1 s2.0 S0210570521000583 Main

Gastroenterología y Hepatología 44 (2021) 519---535
Gastroenterología y Hepatología
www.elsevier.es/gastroenterologia
REVISIÓN
Microbiota intestinal y salud

Julia Álvarez a,b , José Manuel Fernández Real c,d , Francisco Guarner e,∗ ,
Miguel Gueimonde f , Juan Miguel Rodríguez g , Miguel Saenz de Pipaon h,i
e Yolanda Sanz j
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Meco, Madrid, España
b
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
c
Unitat de Diabetis, Endocrinologia i Nutrició, Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Universitat de Girona, Girona, España
d
CIBERobn Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, España
e
Unidad de Investigación de Aparato Digestivo, Vall d’Hebron Institut de Recerca, Barcelona, España
f
Departamento de Microbiología y Bioquímica de Productos Lácteos, IPLA-CSIC, Villaviciosa, Asturias, España
g
Departamento de Nutrición y Ciencia de los Alimentos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
h
Servicio de Neonatología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
i
Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
j
Ecología Microbiana, Nutrición y Salud, Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos, Consejo Superior de Investigaciones
Científicas (IATA-CSIC), Valencia, España
Recibido el 19 de noviembre de 2020; aceptado el 24 de enero de 2021

Disponible en Internet el 27 de febrero de 2021
PALABRAS CLAVE Resumen El cuerpo humano está poblado por miríadas de microorganismos en toda su super-
Disbiosis; ficie y en las cavidades conectadas con el exterior. Los colonizadores microbianos del intestino
Eubiosis; (microbiota) son parte funcional y no prescindible del organismo humano: aportan genes (micro-
Simbiosis; bioma) y funciones adicionales a los recursos de nuestra especie, y participan en múltiples
Enfermedades procesos fisiológicos (desarrollo somático, nutrición, inmunidad, etc.). Algunas enfermedades
crónicas crónicas no transmisibles de la sociedad desarrollada (atopias, síndrome metabólico, enferme-
no-transmisibles; dades inflamatorias, cáncer y algunos trastornos de la conducta) se asocian a disbiosis: pérdida
Industrialización; de riqueza de especies en la microbiota intestinal y desviación del entorno microbiano ances-
Antibióticos; tral. Los cambios en la transmisión vertical del microbioma, el uso de antisépticos y antibióticos
Dieta; y los hábitos dietéticos de la sociedad industrializada parecen estar en el origen de la disbiosis.
Probióticos Generar y mantener diversidad en la microbiota es un nuevo objetivo clínico para la promoción
de salud y la prevención de enfermedades.
© 2021 El Autor(s). Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo
la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: fguarner@telefonica.net (F. Guarner).
https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2021.01.009
0210-5705/© 2021 El Autor(s). Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
J. Álvarez, J.M. Fernández Real, F. Guarner et al.
KEYWORDS Gut microbes and health

Dysbiosis;
Abstract The human body is populated by myriads of microorganisms throughout its surface
Eubiosis;
and in the cavities connected to the outside. The microbial colonisers of the intestine (micro-
Symbiosis;
biota) are a functional and non-expendable part of the human organism: they provide genes
Chronic
(microbiome) and additional functions to the resources of our species and participate in mul-
non-communicable
tiple physiological processes (somatic development, nutrition, immunity, etc.). Some chronic
diseases;
non-communicable diseases of developed society (atopias, metabolic syndrome, inflammatory
Industrialisation;
diseases, cancer and some behaviour disorders) are associated with dysbiosis: loss of species
Antibiotics;
richness in the intestinal microbiota and deviation from the ancestral microbial environment.
Diet;
Changes in the vertical transmission of the microbiome, the use of antiseptics and antibiotics,
Probiotics
and dietary habits in industrialised society appear to be at the origin of dysbiosis. Generating
and maintaining diversity in the microbiota is a new clinical target for health promotion and
disease prevention.
© 2021 The Author(s). Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under
the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Introducción por parto vaginal tienen una microbiota inicial que se ase-
meja a la de la vagina materna, mientras que los nacidos
La salud de un individuo depende de su biología (genética, mediante cesárea muestran perfiles propios de la piel o
desarrollo, envejecimiento), estilo de vida (alimentación, del ambiente6 . Los recién nacidos prematuros presentan
ejercicio, consumo de fármacos, hábitos tóxicos, etc.), niveles reducidos de anaerobios, como Bifidobacterium o
medio ambiente (factores externos físicos, químicos, bio- Bacteroides, y niveles más elevados de enterobacterias, que
lógicos, psicosociales, socioculturales, etc.) y del sistema incluyen patógenos potenciales (Escherichia coli o Klebsiella
sanitario que le atiende (utilización de servicios, eficacia, pneumoniae)7 . Los antibióticos, incluso los administrados a
eficiencia, etc.). La colonización microbiana está impli- la madre en forma de profilaxis, alteran la adquisición de la
cada, de un modo u otro, en muchas de esas variables. microbiota intestinal8 .
En concreto, la investigación experimental y clínica de la La microbiota de los niños con lactancia materna exclu-
última década ha subrayado el impacto funcional de las siva muestra dominancia de microorganismos beneficiosos,
comunidades microbianas que habitan el intestino de los como las bifidobacterias, en comparación con los niños
animales, incluyendo el ser humano. La microbiota intesti- alimentados con fórmulas9 . Otros factores como la presen-
nal juega un papel relevante en la salud y en la enfermedad. cia de hermanos mayores, mascotas o el ambiente rural
Aunque todavía no tenemos respuestas definitivas para des- o urbano también influyen5 . Con la introducción de la ali-
cribir cómo es la simbiosis óptima entre microorganismos mentación sólida y la retirada de la lactancia hay cambios
y hospedador, o cuál es la proporción o combinación de importantes, y los filos Bacteroidetes y Firmicutes pasan a
microorganismos más adecuada para cada individuo, existen ser dominantes para el resto de la vida. Aumenta progresiva-
evidencias científicas básicas que el médico debe conocer y mente la diversidad microbiana, la capacidad para degradar
aplicar en su práctica clínica. hidratos de carbono complejos y xenobióticos, y la de pro-
ducir vitaminas. A los 3 años, la microbiota se asemeja a
la del adulto5 , aunque algunos grupos microbianos alcanzan
Composición y funciones de la microbiota sus niveles definitivos en la adolescencia10 .
intestinal En el adulto, el 90% de las bacterias intestinales
pertenecen a 2 filos: Bacteroidetes y Firmicutes. Las Proteo-
La colonización microbiana y el desarrollo de una micro- bacterias, Actinobacterias, Fusobacterias y Verrucomicrobia
biota intestinal propiamente dicha comienza en el parto, completan el 10% restante junto con pocas especies del
aun cuando pueda existir una exposición limitada a microor- dominio Arquea11 . La microbiota intestinal humana incluye
ganismos durante la etapa fetal1 . La microbiota intestinal es también levaduras, fagos y protistas. El componente viral
clave para el desarrollo del sistema inmunitario y la homeos- está dominado por bacteriófagos. Se sabe que juegan un
tasis del individuo2 , y las primeras fases de colonización papel crucial en la configuración del ecosistema, mediante
son cruciales. Experimentos en animales libres de gérme- el control de la proliferación de especies dominantes y la
nes demuestran que la colonización microbiana en etapas transferencia horizontal de genes, pero la gran mayoría de
tempranas de la vida induce funciones tróficas e inmunita- las secuencias virales comparten poca o ninguna homolo-
rias, pero esto ya no ocurre si la colonización se retrasa a la gía con las bases de datos de referencia12 . Las levaduras
edad adulta3,4 . forman una comunidad relativamente poco diversa, se iden-
La adquisición de la microbiota está influida por numero- tifican menos de 20 especies en el intestino del adulto sano,
sos factores5 : tipo de parto, edad gestacional, alimentación su abundancia relativa es 4 a 5 órdenes de magnitud menor
inicial, exposición a antibióticos, etc. Los bebes nacidos que la de las bacterias, pero tienen tamaño celular y genoma
520
mucho mayor, aportando recursos funcionales que se inte- donde hay alta densidad de microorganismos con recursos
gran en el ecosistema13 . metabólicos adicionales. El proceso más común es la fer-
Los géneros bacterianos principales se muestran en la mentación de hidratos de carbono complejos, que generan
figura 1. A nivel de cepa, cada individuo alberga un patrón ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente ácido
distintivo de comunidades microbianas con muchas cepas acético, propiónico y butírico, que son utilizados por los
únicas que no se encuentran en otros individuos. Hay dife- enterocitos como fuente de energía o pasan al torrente
rencias entre los distintos tramos del tubo digestivo, y circulatorio alcanzando órganos distales y ejerciendo impor-
también entre las heces y la mucosa intestinal de un mismo tantes funciones19 . Es también importante la producción de
individuo, aunque generalmente se detectan las mismas compuestos bioactivos como vitaminas del grupo B o la vita-
cepas en proporciones distintas. Los estudios longitudina- mina K20,21 .
les demuestran que factores tales como la dieta, la ingesta La microbiota intestinal transforma compuestos dieté-
de fármacos, los viajes o el tiempo de tránsito colónico, ticos inactivos en moléculas bioactivas. Un ejemplo es la
generan variabilidad en la composición microbiana de las trasformación de algunas isoflavonas de la soja en compues-
muestras fecales de un mismo individuo, pero las diferen- tos con actividad estrogénica como el equol22 . La microbiota
cias entre distintos sujetos son mucho mayores que las también puede generar compuestos potencialmente tóxi-
variaciones intra-individuales. Estas fluctuaciones pueden cos, como la formación de trimetilamina a partir de colina
ser notables, pero el ecosistema microbiano tiende a vol- y carnitina presentes en la dieta23 . La trimetilamina, que
ver a su patrón típico. La resiliencia es una característica se absorbe y se transforma en óxido de trimetilamina
importante de un ecosistema microbiano intestinal sano y (TMAO) en el hígado, es factor de riesgo de enfermedad
consiste en la capacidad de volver al estado previo a la per- cardiovascular24 .
turbación, por ejemplo, después de un episodio de diarrea La extracción microbiana de energía a partir de un ali-
aguda o después de un tratamiento con antibióticos14 . mento es variable y depende de la composición microbiana.
Aunque cada individuo alberga una composición dis- La microbiota también regula el almacenamiento de lípidos,
tintiva, la estructura global conforma unos patrones que por lo que su papel en la obesidad y el síndrome metabólico
se repiten en distintos individuos y se definieron como está siendo objeto de investigación25 . El trasplante fecal de
enterotipos. El concepto de enterotipo sugiere que el ecosis- ratones obesos a ratones normopeso es capaz de transfe-
tema microbiano en el intestino humano conforma estados rir el fenotipo, haciendo que los últimos ganen más peso
internos de simbiosis entre los distintos miembros de la y almacenen más grasa26 . Por tanto, la microbiota intesti-
comunidad microbiana, probablemente determinados por nal ejerce un papel regulador relevante para la homeostasis
las propias redes metabólicas o sociales en las que se metabólica del individuo.
integran. Estas interacciones explican la estabilidad y la
resiliencia de un ecosistema sujeto a fluctuaciones. Los
individuos del enterotipo 1 se caracterizan por la domi- Maduración y regulación de la función de barrera y
nancia de Bacteroides, los del enterotipo 2 por la de del sistema inmunitario
Prevotella y los del enterotipo 3 por la de Ruminococcus
o Bifidobacterium11 . La dieta es uno de los principales con- El tracto gastrointestinal (TGI) ha desarrollado mecanis-
dicionantes de los enterotipos (sección 5.1). mos de defensa frente a agentes ambientales adversos a
Con la llegada de la senescencia se inicia un nuevo los que está expuesto por vía oral (alérgenos, contami-
periodo de inestabilidad. El envejecimiento se asocia a pér- nantes, patógenos, etc.), manteniendo, al mismo tiempo,
dida de diversidad microbiana y cambios en los niveles tolerancia hacia la microbiota comensal residente o las
de algunos microorganismos15,16 . Los cambios se correlacio- proteínas de la dieta. Los microorganismos intestinales
nan con una disfunción inmunitaria que se ha denominado influyen en el desarrollo y en la función del sistema inmu-
«inflammaging», con incremento del estado inflamato- nológico, y la rotura de este equilibrio con su anfitrión
rio y detrimento de la capacidad de generar respuestas puede dar lugar a desregulación inmunológica, y contribuir
inmunitarias adaptativas. Los niveles de microorganismos a la aparición de trastornos inflamatorios y autoinmunes
con capacidad antiinflamatoria, como Faecalibacterium crónicos27 .
prausnitzii, y otros microorganismos beneficiosos como las El TGI es una barrera selectiva constituida por células
bifidobacterias, están disminuidos17 . La modulación del epiteliales, que limitan el contacto directo de microor-
microbioma o la administración de algunos de estos micro- ganismos, residentes o transeúntes, con células inmunes
organismos, podría contribuir a frenar el declive fisiológico especializadas de la lámina propia, y su propagación sisté-
relacionado con el envejecimiento. De hecho, la adminis- mica, contribuyendo a la homeostasis inmunológica (fig. 2).
tración de Akkermansia muciniphila es capaz de reducir Esta barrera incluye enterocitos (90-95%), células ente-
síntomas degenerativos y prolongar la vida en un modelo roendocrinas, células caliciformes (goblet), células M que
de progeria18 . participan en la captura de antígenos y células Paneth. Las
células caliciformes secretan glicoproteínas de mucina, que
en el intestino grueso se ensamblan generando 2 capas de
Digestión y metabolismo moco y, a través de la más externa, se atrapa a un gran
número de microbios, evitando su acceso al epitelio y facili-
La microbiota intestinal ejerce un papel clave en el proceso tando su eliminación en las heces28 . En el intestino delgado
digestivo y la regulación metabólica del hospedador. Parte se encuentran las células Paneth responsables de la secre-
de los alimentos no se degradan completamente por enzimas ción de péptidos antimicrobianos (defensinas, Reg-gamma,
humanos, y los residuos que no se absorben llegan al colon etc.), que inhiben el crecimiento de determinadas bacterias
521
Figura 1 Composición bacteriana de la microbiota intestinal a nivel de género y a nivel de fílum o clase, obtenida mediante
secuenciación masiva de ADN extraido de muestras fecales de individuos españoles y daneses de la cohorte MetaHIT (datos publicados
en la referencia Arumugam et al.11 ).
Figura 2 Representación esquemática de la influencia de la microbiota y sus metabolitos sobre la función barrera del intestino y
el sistema inmunitario y neuroendocrino (diseño original de Yolanda Sanz).
e impiden su contacto directo con el epitelio29 . A su vez, las La microbiota comensal también tiene un efecto trófico,
bacterias comensales regulan la expresión de los genes que influyendo en la proliferación de las células epiteliales y
codifican la mucina (MUC-2, MUC-3) y modifican su patrón de el mantenimiento de las uniones intercelulares estrechas y,
glicosilación, así como la producción de péptidos antimicro- de este modo, contribuye a fortalecer la función del epi-
bianos, contribuyendo a regular la adhesión, colonización e telio como barrera física frente a la entrada de agentes
invasión microbiana27,29 . exógenos30 . La producción de inmunoglobulina A secretora
522
(IgAs) constituye otro mecanismo defensivo que limita el Influencia sobre el sistema neuroendocrino
acceso de bacterias a la mucosa. Las células dendríticas
reconocen y capturan pequeñas cantidades de bacterias e La microbiota y los metabolitos que se generan en el intes-
interaccionan con las células B y T de las placas de Peyer, tino a partir de la dieta, configuran señales neurales y
activando la producción de IgA específicas. Estas IgAs son endocrinas que influyen en órganos y tejidos distantes. De
transportadas a través del epitelio y, una vez en la luz, se une este modo, la microbiota contribuye a funciones tan diver-
a bacterias intestinales contribuyendo al control de patóge- sas como la regulación del balance energético (ingesta,
nos, neutralizando toxinas y favoreciendo su eliminación31 . gasto energético, metabolismo de la glucosa, etc.), así como
En la lámina propia, los macrófagos fagocitan y elimi- otras que dependen del sistema nervioso, incluyendo fun-
nan los microorganismos que hubieran penetrado a través ciones cognitivas, estado de ánimo y comportamiento (eje
del epitelio intestinal. Las células dendríticas parecen estar microbiota-intestino-cerebro).
más implicadas en la coordinación entre inmunidad innata La microbiota comensal, a través de la generación de
y adaptativa. Las bacterias u otros antígenos capturados AGCC, ejerce efectos tróficos sobre la mucosa intestinal y
por células dendríticas son llevados a ganglios linfáticos activan diversos receptores (GPR41 y GPR43), que estimu-
mesentéricos, donde pueden influir en la diferenciación de lan la producción de hormonas enteroendocrinas por parte
los linfocitos T en células efectoras o reguladoras, según de las células L, como el péptido similar al glucagón (GLP-1)
el tipo de estímulo antigénico y el tono inflamatorio. La o el péptido tirosina-tirosina (PYY). Los AGCC y los pépti-
homeostasis intestinal se mantiene mediante un sistema de dos enteroendocrinos contribuyen a regular la homeostasis
controles y equilibrios entre las células T efectoras infla- energética, modulando aspectos como el metabolismo de
matorias, que incluyen las células Th1 (CD4+ y CD8+ que la glucosa, la sensibilidad a la insulina, la termogénesis y
migran al epitelio convirtiéndose en linfocitos intraepite- el apetito, a través de efectos endocrinos sobre órganos
liales), las células Th17 y las células T reguladoras Foxp3+ periféricos (hígado y el tejido adiposo blanco y marrón), y
antiinflamatorias (Tregs) que participan en el desarrollo de mediante vías señalización neural (sistema nervioso enté-
tolerancia. Las bacterias comensales están implicadas en el rico y autónomo) que llegan al sistema nervioso central,
desarrollo de células Tregs, la ausencia de respuesta por donde se integran las señales que regulan el balance ener-
parte de las células T efectoras y la inducción de apoptosis gético a corto (GLP-1) y largo plazo (insulina, leptina)34 . Más
o anergia de las células T, evitando la inflamación crónica recientemente se ha sugerido que otros metabolitos resul-
y los fenómenos autoinmunes. Además, las células dendríti- tantes de la actividad metabólica de la microbiota sobre la
cas activadas interactúan con células B y T de las placas dieta, como los indoles, pueden incrementar la sensibilidad
de Peyer, induciendo la producción de inmunoblogulinas, de las neuronas aferentes del colon al GLP-1, contribu-
tanto las secretoras como las que ejercen una protección yendo a los efectos de esta hormona sobre la homeostasis
sistémica27 . energética34 . Además, la microbiota intestinal participa en
Las células linfoides innatas (CLI) se localizan en el epi- el metabolismo y en la circulación entero-hepática de las
telio intestinal y la lámina propia32 , y están involucradas en sales biliares, y contribuye a la generación de ácidos bilia-
el mantenimiento de respuestas inmunes apropiadas a los res secundarios, que interaccionan con el receptor TGR5,
distintos microorganismos, potenciando la inmunidad adap- induciendo diferenciación y aumento de células L y secre-
tativa, y regulando la inflamación y la reparación de tejidos ción de GLP-1, lo que también influye beneficiosamente en
en la mucosa intestinal. Las funciones de las CLI también la tolerancia oral a la glucosa35 .
están reguladas por la microbiota comensal. Las células epiteliales también están implicadas en la
Las interacciones entre la microbiota y las células del sis- síntesis de glucocorticoides, que desempeñan una fun-
tema inmune innato se producen a través de receptores de ción anti-inflamatoria y endocrina, y tanto su síntesis
reconocimiento de patrones moleculares microbianos (TLR, como la expresión de sus receptores puede verse modi-
NODs, inflamasomas, etc.) o de metabolitos (triptófano, ficada por la composición de la microbiota intestinal36 .
indoles, butirato) producidos por la microbiota (receptor de Las bacterias comensales participan en la regulación cir-
hidrocarburos de arilo [AhR], receptores acoplados a proteí- cadiana de los glucocorticoides de forma dependiente del
nas G [GPRs]). Estos estímulos activan tanto las funciones de eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. La depleción de la
barrera anteriormente descritas, como la síntesis de otros microbiota intestinal interrumpe la expresión de los genes
mediadores (citocinas, moléculas co-estimuladoras, etc.) implicados en los ritmos de producción de corticosterona
que regulan la respuesta de células inmunes especializa- en el íleon y esto conlleva importantes alteraciones como
das del tejido linfoide asociado al intestino, coordinando sus la hipersecreción sostenida de corticosterona a nivel sisté-
acciones para evitar la invasión de patógenos y favorecer el mico y, a su vez, un estado de hiperglucemia, resistencia a
desarrollo de tolerancia a antígenos inocuos. Por ejemplo, insulina e hipertrigliceridemia37 .
la activación del TLR2 por ácidos lipoteicoicos de bacterias La microbiota también interviene de forma directa o
Gram-positivas regula uniones estrechas entre enterocitos y indirecta en la síntesis de compuestos neuroactivos, inclui-
contribuye a impedir aumentos de permeabilidad paracelu- dos distintos neurotransmisores (serotonina, dopamina,
lar, que podrían provocar excesiva activación inmunológica ácido ␥-aminobutírico [GABA], etc.) que influyen en las
e inflamación sistémica. Clostridios de los grupos IV y XIVa funciones cerebrales, el comportamiento, el metabolismo y
inducen expansión de células T reguladoras en la lamina la inmunidad. La influencia de la microbiota en la síntesis de
propia y a nivel sistémico, presumiblemente a través de la serotonina parece particularmente relevante ya que hasta
producción de AGCC, que actúan sobre receptores acoplados un 90% de este neurotransmisor, que ejerce funciones claves
a proteínas G modulando la función de las células inmunes33 . a nivel central y periférico, se sintetiza en el intestino. A
523
nivel del sistema nervioso central, la serotonina es clave en microbiota, o pérdida o adquisición de especies concretas.
la regulación del estado de ánimo, el apetito y las funciones Por ejemplo, en las enfermedades inflamatorias intestina-
cognitivas y a nivel intestinal regula la inflamación y la les suele observarse pérdida de bacterias productoras de
motilidad38 . La microbiota intestinal puede estar implicada butirato (Faecalibacterium, Roseburia, Eubacterium)43 que,
tanto en la reducción de los niveles de serotonina (por su en el caso de diarreas asociadas a antibioterapia coincide
capacidad de metabolizar el triptófano que actúa como con sobrecrecimiento de especies oportunistas, por ejem-
precursor), como en su producción estimulando la expre- plo, Clostridioides difficile en la colitis seudomembranosa44 .
sión de los genes del hospedador (triptófano 1 hidroxilasa) En el cáncer colorrectal es frecuente el aumento de abun-
implicados en su síntesis, posiblemente a través del efecto dancia relativa de Fusobacterium en las heces, un género
estimulador de los AGCC39 . La desregulación del sistema propio de la microbiota bucal45 .
serotoninérgico también está relacionada con enfermeda- Múltiples factores como el uso de antibióticos y otros
des inflamatorias crónicas y con la obesidad inducida por medicamentos, estrés, factores genéticos, dieta, estilo de
la dieta. La modulación microbiana de la biosíntesis de vida, etc., se han implicado en el origen de la disbiosis.
serotonina y de la expresión de sus receptores mitiga la Si el factor desencadenante es intenso o persistente en el
inflamación intestinal y los síntomas depresivos38 . tiempo, el proceso puede conducir a enfermedad, general-
Diversas bacterias intestinales codifican tirosinasas capa- mente de tipo crónico o recurrente y de patrón inflamatorio.
ces de transformar la tirosina en L-dihidroxifenilalanina En los primeros años de vida, la disbiosis de la madre puede
(L-DOPA), que a su vez conduciría a la síntesis de cate- conducir a transferencia vertical alterada, y afectar a la
colaminas, como dopamina, norepinefrina y epinefrina. La adquisición inicial de microbiota intestinal, con posibles
dopamina tiene una importante función en el sistema de consecuencias a corto y largo plazo5 .
recompensa, implicado en la regulación del comportamiento
alimentario y también en el estado de ánimo. Por otro lado,
la microbiota de algunos individuos puede degradar el fár- Evolución de la microbiota intestinal humana
maco L-DOPA reduciendo su biodisponibiliad y la efectividad
de su uso en el tratamiento del Parkinson40 . Los recientes avances en ecología y genómica microbiana
El GABA es producido por diversas bacterias intestinales a muestran que las grandes perturbaciones de las poblaciones
través de la descarboxilación del glutamato por acción de la microbianas humanas se corresponden estrechamente con
enzima glutamato descarboxilasa, implicada en la tolerancia las grandes fases del antropoceno: a) el «paleoantropoceno»
al pH ácido y el mantenimiento de la homeostasis intrace- que comenzó con el surgimiento de la agricultura y la gana-
lular bacteriana. El GABA es un importante neurotransmisor dería en el neolítico; b) la revolución industrial, a finales
con efectos inhibidores en el cerebro, y su disfunción está del siglo XVIII, y c) la «gran aceleración» desde la década de
implicada en enfermedades como el autismo y la esquizo- 1950 hasta la actualidad46,47 (fig. 3).
frenia. Estudios pre-clínicos indican que la administración El neolítico fue un proceso gradual en el que la humani-
de ciertas bacterias probióticas o prebióticos pueden elevar dad fue transitando de una economía cazadora-recolectora a
las concentraciones de GABA o sus receptores en el cerebro, sistemas planificados de producción de alimentos mediante
pudiendo contribuir a la mejoría de estos trastornos41 . domesticación de especies vegetales, animales y microbia-
nas. La garantía de un suministro más continuo y estable
de alimentos redujo la diversidad de la dieta neolítica y
Eubiosis y disbiosis también de la microbiota intestinal. El análisis del micro-
bioma conservado en coprolitos ha confirmado que la dieta
Las comunidades microbianas que habitan establemente un afectó drásticamente a la composición del microbioma ya
nicho viven en un estado de equilibrio que se caracteriza que los microbiomas «neolíticos» son similares a los de las
por la abundancia de especies que tienen una relación de comunidades rurales modernas que conservan dietas ricas en
comensalismo y mutualismo con el hospedador, de modo fibra y polisacáridos48---50 , pero distintos de los de las tribus
que tanto el hospedador como sus huéspedes se ven bene- cazadoras-recolectoras que han perdurado hasta nuestros
ficiados por la simbiosis. Esta situación se conoce como días51 .
«eubiosis». En contraste, el término «disbiosis» define un La revolución industrial propició el segundo gran cam-
desequilibrio que implica perturbación del estado de simbio- bio en la colonización microbiana de los seres humanos por
sis y se reconoce por cambios cualitativos y/o cuantitativos el paso de una economía rural a una de carácter urbano,
en la composición y funciones de la microbiota. No obs- industrializada y mecanizada. El éxodo a la ciudad generó
tante, determinar qué es una microbiota «normal», tanto barriadas sin infraestructura sanitaria básica densamente
en composición como en funciones, no es tarea fácil por los pobladas por personas con poco acceso a alimentos fres-
múltiples factores que influyen en su configuración, tal y cos. Tuberculosis, difteria, tos ferina, sarampión, viruela,
como se ha comentado anteriormente, y por la gran varia- cólera, fiebres tifoideas y otras muchas enfermedades infec-
bilidad inter e intra-individual en condiciones fisiológicas42 . ciosas se propagaron fácilmente provocando altas tasas de
Los estados de disbiosis generalmente se caracterizan por mortalidad.
la pérdida o la representación insuficiente de especies bene- Pasteur y Koch demostraron que las infecciones estaban
ficiosas que habitualmente son dominantes y a un aumento causadas por microrganismos, y Joseph Lister y otros genera-
de la abundancia de especies minoritarias que, a menudo, lizaron el uso de métodos de asepsia y antisepsia en cirugía y
incluyen patobiontes o patógenos oportunistas. Los cambios medicina. Los avances médicos y farmacológicos (antibióti-
pueden ser específicos de cada nicho y de cada enfermedad, cos), y las medidas de salud pública para proveer suministro
y pueden conllevar alteración global de la estructura de la de agua potable, prevenir contaminación de alimentos, etc.,
524
Figura 3 La microbiota asociada ancestralmente al Homo sapiens ha ido cambiando a lo largo del tiempo, así como su transmi-
sión vertical de padres a hijos. El esquema cronológico muestra las sucesivas etapas, los principales factores y las consecuencias
potencialmente derivadas de los cambios. 1: Tasa de enfermedades infecciosas: 2: Tasa de enfermedades alérgicas y autoinmunes;
3: Pasteurización y nuevos sistemas de conservación de alimentos; 4: Uso de antibióticos; 5: Actividad física; 6: Uso de fórmulas
infantiles; 7: Consumo de alimentos procesados y/o ricos en grasas, azúcar y/o sal; 8: Tasa de cesáreas; 9: Diversidad de la micro-
biota asociada al cuerpo humano. Las estrellas indican grandes cambios en la composición de la microbiota intestinal, mayores
cuando mayor es el tamaño de la estrella (diseño original de Juan Miguel Rodríguez).
han logrado el control de las grandes plagas infecciosas que lo que resulta en un aumento en la actividad de las células
asolaban a nuestros antepasados hace apenas unas déca- Th2, un sello distintivo de los trastornos alérgicos.
das. Pero las nuevas medidas sanitarias han provocado el
tercer gran cambio, quizá irreversible, en la colonización
microbiana del hombre moderno52 . Sus consecuencias se Hipótesis de los viejos amigos
relacionan con la incidencia creciente de las nuevas plagas:
las enfermedades crónicas no transmisibles52 . Los estudios epidemiológicos comenzaron a romper el pre-
sunto vínculo entre las infecciones y un riesgo reducido de
Hipótesis de la higiene alergia: el sarampión y otras infecciones que afectan a la
mucosa respiratoria no solo no protegen frente a las enfer-
La hipótesis fue propuesta por Strachan en 1989 al observar medades alérgicas, sino que, en muchos casos, aumentan el
una correlación inversa entre la fiebre del heno y el número riesgo55 . Descuidar la higiene personal no tendría un impacto
de hermanos mayores en una población de 17.000 niños relevante en la incidencia de trastornos inflamatorios y alér-
británicos nacidos en 195853 . Asumiendo que más niños en gicos crónicos, sino que aumentaría las infecciones. Las
una casa significan más «gérmenes» compartidos, Strachan evidencias epidemiológicas y experimentales respaldan una
sugirió que las infecciones de la primera infancia prote- hipótesis diferente, la de «los viejos amigos»56 . Según esta
gían contra las enfermedades alérgicas. La palabra «higiene» hipótesis, lo conveniente para el correcto desarrollo del sis-
únicamente aparecía en el título de su artículo, pero fue tema inmunitario no son las infecciones por patógenos en
suficiente para acuñar el nombre de una hipótesis. Posterior- la primera infancia, sino la exposición temprana y regu-
mente, Bach54 propuso que era posible extender la hipótesis lar a una amplia gama de microbios inofensivos o «viejos
desde el campo de la alergia al de las enfermedades autoin- amigos», presentes a lo largo de la evolución humana y reco-
munes. Incluso se encontró una explicación científica para nocidos por el sistema inmunitario, que lo entrenan para
respaldar la hipótesis de la higiene: la pérdida o reducción que reaccione adecuadamente ante los distintos estímulos
del contacto con agentes infecciosos reduce la actividad Th1 o amenazas. Las mejoras sanitarias introducidas gradual-
(relacionada con la respuesta a las infecciones bacterianas), mente a partir del siglo XIX habrían implicado una reducción
525
de nuestra exposición a los microbios que ancestralmente comunidad microbiana en heces de recién nacidos de muy
convivían en simbiosis con el ser humano (fig. 3). bajo peso al nacer difiere significativamente entre aquellos
Globalmente, los cambios en la microbiota de los indi- que eventualmente desarrollarán EN y los que no, espe-
viduos de los países industrializados son el resultado de cialmente entre los nacidos con menos de 27 semanas de
múltiples factores entre los cuales la dieta habitual y el gestación62 . Las diferencias son evidentes un mes después
uso excesivo de antibióticos merecen atención especial, ya del nacimiento y preceden a la aparición de la enfermedad.
que ofrecen oportunidades para mejorar el curso de acon- El aumento de gamma-proteobacterias (enterobacterias)
tecimientos. A pesar del gran éxito de los antibióticos en la causantes de inflamación y la disminución de anaerobios
lucha contra las infecciones, su uso intensivo ha provocado productores de AGCC parecen ser la firma microbiana que
dos grandes problemas: a) la propagación de bacterias mul- precede a la EN.
tirresistentes, especialmente a partir de la década de los Las causas aún no se conocen, y se investigan las cepas
80, que actualmente se considera una de las amenazas más de gamma-proteobacterias de los bebés que desarrollan
graves para la salud pública57 , y b) su impacto negativo e enfermedad. La abundancia de Bifidobacterium y Lactoba-
indiscriminado sobre el microbioma57,58 . Muchos aspectos de cillus parece ser clave para la protección del intestino del
la fisiología humana, desde la defensa inmunitaria o el meta- recién nacido. La EN puede ser consecuencia de la respuesta
bolismo hasta el comportamiento, parecen estar alterados inflamatoria secundaria al exceso de enterobacterias. La
en ausencia de una pléyade de genes microbianos. Estudios modulación de la microbiota intestinal del bebé prematuro
epidemiológicos y experimentales han mostrado correlación a través de la alimentación con leche materna y suplemen-
positiva entre la exposición a antibióticos y el desarrollo tos dietéticos disminuye el riesgo de EN. Son necesarios más
de prácticamente todas las «plagas modernas», cuyo despe- estudios para identificar la composición microbiana ideal y
gue epidémico se remonta a la década de 1940, es decir, al la combinación más efectiva de suplementos63 .
momento en el que se inició la generalización del uso de los
antibióticos58 . Conviene recordar que los primeros 2 años de Sepsis neonatal
vida son el periodo en que el uso de antibióticos per cápita
es mayor59 .
La microbiota intestinal neonatal sufre cambios diná-
micos en respuesta a muchas variables nutricionales y
Enfermedades asociadas a disbiosis intestinal ambientales. La infección neonatal es causa común de
mortalidad infantil en todo el mundo, particularmente en
La disbiosis de la microbiota intestinal se ha aso- bebés muy prematuros. La sepsis se define como una dis-
ciado a una lista amplia de enfermedades inflamatorias, función orgánica potencialmente mortal causada por una
autoinmunes, metabólicas y neoplásicas, y con algunos respuesta desregulada del hospedador a la infección micro-
trastornos de la conducta. La base de datos Disbiome® biana. Los prematuros a menudo experimentan disbiosis
(https://disbiome.ugent.be)60 , recoge estudios sobre la neonatal, generalmente caracterizada por el crecimiento
relación microbiota-enfermedad para más de 300 enferme- excesivo de una sola especie de las familias anaerobias
dades diferentes (fig. 4). En la mayoría de ellas, la evidencia facultativas (Enterococcaceae, Staphylococcaceae o Entero-
científica resulta insuficiente para distinguir si la disbiosis bacteriaceae). La enfermedad aparece como consecuencia
precede a la enfermedad o si la propia enfermedad y su de diseminación sistémica de microorganismos intestinales.
tratamiento conducen a disbiosis42 . No obstante, los mode- El uso prolongado de antibióticos de amplio espectro en
los experimentales de transmisión de microbiota fecal (TMF) recién nacidos prematuros se ha asociado con un mayor
sugieren que hay cierta relación de causalidad entre la riesgo de sepsis. Un estudio experimental64 revisó mecanis-
comunidad microbiana alterada y algunas enfermedades26 . mos para prevenir la expansión de patobiontes, comensales
Esta sección revisa enfermedades con evidencia de disbiosis que pueden diseminarse sistémicamente, como la Klebsiella
intestinal. pneumoniae. En el modelo murino, la exposición materna a
distintos antibióticos erradicando o enriqueciendo la pobla-
Enterocolitis necrosante ción de Lactobacillus murinus exacerba o previene la sepsis,
respectivamente, y la administración profiláctica de algu-
nos lactobacilos, pero no todos, evita la sepsis. También fue
A pesar de las mejoras en la terapia intensiva neonatal,
eficaz la administración de E. coli, por competencia nutri-
el número de niños que padecen enterocolitis necrosante
cional con Klebsiella. El nivel de oxígeno intestinal parece
(EN) está aumentando debido a la mayor supervivencia de
ser determinante en la dinámica de colonización, favore-
recién nacidos con muy bajo peso al nacer. La mayoría de
ciendo disbiosis y sepsis. Las vías que restringen el oxígeno
las veces la enfermedad se presenta sin previo aviso y sigue
luminal en adultos no están operativas en los recién nacidos.
siendo devastadora, con altas tasas de mortalidad y com-
plicaciones. En los supervivientes, el síndrome de intestino
corto posquirúrgico conlleva importante morbilidad: depen- Desnutrición proteica
dencia de nutrición parenteral, infecciones recurrentes,
crecimiento deficiente, insuficiencia hepática, hospitaliza- La desnutrición afecta a más de mil millones de personas
ciones prolongadas y trastornos a largo plazo del desarrollo en el mundo y es una causa importante de mortalidad. En
neurológico. muchos casos, la desnutrición se asocia con diarrea e infla-
La prematuridad es el principal factor de riesgo. La defi- mación intestinal (colitis), lo que contribuye a aumentar
ciente implantación de la microbiota intestinal desempeña la morbilidad y la mortalidad. En los últimos años se ha
un papel clave en su patogénesis61 . La estructura de la evidenciado que la microbiota intestinal puede jugar un
526
Figura 4 Gráficos estadísticos de la web Disbiome® sobre publicaciones y estudios que asocian cambios en la composición de la
microbiota con enfermedades humanas (https://disbiome.ugent.be; referencia Janssens et al.60 ).
papel modulador en este proceso. De hecho, la desnutrición carece de genes que codifican enzimas clave para el metabo-
y la deficiencia de triptófano parecen tener una influencia lismo de hidratos de carbono y la producción de butirato70 .
causal sobre el desarrollo de diarrea y colitis. El triptófano
en la dieta se absorbe principalmente a través de la vía de Enfermedad metabólica prevalente y deterioro
transporte B0AT1/ACE2 en la superficie luminal de las célu-
cognitivo
las epiteliales del intestino delgado. Esto da como resultado
la activación de mTOR (un factor que regula la expresión de
Los sujetos con obesidad y/o diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
péptidos antimicrobianos) ya sea directamente a través de
desarrollan deterioro cognitivo71,72 . Un metaanálisis des-
la detección de nutrientes o a través de la vía triptófano-
tacó que la obesidad produce un aumento significativo en el
nicotinamida, lo que afecta notablemente la composición
riesgo de déficit cognitivo en adultos73 . Las tasas de dete-
de la microbiota65 . En condiciones de lesión intestinal, un
rioro cognitivo en pacientes con DM2 se incrementan en
microbioma alterado contribuye a la gravedad de la colitis.
entre 1,5 y 2 veces en comparación con los pacientes sin
DM2. Tanto el aumento de la adiposidad como la disfunción
Enfermedades atópicas metabólica (tolerancia alterada a la glucosa y resistencia a
la insulina) asociadas a obesidad podrían afectar la cognición
El asma y la atopia, asociadas clásicamente con hiperac- de modo independiente74 .
tivación de inmunidad adaptativa T helper 2 (Th2), son Las personas con obesidad, con DM2 o aquellos con déficit
enfermedades crónicas frecuentes. El asma afecta a más de cognitivos establecidos comparten mecanismos patogénicos
235 millones de personas en todo el mundo66 . La evidencia similares: inflamación sistémica de bajo grado, resistencia
reciente relaciona la atopia y el asma con la composi- a la insulina, aumento de las reservas corporales de hierro,
ción y función del microbioma. Hay menos diversidad de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, cambios vascu-
microbiota intestinal en los bebés de 6 meses que luego des- lares (aumento de la presión arterial) y apnea del sueño,
arrollan sensibilización alimentaria al año67 y sibilancias a que pueden afectar la cognición75 . Hay evidencia de que
los 5 años68 . La abundancia de clostridios y otros géneros la inflamación crónica de bajo grado daña directamente
del filo Firmicutes durante la primera infancia se asocia con las neuronas (disminución de la neurogénesis) independien-
mayor probabilidad de que remita la alergia a la proteína temente de sus efectos sobre el metabolismo76 , lo que
de la leche antes de los 8 años67 . El desarrollo de alergias, resulta en un peor rendimiento en las pruebas de memoria
particularmente alergias respiratorias, se asocia con mayor y función ejecutiva, reducción de la materia gris y el volu-
abundancia fecal de Ruminococcus gnavus, que tiende a ser men de la materia blanca, todo directamente relacionado
baja en sujetos no alérgicos. Se observa aumento de R. con la adiposidad corporal77 . De hecho, algunos metaaná-
gnavus antes del comienzo de alergias respiratorias que coe- lisis encontraron que los adultos con DM2 tienen cambios
xisten con eccema atópico69 . Los AGCC, y particularmente negativos claros en la función motora, la función ejecu-
el butirato, pueden promover tolerancia. El microbioma de tiva, la velocidad de procesamiento, la memoria verbal y
bebés que desarrollan sensibilización alérgica en la infancia la memoria visual78 . La memoria, la función ejecutiva y
527
las estructuras del lóbulo temporal medial también pare- Trastornos funcionales digestivos
cen particularmente afectadas en pacientes con obesidad74 .
La acumulación de hierro en el envejecimiento normal del El síndrome de intestino irritable es el trastorno funcional
cerebro es un hallazgo común asociado con el deterioro más frecuente, y se caracteriza por la presencia de dolor
cognitivo79,80 , un proceso que se amplifica en la obesi- abdominal recurrente asociado a alteraciones del ritmo
dad, especialmente en el lóbulo temporal medial y el deposicional, ya sea en forma de estreñimiento o de diarrea.
hipocampo80,81 . Los pacientes presentan cambios cuantitativos en especies
La composición alterada de la microbiota intestinal bacterianas intestinales en comparación con la población
podría desempeñar un papel importante como desencade- sana. Los productores de butirato, como F. prausnitzii, y
nante de inflamación metabólica, resistencia a la insulina, la diversidad microbiana están reducidos en pacientes con
DM2 y cognición alterada82,83 . En modelos de ratón axé- predominio de diarrea, mientras que los metanógenos están
nico (germ-free), la ausencia de microbios intestinales aumentados en pacientes con estreñimiento93 .
confiere protección contra el desarrollo de obesidad y los En sujetos con trastornos funcionales por exceso de
déficits cognitivos en aprendizaje y memoria, lo que res- gas, los síntomas inducidos por la comida, como hincha-
palda el papel de la microbiota sobre funciones cerebrales zón, distensión y dolor, se relacionaron con inestabilidad
superiores83---85 . Un estudio ha evidenciado que las altera- microbiana. La dieta rica en vegetales fermentables induce
ciones de memoria reciente de sujetos con obesidad se síntomas en los pacientes y la composición de la microbiota
relacionan con el metabolismo de aminoácidos aromáticos intestinal muestra cambios bruscos en los principales filos y
por parte de la microbiota intestinal86 . géneros en paralelo a la aparición de síntomas. Los sujetos
sanos no manifiestan síntomas y su microbiota intestinal se
Diabetes mellitus mantiene estable94 . Estos datos sugieren que la competencia
funcional de la microbiota intestinal confiere estabilidad y
La dieta es un factor principal que perfila la microbiota previene la aparición de síntomas abdominales posprandia-
intestinal, reconociéndose de forma creciente cómo dis- les.
tintos metabolitos microbianos derivados de la dieta se
asocian a insulino-secreción, insulino-sensibilidad e inciden-
cia de diabetes tipo 287 . A modo de ejemplo, el butirato es
Inmunosenescencia y fragilidad
producido por bacterias específicas fermentadoras de fibra
dietética. La pérdida relativa de estas bacterias se ha obje- El término «inmunosenescencia» se aplica a los cambios
tivado de forma consistente tanto en prediabetes como en en el sistema inmunitario relacionados con edad avan-
diabetes tipo 2 en diferentes cohortes y diferentes etnias88 . zada. Básicamente consisten en exacerbación progresiva del
De hecho, la respuesta glucémica a una comida está deter- tono inflamatorio y reducción de la capacidad para gene-
minada tanto por la fisiología del hospedador como por la rar respuestas adaptativas frente a nuevos antígenos. Se
composición de la microbiota intestinal89 . ha observado que el aumento de marcadores inflamatorios
séricos (TNF-␣, IL-6, IL-8, PCR) y el deterioro de índices
de fragilidad-comorbilidad se correlacionan con disminución
Enfermedad inflamatoria intestinal progresiva de la riqueza y diversidad de la microbiota intesti-
nal durante el proceso de envejecimiento15 . La disminución
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se caracteri- de la diversidad microbiana intestinal se caracteriza por
zan por respuestas inmuno-inflamatorias exageradas contra reducción de especies productoras de butirato y aumento
microrganismos no patógenos de la microbiota intestinal, relativo de proteobacterias con potencial inflamatorio. La
generándose lesiones ulcerosas que evolucionan a cronici- ingesta insuficiente de frutas y verduras podría explicar los
dad. Numerosos estudios han encontrado defectos marcados cambios15 , ya que un estudio de intervención con dieta
en la composición de la microbiota fecal y la asociada a mediterránea consiguió mejorar la microbiota intestinal,
la mucosa90,91 . Los pacientes presentan pérdida de riqueza revertir los cambios inflamatorios y reducir los índices de
y diversidad microbiana en comparación con los controles fragilidad95 .
sanos, con reducción de productores de butirato (Faecali-
bacterium, Roseburia, Coprococcus, Lachnospira, etc.) y de
Akkermansia muciniphila, que es colonizadora habitual del Enfermedad injerto contra receptor
moco intestinal, y con sobrecrecimiento de proteobacterias,
fusobacterias y estreptococos. La pérdida de diversidad se El trasplante de progenitores hematopoyéticos es un trata-
manifiesta especialmente durante y después de los brotes miento de elección en diversas enfernedades, sobre todo
de actividad91 . La rotura del equilibrio simbiótico debida al en hemopatías malignas y no malignas. Su eficacia viene
desajuste en el control inmuno-inflamatorio de la población limitada por complicaciones graves, potencialmente morta-
microbiana intestinal conduce a la selección de especies les, como la incidencia de infecciones intratables durante
resistentes al oxígeno con potencial inflamatorio. la depresión inmunitaria y la enfermedad injerto contra
Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn receptor, también llamada del injerto contra el huésped. El
no recuperan un ecosistema microbiano equilibrado durante papel de la microbiota intestinal en el contexto de «reinicio»
los periodos de remisión, y se ha demostrado variabilidad en del sistema inmunitario que supone el trasplante de pro-
la composición microbiana por inestabilidad del ecosistema. genitores hematopoyéticos, y su posible impacto sobre
Cuanto mayor es la inestabilidad microbiana, mayor es el la presentación de complicaciones está siendo objeto de
riesgo de nuevo brote92 . estudio.
528
La baja diversidad de microbiota fecal se ha asociado con Los enterotipos parecen estar influenciados por el patrón
aumento significativo de mortalidad (52%) en comparación alimentario habitual99 . El enterotipo Bacteroides es el más
con alta diversidad (8%), y la abundancia de enterobacteria- frecuente en países industrializados y se asocia con hábitos
ceas (Escherichia, Proteus, Klebsiella, etc.) se correlaciona dietéticos propios de la vida urbana. El enterotipo Prevo-
con mayor incidencia de bacteriemia y menor supervi- tella es más frecuente en áreas de cultura agraria, con
vencia global96 . La baja diversidad bacteriana en heces dietas ricas en fibra y bajas en proteína y grasa animal48,100 .
también es predictiva de evolución fatal de la enfermedad Otros estudios101,102 han detectado modificaciones de la
injerto contra receptor96 . Los antibióticos reducen consi- microbiota según el periodo estacional, observándose cam-
derablemente la diversidad de la microbiota intestinal, y bios en relación al consumo de verduras y frutas frescas
los receptores de trasplante suelen estar sometidos a trata- en verano, frente a alimentos congelados o enlatados
mientos antibióticos múltiples. Se ha observado que el uso durante el invierno. Las diferencias dietéticas entre distin-
de antibióticos frente a anaerobios o la colonización por bac- tas poblaciones podrían explicar la variabilidad taxonómica
terias multi-resistentes, que sugiere exposición frecuente o del ecosistema microbiano intestinal.
prolongada a antibióticos, se asocia a mayor incidencia de Las intervenciones dietéticas a corto plazo pueden indu-
enfermedad injerto contra receptor96 . cir cambios rápidos en la composición de la microbiota
Estas observaciones abren la posibilidad de intervenir asociados a variaciones drásticas en la cantidad de fibra die-
sobre la microbiota intestinal del receptor de trasplante con tética. La magnitud de los efectos es relativamente modesta
el objetivo de evitar o mitigar las complicaciones y mejorar en comparación con la variabilidad interindividual en la
su supervivencia. Una serie no controlada en pacientes por- taxonomía microbiana y los cambios no son consistentes
tadores de bacterias multi-resistentes ha demostrado que entre los distintos individuos, es decir que cada uno cambia,
la TMF, antes o después del trasplante de células proge- pero de modo distinto103 . Se ha observado que el incremento
nitoras hematopoyéticas, es una estrategia eficaz y segura de proteína y grasa animal junto con la ausencia de fibra
para descolonización de bacterias multiresistentes97 . Obvia- dietética aumenta la abundancia de microorganismos tole-
mente, se necesitan más estudios para confirmar la eficacia rantes a las sales biliares (Alistipes, Bilophila) y disminuye
de la TMF en la prevención de complicaciones en los recep- los niveles de Firmicutes que metabolizan los polisacári-
tores de trasplante, pero se trata sin duda de una estrategia dos complejos de los vegetales (Roseburia, Eubacterium y
terapéutica prometedora. Ruminococcus). Por el contrario, el consumo abundante de
fibra dietética, frutas, verduras y otros vegetales se asocia
Modulación e intervención funcional con incrementos importantes y significativos en las espe-
cies fermentativas. En estudios controlados, se ha visto
Modular la microbiota intestinal para mejorar la salud que el consumo de almidón resistente o de otros polisacá-
humana es hoy objetivo de investigación intensiva y ridos no digeribles incrementa la abundancia de especies
extensiva que ensaya estrategias tales como intervención fermentativas como Ruminococcus bromii y Eubacterium
dietética con distintos nutrientes, incluyendo prebióticos, rectale104 .
probióticos, simbióticos y otras estrategias afines (posbió- En modelos experimentales, un consumo elevado de
ticos, paraprobióticos), o la TMF. Muy probablemente, el grasas puede traducirse en desequilibrio del ecosistema
conocimiento de la composición individual de la microbiota intestinal que contribuye al desarrollo de procesos infla-
intestinal facilitará protocolos futuros de nutrición persona- matorios. El mecanismo parece mediado por incremento
lizada para optimizar la salud. En la actualidad, los objetivos de absorción de lipopolisacáridos, endotoxemia subclínica
principales consisten en incrementar la diversidad micro- y activación de TLR4. Este mismo mecanismo parece con-
biana y reforzar la capacidad funcional de generar AGCC, tribuir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares y
especialmente butirato. metabólicas105 . Además, la microbiota puede contribuir a
la regulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa a
través de la interacción de los ácidos biliares en el íleon ter-
Dieta
minal y la modulación del receptor de ácido biliar acoplado
a la proteína G1 (TGR5). Estas evidencias abren una línea de
Los nutrientes no solo son esenciales para la salud humana investigación sobre la participación de la microbiota en la
sino también para la salud de la microbiota intestinal. Las eficacia y seguridad individual de algunos de los tratamien-
funciones metabólicas de la microbiota intestinal están liga- tos ensayados con ácidos biliares en la obesidad106 .
das a la digestión de polisacáridos complejos, producción Las proteínas también modulan la composición de la
de AGCC, metabolismo de los ácidos biliares, producción microbiota y la producción de metabolitos. El catabolismo
de vitaminas, etc., con los consiguientes efectos tróficos microbiano de los aminoácidos genera indoles, fenoles,
sobre la barrera intestinal y el sistema inmunitario. Así, amoniaco y aminas, que pueden combinarse con óxido
la alimentación resulta ser un elemento fundamental en la nítrico para formar compuestos nitrosos genotóxicos rela-
simbiosis entre microbiota y hospedador condicionando y cionados con carcinogénesis colorectal107 . Por otro lado,
modulando el establecimiento de la microbiota intestinal en el ácido indolpropiónico y el indol-3-acetato resultantes
el niño, y su estructura y funcionalidad en el adulto. Además de metabolismo microbiano del triptófano mantienen la
de la alimentación (componentes alimentarios, nutrientes, homeostasis intestinal, protegen de la colitis experimental
patrones alimentarios etc.), otros factores relevantes son y/o reducen la inflamación hepatocitaria106 . La contribución
los fármacos, condiciones de higiene, ritmo circadiano, microbiana a la generación de TMAO (un factor de riesgo
ayuno intermitente, cambios estacionales, industrializa- cardiovascular23,24 ) a partir de carnitina y fosfatidilcolina ya
ción, etc.98 . se ha comentado anteriormente.
529
El impacto de los aditivos alimentarios en la microbiota como Eubacterium y Roseburia. Aunque la mayoría de los
y la homeostasis intestinal es un área poco estudiada, aun- prebióticos se administra por vía oral, el panel admite que
que se sabe que algunos emulsionantes dietéticos, como el también pueden administrarse en otras zonas del cuerpo
polisorbato-80 o la carboximetilcelulosa, condicionan alte- colonizadas por microorganismos como la piel o el tracto
raciones metabólicas en ratones obesos. Igualmente, los vaginal.
edulcorantes no calóricos pueden inducir intolerancia hidro- Mención aparte merecen los oligosacáridos de la leche
carbonada a través de sus interacciones con la microbiota, materna (HMO, por sus siglas en inglés), una mezcla de
tanto en animales de experimentación como en humanos106 . extraordinaria complejidad con más de 1.000 estructuras
Las dietas vegetarianas o veganas son ricas en hidratos de químicas descritas que actúan más allá de meros sustra-
carbono complejos, de modo que sería esperable su impacto tos para la microbiota intestinal e influyen en numerosas
beneficioso en la microbiota intestinal. Algunos estudios funciones beneficiosas para la salud local y sistémica del
transversales y de intervención han evidenciado que se pro- lactante5 .
ducen cambios a nivel de diferentes taxones, pero no tanto a Su potencial uso terapéutico en obesidad, resistencia a la
nivel de riqueza y diversidad. Estos cambios mínimos pueden insulina, esteatosis hepática, ansiedad o depresión es objeto
ser suficientes para justificar los beneficios en producción de de investigación. La evidencia generada en distintas enfer-
AGCC que está aumentada en la población vegetariana. Es medades avala la posibilidad de que los prebióticos tengan
también probable que los beneficios de las dietas vegeta- un papel promotor de salud en población sana, que puede
rianas deriven de la presencia de productos fito-químicos, detectarse mediante amplios estudios observacionales111 .
como las isoflavonas que se mencionaron anteriormente y Prebióticos emergentes en fase de estudio son el almidón
otros106 . resistente y los prebióticos no hidratos de carbono.
La dieta mediterránea ha demostrado vastos beneficios
en la salud poblacional, reduciendo el riesgo de mortalidad y
de muchas enfermedades crónicas108,109 . Los estudios sugie- Probióticos
ren que en la intervención alimentaria se debe priorizar la
inclusión de cantidad y variedad de alimentos vegetales más Los alimentos fermentados por microorganismos como pan,
que la exclusión de alimentos de origen animal, apoyando cerveza, vino, kéfir, yogur, kumis o queso, están en la dieta
el concepto de que la diversidad de la dieta favorece la humana desde el neolítico, y no solo con fines nutricionales
estabilidad de la microbiota. sino también terapéuticos. Una comisión de expertos convo-
cados en 2001 de forma conjunta por la FAO y la OMS definió
a los probióticos como «microorganismos vivos que, cuando
Prebióticos se administran en cantidades adecuadas, confieren un bene-
ficio para la salud del hospedador»112 . Esta definición ha sido
Si bien a mediados del siglo XX se reconoció la existen- ampliamente aceptada por la comunidad científica mundial
cia de un factor bifidogénico presente en la leche materna y ha sido recogida en los consensos de la Sociedad Española
como responsable del incremento de bifidobacterias en de Microbiota, Probióticos y Prebióticos (SEMIPyP)113 y de
niños, el término prebiótico aparece publicado por primera ISAPP114 . En ocasiones, se emplea el término «probióticos de
vez en 1995110 . Gibson y Roberfroid definieron el concepto nueva generación» para hacer referencia a aquellas especies
como «ingrediente alimentario no digerible que benefi- beneficiosas que forman parte de la microbiota intestinal
cia al hospedador mediante la estimulación selectiva del humana (Faecalibacterium prausnitzii o Roseburia intes-
crecimiento y/o actividad de un limitado número de bac- tinalis). Además, se han propuesto otros términos para
terias en el colon, mejorando la salud del hospedador». denominar probióticos con indicaciones en áreas específi-
Atendiendo a esta definición, solamente cumplen criterios cas, como «psicobióticos» u «oncobióticos». La definición
algunos hidratos de carbono como los galacto-oligosacáridos de probióticos excluye los microorganismos muertos y los
(GOS), lactulosa, inulina y fructo-oligosacáridos (FOS). Otros componentes o sustancias producidas por los microorganis-
compuestos que tienen posibilidades de cumplir estos cri- mos, aunque demuestren efectos biológicos saludables. Se
terios son isomalto-oligosacáridos (IMO), xilo-oligosacáridos les denomina «paraprobióticos» o «postbióticos», respecti-
(XOS), transgalacto-oligosacáridos (TOS) y oligosacáridos de vamente.
la soja (SBOS). Están presentes en leche, hortalizas, frutas, En los consensos de la SEMIPyP e ISAPP se enfatiza que
verduras, cereales, legumbres y frutos secos99 . los probióticos deben estar perfectamente caracterizados a
En 2017, la ISAPP revisó el concepto y propuso que un nivel de cepa, y su viabilidad debe mantenerse durante toda
prebiótico «un sustrato que es selectivamente utilizado por la vida útil de los productos en los que se suministraran. Se
microorganismos del hospedador y confiere beneficios para deben implementar estrictos sistemas de calidad que garan-
la salud»111 . El nuevo concepto sería aplicable a diferen- ticen su taxonomía y la presencia de cantidades suficientes
tes sustancias, incluyendo hidratos de carbono, polifenoles, de microorganismos viables.
ácidos grasos poliinsaturados, etc. Los microorganismos comercializados como probióticos
El consenso mantiene el requisito del carácter selectivo incluyen levaduras (Saccharomyces, Kluyveromyces) y bac-
de estos compuestos sobre la microbiota, y que los benefi- terias de diferentes géneros (Lactobacillus, Streptococcus,
cios en salud se demuestren mediante ensayos clínicos bien Enterococcus, Pediococcus, Bifidobacterium, Propionibac-
diseñados. Los avances científicos y clínicos, asociados al terium, Bacillus, Escherichia). La perfecta caracterización
desarrollo de técnicas moleculares, están evidenciando que taxonómica del microorganismo es imprescindible para eva-
la utilización selectiva de prebióticos no es exclusiva de lac- luar su seguridad. Además, el concepto de probiótico se
tobacilos y bifidobacterias, extendiéndose a géneros tales aplica solamente a las cepas que han sido evaluadas según
530
Figura 5 Directrices de la FAO/OMS para la evaluación de un microorganismo como probiótico (referencia Roberfroid et al.110 ).
las directrices de la FAO/OMS (fig. 5)112 . Todo probiótico nivel de evidencia para diversas aplicaciones en el ámbito
debe identificarse por su género, especie, subespecie (si gastrointestinal115 . El potencial uso terapéutico de los
corresponde) y una designación alfanumérica propia de la probióticos en otras enfermedades (por ejemplo, obesidad,
cepa. El beneficio para la salud debe demostrarse mediante resistencia a la insulina, esteatosis hepática, ansiedad
ensayos clínicos aleatorizados y controlados. Además, el o depresión) es objeto de estudio y se debe acoger con
beneficio demostrado para una condición de salud concreta prudencia. Los probióticos podrían tener un papel promotor
(p. ej., diarrea aguda) no es extrapolable a otras indicacio- de salud en población sana114,116 .
nes (p. ej., alergia).
Numerosos ensayos clínicos han evaluado la efica-
cia y seguridad de distintos probióticos para diferentes Simbióticos
indicaciones que incluyen prevención o tratamiento de
diarrea aguda, diarrea asociada a antibióticos, síntomas Un simbiótico es un producto que combina al menos
funcionales digestivos leves o moderados, maldigestión de un probiótico y un prebiótico. Un producto solo puede
lactosa, cólico del lactante, etc. La Organización Mundial ser denominado simbiótico si está perfectamente carac-
de Gastroenterología (WGO) publica un documento de terizado y ha demostrado inducir un efecto beneficioso
libre acceso con información sobre cepas, posología y superior al de la suma de los generados separadamente,
531
por sus integrantes117 . Un ejemplo bastante popular de este Shape Future Immune Responses of the Host. PLoS One.
tipo de productos es la combinación de microorganismos 2012;7:e34043.
del género Bifidobacterium o Lactobacillus con fructo- 4. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. How colonization
oligosacáridos116 . by microbiota in early life shapes the immune system. Science.
2016;352:539---44.
5. Milani C, Duranti S, Bottacini F, Casey E, Turroni F, Mahony J,
Transmisión de microbiota fecal et al. The First Microbial Colonizers of the Human Gut: Compo-
sition, Activities, and Health Implications of the Infant Gut
La transmisión de microbiota fecal (TMF) es un método Microbiota. Microbiol Mol Biol Rev. 2017;81:e00036.
definido para cambiar la microbiota intestinal de un 6. Arboleya S, Suárez M, Fernández N, Mantecón L, Solís G, Guei-
paciente con el fin de normalizar su composición y obtener monde M, et al. C-section and the Neonatal Gut Microbiome
un beneficio terapéutico. Consiste en la infusión de una Acquisition: Consequences for Future Health. Ann Nutr Metab.
suspensión de heces procedentes de un individuo sano en 2018;73:17---23.
7. Arboleya S, Sánchez B, Milani C, Duranti S, Solís G, Fernán-
el tubo digestivo del paciente receptor. Se trata de una
dez N, et al. Intestinal Microbiota Development in Preterm
técnica ya utilizada en China en el siglo IV que a lo largo de Neonates and Effect of Perinatal Antibiotics. J Pediatr.
la historia ha tenido escaso predicamento hasta que en 2013 2015;166:538---44.
demostró su extraordinaria eficacia para el tratamiento de 8. Zimmermann P, Curtis N. Effect of intrapartum antibiotics on
la diarrea refractaria y recurrente por sobrecrecimiento de the intestinal microbiota of infants: A systematic review. Arch
Clostridioides difficile, con tasas de resolución superiores Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020;105:201---8.
al 90%118 . 9. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, Feng Q, Jia H, Kovatcheva-
La selección del donante debe ser rigurosa para evi- Datchary P, et al. Dynamics and Stabilization of the Human
tar efectos adversos, como la transferencia inadvertida de Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe.
bacterias multirresistentes. La experiencia actual consi- 2015;17:852.
10. Cheng J, Ringel-Kulka T, Heikamp-de Jong I, Ringel Y, Carroll
dera que el procedimiento está libre de efectos secundarios
I, de Vos WM, et al. Discordant temporal development of bac-
importantes cuando se realiza de acuerdo a protocolos terial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota
consensuados, como el protocolo europeo119 y el de la of young children. ISME J. 2016;10:1002---14.
Societat Catalana de Digestologia y la Societat Catalana de 11. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende
Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica, que está más DR, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature.
actualizado120 . En lo últimos años se está investigando su 2011;473:174---80.
aplicabilidad en otras enfermedades como las enfermeda- 12. Sutton TDS, Hill C. Gut Bacteriophage: Current Understan-
des inflamatorias intestinales, el síndrome metabólico o el ding and Challenges. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;
trasplante de progenitores hematopoyéticos121 . Fuera de la 10:784.
mencionada indicación para resolver la diarrea recurrente 13. Richard ML, Sokol H. The gut mycobiota: Insights into analysis,
environmental interactions and role in gastrointestinal disea-
por Clostridioides difficile, está técnica solo se utiliza en
ses. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:331---45.
protocolos de investigación aprobados por un comité ético. 14. Fragiadakis GK, Wastyk HC, Robinson JL, Sonnenburg ED,
Es imprescindible optimizar procedimientos (especialmente Sonnenburg JL, Gardner CD. Long-term dietary intervention
en el contexto actual de la pandemia por coronavirus), defi- reveals resilience of the gut microbiota despite changes in diet
nir mejor las carencias y seleccionar los microorganismos and weight. Am J Clin Nutr. 2020;111:1127---36.
activos que permitan aplicar enfoques personalizados para 15. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O’Connor
tratar enfermedades específicas. EM, Cusack S, et al. Gut microbiota composition correla-
tes with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488:
178---84.
Financiación 16. Salazar N, Arboleya S, Fernández-Navarro T, de los Reyes-
Gavilán CG, Gonzalez S, Gueimonde M. Age-Associated
La preparación del artículo ha sido financiada por el Instituto Changes in Gut Microbiota and Dietary Components Related
Danone (Barcelona). with the Immune System in Adulthood and Old Age: A Cross-
Sectional Study. Nutrients. 2019;11:1765.
17. Salazar N, González S, Nogacka AM, Rios-Covián D, Arboleya S,
Conflicto de intereses Gueimonde M, et al. Microbiome: Effects of Ageing and Diet.
Curr Issues Mol Biol. 2020;36:33---62.
JA, FG y MSP forman parte del consejo científico del Instituto 18. Bárcena C, Valdés-Mas R, Mayral P, Garabaya C, Durand S,
Danone. Rodríguez F, et al. Healthspan and lifespan extension by fecal
microbiota transplantation into progeroid mice. Nat Med.
2019;25:1234---42.
Bibliografía 19. Ríos-Covián D, Ruas-Madiedo P, Margolles A, Gueimonde M, de
los Reyes-Gavilán CG, Salazar N. Intestinal Short Chain Fatty
1. Perez-Muñoz ME, Arrieta MC, Ramer-Tait AE, Walter J. A Acids and their Link with Diet and Human Health. Front Micro-
critical assessment of the «sterile womb» and «in utero biol. 2016;7:185.
colonization» hypotheses: Implications for research on the pio- 20. Hill MJ. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur
neer infant microbiome. Microbiome. 2017;5:48. J Cancer Prev. 1997;6:S43---5.
2. Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota - Masters 21. Karl JP, Meydani M, Barnett JB, Vanegas SM, Barger K, Fu X,
of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. et al. Fecal concentrations of bacterially derived vitamin K
2013;11:227---38. forms are associated with gut microbiota composition but not
3. Hansen CHF, Nielsen DS, Kverka M, Zakostelska Z, Klime- plasma or fecal cytokine concentrations in healthy adults. Am
sova K, Hudcovic T, et al. Patterns of Early Gut Colonization J Clin Nutr. 2017;106:1052---61.
532
22. Mayo B, Vázquez L, Flórez AB. Equol: A Bacterial Metabo- Current Concepts Future Directions, and Clinical Applications.
lite from The Daidzein Isoflavone and Its Presumed Beneficial Cell Host Microbe. 2012;12:611---22.
Health Effects. Nutrients. 2019;11:2231. 43. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermudez-
23. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy Humaran LG, Gratadoux J-J, et al. Faecalibacterium praus-
BT, et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, nitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified
a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl
2013;19:576---85. Acad Sci. 2008;105:16731---6.
24. Tang WHW, Wang Z, Levison BS, Koeth RA, Britt EB, Fu X, 44. Rodríguez C, Romero E, Garrido-Sanchez L, Alcaín-Martínez G,
et al. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine Andrade R, Taminiau B, et al. Microbiota insights in Clostri-
and Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2013;368:1575---84. dium difficile infection and inflammatory bowel disease. Gut
25. Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as Microbes. 2020:1---25.
moderators of human metabolism. Nature. 2016;535:56---64. 45. Kasper SH, Morell-Perez C, Wyche TP, Sana TR, Lieberman LA,
26. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gor- Hett EC. Colorectal cancer-associated anaerobic bacteria pro-
don JI. An obesity-associated gut microbiome with increased liferate in tumor spheroids and alter the microenvironment.
capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027---31. Sci Rep. 2020;10:5321.
27. Sanz Y, De Palma G. Gut Microbiota and Probiotics in Modu- 46. Gillings MR, Paulsen IT. Microbiology of the Anthropocene.
lation of Epithelium and Gut-Associated Lymphoid Tissue Anthropocene. 2014;5:1---8.
Function. Int Rev Immunol. 2009;28:397---413. 47. Torp Austvoll C, Gallo V, Montag D. Health impact of the Anth-
28. Johansson MEV, Phillipson M, Petersson J, Velcich A, Holm ropocene: The complex relationship between gut microbiota,
L, Hansson GC. The inner of the two Muc2 mucin-dependent epigenetics, and human health, using obesity as an example.
mucus layers in colon is devoid of bacteria. Proc Natl Acad Sci. Glob Heal Epidemiol Genomics. 2020;5:e2.
2008;105:15064---9. 48. De Filippo C, Cavalieri D, di Paola M, Ramazzotti M, Poullet
29. Vaishnava S, Yamamoto M, Severson KM, Ruhn KA, Yu X, Koren JB, Massart S, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota
O, et al. The Antibacterial Lectin RegIII Promotes the Spatial revealed by a comparative study in children from Europe and
Segregation of Microbiota and Host in the Intestine. Science. rural Africa. Proc Natl Acad Sci. 2010;107:14691---6.
2011;334:255---8. 49. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello
30. Soderholm AT, Pedicord VA. Intestinal epithelial cells: At the MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across
interface of the microbiota and mucosal immunity. Immuno- age and geography. Nature. 2012;486:222---7.
logy. 2019;158:267---80. 50. Rifkin RF, Vikram S, Ramond J, Rey-Iglesia A, Brand TB, Porraz
31. Pabst O, Slack E. IgA and the intestinal microbiota: The impor- G, et al. Multi-proxy analyses of a mid-15th century Middle
tance of being specific. Mucosal Immunol. 2020;13:12---21. Iron Age Bantu-speaker palaeo-faecal specimen elucidates the
32. Sonnenberg GF, Artis D. Innate Lymphoid Cell Interactions configuration of the «ancestral» sub-Saharan African intestinal
with Microbiota: Implications for Intestinal Health and Disease. microbiome. Microbiome. 2020;8:62.
Immunity. 2012;37:601---10. 51. Clemente JC, Pehrsson EC, Blaser MJ, Sandhu K, Gao Z, Wang
33. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishi- B, et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci Adv.
kawa H, et al. Treg induction by a rationally selected mixture 2015;1:e1500183.
of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 52. Sonnenburg JL, Sonnenburg ED. Vulnerability of the industria-
2013;500:232---6. lized microbiota. Science. 2019;366, eaaw9255.
34. Sanz Y, Romaní-Perez M, Benítez-Páez A, Portune KJ, Brigidi 53. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ.
P, Rampelli S, et al. Towards microbiome-informed die- 1989;299:1259---60.
tary recommendations for promoting metabolic and mental 54. Bach JF. The Effect of Infections on Susceptibility to Autoim-
health: Opinion papers of the MyNewGut project. Clin Nutr. mune and Allergic Diseases. N Engl J Med. 2002;347:911---20.
2018;37:2191---7. 55. Benn CS, Melbye M, Wohlfahrt J, Björkstén B, Aaby P. Cohort
35. Lund ML, Sorrentino G, Egerod KL, Kroone C, Mortensen B, study of sibling effect, infectious diseases, and risk of ato-
Knop FK, et al. L-Cell Differentiation Is Induced by Bile Acids pic dermatitis during first 18 months of life. BMJ. 2004;
Through GPBAR1 and Paracrine GLP-1 and Serotonin Signaling. 328:1223.
Diabetes. 2020;69:614---23. 56. Rook GA. Regulation of the immune system by biodiversity from
36. Ballegeer M, Van Looveren K, Timmermans S, Eggermont M, the natural environment: An ecosystem service essential to
Vandevyver S, Thery F, et al. Glucocorticoid receptor dimers health. Proc Natl Acad Sci. 2013;110:18360---7.
control intestinal STAT1 and TNF-induced inflammation in 57. Rees T, Blaser M. Waking up from antibiotic sleep. Perspect
mice. J Clin Invest. 2018;128:3265---79. Public Health. 2016;136:202---4.
37. Henao-Mejia J, Strowig T, Flavell RA. Microbiota Keep the 58. Blaser MJ. Antibiotic use and its consequences for the normal
Intestinal Clock Ticking. Cell. 2013;153:741---3. microbiome. Science. 2016;352:544---5.
38. Agustí A, García-Pardo MP, López-Almela I, Campillo I, Maes M, 59. Sharland M. The use of antibacterials in children: A report
Romaní-Pérez M, et al. Interplay Between the Gut-Brain Axis of the Specialist Advisory Committee on Antimicrobial Resis-
Obesity and Cognitive Function. Front Neurosci. 2018;12:155. tance (SACAR) Paediatric Subgroup. J Antimicrob Chemother.
39. Reigstad CS, Salmonson CS, Rainey JF, Szurszewski JH, Linden 2007;60 Suppl 1:i15---26.
DR, Sonnenburg JL, et al. Gut microbes promote colonic sero- 60. Janssens Y, Nielandt J, Bronselaer A, Debunne N, Verbeke F,
tonin production through an effect of short-chain fatty acids Wynendaele E, et al. Disbiome database: Linking the micro-
on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015;29:1395---403. biome to disease. BMC Microbiol. 2018;18:50.
40. Jameson KG, Hsiao EY. A novel pathway for microbial metabo- 61. Cassir N, Simeoni U, La Scola B. Gut microbiota and the pat-
lism of levodopa. Nat Med. 2019;25:1195---7. hogenesis of necrotizing enterocolitis in preterm neonates.
41. Kelly JR, Minuto C, Cryan JF, Clarke G, Dinan TG. Cross Talk: Future Microbiol. 2016;11:273---92.
The Microbiota and Neurodevelopmental Disorders. Front Neu- 62. Warner BB, Deych E, Zhou Y, Hall-Moore C, Weinstock GM,
rosci. 2017;11:490. Sodergren E, et al. Gut bacteria dysbiosis and necrotising
42. Bäckhed F, Fraser CM, Ringel Y, Sanders ME, Sartor RB, Sher- enterocolitis in very low birthweight infants: A prospective
man PM, et al. Defining a Healthy Human Gut Microbiome: case-control study. Lancet. 2016;387:1928---36.
533
63. Vongbhavit K, Underwood MA. Prevention of Necrotizing Ente- Changes in Parallel to Waist Circumference, Brain Iron Depo-
rocolitis Through Manipulation of the Intestinal Microbiota of sition, and Cognitive Function. J Clin Endocrinol Metab.
the Premature Infant. Clin Ther. 2016;38:716---32. 2017;102:2962---73.
64. Singer JR, Blosser EG, Zindl CL, Silberger DJ, Conlan S, Laufer 82. Esteve E, Ricart W, Fernández-Real JM. Gut microbiota inte-
VA, et al. Preventing dysbiosis of the neonatal mouse intesti- ractions with obesity, insulin resistance and type 2 diabetes.
nal microbiome protects against late-onset sepsis. Nat Med. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14:483---90.
2019;25:1772---82. 83. Tilg H, Zmora N, Adolph TE, Elinav E. The intestinal micro-
65. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro biota fuelling metabolic inflammation. Nat Rev Immunol.
H, Paolino M, et al. ACE2 links amino acid malnutrition 2020;20:40---54.
to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature. 84. Luczynski P, McVey Neufeld K-A, Oriach CS, Clarke G, Dinan
2012;487:477---81. TG, Cryan JF. Growing up in a Bubble: Using Germ-Free Ani-
66. Asher I, Pearce N. Global burden of asthma among children. mals to Assess the Influence of the Gut Microbiota on Brain and
Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18:1269---78. Behavior. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19:pyw020.
67. Marrs T, Sim K. Demystifying Dysbiosis: Can the Gut Microbiome 85. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. Reduced
Promote Oral Tolerance Over IgE-mediated Food Allergy? Curr anxiety-like behavior and central neurochemical change in
Pediatr Rev. 2018;14:156---63. germ-free mice. Neurogastroenterol Motil. 2011;23, 255.e119-
68. Arrieta MC, Arévalo A, Stiemsma L, Dimitriu P, Chico ME, Loor S, 264.e119.
et al. Associations between infant fungal and bacterial dysbio- 86. Arnoriaga-Rodríguez M, Mayneris-Perxachs J, Burokas A,
sis and childhood atopic wheeze in a nonindustrialized setting. Contreras-Rodríguez O, Blasco G, Coll C, et al. Obesity
J Allergy Clin Immunol. 2018;142, 424.e10-434.e10. Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Micro-
69. Chua H-H, Chou H-C, Tung Y-L, Chiang B-L, Liao C-C, Liu H-H, bial Metabolism of Aromatic Amino Acids. Cell Metab. 2020;32,
et al. Intestinal Dysbiosis Featuring Abundance of Rumino- 548.e7-560.e7.
coccus gnavus Associates With Allergic Diseases in Infants. 87. Canfora EE, Meex RCR, Venema K, Blaak EE. Gut microbial
Gastroenterology. 2018;154:154---67. metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol.
70. Cait A, Cardenas E, Dimitriu PA, Amenyogbe N, Dai D, Cait J, 2019;15:261---73.
et al. Reduced genetic potential for butyrate fermentation in 88. Allin KH, Tremaroli V, Caesar R, Jensen BAH, Damgaard MTF,
the gut microbiome of infants who develop allergic sensitiza- Bahl MI, et al. Aberrant intestinal microbiota in individuals
tion. J Allergy Clin Immunol. 2019;144, 1638.e3-1647.e3. with prediabetes. Diabetologia. 2018;61:810---20.
71. Profenno LA, Porsteinsson AP, Faraone SV. Meta-analysis of 89. Zeevi D, Korem T, Zmora N, Israeli D, Rothschild D, Weinber-
Alzheimer’s disease risk with obesity, diabetes, and related ger A, et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic
disorders. Biol Psychiatry. 2010;67:505---12. Responses. Cell. 2015;163:1079---94.
72. van den Berg E, Kloppenborg RP, Kessels RPC, Kappelle LJ, 90. Gevers D, Kugathasan S, Denson LA, Vázquez-Baeza Y,
Biessels GJ. Type 2 diabetes mellitus, hypertension, dyslipi- Van Treuren W, Ren B, et al. The treatment-naive micro-
demia and obesity: A systematic comparison of their impact biome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe.
on cognition. Biochim Biophys Acta. 2009;1792:470---81. 2014;15:382---92.
73. Pugazhenthi S, Qin L, Reddy PH. Common neurodegenerative 91. Lloyd-Price J, Arze C, Ananthakrishnan AN, Schirmer M,
pathways in obesity, diabetes, and Alzheimer’s disease. Bio- Avila-Pacheco J, Poon TW, et al. Multi-omics of the gut
chim Biophys acta Mol basis Dis. 2017;1863:1037---45. microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature.
74. Farruggia MC, Small DM. Effects of adiposity and meta- 2019;569:655---62.
bolic dysfunction on cognition: A review. Physiol Behav. 92. Braun T, Di Segni A, BenShoshan M, Neuman S, Levhar N,
2019;208:112578. Bubis M, et al. Individualized Dynamics in the Gut Micro-
75. Fernández Real JM, Moreno-Navarrete JM, Manco M. Iron biota Precede Crohn’s Disease Flares. Am J Gastroenterol.
influences on the Gut-Brain axis and development of type 2 2019;114:1142---51.
diabetes. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59:443---9. 93. Pozuelo M, Panda S, Santiago A, Mendez S, Accarino A, Santos
76. Fernández-Real JM, Manco M. Effects of iron overload on J, et al. Reduction of butyrate- and methane-producing micro-
chronic metabolic diseases. Lancet Diabetes Endocrinol. organisms in patients with Irritable Bowel Syndrome. Sci Rep.
2014;2:513---26. 2015;5:12693.
77. Marsland AL, Gianaros PJ, Kuan DCH, Sheu LK, Krajina K, 94. Manichanh C, Eck A, Varela E, Roca J, Clemente JC, González
Manuck SB. Brain morphology links systemic inflammation A, et al. Anal gas evacuation and colonic microbiota in patients
to cognitive function in midlife adults. Brain Behav Immun. with flatulence: Effect of diet. Gut. 2014;63:401---8.
2015;48:195---204. 95. Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, Santoro A, Neto M, Capri M,
78. Palta P, Schneider ALC, Biessels GJ, Touradji P, Hill-Briggs F. et al. Mediterranean diet intervention alters the gut micro-
Magnitude of cognitive dysfunction in adults with type 2 dia- biome in older people reducing frailty and improving health
betes: A meta-analysis of six cognitive domains and the most status: The NU-AGE 1-year dietary intervention across five
frequently reported neuropsychological tests within domains. European countries. Gut. 2020;69:1218---28.
J Int Neuropsychol Soc. 2014;20:278---91. 96. Shono Y, van den Brink MRM. Gut microbiota injury in allogeneic
79. Ghadery C, Pirpamer L, Hofer E, Langkammer C, Petrovic haematopoietic stem cell transplantation. Nat Rev Cancer.
K, Loitfelder M, et al. R2* mapping for brain iron: Asso- 2018;18:283---95.
ciations with cognition in normal aging. Neurobiol Aging. 97. Battipaglia G, Malard F, Rubio MT, Ruggeri A, Mamez AC,
2015;36:925---32. Brissot E, et al. Fecal microbiota transplantation before or
80. Blasco G, Puig J, Daunis-I-Estadella J, Molina X, Xifra G, after allogeneic hematopoietic transplantation in patients
Fernández-Aranda F, et al. Brain iron overload, insulin resis- with hematologic malignancies carrying multidrug-resistance
tance, and cognitive performance in obese subjects: A prelimi- bacteria. Haematologica. 2019;104:1682---8.
nary MRI case-control study. Diabetes Care. 2014;37:3076---83. 98. Kolodziejczyk AA, Zheng D, Elinav E. Diet-microbiota inte-
81. Blasco G, Moreno-Navarrete JM, Rivero M, Pérez-Brocal ractions and personalized nutrition. Nat Rev Microbiol.
V, Garre-Olmo J, Puig J, et al. The Gut Metagenome 2019;17:742---53.
534
99. Corzo N, Alonso JL, Azpiroz F, Calvo MA, Cirici M, Leis R, (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of
et al. Prebióticos: concepto, propiedades y efectos beneficio- prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:491---502.
sos. Nutr Hosp. 2015;31 Suppl 1:S99---118. 112. Joint FAO/WHO Expert Consultation. Probiotics in food. En:
100. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen YY, Keilbaugh FAO Food and Nutrition Paper 85. 2006:1---50.
SA, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial 113. Guarner F, Requena T, Marcos A. Consensus statements from
enterotypes. Science. 2011;334:105---8. the Workshop «Probiotics and Health: Scientific evidence».
101. Smits SA, Leach J, Sonnenburg ED, Gonzalez CG, Lichtman JS, Nutr Hosp. 2010;25:700---4.
Reid G, et al. Seasonal cycling in the gut microbiome of the 114. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B,
Hadza hunter-gatherers of Tanzania. Science. 2017;357:802---6. et al. Expert consensus document. The international scientific
102. Davenport ER, Mizrahi-Man O, Michelini K, Barreiro LB, Ober C, association for probiotics and prebiotics consensus statement
Gilad Y. Seasonal Variation in Human Gut Microbiome Compo- on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat
sition. PLoS One. 2014;9:e90731. Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:506---14.
103. Álvarez-Calatayud G, Guarner F, Requena T, Marcos A. Dieta y 115. Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, Fedorak R, Gangl A, Garisch
microbiota: Impacto en la salud. Nutr Hosp. 2018;35:11---5. J, et al. Probiotics and Prebiotics | World Gastroenterology
104. Hills RD, Pontefract BA, Mishcon HR, Black CA, Sutton SC, The- Organisation. WGO Practice Guidelines. 2017:1---35.
berge CR. Gut Microbiome: Profound Implications for Diet and 116. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and
Disease. Nutrients. 2019;11:1613. Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9:1021.
105. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, 117. Swanson KS, Gibson GR, Hutkins R, Reimer RA, Reid G, Verbeke
et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resis- K, et al. The International Scientific Association for Probiotics
tance. Diabetes. 2007;56:1761---72. and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the defini-
106. Gentile CL, Weir TL. The gut microbiota at the intersection of tion and scope of synbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
diet and human health. Science. 2018;362:776---80. 2020;17:687---701.
107. Zhu Y, Wang PP, Zhao J, Green R, Sun Z, Roebothan B, et al. 118. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoeten-
Dietary N-nitroso compounds and risk of colorectal cancer: A dal EG, de Vos WM, et al. Duodenal infusion of donor
case-control study in Newfoundland and Labrador and Ontario, feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med.
Canada. Br J Nutr. 2014;111:1109---17. 2013;368:407---15.
108. Salas-Salvadó J, Bulló M, Estruch R, Ros E, Covas MI, Ibarrola- 119. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, Rajilić-Stojanović M, Kump
Jurado N, et al. Prevention of diabetes with Mediterranean P, Satokari R, et al. European consensus conference on
diets: A subgroup analysis of a randomized trial. Ann Intern faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut.
Med. 2014;160:1---10. 2017;66:569---80.
109. Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence on 120. Aràjol C, Aira Gómez A, González-Suárez B, Casals-Pascual
benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: An C, Martí Martí S, Domínguez Luzón MÁ, et al. Selección del
updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. donante para la transferencia de microbiota fecal. Documento
2010;92:1189---96. de posicionamiento de la Societat Catalana de Digestologia y
110. Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L, McCartney AL, Rastall R, de la Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia
Rowland I, et al. Prebiotic effects: Metabolic and health bene- Clínica. Gastroenterol Hepatol. 2021;44:175---80.
fits. Br J Nutr. 2010;104 Suppl 2:S1---63. 121. Wortelboer K, Nieuwdorp M, Herrema H. Fecal microbiota
111. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, Prescott SL, Reimer RA, transplantation beyond Clostridioides difficile infections.
Salminen SJ, et al. Expert consensus document. The Inter- EBioMedicine. 2019;44:716---29.
national Scientific Association for Probiotics and Prebiotics
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Gastroenterología y Hepatología 44 (2021) 519---535

Microbiota intestinal y salud

Recibido el 19 de noviembre de 2020; aceptado el 24 de enero de 2021

∗ Autor para correspondencia.

KEYWORDS Gut microbes and health

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