciación del genoma se han traducido en una nueva left to a more accurate classification of breast cancer which correlates
clasificación del cáncer de mama, que busca mayor precisión y se better with risk of relapse and treatment response. This classification
correlaciona mejor con el riesgo de recaída de la enfermedad y la establishes four types of breast cancer: Luminal A, luminal B, HER 2
respuesta al tratamiento. Establece cuatro subtipos de cáncer de and triple-negative. Luminal A has the better prognosis, while triple-
mama: luminal A, luminal B, HER 2 positivo y triple negativo, siendo negative has the worse. The combination of histological and molecular
el subtipo luminal A el de mejor pronóstico, y el triple negativo, el classifications allow us to classify our patients based on their risk,
de peor pronóstico. Si combinamos la clasificación clásica histológica which allow us to provide personalized management.
con la nueva molecular, nos permite encuadrar a estas pacientes
de una forma más precisa en función del riesgo, definiendo así un Key words: breast cancer, molecular classification,
manejo terapéutico adaptado. immunohistochemistry.

Palabras clave: cáncer de mama, clasificación molecular,

inmunohistoquímica. INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente de la mujer

CORRESPONDENCIA en España1. La estimación en 2020 en nuestro país fue de 32953 casos
Miriam Alcaide Lucena
Hospital Universitario San Cecilio
XREF nuevos. Se calcula que 1 de cada 8 mujeres tendrá cáncer de mama en
algún momento de su vida. Aunque la mortalidad ha descendido en
18016 Granada
los últimos años gracias a los programas de cribado y a la mejora de
miriam.alcaide.lucena@gmail.com
los tratamientos, esta enfermedad sigue siendo la primera causa de
muerte por cáncer en España en la población femenina.
Fecha de recepción: 22-03-21
Fecha de aceptación: 6-04-21

CITA ESTE TRABAJO

Alcaide Lucena M, Rodríguez González CJ, de Reyes Lartategui S, Gallart Aragón T, Sánchez Barrón MT, García Rubio J, Torné Poyatos P. Clasificación actual del
cáncer de mama. Implicación en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Cir Andal. 2021;32(2):155-59. DOI: 10.37351/2021322.9

Cirugía Andaluza · Volumen 32 · Número 2 · Mayo 2021 Cir Andal 155

 Clasificación actual del cáncer de mama. Implicación en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Alcaide Lucena M et al.

Fue en la década de 1940 cuando el cirujano francés Pierre

Denoix, propuso un sistema de estadificación de la patología tumoral Tabla 2. Informe patológico del cáncer de mama
basada en el tamaño tumoral, la afectación metastásica de los
ganglios linfáticos regionales, y si existían metástasis a distancia. Fue
- Tipo histológico según la clasificación de la OMS5
adoptado por la Union Internacional Cancer Control (UICC) en 1968,
- Grado histológico según el modelo de Scarff-Bloom-Richardson
y el American Joint Comittee on Cancer (AJCC) en 1977 que publicó su modificado por Elston y Ellis.
primer sistema de estadificación, basado en el concepto de tamaño - Invasión vascular o linfática
tumoral, afectación ganglionar y metástasis (TNM). - Estado de receptores hormonales (estrógenos y progesterona)
- Estado del receptor de crecimiento epidérmico humano (HER2)
- Ki67 score
Por lo tanto, la clasificación del cáncer de mama se ha realizado - Márgenes quirúrgicos
habitualmente según factores histopatológicos como el subtipo - Tamaño tumoral.
histológico, grado, tamaño tumoral, estado ganglionar, e invasión - Presencia de carcinoma in situ, porcentaje y grado.
- Estadio ganglionar
linfovascular, entre otros. Los progresos en la biología molecular y
- Clasificación TNM
la secuenciación del genoma de forma reciente, nos han permitido
conocer la heterogeneidad de esta enfermedad tan compleja
diferenciando subgrupos con características biológicas, clínicas y SUBTIPOS INTRÍNSECOS DE CÁNCER DE MAMA
pronósticas totalmente distintas.
Como hemos adelantado según los perfiles de expresión génica
Fue en la revista Nature donde el grupo dirigido por el Dr. Charles encontramos 4 subtipos de cáncer de mama, que a continuación
M. Perou2 publicó en el 2000 el trabajo que ha sido sustancial para desarrollamos:
definir la novedosa clasificación del cáncer de mama que usamos en
la actualidad. Se basan en el estado de los receptores hormonales • Luminal: el más frecuente, alrededor del 75-80 % de los
(+/-), la amplificación o sobreexpresión de HER2 y el marcador de tumores de mama. Son tumores que expresan receptores de
proliferación Ki67, para discriminar qué tumores se beneficiarán de estrógeno (RE). Tienen una alta expresión de genes asociados
una terapia u otra, y cuales son más agresivos que otros. En cuanto a las células epiteliales luminales del ducto mamario como
al Ki67, no hemos conseguido establecer un punto de corte óptimo, la citoqueratina 8 y 18. Dentro de este grupo diferenciamos,
aunque se aceptó el valor del 20% en el Consenso de St. Gallen de dos subtipos con pronóstico diferente:
20153. Por tanto, definieron los cuatro subtipos intrínsecos de cáncer
de mama en función de los perfiles de expresión génica: luminal A, − Luminal A: RE (+), RP≥20, HER2(-), Ki67≤20%. Constituye el 50-
luminal B, HER2 positivo y basal like, ordenados en orden ascendente 60% de los luminales. Es el subtipo de mejor pronóstico, con
de agresividad, con una evolución clínica diferente, recogidos en la menos incidencia de recaídas y mayor índice de supervivencia.
tabla 1. Presenta una alta tasa de respuesta a la hormonoterapia, y
un beneficio más limitado a la quimioterapia. Por lo que en
Mientras que las siete primeras ediciones de la TNM se crearon este grupo se recomienda según las Guías de ESMO6 y NCCN
como un sistema de clasificación estandarizado, la rápida evolución de la utilización de plataformas genéticas para establecer qué
la biología del cáncer cuestionó la utilidad de la TNM con un enfoque pacientes se beneficiarían de tratamiento quimioterápico
clínico individualizado. Por este motivo la 8ª edición4 añade algunas adyuvante en función del riesgo de progresión. La recaída
modificaciones con respecto a las ediciones anteriores y, además, se es más frecuente a nivel óseo, presentando menor tasa
incorpora la evaluación de los RE, RP, HER2 y Ki67. Esto se traduce en de recaídas viscerales y sistema nervioso central (SNC).
la combinación de la clasificación histológica con la molecular que Asimismo, presentan mayor supervivencia en caso de recaída.
permite clasificar a estas pacientes de una forma más individualizada
en función del riesgo definiendo un manejo personalizado que se basa − Luminal B: RE(+), RP(+/-), HER2(+/-), Ki67>20%. Constituye
en factores pronósticos del riesgo de recidiva y factores predictivos el 10-20% de los tumores luminales. Presenta una expresión
de la respuesta al tratamiento. En la tabla 2 incluimos el esquema con moderada baja de receptores estrogénicos y mayor expresión
los aspectos que ha de incluir todo informe de Anatomía Patológica de genes de proliferación y ciclo celular. Representa el grupo
teniendo en cuenta tanto la histología como la biología molecular del de tumores luminales de peor pronóstico. Se benefician de la
tumor.

Tabla 1. Subtipos intrínsecos de cáncer de mama

Luminal A-like Luminal B- like Triple negativo Her2 sobreexpresado

RE positivo RE positivo RE positivo RE negativo (<1%) RE negativo

RP≥ 20% RP < 20% RP +/- RP negativo (<1%) RP negativo

Her2 negativo Her2 negativo Her2 positivo Her2 negativo Her 2 positivo

Ki67< 20% Ki67> 20%

[fn] * (RE: receptores de estrógenos, RP: receptores de progesterona, HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

Cirugía Andaluza · Volumen 32 · Número 2 · Mayo 2021 Cir Andal 156

 Clasificación actual del cáncer de mama. Implicación en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Alcaide Lucena M et al.

hormonoterapia y en mayor porcentaje de la quimioterapia si

comparamos con el grupo anterior. Aunque la recidiva ósea es
frecuente, presentan mayor tasa de recidivas viscerales, y la
supervivencia desde el diagnóstico de la recaída es inferior.

• HER2 positivo: RE(-), RP(-), HER(+). Tienen peor pronóstico

si comparamos con los luminales, y son tributarios de
tratamiento dirigido antiHER2, que incluye el trastuzumab,
trastuzumab combinado con emtasina (T-DM1), pertuzumab,
y los inhibidores de la tirosina quinasa como lapatinib
y neratinib, entre otros. Tienen alta tasa de respuesta a
esquemas de quimioterapia. La localización ósea es la más
habitual para la enfermedad diseminada, siendo también
más frecuente en este subitpo las recaídas viscerales si
comparamos con el grupo anterior. Además, es el grupo que
más frecuentemente afecta al SNC en las recaídas. Figura 1
Características moleculares y de respuesta a la quimioterapia
• Triple negativo (CMTN): RE(-), RP(-), HER2(-). Constituye neoadyuvante de los cánceres de mama triple negativo. %
el 10-15%. Son tumores que expresan <1% de RE y RP por RPc: porcentaje de respuesta patológica completa. Modificado
por Lehmann et al10 , con permiso de la American Society for
inmunohistoquímica (IHQ), y el HER2 no amplificado (0 o 1+ clinical Investigation.
por IHQ; o IHQ 2+ y negativo por FISH). Su comportamiento
es agresivo con altas tasas de recurrencia a distancia. LLa
población afectada suele ser más joven7. En enfermedad − Subtipo Basal like (BL): presentan expresión de genes
localizada la quimioterapia es el único tratamiento característicos de las células mioepiteliales basales del acino
disponible. Los esquemas con antraciclinas y taxanos son de mamario. Por IHQ muestran expresión de citoqueratinas 5 y 6,
primera elección en enfermedad avanzada, con la salvedad y se asocian a mutaciones BRCA1 y de EGFR, con una alta tasa
de las pacientes con mutación patogénica en BRCA que se de proliferación y mal pronóstico.
prefiere tratamiento con sales de platino. En cuanto a la
inmunoterapia, la adición de atezolizumab8 al tratamiento − Subtipo inmunoenriquecido (IM). Caracterizado por la
quimioterápico ha aumentado el porcentaje de la tasa de activación de genes involucrados en la inmunidad celular,
RPc en CMTN estadios avanzados (localmente avanzado como son las vías de señalización de las células T, células B,
irresecable o metastásico) cuya expresión de PD-L1 (ligando 1 las natural killer y las células dendríticas.
de muerte programada) sea ≥1%, siempre que sea en primera
línea de tratamiento, que ha sido recientemente aprobada − Subtipos Mesenquimal (M) y MSL: tienen una importante
en ficha técnica para estas pacientes. expresión de genes relacionados con la diferenciación celular,
movilidad celular y con los receptores que interaccionan con
El diagnóstico, manejo y seguimiento del CMTN es un desafío la matriz extracelular. El subtipo MSL está enriquecido con
para el oncólogo médico. Son tumores con altas tasas de respuesta genes asociados a la transición epitelial-mesenquimal (cáncer
a quimioterapia, aunque estos resultados iniciales favorables metaplásico).
suelen ser cortos debido a los mecanismos de resistencia que se
establecen de forma precoz; lo cual es conocido como la paradoja − Subtipo receptor de andrógeno luminal (LAR): Presenta
del CMTN. Tradicionalmente se ha usado indistintamente el término alteración de las vías de regulación hormonal como la de
triple negativo y basal like, sin embargo, estos dos términos no son estrógenos/andrógenos, con niveles altos del receptor
sinónimos. En recientes estudios se ha concluido que no todos los de andrógenos. Se están ensayando terapias de bloqueo
tumores TN son basal like, aunque si en su mayoría, ni todos los basal androgénico, con bicalutamida o enzulatamida.
like son TN.
Recientemente, el mismo grupo12 ha redefinido el CMTN,
Al analizar diferentes series de tumores triples negativos se simplificando la clasificación de estos tumores en sólo 4 subtipos
ha comprobado que existen lesiones muy heterogéneas entre (BL1, BL2, M y LAR), pues han comprobado que los subtipos
sí dentro de este grupo, con características y agresividad muy IM y MSL simplemente representan tumores con importante
diferentes9,10que comparten un abordaje similar a día de hoy. Esto infiltración linfocitaria y células mesenquimales asociadas a tumor,
subraya la necesidad de establecer una subclasificación que nos respectivamente. Han analizado también la respuesta al tratamiento
permita un manejo individualizado, así como el futuro desarrollo neoadyuvante por subtipos y concluyen que la tasa de respuesta
de dianas terapéuticas. En 2011 Lehmann et al11, examinan una base patológica completa fue significativamente mayor en el subtipo
de datos de expresión génica y clasifican los CMTN en 6 subtipos: molecular BL1 en comparación con el resto de subtipos, siendo los
basal-like1, basal-like2, mesenquimal, MSL (mesenquimal stem like), subtipos BL2 y LAR los que alcanzaron menor tasa de respuesta.
inmunoenriquecido, y receptor de andrógeno luminal, los cuales Estos estudios han condicionado resultados mixtos con conclusiones
difieren en su comportamiento clínico, sensibilidad a la quimioterapia variables entre los investigadores, y ninguno ha alcanzado el nivel
y supervivencia. (Figura 1) de proporcionar consideraciones clínicas en la actualidad, por lo que
sigue siendo todavía un reto en estos tumores. Esto nos impulsa a
seguir investigando para identificar subtipos moleculares y nuevas

Cirugía Andaluza · Volumen 32 · Número 2 · Mayo 2021 Cir Andal 157

 Clasificación actual del cáncer de mama. Implicación en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Alcaide Lucena M et al.

dianas terapéuticas, adecuar los tratamientos en función del riesgo y CONCLUSIONES

también poder predecir la respuesta a la quimioterapia preoperatoria.
Esta distinción entre los patrones de expresión génica de los
cánceres de mama, permite distinguir subclases tumorales con
IMPLICACIÓN DE LA NUEVA CLASIFICACIÓN EN EL evoluciones clínicas diferentes. La biología molecular ha permitido
TRATAMIENTO establecer una clasificación más precisa del cáncer de mama que se
correlaciona mejor con el riesgo de recaída de la enfermedad. Los
El tratamiento del cáncer de mama ha evolucionado drásticamente mejores pronósticos están reservados para los grupos luminal A u B y
a lo largo de los siglos. Los datos conocidos más antiguos sobre esta los menos favorables para los grupos HER2 positivo y triple. Además,
patología provienen del Antiguo Egipto, unos 1600 años a.C, recogido van a definir el tratamiento a seguir en cada uno de estos tumores.
en el Papiro de Edwing Smith. Hemos pasado de procedimientos
mutilantes y agresivos como la mastectomía radical clásica que
existía como única opción de tratamiento, a una cirugía cada vez BIBLIOGRAFÍA
más conservadora sin efectos deletéreos en cuanto a supervivencia
y recurrencia. Este cambio terapéutico acontecido en el siglo XX fue 1. Red Española de Registros de Cáncer. [último acceso el 06/03/21]. Accesible en:
impulsado por la implementación de la radioterapia y la apuesta http://redecan.es/redecan.org/es/page3f38.html?id=21&title=estadisticas.
por la terapia neoadyuvante como puente a la cirugía. Hasta hace
unas décadas casi todos los tumores eran tratados mediante cirugía 2. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular
de inicio seguido por el tratamiento adyuvante correspondiente, portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747–752. doi:
reservando el tratamiento neoadyuvante para aquellos tumores que 10.1038/35021093
eran inabarcables quirúrgicamente de entrada. La nueva clasificación
del cáncer de mama ha influido de forma indispensable en el 3. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, et
esquema terapéutico; basándonos en el subtipo molecular sabemos al. Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St
qué pacientes tienen más riesgo y establecemos así unos criterios Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast
más estrictos en los tumores de peor pronóstico13 (Tabla 3). También Cancer 2015. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46. doi: 10.1093/annonc/mdv221.
esta clasificación nos va a regir si el tumor va a tratarse con terapia
endocrina, quimioterapia o tratamiento antiHER2 como explicamos 4. Giuliano A, Edge S, HortobagyiG. Eighth Edition of the AJCC Cancer Staging
anteriormente. (Tabla 4) Manual: Breast Cancer. Annals of Surgical Oncology. 2018; 25(7):1783-1785.

5. Tan P, Ellis I, Allison K, Brogi E, Fox S, Lakhani S et al. The 2019 World Health
Tabla 3. Pacientes candidatas a tratamiento neoadyuvante Organization classification of tumours of the breast. 2020;77(2):181-185. doi:
10.1111/his.14091.

- Afectación axilar cN1+

6. CardosoF, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio I, et al.
- Estadio III. Lesiones T3 y T4 independientemente del subtipo14
- Estadio I y II si: Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
* CMTN y HER+ con T≥2 según guía ESMO y NCCN** and follow-up. Annals of Oncology. 2019; 30(10):1674.
* No resultado óptimo de la cirugía conservadora por la relación
entre el tamaño de la mama y el tumor, la localización del tumor
7. Andrés R, Pajares I, Balmaña J, Llort G, Ramón Y Cajal T, Chirivella I, et al.
-Contraindicación temporal a la cirugía: tromboembolismo,
anticoagulación, stents recubiertos… Association of BRCA1 germline mutations in young onset triple-negative
breast cancer (TNBC) Clin Transl Oncol. 2014;16(3):280–284. doi: 10.1007/
[fn] **Otras publicaciones defienden criterios más estrictos en estos s12094-013-1070-9.
subtipos, incluyendo tumores a partir de T1c15. Debe recogerse
en el protocolo propio de cada hospital; en el nuestro se realiza 8. Gianni L, Huang CS, Egle D, et al. Pathologic complete response (pCR) to
neoadyuvancia en TN > 1cm, y Her2+> 1.5 cm. neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early
high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo
randomized study. Cancer Res 2019; 80S: SABCS #GS3-04.

Tabla 4. Tratamiento dirigido según el subtipo molecular. 9. Garmpis N, Damaskos C, Garmpi A, Nikolettos K, Dimitroulis D, Diamantis E,
et al. Molecular Classification and Future Therapeutic Challenges of Triple-
negative Breast Cancer. In Vivo. 2020 Jul-Aug;34(4):1715-1727. doi: 10.21873/
Subtipo molecular Tratamiento invivo.11965.

Terapia endocrina (QT sólo en

Luminal A 10. Burstein MD, Tsimelzon A, Poage GM, et al. Comprehensive genomic analysis
casos seleccionados)
identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clin
Luminal B (Her2 negativo) Terapia endocrina ± QT Cancer Res 2015; 21:1688.

Terapia endocrina +QT+

Luminal B (Her2 positivo) 11. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, Sanders ME, Chakravarthy AB, Shyr Y, et al.
antiHER2
Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical
HER2+ (REneg) QT + antiHER2 models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2750-67.
doi: 10.1172/JCI45014.
TN QT

Cirugía Andaluza · Volumen 32 · Número 2 · Mayo 2021 Cir Andal 158

 Clasificación actual del cáncer de mama. Implicación en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Alcaide Lucena M et al.

12. Lehmann BD, Jovanović B, Chen X, Estrada MV, Johnson KN, Shyr Y, et al. 15. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA et
Refinement of Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implications al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after
for Neoadjuvant Chemotherapy Selection. PLoS One. 2016;11(6):e0157368. neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin
Oncol 2012; 30:1796.
13. Woeste MR, Bhutiani N, Donaldson M, McMasters KM, Ajkay N. Evaluating
the effect of neoadjuvant chemotherapy on surgical outcomes after breast
conserving surgery. J Surg Oncol 2021; 123:439.

14. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Long-term

outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast
cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials.
Lancet Oncol 2018; 19:27.

Cirugía Andaluza · Volumen 32 · Número 2 · Mayo 2021 Cir Andal 159