CAPITULO 8

PARTE 3
POTENCIAL ILIMITADO DE REPLICACIÓN: PROPIEDADES DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS AFINES A LAS DE LAS CÉLULAS MADRE

Todos los cánceres contienen células inmortales con un potencial ilimitado de replicación. Algunas líneas celulares, establecidas a partir de
cánceres, llevan proliferando sin cesar en los laboratorios desde hace más de 60. Existen tres factores interrelacionados que resultan
decisivos para la inmortalidad de las células cancerosas: 1) EVASIÓN DE LA SENESCENCIA; 2) EVASIÓN DE LA CRISIS MITÓTICA, Y 3)
CAPACIDAD DE AUTOR RENOVACIÓN

1. Evasión de la senescencia.

La mayoría de las células humanas sanas tienen capacidad para dividirse entre 60 y 70 veces. Luego, la célula se torna senescente,
abandona para siempre el ciclo celular y no vuelve a dividirse jamás.

El estado senescente conlleva una regulación al alza de supresores tumorales, como p53e INK4a/ p16 (quizá en respuesta a la acumulación
del daño del ADN con el paso del tiempo). Se cree que estos supresores tumorales contribuyen a la senescencia, en parte porque
mantienen la RB en un estado hipofosforilado, que favorece la detención del ciclo celular. El punto de regulación del ciclo celular G, /S que
depende de la RB se altera en casi todos los cánceres por multitud de aberraciones genéticas y epigenéticas adquiridas.

2. Evasión de la crisis mitótica.

Pese a que las células resistentes a la senescencia tienen una mayor capacidad de replicación, no son, sin embargo, inmortales, sino que
acaban entrando en una fase denominada CRISIS MITOTICA y mueren Esto ocurre debido al acortamiento progresivo de los telómeros
situados en los extremos de los cromosomas.

-LOS TELÓMEROS son secuencias especiales de ADN, en los extremos de los cromosomas, que se unen a diversos tipos de complejos
protectores de proteínas.

La mayoría de las células somáticas no expresa la telomerasa, enzima que mantiene los telómeros, y con cada división celular se acortan
estos. Cuando se erosiona el ADN telomérico, los extremos expuestos del cromosoma son
«detectados» como roturas del ADN bicatenario. Si las células afectadas disponen de una p53 funcional, esa célula detiene su crecimiento y
puede sufrir apoptosis.

Pero si la p53 es
disfuncional, se activa la
vía no homóloga de unión
de los extremos que une
los extremos «desnudos»
de dos cromosomas Se
producen así cromosomas
dicéntricos, que son
apartados en la anafase y
generan nuevas roturas
del ADN bicatenario. Esta
bola de nieve del daño
genómico causado por los
ciclos repetidos de
TRANSICIÓN, FUSIÓN Y
ROTURA acaba
produciendo una
catástrofe mitótica y la
muerte celular (FIGURA. 7-
34).
LAS CÉLULAS SOMÁTICAS
expresan niveles muy
bajos de telomerasa y, por
esta razón, toda célula
que escape a la senescencia tiene muchas posibilidades de morir en crisis mitótica.

Sin embargo, SI LA CÉLULA EN CRISIS REACTIVA LA TELOMERASA, dicha célula puede restablecer sus telómeros y sobrevivir; estas células
pueden haber sufrido daño en los oncogenes y genes supresores tumorales durante la crisis y corren un alto riesgo de transformación
maligna.

El mantenimiento de los telómeros se encuentra en casi todos los tipos de cánceres y obedece en el 85-95% de los casos a la regulación al
alza de la telomerasa. Los demás tumores recurren a otro mecanismo para mantener los telómeros, denominado ALARGAMIENTO
ALTERNATIVO de los telómeros, que probablemente depende de la recombinación del ADN.

3. Autorrenovación.

LAS CÉLULAS MADRE TISULARES Y LAS CÉLULAS GERMINALES expresan telomerasa, lo que las torna
resistentes a la crisis mitótica, y evitan las alteraciones genéticas y epigenéticas que inducen la senescencia.

LAS CÉLULAS MADRE DE VIDA LARGA muestran la capacidad de AUTORRENOVACIÓN Esto significa que cada vez que una célula madre
se divide, Por lo menos una de las dos células hijas sigue siendo una célula madre. En una división simétrica las dos células hijas persisten
como madre; estas divisiones ocurren a veces durante la embriogenia, cuando se van expandiendo las reservas de células madre, o durante
las épocas de estrés.

EN UNA DIVISIÓN ASIMÉTRICA, solo una de las células hijas se mantiene como madre; en estas circunstancias, la célula hija distinta de la
madre continúa por alguna vía diferenciadora, perdiendo su carácter «troncal», pero ganando una o más funciones en este proceso. Estas
células en «tránsito» hacia un estado diferenciado suelen ser muy proliferativas, pero acaban diferenciándose, dejando de dividirse y
finalmente extinguiéndose.

El crecimiento y mantenimiento continuado de muchos tejidos que

contienen células de vida corta, como los elementos formes de la
médula ósea y de la sangre y las células epiteliales del tubo digestivo y
de la piel, depende de una población residente de células madre
tisulares con capacidad de Autorrenovación.

Entonces debido a que los cánceres son inmortales y tienen una

capacidad ilimitada de proliferación, también deberían contener células
que se autorrenovaran, las denominadas CÉLULAS MADRES
CANCEROSAS.

Otro interrogante es si LAS CÉLULAS MADRE CANCEROSAS aparecen

por una transformación de las células madre tisulares o por la
conversión de células somáticas convencionales en células
transformadas con la propiedad adquirida de TRONCALIDAD. Al
parecer, la respuesta es que estos dos supuestos se dan en diferentes
tipos de tumores (FIGURA. 7-35).

LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

(LMC)
El gen de fusión BCR·ABL que Las células madre cancerosas de
caracteriza este tumor se halla esta enfermedad se originan a
presente en un subgrupo de partir de progenitores
células tumorales que reúne todas hematopoyéticos más
las propiedades de una célula diferenciados que adquieren una
madre hematopoyética normal. capacidad anómala de
Autorrenovación. Es posible que
la LMC parece originarse a partir ciertos factores de transcripción
de una célula madre mutados, como la proteína de
hematopoyética transformada con fusión PML·RARA, asociada a la
capacidad intrínseca de leucemia promielocítica aguda,
Autorrenovación. De la misma cumplan una misión importante
forma, algunos tumores epiteliales en la adquisición de la
surgen de otras células madre TRONCALIDAD FIGURA. 7-35
adultas, como las presentes en las
criptas del colon.

Recuerde que la expresión de un pequeño número de factores de transcripción puede condicionar una reprogramación epigenética de una
célula somática diferenciada, como el fibroblasto, hacia una célula madre pluripotente. Por tanto, es fácil imaginar que mutaciones
causantes de una expresión errónea de ciertos factores de transcripción esenciales, transformen una célula somática en una célula
transformada con capacidad de Autorrenovación.

Las células cancerosas de un mismo tumor pueden «DESDIFERENCIARSE» hacia un estado parecido al de la célula madre. De hecho, hay
indicios de que los cánceres pueden repoblar sus reservas de células madre a partir de la población de células no madre, lo que complica
todavía más los esfuerzos para definir con precisión y atacar de manera SELECTIVA LAS CÉLULAS MADRE CANCEROSAS.

si las células madre cancerosas fueran esenciales para la persistencia del tumor, habría que eliminarlas para erradicar el tumor. Se ha
formulado la hipótesis de que, como ocurre con las células madre normales, las cancerosas ofrecen una alta resistencia intrínseca a los
tratamientos convencionales debido a su baja velocidad de división celular y a la expresión de factores tales como el de
MULTIRRESISTENCIA A FÁRMACOS (MDRL), que contrarresta los efectos de los quimioterápicos. Por tanto, el éxito limitado de los
tratamientos actuales podría explicarse, en parte, por su incapacidad para destruir las células madre malignas situadas en la raíz del cáncer.

ANGIOGENIA

Un tumor sólido, aunque muestre todas las aberraciones genéticas

necesarias para la transformación maligna, no puede crecer por encima
de un diámetro de 1 a 2 mm, a menos que pueda inducir la angiogenia.

Al igual que los tejidos sanos, LOS TUMORES precisan el aporte de

oxígeno y nutrientes y la eliminación de los productos de desecho; es
probable que la zona de 1-2 mm represente la distancia máxima a través
de la cual se difunden el oxígeno, los nutrientes y los desechos desde los
vasos sanguíneos. LOS CÁNCERES en crecimiento estimulan la
neoangíogenía, proceso por el que brotan vasos a partir de capilares preexistentes.

LA NEOVASCULARIZACIÓN tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral:

1. La perfusión aporta los nutrientes y el oxígeno necesarios

2. Las células endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes, al secretar factores de
crecimiento, como el factor de crecimiento insulínico (IGF) y el POCF. La vasculatura tumoral resultante aporta con eficacia los nutrientes y
elimina los desechos, pero no es completamente normal; los vasos son permeables y están dilatados. La angiogenia, al facilitar el acceso de
las células tumorales a estos vasos anómalos, contribuye también a las METÁSTASIS. Así pues, la angiogenia es un aspecto esencial de las
neoplasias malignas.
¿CÓMO ESTABLECEN EL APORTE SANGUÍNEO LOS TUMORES EN FASE DE CRECIMIENTO? LA ANGIOGENIA
está controlada por un equilibrio entre los promotores y los inhibidores de la misma.

-EN LOS TUMORES ANGIÓGENOS este equilibrio se inclina a favor de los promotores. EN LAS PRIMERAS ETAPAS de su desarrollo, la
mayoría de los tumores humanos no inducen la angiogenia. PRIVADOS DE NUTRIENTES, estos tumores continúan con un tamaño
pequeño o como tumores in situ, posiblemente durante años.

Luego la CONMUTACION ANGIOGENA termina con este estadio de latencia vascular Aquí hay una mayor producción de factores
angiógenos y/ o la pérdida de los inhibidores angiógenos que son producidos por las propias células tumorales o por las células
inflamatorias (p. ej., macrófagos) u otras células estroma les asociadas a los tumores.

Las proteasas, elaboradas por las células tumorales o por las células estromales en respuesta al tumor, también contribuyen a regular el
equilibrio entre los factores angiógenos y antiangiógenos, Muchas proteasas liberan el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bfGF)
proangíogeno, que se almacena en la matriz extracelular

A la inversa, los inhibidores de la angiogenia, ANGIOSTATINA Y ENDOSTATINA, son producidos por escisión proteolítica del plasminógeno
y del colágeno, respectivamente.

El equilibrio local de factores angiógenos y antiangiógenos depende de algunos elementos:

• La falta relativa de oxígeno, secundaria a hipoxia estabiliza el HIF1 α, un factor de transcripción sensible, que luego activa la
transcripción de las citocinas proangiógenas VEGF y bFGF. Estos factores crean un gradiente angiógeno, que estimula la proliferación de
las células endoteliales y guía el crecimiento de los nuevos vasos hacia el tumor.

El VEGF también aumenta la expresión de lígandos que activan la vía señalizadora Notch, la cual regula la ramificación y densidad de los
nuevos vasos.
• Las mutaciones de los supresores tumorales y de los oncogenes en los cánceres inclinan la balanza a favor de la angiogenia.
-La p53 estimula, por ejemplo, la expresión de moléculas antiangiógenas, como LA TROMBOSPONDINA 1, y reprime la expresión de
moléculas proangiógenas, COMO EL VEGF.

Así pues, la pérdida de p53 por las células tumorales no solo elimina los puntos de regulación del ciclo celular y altera el metabolismo de
las células tumorales, sino que, además, proporciona un entorno más permisivo para la angiogenia.

•La transcripción del VEGF también depende de señales de la vía de la cinasa RAS-MAP, y las mutaciones con ganancia de la función de
RAS o MYC regulan al alza la producción de VEGF.

El bFGF y el VEGF son expresados a menudo por multitud de células tumorales y se detectan niveles elevados en el suero y en la orina
de un porcentaje relevante de enfermos oncológicos.

La idea de que la angiogenia resulta

esencial para el crecimiento de los
tumores sólidos ha impulsado con
fuerza el desarrollo de preparados
terapéuticos bloqueadores de la
misma. un ejemplo es el
BEVACIZUMAB, un anticuerpo
monoclonal que neutraliza la
actividad del VEGF y está
autorizado para tratar
diversos cánceres. Sin embargo, la
angiogenia continua quizás porque
aparecen subclones tumorales que,
en Virtud de su mayor potencial
invasivo y metastásico, obtienen
un fácil acceso a los vasos propios
del anfitrión

INVASIÓN Y METÁSTASIS

La invasión y las metástasis son el resultado de complejas interacciones entre las células
cancerosas y el estroma sano. Para que surjan células tumorales de una masa primaria, penetren
en los vasos sanguíneos o linfáticos y establezcan un crecimiento secundario en un lugar remoto,
deben ocurrir una serie de etapas (RESUMIDAS EN LA FIGURA 7-36), cada una de las cuales es
poco eficaz y está sometida a multitud de controles; por eso, las células que se propagan pueden
no sobrevivir en algún punto de esta secuencia.

Para esta exposición se dividirá la cascada metastásica en dos fases:

1. INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)

2. DISEMINACIÓN VASCULAR, ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES Y

COLONIZACIÓN.
INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

La organización estructural y la función del tejido sano están determinadas, en gran

medida, por interacciones entre las células y la matriz extracelular,

Los tejidos se organizan dentro de compartimentos, separados entre sí por dos tipos de
matriz extracelular: LA MEMBRANA BASAL Y EL TEJIDO CONJUNTIVO INTERSTICIAL.
Cada uno de estos componentes de la matriz extracelular consta de colágenos,
glucoproteínas y proteoglucanos.

FIGURA 7-36 Las células tumorales deben interactuar con la matriz extracelular en
diversas etapas de la cascada metastásica.

EL CARCINOMA debe salvar, en primer lugar, la membrana basal subyacente, atravesar

después el tejido conjuntivo intersticial y, por último, acceder a la circulación
atravesando la membrana basal vascular. Este proceso se repite en sentido contrario
cuando los émbolos de células tumorales se extravasan hacia un lugar remoto.

La invasión de esta matriz extracelular pone en marcha la cascada metastásica (FIGURA

7-37):

 AFLOJAMIENTO DE LAS INTERACCIONES ENTRE UNA CÉLULA TUMORAL Y

OTRA.
 DEGRADACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR.
 ADHESIÓN A NUEVOS COMPONENTES DE LA MATRIZ
 MIGRACIÓN E INVASIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES
.

PRIMER PASO La disociación de las células cancerosas entre sí suele ser el resultado de alteraciones en las moléculas de adhesión
intercelular y constituye el primer paso para la invasión. Las células epiteliales sanas están íntimamente adheridas entre sí y a la matriz
extracelular a través de una serie de moléculas de adhesión. Las interacciones entre una célula y otra están mediadas por la familia
cadherínica de glucoproteínas transmembrana.

LAS CADHERINAS E median en la adhesión homotípica de las células epiteliales y mantienen las células unidas, además de relevar la señal
de una célula a otra.

La función de la cadherina E se pierde en algunos tumores epiteliales, como los Adenocarcinomas de colon, estómago y mama porque
se reduce así la capacidad de las células para unirse entre sí y se facilita su despegamiento del tumor primario y su avance hacia los tejidos
vecinos.

-La degradación de la membrana basal y del tejido conjuntivo intersticial constituye EL SEGUNDO PASO para la invasión. Las células
tumorales lo logran secretando ellas mismas enzimas proteolíticas induciendo la elaboración de proteasas por las células del estroma (p.
ej., fibroblastos y células inflamatorias).

EN LA INVASIÓN POR LAS CÉLULAS TUMORALES : intervienen muchas familias diferentes de proteasas, como las
METALOPROTEINASAS MATRICIALES (MMP), LA CATEPSINA D Y EL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO, UROCINASA.
Las MMP regulan la invasión tumoral no solo remodelando componentes insolubles de la membrana basal y de la matriz intersticial, sino
también liberando los factores de crecimiento secuestrados en la matriz extracelular

De hecho, LOS PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DEL COLÁGENO Y LOS PROTEOGLUCANOS también ejercen efectos quimiotácticos,
angiógenos y promotores del crecimiento.

-La MMP9 es una gelatinasa que escinde el colágeno de tipo IV de la membrana basal epitelial y vascular, y también estimula la
liberación del VEGF a partir de las reservas secuestradas en la matriz extracelular. LOS TUMORES BENIGNOS de mama, colon y estómago
muestran muy poca actividad de colagenasa de tipo IV, mientras que LOS TUMORES MALIGNOS correspondientes sobreexpresan esta
enzima. Al mismo tiempo, se reducen las concentraciones de los inhibidores de las metaloproteinasas, de forma que el balance se inclina
en exceso hacia la degradación tisular. Por lo tanto, hay una sobreexpresión de MMP y otras proteasas en muchos tumores.

EL TERCER PASO para la invasión son los cambios en la adherencia de las células tumorales a las proteínas de la matriz extracelular.

Las células epiteliales normales disponen de receptores, como integrinas, para la laminina y los colágenos de la membrana basal que se
encuentran polarizados en la superficie basal; estos receptores ayudan a las células a mantener un estado diferenciado en reposo.

LA PÉRDIDA DE ADHESIÓN DE LAS CÉLULAS NORMALES induce la apoptosis, por lo que no es sorprendente que las células tumorales
ofrezcan resistencia a ese tipo de muerte celular.

LA PROPIA MATRIZ se modifica de una manera que fomenta la invasión y las metástasis. La escisión de las proteínas de la membrana
basal colágeno IV y laminina por MMP2 o MMP9, por ejemplo, genera nuevos sitios de unión a los receptores en las células tumorales y
estimula su migración.
CUARTO PASO LA LOCOMOCIÓN es el paso final de la invasión, e impulsa las células tumorales a través de las membranas basales
degradadas y zonas de proteólisis matricial.

- Para impulsarse hacia delante, las células deben adherirse a la matriz en el frente de avance, despegarse de ella en la retaguardia y
contraer el citoesqueleto de actina. Este movimiento es estimulado y dirigido, al parecer, por citocinas derivadas de las células tumorales,
como los factores autocrinos de motilidad.

-Además, los productos de escisión de los componentes de la matriz (p. ej., colágeno, lamina) y de algunos factores de crecimiento
realizan una actividad quimiotáctica para las células tumorales.

LA ESCISIÓN PROTEOLÍTICA libera factores de crecimiento unidos a las moléculas de la matriz. Las células del estroma producen,
además, efectores paracrinos de la motilidad celular, como el factor de crecimiento/dispersión de hepatocitos, que se une al receptor
tirosina cinasa MET de las células tumorales. La concentración del factor de crecimiento/ dispersión de hepatocitos se encuentra elevada
en el borde de avance del glíoblastoma, un tumor cerebral sumamente invasivo, lo que corrobora su contribución a la motilidad.
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DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES

- UNA VEZ ALCANZADA LA CIRCULACIÓN, LAS CÉLULAS TUMORALES son vulnerables a la destrucción por una serie de
mecanismos, como la tensión mecánica por cizallamiento, la apoptosis estimulada por la pérdida de la adhesión (denominada a11oikis) y las
defensas de la inmunidad innata y adaptativa.

- DENTRO DE LA CIRCULACIÓN, las células tumorales suelen agregarse en cúmulos, hecho favorecido por las adhesiones
homotípicas entre las células tumorales y la adhesión heterotípica entre las células tumorales y las células de la sangre, en particular las
plaquetas (FIGURA 7-36).

- LA FORMACIÓN DE AGREGADOS DE PLAQUETAS Y TUMOR facilita la supervivencia e implantabilidad de las células tumorales.

- Además, LAS CÉLULAS TUMORALES SE PUEDEN UNIR Y ACTIVAR LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN favoreciendo los
émbolos. La detención y la extravasación de émbolos tumorales en lugares remotos pasan por la adhesión al endotelio, seguida de la salida
a través de la membrana basal.

En estos procesos participan moléculas de adhesión tales como LA MOLÉCULA DE ADHESIÓN CD44, expresada en las células tumorales
normales y utilizada para migrar hacia lugares selectivos de los tejidos linfáticos.

- ESTA MIGRACIÓN se logra a través de la unión de CD44 al hialuronato de las vénulas de endotelio alto. Los tumores sólidos
también suelen expresar CD44 lo cual facilita su propagación a los ganglios Linfáticos y otras zonas.

- EL CARCINOMA DE PRÓSTATA se extiende principalmente a los huesos

- LOS CARCINOMAS BRONCÓGENOS tienden a invadir las suprarrenales y el encéfalo.
- LOS NEUROBLASTOMAS metastatizan al hígado y los huesos. Este tropismo orgánico podría depender de estos mecanismos:

Las células tumorales cuentan con moléculas de adhesión, cuyos ligandos son
expresados de manera preferente sobre las células endoteliales del órgano
diana.Las quimiocinas cumplen una función esencial, determinando los tejidos
destinatarios de la metástasis. Así, algunas células del cáncer de mama
expresan los receptores CXCR4 y CCR7 de las quimiocinas.

En ocasiones, el tejido diana puede resultar un medio poco permisivo, un

terreno «poco favorable» dicho de otra manera, para el crecimiento de las
siembras tumorales. Por ejemplo, EL MÚSCULO ESQUELÉTICO Y EL BAZO, a
pesar de estar bien vascularizados, constituyen asientos raros de metástasis.

LAS METÁSTASIS ÓSEAS DEL CÁNCER DE MAMA resultan OSTEOLÍTICAS por

la activación de los osteoclastos en el lugar de la metástasis. Las células del
cáncer de mama secretan una proteína relacionada con la hormona para
tiroidea (PTHRP), que estimula a los osteoclastos a sintetizar el ligando RANK
(RANKL) este activa después los osteoclastos, que degradan la matriz ósea y
liberan factores de crecimiento incluidos dentro de ellas, como IGF y TGF-ll.

GENÉTICA MOLECULAR DE LAS METÁSTASIS

Teorías para explicar cómo surge el fenotipo metastásico:

- EL MODELO DE EVOLUCION CLONAL propone que, conforme se

acumulan mutaciones en las células cancerosas genéticamente inestables y el
tumor se va tornando heterogéneo (FIGURA. 7-38A), un subgrupo poco
habitual de subclones de las células tumorales adquiere el patrón de
expresión génica que permite todos los pasos necesarios para la
metástasis.
- Un subgrupo de cánceres de mama tiene una impronta de
expresión génica metastásica similar a la detectada en las metástasis,
pero sin ningún signo clínico de metástasis. Se ha formulado la
hipótesis de que la mayoría, si no todas las células, de estos tumores
con una IMPRONTA METASTÁSICA manifiestan una predilección por la
propagación metastásica en las primeras etapas de la CARCINOGENIA
(FIGURA. 7-38B).
- Una tercera idea que combina las dos anteriores presupone
que la impronta metastásica resulta necesaria, mas no suficiente, para
las metástasis, y que para que estas ocurran se precisan mutaciones
adicionales (FIGURA. 7-38C).
- Por último, hay indicios de que la capacidad de metastatizar
no solo depende de propiedades intrínsecas a las células cancerosas,
sino también de las características del microentorno, como los
componentes del estroma, la presencia de células inmunitarias
infiltrantes y la angiogenia (FIGURA. 7-38D).

Las metástasis son un fenómeno complejo, que abarca una serie de

etapas y vías, por lo que el número de ONCOGENES METASTASICOS o
«genes supresores de las metástasis» es escaso.

El gen supresor de las metástasis se define como aquel cuya pérdida

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fomenta la aparición de metástasis sin modificar el tumor primario.

Entre los oncogenes metastasicos aspirantes se encuentran SNAIL y TWIST, que codifican factores de transcripción, cuya función primordial
es fomentar la transición desde el epitelio hacia el mesénquima. En esta transición, las células carcinoma tosas regulan a la baja ciertos
marcadores epiteliales y regulan al alza algunos marcadores mesenquimatosos. Se cree que estos cambios favorecen la aparición de un
fenotipo promigratorio, esencial para las metástasis. Al parecer, la pérdida de expresión de la cadherina E es un acontecimiento
fundamental para la transición del epitelio al mesénquima, y SNAIL y TWJST son represores transcripcionales que infrarregulan la expresión
de la cadherina E.

IMPORTANCIA DE LOS ELEMENTOS DEL ESTROMA EN LAS METÁSTASIS

LOS MACRÓFAGOS del estroma secretan, por ejemplo, proteínas que degradan la matriz, y la escisión de las proteínas de la matriz
extracelular Libera factores angiógenos latentes y factores de crecimiento, como el TGF-B.

Las células tumorales deben apropiarse de estas para fomentar su crecimiento e invasión, por lo que es evidente que estas interacciones, y
las propias células estromales, constituyen dianas potenciales para el tratamiento del cáncer.

EVASION DE LAS DEFENSAS DEL ANFITRION

La promesa de tratamientos que permiten al sistema inmunitario del anfitrión reconocer y destruir las células cancerosas, que constituyó
durante largo tiempo uno de los «santos griales» de la oncología.

Paul Ehrlich concibió, por primera vez, la idea de que las células tumorales fueran reconocidas como «EXTRAÑAS» y eliminadas por el
sistema inmunitario. Posteriormente, Lewis Thomas y Macfarlane formalizaron este concepto, acuñando el término VIGILANCIA
INMUNITARIA, según el cual una función normal del sistema inmunitario consiste en «examinar» en todo momento el organismo por si
aparecen células malignas para luego destruirlas. Esta idea se ha corroborado por numerosas observaciones, como la presencia de
infiltrados linfocíticos alrededor de los tumores y las alteraciones reactivas en los ganglios linfáticos que drenan los focos cancerosos

El hecho de que el cáncer afecte a PERSONAS INMUNOCOMPETENTES revela la imperfección de esta vigilancia inmunitaria. Suponiendo
que el sistema inmunitario fuera capaz de reconocer y eliminar los cánceres incipientes, hay que pensar que los tumores que se expanden
deben estar compuestos por células que resultan invisibles al sistema inmunitario del anfitrión o que liberan factores que suprimen
activamente la inmunidad de este. El término INMUNOEDICION del cáncer se ha empleado para describir la capacidad del sistema
inmunitario para configurar y moldear las propiedades ínmunógenas de las células tumorales, de forma que, al final, se produce una
selección darwiniana de los subclones más dotados para evitar la eliminación inmunitaria.

A favor de esta idea se ha descubierto, en los últimos años, que los tumores producen una serie de factores que fomentan LA
ÍNMUNOTOLERANCIA Y LA ÍNMUNODEPRESIÓN, y que los preparados neutralizantes de estos factores pueden hacer que el tumor
revierta, incluso si el enfermo sufre un cáncer avanzado.

ANTÍGENOS TUMOROLES

Los antígenos tumorales se pueden clasificar según su estructura molecular y su origen. Las categorías principales de antígenos tumorales
son estas (fig. 7-39)

• PRODUCTOS DE GENES MUTADOS. La transformación neoplásica se debe a alteraciones genéticas de los protooncogenes y de los genes
supresores de tumores estos genes mutados codifican proteínas variantes que el sistema inmunitario jamás ha detectado, por lo que no
las reconoce como propias. Además, dada la inestabilidad genética, los cánceres suelen albergar una carga elevada de mutaciones en sus
genomas.

La mayoría de estas mutaciones adquiridas suelen ser «pasajeras», es decir, mutaciones neutras en lo que respecta a la capacidad de la
célula cancerosa y, en consecuencia, sin relación con el fenotipo transformado. Sin embargo, el azar puede
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hacer que algunas de las mutaciones pasajeras incidan en las secuencias codificantes de los genes y den origen a variantes de las proteínas
que actúan corno antígenos tumorales.

Los productos de protooncogenes, genes supresores de tumores y genes «pasajeros» alterados se traducen en el citoplasma de las células
tumorales y, al igual que cualquier proteína del citoplasma, pueden entrar en la vía de procesamiento de antígenos de la categoría I del
complejo principal de histocompatibilidad y ser reconocidos por los linfocitos T CDS+. Además, estas proteínas pueden entrar en la vía de
procesamiento de los antígenos de categoría II por las células presentadoras de antígenos que han fagocitado células tumorales muertas y
ser reconocidas, asimismo, por linfocitos T CD4+.

 PROTEÍNAS CELULARES SOBREEXPRESADAS O EXPRESADAS DE MANERA ABERRANTE. Los antígenos

tumorales también pueden ser proteínas celulares normales que se expresan de forma anómala en las células tumorales. Uno de estos
antígenos es la TIROSINASA, enzima que interviene en la biosíntesis de la melanina y solo se expresa por melanocitos normales y
melanomas. Resulta sorprendente que el sistema inmunitario pueda responder a este autoantígeno normal. La explicación más probable es
que LA TIROSINASA normalmente se genera en cantidades muy pequeñas y por un número tan reducido de células que probablemente no
sea reconocida por el sistema inmunitario y tampoco induzca tolerancia.

LOS ANTIGENOS DEL CÁNCER TESTICULAR : es codificado por genes silentes en todos los tejidos adultos, salvo en las células germinales
del testículo. Aunque esta proteína está presente en el testículo, no es expresada sobre la superficie celular en forma antigénica, porque los
espermatozoides no expresan antígenos de clase I del CPH. El prototipo de este grupo es la familia del gen de los antígenos del melanoma
(MAGE). Originalmente descritos en los melanomas, los antígenos MAGE son expresados, sin embargo, por diversos tipos de tumores. Así,
el MAGE-1 es expresado por el 37% de los melanomas y un número variable de carcinomas de pulmón, hígado, estómago y esófago.

 ANTÍGENOS TUMORALES PRODUCIDOS POR VIRUS ONCÓGENOS. Algunos virus se asocian al cáncer. No debe extrañar, pues, que
estos virus produzcan proteínas que el sistema inmunitario reconoce como extrañas. Los más potentes, entre estos antígenos, son las
proteínas producidas por virus ADN latentes.

En la especie humana, algunos ejemplos son los VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) Y EL VIRUS DE EPSTEIN- BARR (VEB). Existen
pruebas abundantes de que los linfocitos T citotóxicos reconocen los antígenos de estos virus y de que un sistema inmunitario competente
contribuye a la vigilancia frente a los tumores inducidos por virus, dada su capacidad para reconocer y destruir las células infectadas por
virus.

 ANTÍGENOS ONCOFETALES. Son proteínas que se expresan en gran cantidad sobre las células cancerosas y por los tejidos
normales en desarrollo (fetales). Pero su expresión en los adultos no se limita a los tumores. Las cantidades de estas proteínas aumentan en
los tejidos y en la circulación en diversas enfermedades inflamatorias y, de hecho, se encuentran también en pequeña cantidad en los
tejidos normales. No hay pruebas de que los antígenos oncofetales constituyan inductores importantes o dianas de la inmunidad
antitumoral. Pero son específicas como para actuar de marcadores que facilitan el diagnóstico y el tratamiento clínico del tumor.
Los dos antígenos oncofetales mejor estudiados son el ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA) Y LA OO- FETOPROTEÍNA (AFP), que se
exponen en el apartado Marcadores tumorales.

 Glucolípidos y glucoproteínas alterados de la superficie celular. La mayoría de los tumores humanos y experimentales expresan
cantidades superiores a las normales de glucoproteínas y glucolípidos de la superficie y/ o formas anormales de estos, que pueden
constituir marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas.

Estas moléculas alteradas incluyen GANGLIÓSIDOS, ANTÍGENOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS Y MUCINAS.

LAS MUCINAS son glucoproteínas de alto peso molecular que contienen numerosas cadenas latera les glucídicas con enlace O y un núcleo
polipeptídico. Los tumores suelen mostrar una expresión mal regulada de las enzimas que sintetizan estas cadenas laterales glucídicas, lo
que determina la aparición de epítopos específicos tumorales sobre ellas o sobre el núcleo polipeptídico expuesto de forma anómala.
Algunas mucinas han constituido el eje de estudios diagnósticos y terapéuticos, como CA-125 y CA-19-9, expresadas por LOS
CARCINOMAS OVÁRICOS, y MUC-1, expresada tanto por los carcinomas ováricos como mamarios.

 ANTÍGENOS DE DIFERENCIACIÓN ESPECÍFICOS DEL TIPO CELULAR. Los tumores expresan moléculas normalmente presentes en
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las células originarias. Estos antígenos se denominan antígenos de diferenciación, porque resultan específicos de las estirpes concretas o
estadios de diferenciación de los distintos tipos celulares. Los antígenos de diferenciación suelen ser autoantígenos y, en consecuencia, no
inducen respuestas inmunitarias en los anfitriones portadores del tumor.

Hoy se conocen varios ejemplos de anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos específicos celulares y constituyen compuestos
antineoplásicos muy eficaces. Los anticuerpos contra CD20, una proteína transmembrana expresada sobre la superficie de todos los
linfocitos B maduros normales, muestran una amplia actividad citoxicidad contra los linfomas y leucemias de linfocitos B maduros, y se
utilizan ampliamente para el tratamiento de estos tumores. Se cree que estos anticuerpos inducen la destrucción celular a través de la
opsonízación y fagocitosis de las células tumorales, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fijación del complemento.

Los anticuerpos anti-CD20 también destruyen los linfocitos B normales, pero, como respetan las células madres hematopoyéticas, después
del tratamiento vuelven a aparecer los linfocitos B normales.

MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES

•Linfocitos T citotóxicos. Función reaccionan contra los antígenos tumorales, se halla bien establecido en los tumores inducidos de forma
empírica. Los linfocitos T citotóxicos CDS+ humanos desempeñan una clara función protectora frente a las neoplasias asociadas a virus (p.
ej., tumores inducidos por los VEB y VPH), y en diversos estudios se ha constatado que infiltran el tumor y la presencia de una «impronta
génica» asociada a estos linfocitos se correlacionan con un mejor pronóstico de diversos cánceres, no solo los causados por Oncovirus.

•LINFOCITOS CITOLÍTICOS NATURALES. Estos tienen capacidad para destruir las células tumorales sin necesidad de sensibilización previa,
por lo que representan la primera línea defensiva frente a ellas. Tras su activación por IL-2 e IL-15, los linfocitos NK pueden destruir una
gama diversa de tumores humanos, incluidos muchos que parecen no inmunógenos para los linfocitos T.

• MACRÓFAGOS. Los macrófagos activados despliegan citotoxicidad frente a las células tumorales in vitro. Los linfocitos T, los linfocitos
NK y los macrófagos pueden colaborar en la reactividad antitumoral, puesto que el interferón 'I, citocina secretada por los linfocitos T y NK,
es un activador potente de los macrófagos. Los macrófagos activados pueden destruir tumores a través de mecanismos similares a los
empleados para matar a los microorganismos.

VIGILANCIA INMUNITARIO Y ESCAPE

Las personas con inmunodeficiencias congénitas sufren 200 veces más
cánceres que las inmunocompetentes. Los receptores de trasplante
inmunodeprimidos y las personas con sida también presentan una mayor
incidencia de neoplasias malignas. La mayoría de estas neoplasias (pero no
todas) son linfomas agresivos, compuestos por linfocitos B maduros.
Especialmente ilustrativo es el raro trastorno de inmunodeficiencia recesiva
ligado al cromosoma X, denominado XLP (SÍNDROME
LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL CROMOSOMA X), producido por
mutaciones del gen que codifica una proteína adaptadora, SAP, que
participa en las vías señalizadoras de los linfocitos NK y T. La infección por
el VEB de los muchachos afectados no adopta la forma habitual y
autolimitada de mononucleosis infecciosa. sino que evoluciona hacia una
forma crónica, y a veces mortal, de Mononucleosis infecciosa o hada un
linfoma compuesto por linfocitos B infectados por el VE6. La mayoría de
los cánceres se dan entre personas que no sufren ninguna
inmunodeficiencia evidente. Está claro, pues, que las células tumorales
deben elaborar mecanismos para escapar o evadirse del sistema
inmunitario de los anfitriones inmunocompetentes. (fig. 7-40).

 Proliferación selectiva de variantes sin antígenos. Durante la

progresión del tumor pueden desaparecer subclones fuertemente
imnunógenos

 Pérdida o disminución de la expresión de moléculas del CPH. Las

células tumorales no siempre expresan cantidades normales de moléculas
del HLA de clase 1, por lo que escapan al ataque de las células tumorales
citotóxicas. No obstante, estas células pueden activar los linfocitos NK si
las células tumorales expresan ligandos para receptores activadores de los
linfocitos NK

 Activación de las vías ínmunorreguladoras. Las células tumorales

inhiben de manera activa la inmunidad tumoral, engranando las vías
normales de inmunorregulación que actúan como PUNTOS
REGULADORES de la respuesta inmunitaria.

Las células tumorales pueden regular a la baja la expresión de factores coestímuladores de las células presentadoras de antígenos
haciendo que dejan de operar sobre el receptor estimulador CD28 para, sin embargo, activar el receptor inhibidor CTLA-4 de las células
tumorales efectoras. De este modo no solo se evita la sensibilización, sino que también se induce un estado refractario indefinido de las
células tumorales especificas del tumor.

Asimismo, las células tumorales pueden regular el alza la expresión PD-L1 y PD-L2, proteínas de la superficie celular que activan el receptor 1
de muerte programada (PD-1) situado sobre las células tumorales efectoras. El PD-1, al igual que el CTLA-4, inhibe la activación de las
células tumorales. Los anticuerpos que bloquean los receptores inhibitorios CTLA-4 o PD-1 han obtenido resultados alentadores en los
estudios clínicos sobre pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado.

 Secreción de factores inmunodepresores por las células cancerosas. Los tumores pueden secretar varios productos que inhiben la
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respuesta inmunitaria del anfitrión.

El TGF-B se secreta en grandes cantidades por muchos tumores y es un
inmunodepresor potente. Otros tumores secretan GALECTINAS, factores afines a
la LECTÍNA, con abundantes azúcares, que inclinan la respuesta de las células
tumorales a favor de la inmunodepresión. Se sospecha también que muchos
otros factores solubles sintetizados por los tumores inhiben la respuesta
inmunitaria del anfitrión, como LA INTERLEUCINA 10, LA PROSTAGLANDINA E2,
ALGUNOS METABOLITOS DERIVADOS DEL TRIPTÓFANO, Y EL VEGF, que inhibe
la diapédesis de las células tumorales desde la vasculatura hasta el lecho tumoral

 Inducción de linfocitos T reguladores. En algunos estudios se apunta

que los tumores producen factores favorecedores de la aparición de linfocitos T
reguladores inmunodepresores, que podrían contribuir a la INMUNOEVASIÓN.

INESTABILIDAD GENÓMICA

Las aberraciones genéticas que aumentan las tasas de mutación son muy
comunes en los cánceres y aceleran la adquisición de las mutaciones conductoras
requeridas para la transformación y posterior progresión del tumor. Es verdad
que los seres humanos nadan literalmente en sustancias ambientales mutágenas,
pero los cánceres constituyen un desenlace bastante raro de estos encuentros.
Esta situación se debe a la capacidad que tienen las células normales para reparar el daño del ADN, la muerte de las células con un daño
irreparable y la senescencia inducida por los oncogenes y la vigilancia inmunitaria.

Gen supresor de tumores TP53 protege el genoma del daño potencialmente oncógeno deteniendo la división celular, proporcionando así
el tiempo necesario para reparar el daño del ADN causado por los mutágenos ambientales, e iniciando la apoptosis de las células con un
daño irreparable. Por lo tanto, Las personas que nacen con defectos hereditarios de las proteínas reparadoras del ADN o defectos en los
tres tipos de sistemas reparadores de ADN (reparación de emparejamientos erróneos, reparación mediante escisión de nucleótidos y
reparación por recombinación) corren un gran riesgo de sufrir un cáncer.

SÍNDROME HEREDITARIO DE CÁNCER DE COLON SIN POLIPOSIS.

Es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por carcinomas familiares del colon, sobre todo del ciego y del colon proximal.
CAUSA : Se debe a defectos de una familia de genes que codifican un grupo de proteínas que colaboran en la reparación de los
emparejamientos erróneos del ADN. Cuando se replica una hebra de ADN, estas proteínas actúan como «CORRECTORES TIPOGRÁFICOS».

Por ejemplo, si existe un emparejamiento erróneo de G con T en lugar del emparejamiento normal de A con T, los factores reparadores de
este error corrigen el defecto Las personas con un síndrome CCHNP heredan una copia anómala de un gen reparador de los errores de
emparejamiento.

El problema surge cuando las células adquieren mutaciones con pérdida de la función. Cuando desaparece la función de
«verificación de la lectura», se acumulan gradualmente errores a lo largo del genoma, y algunos de ellos pueden activar al azar
protooncogenes o inactivar genes supresores de tumores. Con el paso del tiempo puede aparecer un cáncer.

Uno de los rasgos característicos de los pacientes con defectos de reparación de los errores de emparejamiento es la INESTABILIDAD de los
microsatélites (Que son repeticiones en tándem de uno a seis nucleótidos halladas a lo largo del genoma). La longitud de estos
microsatélites se mantiene constante en las personas sanas. Sin embargo, en aquellas con CCHNP, estos satélites son inestables, y su
longitud aumenta o disminuye en las células tumorales , creando alelos que no se dan en las células normales del mismo paciente.

De entre los diversos genes reparadores de los errores de emparejamiento del ADN, como mínimo, cuatro intervienen en la patogenia del
CCHNP. Las mutaciones en línea germinal de los genes MSH2 y MLH1 son responsables, cada una, de un 30% de los casos.

-LOS GENES ONCÓGENOS MUTADOS EN LOS TUMORES CCHNP todavía no se han caracterizado por completo, pero entre ellos están los
que codifican el receptor II de TGF-B, el componente TCF de la vía de la B-catenina, BAX.

XERODERMIA PIGMENTARIA. Las personas con este trastorno hereditario de la reparación del ADN presentan más riesgo de padecer
cánceres de la piel, sobre todo tras la exposición a la luz ultravioleta de las radiaciones solares. Las radiaciones ultravioletas producen
entrecruzamientos de los residuos de pirimidina, impidiendo la replicación normal del ADN. Este daño del ADN es reparado por el sistema
de reparación de la escisión de nucleótidos. Varias proteínas intervienen en la reparación de la escisión de nucleótidos, y la pérdida
hereditaria de cualquiera de ellas puede causar la xeroderrnia pigmentaria.

ENFERMEDADES CON DEFECTOS DE LA REPARACION DEL ADN POR RECOMBINACION HOMOLOGA : Ciertos síndromes raros de cáncer
autosómico recesivo se caracterizan por la hipersensibilidad a determinados agentes que dañan el ADN, como las radiaciones ionizantes
(SÍNDROME DE BLOOM Y ATAXIA-TELANGÍECTASIA), o que causan entrecruzamientos del ADN, como muchos quimioterápicos (ANEMIA
DE FANCONI). El fenotipo de estas enfermedades es complejo y, además de la predisposición al cáncer, comprende rasgos como síntomas
neurológicos (ATAXIA-TELANGIECTASIA), aplasia medular (ANEMIA DE FANCONI) y defectos del desarrollo (SÍNDROME DE BLOOM).

 El gen mutado en LA ATAXIA-TELANGÍECTASÍA, ATM, tiene importancia para el reconocimiento y la respuesta al daño del ADN
causado por las radiaciones ionizantes. Las personas con UN SÍNDROME DE BLOOM están predispuestas a un espectro muy amplio de
tumores. El gen defectuoso codifica una helicasa que participa en la reparación del AON por recombinación homóloga.

 Existen 13 genes que componen el complejo de la ANEMIA DE FANCONI; la mutación de cualquiera de ellos da lugar al fenotipo.
Curiosamente, el BRCAZ, que muta en algunas personas con cáncer familiar de mama, también muta en un subgrupo de personas con
anemia de Fanconi.

 Las mutaciones de dos genes, BRCA 1 y BRCAZ, justifican un 25% de los casos de cáncer familiar de mama. Además del cáncer de
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mama, las mujeres con mutaciones de BRCA l presentan un riesgo considerablemente mayor de cáncer epitelial de ovario, y los hombres
un riesgo ligeramente más alto de cáncer de próstata De manera análoga, LAS MUTACIONES DEL GEN BRCA2 aumentan el riesgo de
cáncer de mama de hombres y mujeres, así como de cáncer de ovario, próstata, páncreas, conductos biliares, estómago, melanocitos y
linfocitos B.

CÁNCERES DEBIDOS A MUTACIONES INDUCIDAS POR INESTABILIDAD GENOMICA REGULADA: NEOPLASIAS

LINFOIDES.

A la patogenia de los tumores de los linfocitos B y T contribuye decisivamente un tipo especial de daño del ADN. Como se describió en el
capítulo 6, la inmunidad adaptativa depende de la capacidad de los linfocitos B y T para diversificar sus genes de los receptores de
antígenos. Los linfocitos B y T tempranos expresan un par de productos génicos RAG1 y RAG2, que llevan a cabo la recombinación del
segmento V(D)J, permitiendo el ensamblaje de los genes funcionales de los receptores de antígenos. Además, después del encuentro con
el antígeno, los linfocitos B maduros expresan una enzima especializada, denominada CITOSINA DESAMINASA inducida por el antígeno
(AIO), que cataliza tanto la recombinación por conmutación de la categoría de genes de la inmunoglobulina como la hipermutación
somática. Los errores durante el ensamblaje de los genes de los receptores de antígenos y la diversificación son responsables de muchas de
las mutaciones que generan neoplasias linfoides.

INFLAMACIÓN FAVORECEDORA DEL CÁNCER

Los cánceres infiltrantes provocan una REACCIÓN INFLAMATORIA CRÓNICA, por lo que algunos se comportan como
«heridas que no cicatrizan». Esta reacción inflamatoria puede ser tan extensa que aparecen signos y síntomas generales, como:
 Anemia (por el secuestro del hierro inducido por la inflamación y la infrarregulación de la producción de eritropoyetina).
 Fatiga.
 Caquexia
.
Las células inflamatorias modifican el microentorno tumoral local, facilitando muchos de los rasgos característicos del cáncer. Estos efectos
pueden derivar de:

- interacciones directas entre las células inflamatorias y las células tumorales

- efectos indirectos de las células inflamatorias sobre otras células estromales residentes, en particular los fibroblastos
asociados al cáncer y las células endoteliales.

EFECTOS DE LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS Y DE LAS CÉLULAS ESTROMALES RESIDENTES QUE FAVORECEN EL CÁNCER

LIBERACIÓN DE FACTORES QUE INDUCEN Los leucocitos infiltrantes y las células estromales activadas secretan, multitud de factores de
LA PROLIFERACIÓN. crecimiento, como el EGF, y proteasas que liberan los factores
de crecimiento de la matriz extracelular (MEC).
ELIMINACIÓN DE SUPRESORES DEL El crecimiento de las células epiteliales es suprimido por las interacciones intercelulares, y entre
CRECIMIENTO. las células y la matriz extracelular.
Las proteasas liberadas por las células inflamatorias pueden degradar las moléculas de adhesión
que median en estas interacciones, eliminando una barrera al crecimiento.

AUMENTO DE LA RESISTENCIA A LA El despegamiento de las células epiteliales de la membrana basal y de las interacciones entre
MUERTE CELULAR. una célula y otra puede causar un tipo especial de muerte celular llamada anoikis.
Los macrófagos asociados al tumor IMPIDEN la anoikis al expresar moléculas de adhesión, como
las integrinas, que fomentan interacciones físicas directas con las células tumorales.
Las interacciones entre las células estrornales y cancerosas aumentan la resistencia de estas
últimas a la quimioterapia, probablemente por la activación de vías señalizadoras que inducen la
supervivencia celular ante estados de estrés, como el daño del ADN.

INDUCCIÓN DE LA ANGIOGENIA. Las células inflamatorias liberan numerosos factores, entre otros el VEGF, que estimulan la
angiogenia.
ACTIVACIÓN DE LA INVASIÓN Y LAS Las proteasas liberadas por los macrófagos alientan la invasión tisular al remodelar la matriz
METÁSTASIS. extracelular.
Factores como el TNF y el EGF estimulan directamente la motilidad de las células tumorales.
TGF- β (liberado por las células estromales), favorecen la transición del epitelio al mesénquima,
un acontecimiento considerado clave para la invasión y las metástasis.

EVASIÓN DE LA DESTRUCCIÓN Los macrófagos y otras células del estroma contribuyen al microentorno inmunodepresor de los
INMUNITARIA. tumores por la liberación de una serie de factores solubles, como el TGF- β y otros factores que
favorecen el reclutamiento de linfocitos T reguladores inmunodeprcsores o que suprimen la
función de los linfocitos T citotóxicos CD8+.
El cáncer avanzado contiene, sobre todo, macrófagos activados de forma alternativa (M2), es
decir, células inducidas por citocinas como IL-4 e IL-13. Estos macrófagos producen citocinas
que estimulan la angiogenia, la proliferación fibroblástica y el depósito de colágeno, elementos
todos ellos comunes a los cánceres invasivos.
Por último, suprimen, en principio, las respuestas inmunitarias eficientes del anfitrión a las
células cancerosas.
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DESREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CÁNCER

El daño genético que activa los oncogenes o inactiva los genes supresores de tumores puede resultar sutil (p. ej., mutaciones puntuaciones)
o afectar a segmentos de cromosomas lo suficientemente grandes para detectarse en un cariotipo sistemático.
CAMBIOS CROMOSÓMICOS

Algunas alteraciones cromosómicas se asocian de forma especial a ciertas neoplasias y llevan inevitablemente a una desregulación de los
genes que contribuyen de forma decisiva a la patogenia de ese tipo de tumor. En la mayoría de las leucemias y linfomas, en muchos
sarcomas y en un número cada vez mayor de carcinomas se han reconocido anomalías cromosómicas específicas y recurrentes. Además, se
puede ganar o perder la totalidad de los cromosomas. Pese a que el cambio en el número de cromosomas (aneuploidía) y en su estructura
suele considerarse un fenómeno tardío en la progresión del cáncer, a veces (p. ej., células que han perdido sus telómeros) constituye un
hecho temprano que inicia el proceso de transformación.

Tradicionalmente, los cambios cromosómicos del cáncer se identifican a través del cariotipado o identificación morfológica de los
cromosomas en metafase preparados a partir de muestras clínicas. No
obstante, en la actualidad, los cariotipos de las células cancerosas se
reconstruyen en laboratorios de investigación a partir de la secuenciación
profunda del genoma de las células cancerosas.

Es importante estudiar los cambios cromosómicos de las células tumorales.

es muy probable que los genes próximos a los puntos de rotura cromosómica
recurrente o deleción sean oncogenes (p. ej., MYC, BCL2, ABL) o genes
supresores de tumores (p. ej., APC, RB).
 algunas anomaltas cariotipicas poseen valor diagnóstico o
implicaciones pronosticas o terapéuticas de interés. Las pruebas que detectan y
cuantifican los genes de fusión BCR-ABL, por ejemplo, o sus productos ARNm
resultan esenciales para el diagnóstico de la LMC y se utilizan para vigilar la
respuesta a los inhibidores de la cinasa BCR-ABL.

TRANSLOCACIONES CROMOSÓMÍCAS.

Cualquier tipo de reordenamiento cromosómico (translocaciones, inversiones,

amplificaciones e incluso pequeñas deleciones) puede activar los protooncogenes, pero el mecanismo más habitual descrito hasta la fecha
es la translocación cromosómica. Las translocaciones pueden activar los protooncogenes de dos maneras:

 Por reemplazo del promotor o potenciador, en cuyo caso la

translocación determina la sobreexpresión de un protooncogén permutando sus elementos reguladores por los del otro gen,
habitualmente el que más se expresa.

 Por la creación de un gen de fusión, en el que las secuencias

codificantes de los dos genes se fusionan en parte o en su totalidad y se expresa una nueva proteína quimérica de propiedades oncógenas

El LINFOMA DE BURKITT es un ejemplo de sobreexpresión de un protooncogén por una translocación. Translocación del cromosoma 8q24,
donde se localiza el gen MYC, y uno de los tres cromosomas que portan un gen de la inmunoglobulina. En su locus normal, MYC se
encuentra rigurosamente controlado y se expresa, sobre todo, por las células en fase de división activa. La translocación más habitual en el
linfoma de Burkitt desplaza el segmento del cromosoma 8, que contiene MYC hacia el cromosoma 14q32 (VER LIBRO FIG. 7-26), situándolo
cerca del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGH). En la mayoría de las ocasiones, la translocación elimina secuencias
reguladoras del gen MYC y las sustituye por regiones controladoras del gen ICH, que se expresa abundantemente por los linfocitos B. Las
secuencias codificantes MYC permanecen intactas y la proteína MYC es expresada de forma constitucional en grandes cantidades. La
presencia invariable de translocaciones MYC en los linfomas de Burkitt da testimonio de la importancia de la hiperactividad de MYC en la
patogenia de este tumor.

Para que ocurran estas (u otras) translocacíones, es necesario que se produzcan roturas simultáneas del ADN bicatenario en, al menos, dos
lugares del genoma, y que los extremos libres del ADN se unan después, creando dos cromosomas nuevos. La mayoría de estos accidentes
moleculares de las células linfoides ocurren supuestamente durante las tentativas de una recombinación normal del gen de los receptores
de antígenos (que se dan en los progenitores de los linfocitos B y T) o en la recombinación con conmutación de clase (limitada a los
linfocitos B maduros estimulados por los antígenos). No debe extrañar que los tumores con translocaciones de los genes de las
inmunoglobulinas se originen siempre en los linfocitos B y que los tumores con translocaciones de los genes de los receptores de los
linfocitos T se originen siempre en estas últimas. Los genes afectados varían, pero, al igual que con las translocaciones de MYC, el efecto
neto es la sobreexpresión de algunas proteínas con actividad oncógena.

EL CROMOSOMA FILADELFIA, característico de la LMC y de un subgrupo de leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B, constituye el
ejemplo prototípico de un reordenamiento cromosómico que crea un gen de fusión, codificador de una oncoproteína quimérica. En este
caso, las dos roturas cromosómicas se sitúan dentro del gen ABL del cromosoma 9 y dentro del gen BCR (región de rotura de
conglomerados) del cromosoma 22 (VER LIBRO FIG. 7-26). Luego, la unión no homóloga de los extremos causa una translocación
recíproca, creando un gen oncógeno de fusión BCR-ABL en el cromosoma 22 derivado (el denominado cromosoma Filadelfia).

El gen de fusión BCR-ABL codifica una proteína quimérica BCR-ABL con actividad tirosina cinasa constitutiva. Aunque las translocaciones de
la LMC y de las leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos B (B-ALL) resulten citogenéticamente idénticas, la estructura de los genes de
fusión BCR-ABL resultantes y de las proteínas codificadas por ellos suelen diferir ligeramente en estos dos tumores.

La BCR-ABL, proteínas de fusión que estimulan las vías señalizadoras oncógenas y, en ocasiones, han resultado dianas de tratamientos
eficaces. Otros genes oncógenos de fusión codifican factores nucleares que regulan la transcripción o la estructura de la cromatina.
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La leucemia promielocítica aguda (LPMA) casi siempre se asocia a una translocación recíproca entre los cromosomas 15 y 17, que produce
un gen de fusión PML-RARA , de esta forma:

 El gen de fusión codifica una proteína quimérica que contiene parte de la proteína llamada PML y parte del receptor α
del ácido retinoico (RARα). El RARα normal se une al ADN y activa la transcripción en presencia de retinoídes. Entre los genes con respuesta
a RARα se encuentran algunos que se necesitan para la diferenciación de los progenitores mieloides en neutrófilos.

 La oncoproteína PML-RARα tiene una afinidad disminuida por los retinoides, por lo que, en concentraciones fisiológicas,
los retinoides no se unen a PML-RARα en grado significativo. En este estado «no ligado», conserva la capacidad de unión al ADN, pero, en
lugar de activar la transcripción, la inhibe, reclutando represores de la transcripción. Esto interfiere la expresión de los genes necesarios
para la diferenciación, causando un
«apilamiento» de progenitores mieloides proliferantes que reemplazan los elementos normales de la médula ósea.

 Si se administran dosis farmacológicas, el ácido retinoico se une a PML-RARα y produce un cambio conformacional que
desplaza los complejos represores y recluta otros complejos que activan la transcripción. Este intercambio vence el bloqueo de la expresión
génica y hace que los progenitores mieloides neoplásicos se diferencien a neutrófilos y mueran, limpiando la médula en pocos días y
fomentando la recuperación de la hematopoyesis normal. Este tratamiento extraordinariamente eficaz es el primer ejemplo de terapia
diferenciadora, en la cual se induce la diferenciación de las células tumorales inmortales hacia su progenie madura, que posee una vida
limitada. Además, ha alentado los esfuerzos por desarrollar fármacos dirigidos contra otras oncoproteinas nucleares, a pesar de la dificultad
inherente a este problema.

DELECIONES

Es la perdida de genes supresores de tumores concretos. POR EJEMPLO

- Las deleciones del cromosoma 13q14, el lugar del gen RB, se asocian a retinobíastoma.
- La deleción del gen supresor de tumores VHL del cromosoma 3p es un acontecimiento muy habitual en los carcinomas de células
renales.

NO TODAS LAS DELECIONES PRODUCEN LA PÉRDIDA DE LA FUNCIÓN GÉNICA; algunas activan los oncogenes a través de los mismos
mecanismos que las translocaciones cromosómicas.
- Cerca del 25% de las leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos T tienen pequeñas deleciones del cromosoma 1, que yuxtapone
el protooncogén TAL1 a un promotor activo cercano, determinando una sobreexpresión del factor de transcripción TAL1.
- Las deleciones del cromosoma 5 de un subgrupo de cánceres pulmonares producen un gen de fusión oncógeno EML4-ALK, que
codifica una tirosina cinasa constitucionalmente activa.

AMPLIFICACIÓN GÉNICA.

La sobreexpresión de oncogenes también puede obedecer a la reduplicación

y amplificación de sus secuencias de ADN. Esta amplificación produce hasta
varios centenares de copias del oncogén en el linfocito T. Se observan dos
patrones que se excluyen mutuamente:
- Pequeñas estructuras extracromosómicas múltiples, denominadas
partículas dobles diminutas.
- Regiones de tinción homogenea. Inserción de los genes
amplificados en nuevos lugares cromosómícos, que a veces se hallan alejados
de la ubicación normal del oncogén en cuestión. Las regiones cromosómicas
afectadas carecen del patrón normal de bandas de tinción clara y oscura, y
aparecen homogéneas en los cariotipos (VER LIBRO FIG. 7-27). Desde una
perspectiva clínica, las amplificaciones más importantes son:
• Las de NMYC en el neuroblastoma
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• Las de ERBB2 en los cánceres de mama. El tratamiento con anticuerpos dirigidos contra el receptor de HER2, codificado por
ERBB2, constituye un tratamiento eficaz de este subgrupo molecular de cánceres de mama.

CROMOTRIPSIS
.
Un único acontecimiento, por el que se producen de docenas a centenares de roturas cromosómicas en parte o en la totalidad de un solo
cromosoma o de varios. Las células afectadas activan los mecanismos reparadores del ADN, que «cosen» los fragmentos de manera
aleatoria, dando origen a muchos reordenamientos cromosómicos y determinando también la pérdida de algunos segmentos
cromosómicos. Se ha formulado la hipótesis de que estos acontecimientos catastróficos activan simultáneamente al azar los oncogenes e
inactivan los supresores tumorales, lo que aceleraría la carcinogenia.

CAMBIOS EPIGENÉTICOS

Son factores distintos de la secuencia del ADN que regula la expresión del gen. Estos
factores abarcan:
- Modificaciones de las histonas catalizadas por enzimas asociadas con los
complejos reguladores de la cromatina
- La metilación del ADN, una modificación creada por las metiltransferasas del ADN.
- Proteínas peor caracterizadas que regulan la alta organización del ADN

Los núcleos de las células cancerosas presentan una forma anómala que puede adoptar las
variantes de hipercromasia, aglomeración de la cromatina o aclaramiento de la cromatina
(la denominada cromatina nuclear vesiculosa). Uno de los hallazgos más notables,
derivados de la secuenciación de los genomas del cáncer, ha sido la identificación de
numerosas mutaciones que afectan a genes que codifican proteínas epigenéticas reguladoras (TABLA 7-9).

Se han detectado alteraciones epigenéticas extensas en cánceres, que se pueden dividir, a grandes rasgos, en estas categorías:

• SILENCIAMIENTO DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES POR HIPERMETILACIÓN LOCAL DEL ADN.

Algunas células cancerosas despliegan una hipermetilación selectiva de los promotores de los genes supresores de tumores que determina
su silenciamiento transcripcional. De modo característico, la hipermetilación solo ocurre en un alelo y la función de la otra copia del gen
supresor de tumores afectados desaparece por otro mecanismo, como una mutación puntual invalidante o una deleción. El CDKN2A, es un
locus complejo que codifica dos supresores tumorales, p14/ ARF y p16/INK4a, que potencian la actividad de p53 y RB, respectivamente,
constituye uno de los diversos ejemplos de gen supresor de tumores que se hipermetila en varios cánceres.

• CAMBIOS GLOBALES DE LA METILACIÓN DEL ADN

. Además de la hipermetilación local de los genes supresores de tumores, muchos tumores presentan patrones anómalos de metilación del
ADN en sus genomas, a veces en forma de hipermetilación y otras de hipometilación. Los tumores que muestran, de manera habitual, una
metilación anómala del ADN, como la leucemia mieloide aguda, presentan, en ocasiones, mutaciones de genes que codifican las
metiltransferasas del ADN u otros factores que influyen en la metilación del ADN (V. TABLA 7-9), lo que hace pensar que las alteraciones
observadas tienen una base genética.
La consecuencia potencial de los cambios globales en la metilación es una expresión diferente de varios genes, que se sobreexpresan o
infraexpresan, en comparación con el estado normal, dependiendo de la naturaleza de los cambios locales.

• CAMBIOS DE LAS HISTORIAS.

Cambios de las histonas próximas a los genes que modifican la conducta celular. Estas alteraciones revisten, al parecer, una base genética,
achacable a mutaciones en las actividades de los complejos proteínicos que escriben, leen y borran las marcas de las histonas o que
colocan los nucleosomas sobre el ADN (V. TABLA 7-9).

 LA ESPECIFICIDAD DE ESTIRPE DE CIERTOS ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES POSEE UNA BASE
EPÍGENÉTÍCA. Los supresores tumorales y las oncoproteínas se agrupan, en dos categorías:

• Los que se encuentran mutados o desregulados, de alguna otra manera, en muchos cánceres (p. ej., RAS, MYC, p53).
• Los que están mutados en un subgrupo restringido de tumores (p. ej., VHLen los carcinomas de células renales, APC en
el carcinoma de colon) y, en consecuencia, poseen una restricción de estirpe.

La estirpe o estado de diferenciación de la célula cancerosa, como la de las células normales, se genera a través de modificaciones
epigenéticas que producen un patrón de expresión génica característico de ese tipo celular. Es evidente, por tanto, que los genes
cancerosos con restricción de estirpe solo actúan dentro de contextos epigenéticos, en los que las dianas oncógenas esenciales están
controladas por esos genes.

 EL EPIGENOMA CONSTITUYE UNA DIANA TERAPÉUTICA ATRACTIVA. Como el estado epigenético de la célula depende de
modificaciones reversibles llevadas a cabo por enzimas (en general, dianas adecuadas de los fármacos), se ha suscitado un enorme interés
por el desarrollo de medicamentos dirigidos contra los modificadores epigenómicos del cáncer y otras enfermedades. Los inhibidores de
las desacetilasas de histonas, que borran la cromatina eliminando grupos acetilo de las historias, están autorizados para su uso en
determinados tumores linfoides, y los inhibidores de la metilación del ADN se emplean ahora para tratar tumores mieloides, en parte, con
la idea de que estos fármacos reactiven los genes supresores de tumores.

 LOS CÁNCERES EXHIBEN UNA HETEROGENEIDAD EPIGENÉTICA LLAMATIVA. Se teme que los cánceres muestren, asimismo,
una extensa heterogeneidad epigenética de una célula a otra del mismo tumor. Una de las consecuencias de esta heterogeneidad es la
resistencia farmacológica. Así, las alteraciones epigenéticas pueden inducir resistencia de las células del cáncer de pulmón a los inhibidores
de la señalización de los receptores de EGF. Si se eliminan estos inhibidores, las células del cáncer de pulmón revierten a su estado previo
sensible al inhibidor. Cuando estas alteraciones están diseminadas, la plasticidad epigenética se suma a la heterogeneidad genética como
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una barrera más para la obtención de tratamientos curativos del cáncer.

ARN NO CODIFICANTES Y CÁNCER

Los micro-ARN (miARN) son pequeños AR monocatenarios no codificantes, con una longitud aproximada de 22 nucleótidos, que median
en la inhibición, específica de la secuencia, de la traducción del ARN mensajero (ARNm) a través de la acción de un complejo silenciador
inducido por el ARN (RlSC). Como los miARN controlan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celulares normales, no debe
sorprender su aportación a la oncogenia.

En muchos cánceres se ha reconocido una expresión alterada de miARN, asociada en ocasiones a amplificaciones y deleciones de los loci
miARN. La menor expresión de ciertos miARN aumenta la traducción de los miARM encoge-nos; estos miARN realizan una actividad
supresora de tumores. A la inversa, la sobreexpresión de otros miARN reprime la expresión de los genes supresores de tumores; estos
miARN fomentan el desarrollo tumoral y se conocen a menudo como onco-miARN.

Los ejemplos concretos de la contribución de los miARN al cáncer son numerosos; siguen los más conocidos:

• Onco-miARN. Se ha comprobado que el miARN-200 fomenta las transiciones de epitelio a mesénquima, que, al parecer,
resultan esenciales para la invasión y las metástasis; el mi A RN-155, identificado originalmente en el sitio de las inserciones retrovíricas de
los linfomas aviares, es sobreexpresado por muchos linfomas humanos de linfocitos B y regula al alza indirectamente un gran número de
genes que fomentan la proliferación, incluido MYC.

• miARN supresores de tumores. Las deleciones de ciertos miARN supresores de tumores, como miARN-15 y miARN- 16,
constituyen algunas de las lesiones genéticas más habituales de la leucemia linfática crónica, un tumor frecuente de las personas mayores.
En este sentido, parece que su pérdida ocasiona una regulación al alza de la proteína antiapoptósica BCL-2.

• Propiedades supresoras de tumores de los factores que procesan el miARN . El estudio de familias propensas a una serie
inusitada de neoplasias, entre otros ciertos tumores raros de ovario y testículo, ha llevado inesperadamente a la detección de defectos
germinales heterocigótícos de DICER, un gen que codifica una endonucleasa necesaria para el procesamiento y la producción de miARN
funcionales. Por tanto, DICER es un gen supresor de tumores en ciertos contextos celulares. Todavía se desconoce si la función supresora
de tumores de DICER proviene de su contribución al procesamiento de los miARN.

La participación de los miARN posiblemente constituya la punta del iceberg con relación a la función de los ARN no codificantes en el
cáncer. Los análisis genómicos sistemáticos han revelado que más del 60% de los genomas se transcriben hacia ARN, la mayor parte de él
no codificante y con una supuesta función reguladora. Estos ARN no codificantes pertenecen a varias categorías: ARN que interacciona con
piwi (ARNpi), el tipo más habitual de ARN pequeño no codificante, que (igual que los miARN) contribuye, al parecer, al silenciamiento
génico postranscrípcíonal, ARNsno, con importancia para la maduración del ARNr y el ensamblado de los ribosomas, y ARN largos no
codificantes (ARNlinc), algunos de los cuales regulan la actividad de los «redactores» cromatínicos, factores que modifican las histonas y,
por tanto, controlan la expresión génica. Las anomalías en la expresión de estos ARN reguladores se han implicado, asimismo, en diversas
enfermedades humanas, incluido el cáncer, y es muy probable que aparezcan muchos más ejemplos de asociación con el cáncer.

BASE MOLECULAR DE LA ONCOGENIA EN VARIAS ETAPAS

Dado que los tumores malignos han de adquirir varias «características» del cáncer, es lógico que el cáncer ocurra por la acumulación
escalonada de diversas mutaciones que actúan de forma complementaria hasta producir el tumor completamente maligno. La idea de que
los tumores malignos surgen después de una secuencia prolongada de acontecimientos se apoya en estudios epidemiológicos,
experimentales y moleculares; el estudio de los oncogenes y de los genes supresores de tumores ha proporcionado una base molecular
firme del concepto de la carcinogenia en varias etapas. La secuenciación extensa del genoma en los cánceres ha revelado desde un número
tan bajo como 10 o más mutaciones en algunas leucemias, hasta varios miles de mutaciones en tumores originados tras la exposición
crónica a carcinógenos, como los cánceres de pulmón asociados al consumo de cigarrillos. Es verdad que la presencia de varias mutaciones
hace pensar que no basta con una sola mutación para producir un cáncer, pero, como ya se ha mencionado, suele resultar difícil averiguar
qué mutaciones de un tumor resultan oncógenas y qué otras «pasajeras», es decir, no confieren ninguna ventaja al linfocito T.

¿Cuántas mutaciones se necesitan para establecer un tumor completamente maligno? proviene de las tentativas empíricas para transformar
células humanas normales con diversas combinaciones de oncogenes, algunos derivados de virus transformantes. Por ejemplo, las células
epiteliales humanas normales se pueden transformar mediante la siguiente combinación de episodios:

- activación de RAS.

- inactivación de la RB.

- inactivación de la p53.

- inactivación de la PP2A, una fosfatasa supresora de tumores que actúa como reguladora negativa de muchas vías
señalizadoras.

- expresión constitutiva de la telomerasa.

Un ejemplo clásico de la adquisición progresiva del fenotipo maligno es el CARCINOMA DE COLON. Muchos de estos cánceres evolucionan
a través de una serie de etapas que se reconocen morfológicamente: hiperplasia epitelial de colon, seguida de la formación de adenomas
que aumentan paulatinamente de tamaño pata finalmente experimentar una transformación maligna. De hecho, los análisis moleculares de
las proliferaciones en cada una de estas etapas indican que las lesiones precancerosas contienen menos mutaciones que los
adenocarcinomas y revelan la tendencia a la adquisión de mutaciones concretas (FIGURA 7-42).

Según este esquema. la inactivación del gen supresor de tumores APC es lo primero que ocurre; luego sigue la activación de RAS y, por
último, la pérdida del gen supresor de tumores de 18q y la pérdida de TP53. Si bien para la carcinogenia se requieren varias mutaciones,
incluida la ganancia de oncogenes y la pérdida de supresores tumorales, no parece que la secuencia temporal precisa de las mutaciones
sea fija, sino que varía de un órgano a otro y de un tipo de tumor a otro. Existen también pruebas similares de una progresión escalonada
de otras lesiones precursoras conocidas hacia cánceres epiteliales, por ejemplo, las displasias del cuello uterino, las hiperplasias del
endometrio o la evolución del cáncer oral.
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AGENTES CANCERIGENOS E INTERACCIONES CELULARES ETAPAS DE LA CARCINOGENÍA QUÍMICA

 La iniciación se debe a la exposición de las células a una dosis suficiente

de una sustancia cancerígena; la célula iniciada se altera y puede originar un tumor. Sin
embargo, la iniciación no basta para que se forme el tumor (V. FIG. 7-43, GRUPO DE
TRATAMIENTO 1).
 La iniciación produce un daño permanente del ADN (mutación); por eso,
es un suceso rápido e irreversible y tiene «memoria». De aquí que los tumores se
produzcan tras una sola aplicación del iniciador, incluso si se demora durante varios meses
la aplicación del agente promotor (V. FIG. 7-43, GRUPO DE TRATAMIENTO 3).

 Los promotores pueden hacer que surjan tumores a partir de células

iniciadas, pero, por sí solos, no son capaces de producirlos. Es más, cuando el agente
promotor se aplica antes, y no después del iniciador, no aparecen tumores (V. FIG. 7-43,
GRUPO DE TRATAMIENTO 4). Esto indica que, contrariamente a los efectos de los iniciadores, los cambios celulares resultantes de la
aplicación de promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles. Los promotores potencian la proliferación de las células
iniciadas, efecto que contribuye a la adquisición de nuevas mutaciones.

Todos los cancerígenos químicos iniciadores son electrófilos sumamente reactivos (poseen átomos con deficiencia de electrones) que
pueden reaccionar con sitios nucleofilos (ricos en electrones) de las células. Sus objetivos son el ADN, el ARN y las proteínas, y, en
ocasiones, estas interacciones producen la muerte celular. Es evidente que la iniciación inflige un daño no letal al ADN, que no se puede
reparar. La célula mutada transmite, a continuación, las lesiones del ADN a las células hijas. Las sustancias químicas que inician la
carcinogenia se pueden clasificar en dos categorías: de acción directa y de acción indirecta.

CARCINÓGENOS DE ACCIÓN DIRECTA

Los carcinógenos de acción directa NO requieren su conversión metabólica para actuar. La mayoría son carcinógenos débiles, pero algunos
revisten importancia porque se usan como quimioterápicos {p. ej., alquilantes). Resulta paradójico que, en algunos casos, estas sustancias
hayan curado, controlado o demorado con éxito la recidiva de ciertos tipos de cáncer (p. ej., leucemia, linfoma y carcinoma de ovario) para
producir más tarde un segundo cáncer, habitualmente una leucemia mieloide aguda. El
riesgo del cáncer inducido es bajo, pero su existencia obliga a un uso cabal de estas
sustancias.

CARCINÓGENOS DE ACCIÓN INDIRECTA

Esta denominación alude a sustancias químicas que precisan una conversión metabólica
para transformarse en carcinógenos activos; el producto cancerígeno del metabolismo se
denomina CARCINOGENO DEFINITIVO. Algunos de los carcinógenos químicos indirectos
más potentes (HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS) están presentes en combustibles fósiles.
También pueden producirse a partir de grasas anímales durante el asado (incluso a la
parrilla) de carnes, y están presentes en carnes y pescados ahumados

Otro como el BENZOPÍRENO (componente activo del hollín), se forman durante la

combustión a alta temperatura del tabaco de los cigarrillos y se hallan implicados en la
etiopatogenía del cáncer pulmonar.

Las AMINAS AROMÁTICAS y los COLORANTES AZOICOS son otro grupo de carcinógenos
de acción indirecta muy utilizados en otras épocas en las industrias de colorantes anilínicos
y gomas. (VER LIBRO TABLA 7-10)

La mayoría de los carcinógenos químicos precisa una activación metabólica para

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transformarse en carcinógenos definitivos (V. FIG. 7-44). Algunas vías metabólicas

inactivan (desintoxican) el procarcinógeno o sus derivados. Casi todos los
carcinógenos conocidos son metabolizados por monooxigenasas dependientes del
citocromo P-450. Los genes que codifican estas enzimas son polimorfos, y la
actividad e inducibilidad de estas enzimas varía de forma considerable entre las
personas. Como estas enzimas resultan esenciales para activar los procarcinógenos,
la susceptibilidad a la carcinogenia depende, en parte, de las variantes polimorfas
particulares que hereda la persona. Por eso, es posible evaluar el riesgo de cáncer de
una persona concreta a través del análisis genético de estos polimorfismos
enzimáticos.

Los fumadores de pocos cigarrillos con el genotipo CYP1A1 sensible corren un riesgo
siete veces mayor de cáncer de pulmón, en comparación con los fumadores con este
genotipo permisivo

La edad, el sexo y el estado nutricional también influyen en la dosis interna de las

sustancias tóxicas producidas y, en consecuencia, en el riesgo de aparición de cáncer
en una persona concreta.

DIANAS MOLECULARES DE LOS CARCINÉGENOS QUÍMICOS

Como la transformación maligna se debe a mutaciones, no debe extrañar que casi

todas las sustancias químicas iniciadoras ataquen el ADN y sean mutágenas. No se
conoce una única alteración asociada a la iniciación del cáncer, ni tampoco una
predisposición aparente para que los iniciadores determinen mutaciones de genes
concretos. Se cree que las mutaciones se producen en todo el genoma y que las
células que, por azar, sufren el daño de los «sospechosos habituales», oncogenes y
supresores tumorales como RAS y TP53, adquieren una ventaja selectiva potencial y
corren riesgo de transformación ulterior.

Esto no quiere decir que las mutaciones inducidas por los carcinógenos sean totalmente aleatorias. Debido a su estructura química, ciertos
carcinógenos interfieren de preferencia con determinadas secuencias o bases del ADN y ocasionan, por consiguiente mutaciones
agrupadas en «puntos calientes » o enriquecidas con determinadas sustituciones de bases.

Un ejemplo ilustrativo de un carcinógeno químico asociado a un «punto caliente» mutacional es la AFLATOXINA B1, una sustancia natural
producida por ciertas cepas de mohos, llamados Aspergíltus. Aspergillus crece sobre granos y frutos secos almacenados de forma
inapropiada, y se observa una fuerte correlación entre la cantidad de este contaminante en los alimentos y la incidencia de
hepatocarcinoma en regiones de África y del Lejano Oriente. Curiosamente, los hepatocarcinomas asociados a la afiatoxina B1 tienden a
mostrar una mutación concreta en TP53, una transversión G: C = T: A del codón 249 que determina el reemplazo de arginina por serína en
la proteína p53. En cambio, las mutaciones de TP53 ocurren pocas veces en los tumores hepáticos de regiones en las que no se da la
contaminación por aflatoxina de los alimentos y son muy pocas las mutaciones del codón 249.

Por razones análogas, los cánceres de pulmón asociados al tabaco representan una carga mutacional 10 veces mayor, por término medio,
que los cánceres de pulmón de los no fumadores; este exceso de mutaciones se caracteriza por un poderoso sesgo hacia determinadas
sustituciones de bases que producen los carcinógenos del humo de los cigarrillos (la proverbial «pistola tabáquica »). Cuando se sistematice
la secuenciación de los genomas del cáncer, es probable que se descubran otras «improntas de los carcinógenos»: estas asociaciones
resultarán útiles para los estudios epidemiológicos de carcinogenia química.

OTROS CARCINÓGENOS
Algunos potenciales de carácter laboral y doméstico son el cloruro de vinilo, el arsénico, el níquel, el cromo, los insecticidas, los fungicidas y
los bifenilos policlorados. Por último, los nitritos usados como conservantes de los alimentos han suscitado inquietud, porque producen una
nitrosilación de las aminas contenidas en los alimentos. Se sospecha que las nitrosaminas así formadas son cancerígenas.

PROMOCIÓN DE LA CARCINOGENIA QUÍMICA

Los promotores son sustancias químicas no mutágenas que, en cambio, estimulan la proliferación celular. SIN PROLIFERACIÓN, NO HAY
TUMOR. Si un tejido normalmente se encuentra quiescente, como el hígado, el agente
iniciador puede producir el estímulo mitógeno. Así ocurre cuando el iniciador carcinógeno resulta tóxico y destruye un gran número de
células, estimulando a continuación la regeneración de las células supervivientes.

El potencial cancerígeno de los iniciadores solo se descubre tras la administración

posterior de promotores (p. ej., ésteres de forbol, hormonas, fenoles y
medicamentos), que, por definición, no producen tumores. La aplicación de
promotores determina la proliferación y expansión clonal de las células iniciadas
(mutadas). Después de su estímulo para proliferar, los subclones de células iniciadas
experimentan varias mutaciones adicionales y, al final, aparece un clon canceroso
con todas las características distintivas necesarias. Por ejemplos se encuentran la
estimulación estrogénica desinhibida del endometrio y de la mama, y los procesos
inflamatorios crónicos asociados con la reparación tisular (p. ej., enfermedad
inflamatoria intestinal, hepatitis crónica y esófago de Barrett).

CARCINOGENIA DE LA RADIACIÓN

La energía radiante, en forma de rayos ultravioleta de la luz solar o como radiación

electromagnética ionizante y articulada, resulta cancerígena. La luz ultravioleta
contribuye, sin duda, a los cánceres de piel, y la exposición a la radiación ionizante
por razones médicas o laborales, accidentes en centrales nucleares o detonaciones
de bombas atómicas ha ocasionado diversos tipos de cánceres. Pese a que la contribución de la radiación a la carga humana total del
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cáncer probablemente sea pequeña, la latencia perfectamente conocida del daño causado por la energía radiante y su efecto acumulativo
exigen períodos extremadamente largos de observación y dificultan una evaluación de su significado pleno.

RADIACIONES ULTRAVIOLETA

La exposición a las radiaciones ultravioleta derivadas del sol, en particular de las personas de piel clara, comporta una mayor incidencia de
carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular y melanoma de la piel.
La magnitud del riesgo depende del tipo de radiación ultravioleta, la intensidad de la exposición y la cantidad del «manto protector» de
melanina de la piel, que absorbe la luz.

Los cánceres de tipo distinto del rnelanorna de la piel se asocian a la exposición total acumulada a la radiación ultravioleta, mientras que los
melanornas se asocian a una exposición intensa intermitente, por ejemplo, a baños solares. La franja ultravioleta del espectro solar se
puede dividir en tres intervalos de longitud de onda:

- las radiaciones ultravioleta A (320-400 nrn)

- las B (280-320 nm) inducen los cánceres de la piel.
- las C (200-280 nm) aunque poseen un efecto mutágeno potente, no se consideran relevantes, ya que son filtradas por
la capa de ozono querodea la tierra.

La CARCINOGENÍA DE LA LUZ ULTRAVIOLETA B se debe a la formación de dímeros pirimidinicos en el ADN. Si el ADN absorbe la energía
de un fotón de luz ultravioleta, el resultado es una reacción química que produce un entrecruzamiento covalente de bases de pirimidina, en
particular de residuos adyacentes de timidina en la misma hebra de ADN. Esto distorsiona la hélice del ADN e impide el emparejamiento
correcto del dímero con las bases de la hebra opuesta de ADN. Los dímeros de pirimidina son reparados por la vía de reparación por
escisión de nucleótidos. Esta vía tiene cinco etapas, y en las células de los mamíferos en este proceso pueden participar 30 proteínas o más.
Se cree que la exposición excesiva al sol desborda la capacidad de la vía reparadora por escisión de nucleótidos y que entran en escena
mecanismos reparadores del ADN sin plantilla, propensos a los errores, que proporcionan la supervivencia de la célula a costa de
mutaciones genómicas, las cuales, en ocasiones, provocan el cáncer.

La importancia de la vía reparadora del ADN por escisión de nucleótidos se ilustra de forma muy gráfica por la elevada frecuencia de
cánceres entre personas con el trastorno hereditario xerodermia pigmentaría.

RADIACIÓN IONIZANTE

Las radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos -y) y las partículas

(partículas ex, partículas 13, protones, neutrones) son todas
cancerígenas. Existe una jerarquía de vulnerabilidad de los diferentes
tejidos a los cánceres inducidos por la radiación en el ser humano.
Los más habituales son las leucemias mieloides (tumores de los
granulocitos y sus precursores). Les sigue de cerca el cáncer de
tiroides, pero solo entre los jóvenes. Dentro de la categoría
intermedia se sitúan los cánceres de mama, pulmones y glándulas
salivales. En cambio, la piel, los huesos y el tubo digestivo son
bastante resistentes a las neoplasias inducidas por la radiación, pese
a que las células epiteliales del tubo digestivo sean vulnerables a los
efectos agudos y citolíticos de la radiación, y la piel constituya «la
primera línea de defensa» frente a todas las radiaciones externas.
Con todo, el médico no debe olvidar algo: prácticamente cualquier
célula se puede transformar en cancerosa tras una exposición
suficiente a la energía radiante.