Mod V 01 Texto Farmacos Antirretrovirales Esther 2018 19

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
INDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (T. I.)
a. INHIBIDORES NUCLEOSIDOS de T.I. (ITIANs)
b. INHIBIDORES no NUCLEOSIDOS de T.I. (ITINANs)
3. INHIBIDORES DE LA PROTEASA (I.P.)
4. INHIBIDORES DE LA ENTRADA
a. INHIBIDORES DE LA FUSION
b. INHIBIDORES DE CORRECEPTORES
5. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
6. BIBLIOGRAFIA
RAMON MORILLO VERDUGO Página 1 de 76
1. INTRODUCCIÓN
Pocos ámbitos en la historia de la medicina han evolucionado tanto como la terapéutica

frente a la infección por el Virus de la inmunodeficiencia humana. Desde los primeros fármacos
disponibles hasta los actuales, algunos de ellos incluso coformulados en una misma forma
farmacéutica, sin duda alguna la característica común a todos es la aportación que cada uno
de ellos ha tenido para lograr que esta patología sea hoy considerada como una enfermedad
crónica.
Sin duda, el tratamiento antirretroviral ha logrado enormes beneficios, en términos de

reducción de la morbimortalidad y transmisión del VIH. Sin embargo, la posibilidad de actuar
sobre diferentes dianas terapéuticas, dentro del ciclo vital del virus, ha generado que en la
actualidad tengamos más de una veintena de principios activos disponibles, agrupados en
diferentes familias de fármacos.
Desde la llegada de los inhibidores de la proteasa, en el año 1996, hasta la actualidad

se sigue considerando que el tratamiento estándar es la combinación de varios de ellos.
Lógicamente esto conlleva la necesidad de una profunda comprensión de aspectos
relacionados con la eficacia, toxicidad, resistencias, tropismos, interacciones farmacológicas,
dosificación, uso en situaciones especiales.
El presente capitulo pretende abordar de una manera pormenorizada, los detalles más
relevantes relacionados con los aspectos fundamentales de cada uno de los principios activos
actualmente disponibles, dejando el abordaje y presentación de resultados procedentes de
ensayos clínicos o estudios observacionales para otros temas de este master.
2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (T. I.)
a. INHIBIDORES NUCLEOSIDOS de T.I. (ITIANs)
Dentro de los fármacos antirretrovirales actualmente disponibles a nivel comercial, los

clásicos, los que más experiencia han acumulado a lo largo de estas últimas décadas son los
que actúan sobre la transcriptasa inversa (TI), ADN polimerasa dependiente de ARN, que se
encarga de sintetizar la doble cadena de ADN a partir de una cadena de ARN, En este
apartado del capítulo abordaremos:
a. Inhibidores de la TI análogos de nucleósidos (ITIAN): zidovudina, didanosina,

zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina y abacavir
b. Inhibidores de la TI análogos de nucleótidos (ITIANt): tenofovir
1. MECANISMO DE ACCIÓN
Los análogos de nucleósidos y nucleótidos interactúan con el sitio catalítico de la TI.

Presentan similitud estructural con los 2´- desoxinucleósidos naturales y compiten con las
bases purínicas (adenosina, guanosina e inosina) o pirimidínicas (citosina y timidina).
Para poder ejercer su acción necesitan ser fosforilados en el interior de la célula hasta
la forma trifosfato, que es la activa. Esto supone una limitación en su actividad, ya que las
sucesivas fosforilaciones dependen de la actividad de enzimas intracelulares, así como de la
inhibición competitiva de múltiples sustratos naturales o incluso fármacos, como sucede entre
la estavudina y la zidovudina, que resultan antagónicos al competir por la misma vía de
activación.
El bloqueo de la replicación viral se produce cuando la TI del virus sintetiza el ADN

complementario a partir del ARN viral para integrarse en el genoma celular. Los análogos de
nucleósidos fosforilados compiten con los sustratos naturales por la incorporación a la hebra de
ADN en formación; una vez incorporados bloquean el proceso de elongación de la cadena de
ADN, ya que al no disponer de grupo oxidrilo en posición 3´ impiden la formación de puentes
fosfodiester y actúan como terminadores de cadena.
A continuación se detalla el mecanismo de acción de cada uno de los ITIAN:
a. Zidovudina (ZDV ó AZT)
Fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la infección por VIH. Su

estructura química es 3´-azido-2´3´-didesoxitimidina, análogo de timidina. Es trifosforilada en el
interior de la célula por la timidinquinasa y actúa como inhibidor competitivo de la timidina
trifosfato. Presenta actividad fundamentalmente a nivel de los linfocitos T activados.
b. Didanosina (ddI)
Análogo de una purina, la inosina, su estructura química es 2´3´-didesoxiinosina.

Presenta una primera fosforilación por la 5´-nucleotidasa a ddI monofosfato, que se convierte
en dideoxiadenosinmonofosfato por la acción de las enzimas adenilsuccinato sintetasa y liasa,
y posteriormente es nuevamente fosforilado por la adenilatoquinasa. Es activo tanto a nivel de
linfocitos T como monocitos, con mayor potencia en células en estado latente.
c. Zalcitabina (ddC)
Actualmente se ha suspendido la comercialización de este fármaco en España, ya que

en los últimos años su uso era prácticamente nulo por su limitada potencia, elevada toxicidad y
la necesidad de una posología poco cómoda. Es un análogo de la citosina, con estructura
química 2´3´-dideoxicitidina. Presenta mayor actividad sobre células en estado latente.
Actualmente en desuso completamente.
d. Estavudina (d4T)
Es la 2´3´-didehidro-3´deoxitimidina, otro análogo de la timidina. Compite con la

timidina trifosfato, para lo que en la célula es fosforilada por la timidinquinasa. Esta quinasa es
la misma que fosforila al AZT, por el que presenta una mayor afinidad; por lo tanto ambos
fármacos tienen efecto antagónico y está contraindicado asociarlos. Inhibe la replicación viral
fundamentalmente en células activadas, tanto en linfocitos como macrófagos.
e. Lamivudina (3TC)
Análogo de la citosina, es el (-)enantiómero de la 2´3´-dideoxi-3´-tiacitidina. Es

fosforilada en la célula por desoxicitidin quinasas y otras quinasas, por las que el enantiómero
(-) presenta mayor afinidad que el enantiómero (+), además de producir menor citotoxicidad.
Presenta mayor actividad en linfocitos, monocitos y macrófagos en fase latente. Además
presenta actividad frente al virus de la hepatitis B (VHB).
f. Emtricitabina (FTC)
Es un análogo fluorado de la citosina, cuya estructura química es 3´-tio-2´3´-dideoxi-5-

fluorocitidina, similar a la del 3TC. Es trifosforilado intracelularmente por quinasas y también
presenta actividad frente al VHB. En general, es un fármaco muy similar en muchos aspectos al
3TC, siendo considerados habitualmente equivalentes terapéuticos y por lo tanto
intercambiables entre sí, lo que algunos estudios han puesto en duda en los últimos tiempos.
Presenta una mayor actividad intrínseca en monoterapia y una vida media más prolongada,
tanto plasmática como intracelular de la forma activa trifosforilada.
g. Abacavir (ABC)
Otro análogo de purina, en este caso derivado carbocíclico de la guanina, cuya

estructura química es 2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purinil-2-ciclopenteno-1- metanol. Es un
profármaco, que debe transformarse en carbovir trifosfato, su metabolito activo. Para ello utiliza
un mecanismo enzimático específico; en primer lugar, es fosforilado por la adenosina
fosfotransferasa, para después sufrir otras modificaciones y fosforilaciones por parte de
guanilato quinasas y otras enzimas citoplasmáticas.
h. Tenofovir
Es un nucleótido acíclico, análogo de la adenosina monofosfato, con estructura y

actividad similar a adefovir, fármaco empleado, aunque cada vez menos, en el tratamiento de
la hepatitis B, virus frente al que también presenta una potente actividad.
Se comercializa como profármaco, en forma de disoproxil fumarato (TDF), para mejorar

su absorción oral, pero en el interior de la célula es rápidamente hidrolizado a tenofovir por
esterasas séricas y tisulares. Sólo necesita dos fosforilaciones intracelulares para ser activo y
presenta actividad tanto en células activadas como en células en estado latente.
2. FARMACOCINÉTICA
Las características farmacocinéticas más relevantes de los ITIAN son la necesidad de

fosforilación intracelular para ser activos y la eliminación renal. La primera de ellas limita en
cierta forma su potencia; mientras que la eliminación principalmente por vía renal conlleva
ajustes de dosis en caso de insuficiencia renal y minimiza las interacciones farmacológicas,
frecuentes en la terapéutica antirretroviral debido al metabolismo hepático.
La biodisponibilidad tras la administración oral de los ITIAN es alta en la mayoría de los

casos. Las excepciones son el ddI, que necesita medio alcalino para absorberse y presenta
mayor biodisponibilidad en ayunas, y el tenofovir, que necesita ser administrado como
profármaco, disoproxil fumarato, y presenta mejor biodisponibilidad al ingerirse con alimentos
(un 40%, frente a un 25% de biodisponibilidad con el estomago vacío)
Como ya se ha comentado, todos los ITIAN necesitan fosforilarse en el interior de la

célula por medio de una o varias enzimas citosólicas. Así, la actividad de todos ellos se ve
afectada por numerosos factores que afectan a este metabolismo intracelular, como son el tipo
de célula, el estadio del ciclo celular, y la afinidad y la actividad de estas enzimas, por las que
compiten con los sustratos naturales. Por lo tanto, en el caso de los ITIAN, los niveles
plasmáticos no se correlacionan con su toxicidad ni con su eficacia clínica; los niveles
intracelulares de fármaco trifosforilado son un mejor pronóstico de la eficacia y presentan una
mayor correlación con la respuesta virológica que los niveles plasmáticos de fármaco
inalterado.
El AZT es el ITIAN con mejor difusión a través de la barrera hematoencefálica,
alcanzándose niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo, lo que puede ser importante
en pacientes con afectación neurocognitiva, y su uso se ha asociado con una disminución de la
incidencia del complejo demencia-SIDA. También atraviesa la placenta, alcanzando en sangre
fetal concentraciones similares a las de la madre, y es segura en el embarazo (categoría C), al
menos a medio y corto plazo; es el tratamiento de elección para evitar la transmisión vertical en
el embarazo, siempre que sea posible su uso por la madre, y vía intravenosa en el parto,
además de ser el fármaco recomendado como profilaxis en neonatos.
La principal vía de eliminación de los ITIAN es la renal, en la mayoría de los casos del
fármaco inalterado. En caso insuficiencia renal es necesario un ajuste de dosis, ya que de lo
contrario aumentaría la toxicidad, especialmente la mitocondrial. Algunos de ellos, como 3TC,
FTC o TDF, se excretan principalmente mediante secreción tubular activa, lo que puede dar
lugar a interacciones farmacológicas.
AZT y ABC sufren glucuronización hepática, con lo que también puede darse
interacciones a este nivel. Además el ABC es metabolizado por la enzima alcohol
deshidrogenasa, por lo que la ingesta de alcohol puede aumentar hasta un 40% su
concentración. Ninguno de los ITIAN es metabolizado por el citocromo P450.
3. RESISTENCIAS
Una de las principales causas de fracaso de los tratamientos antirretrovirales son las
resistencias. Estas son mutaciones en el genoma viral que se producen por la existencia de
replicación viral en presencia de concentraciones subóptimas de fármacos, y que conllevan una
disminución en la sensibilidad del virus a uno o más antirretrovirales, con la consecuente
pérdida de actividad del mismo.
En el caso del VIH este proceso se ve favorecido por factores como la alta tasa de
replicación viral, del orden de 1010 partículas virales nuevas cada día, y la falta de mecanismos
de corrección de errores de la TI, que hace que el VIH presente una amplia variabilidad
genética, con una probabilidad de introducir una mutación puntual de 10-4.
El problema no son únicamente las resistencias puntuales ante un determinado

régimen terapéutico, si no las resistencias cruzadas entre los diferentes antirretrovirales, lo que
compromete futuros posibles tratamientos.
Es importante, por tanto, identificar las resistencias con el fin de optimizar los
tratamientos. En la actualidad, se recomienda realizar estudios genotípicos para detectar
posibles resistencias a los AR también en pacientes “naive” antes de recibir el primer
tratamiento, y no sólo en pacientes pretratados que presenten fracaso viral.
Podemos distinguir entre fármacos de barrera genética baja, a los que la presencia de
una única mutación confiere resistencia, y fármacos de barrera genética alta, para los que se
requieren varias mutaciones para que presenten resistencia. La mayoría de las resistencias
son sustituciones de aminoácidos, y se denominan sistemáticamente mediante un número, que
indica la posición del codón en que se produce la mutación, precedido y seguido de una letra,
que se refieren, respectivamente, al aminoácido que debería ir en esa posición y al aminoácido
que lo sustituye en el virus mutado.
La resistencia del VIH a los ITIAN tiene dos mecanismos principales:
1. Mutaciones que desplazan el fármaco de la cadena en formación, con lo que

continúa la síntesis de la misma con normalidad. Esto generalmente sucede por aumento de la
pirofosfolisis.
2. Mutaciones que permiten discriminar entre nucleósidos naturales o sintéticos,
impidiendo la incorporación del fármaco.
Entre las resistencias a ITIAN más frecuentes hay mutaciones puntuales, que confieren
resistencia principalmente a un determinado antirretroviral aunque afectan a la sensibilidad de
otros, como la M184V y la K65R, y patrones de multiresistencia, con pérdida de sensibilidad a
todos ellos aunque en distintos grados, entre los que están las mutaciones asociadas a
análogos de nucleósidos o timidínicos (NAM ó también TAMs), el complejo Q151M y el
complejo 69.
 NAM ó TAMs
Asociadas inicialmente al tratamiento con los análogos de timidina AZT y d4T,

comprometen no sólo la actividad de éstos, sino también la del resto de ITIAN. Su mecanismo
de resistencia está mediado por un aumento de la pirofosfolisis y aparecen en seis codones del
gen pol del VIH (M41L, L210W, T215Y/F, D67N, K70R y K219Q/E). La resistencia a través de
las NAM requiere, excepto para el AZT, la acumulación gradual de las mutaciones, lo que
conduce a niveles crecientes de resistencia y a la producción de resistencia cruzada a más
análogos. Su presencia compromete en mayor medida la actividad de AZT y d4T, y disminuye
la sensibilidad a ddI, ABC y TDF, siendo 3TC el análogo menos afectado.
 Complejo Q151M
La mutación Q151M va acompañada de mutaciones secundarias como F116Y, A62V,

V75I y F77L. Este complejo confiere un elevado grado de resistencia a varios ITIAN (AZT, ddI,
d4T y ABC), salvo a TDF.
 M184V
Esta mutación confiere un alto nivel de resistencia a 3TC y FTC, fármacos de barrera
genética baja, y resistencia moderada a ABC y ddI, para los que incrementa el nivel de
resistencia adquirido con las NAM. Además modula el grado de resistencia a los ITIAN en
función del número de NAM presentes, así disminuye las resistencias y aumenta la sensibilidad
a AZT, d4T y TDF. La pérdida de sensibilidad a AZT en presencia de las mutaciones M41L y
T215Y presenta un recuperación parcial si también existe la mutación M184V, pero este efecto
beneficioso se ve anulado si el número de NAM es igual o mayor a tres. Además, esta
mutación parece disminuir el fitness viral, con lo que disminuye la capacidad replicativa del
virus.
 K65R
Esta mutación compromete principalmente y de manera importante la actividad de TDF,

aunque también afecta a ITIAN no timidínicos como ddI (para el que la mutación más
característica es la L74V), ABC, 3TC y FTC. El efecto sobre la sensibilidad a TDF es mayor con
la presencia simultánea de más de 3 NAM, especialmente si entre ellas están la M41L o la
L210W, aunque las mutaciones NAM y la K65R parecen ser antagónicas y es infrecuente
observarlas simultáneamente. El fracaso terapéutico de regímenes con tres ITIAN que incluyen
TDF+3TC están relacionados con la aparición de las mutaciones M184V y K65R, lo que
compromete la actividad de todos los ITIAN excepto la de AZT, que presenta un aumento de la
susceptibilidad.
4. EFECTOS ADVERSOS
Todos los fármacos antirretrovirales pueden producir efectos adversos; en su mayoría

se manifiestan al inicio del tratamiento, aunque también pueden hacerlo a medio o largo plazo.
Algunos efectos secundarios son específicos de cada fármaco, pero también pueden darse a
nivel de grupo; en el caso de los ITIAN el efecto adverso de mayor relevancia clínica es la
toxicidad mitocondrial.
 Toxicidad mitocondrial
Se entiende por toxicidad mitocondrial todos aquellos efectos adversos que son
debidos al daño mitocondrial producido por la inhibición de la enzima ADN polimerasa existente
en las mitocondrias.
Los más graves son la acidosis láctica y la esteatosis hepática. Aunque tienen una baja
incidencia, si no se realiza un diagnóstico temprano pueden ser mortales, y la mayoría de las
manifestaciones clínicas de estas patologías son inespecíficas (astenia, disnea e insuficiencia
hepática, niveles de lactato mayores a 5-10 mmol/L). El ITIAN con mayor incidencia de estos
efectos adversos es el d4T, seguido por ddI y AZT. El tratamiento en todos los casos pasa por
la suspensión del fármaco sospechoso y el control de los niveles de lactato.
Otros efectos adversos relacionados con la toxicidad mitocondrial son pancreatitis,

neuropatía periférica, miopatía, cardiomiopatía, hepatitis, hiperlipidemia, resistencia a la
insulina y la lipoatrofia. Estos efectos suelen presentarse de forma aislada y generalmente en
los primeros tres meses de tratamiento, aunque algunos de ellos, como la neuropatía y la
lipoatrofia, suelen aparecer de forma tardía, al cabo de meses e incluso años de tratamiento.
Respecto a la incidencia de estos efectos adversos con cada uno de los ITIAN, el d4T
se ha mostrado como uno de los más tóxicos, con toxicidad dosis dependiente, de ahí que
actualmente se apueste por una reducción de la dosis de este fármaco en caso de que esté
indicado su uso, algo poco frecuente actualmente. Le siguen en importancia el ddI, y el otro
análogo de timidina, el AZT.
Así, la aparición de neuropatía periférica, caracterizada por parestesias o dolor en la

zona distal de las extremidades, especialmente los pies, se ha relacionado frecuentemente con
d4T (15-20%) y ddI (13-34%) En este caso es importante el diagnóstico diferencial con la
neuropatía del propio VIH y puede verse potenciada por factores predisponentes como
alcoholismo, neuropatías previas, diabetes, desnutrición, etc. La suspensión del fármaco
sospechoso es recomendable si la clínica progresa o resulta invalidante, aunque la
recuperación es lenta; generalmente el tratamiento consiste en el tratamiento del dolor con
analgesia de menor o mayor potencia.
Por su parte, el AZT está relacionado con la aparición de miopatía después del primer
semestre de tratamiento, que se manifiesta con mialgias, debilidad muscular y elevación de las
enzimas musculares; el tratamiento consiste en la suspensión del AZT.
La pancreatitis, generalmente asintomática o con pequeñas manifestaciones

gastrointestinales, se ha relacionado principalmente con d4T y con ddI. En el caso de este
último, el riesgo de pancreatitis se ve potenciado por la asociación con TDF, que aumenta el
área bajo la curva (AUC) de ddI, de ahí la recomendación de no asociarlos o reducir la dosis de
ddI en caso de necesitar usar esta combinación.
También se ha relacionado a los análogos de timidina con trastornos metabólicos

asociados principalmente al uso de inhibidores de la proteasa (IP). Este es el caso de la
dislipemia, caracterizada por el aumento del colesterol total, el colesterol-LDL y los triglicéridos.
La resistencia a la insulina y la aparición de diabetes mellitus es otro efecto adverso metabólico
característico de los IP que puede verse potenciado por los análogos de timidina,
especialmente por d4T, y por el ddI. Estos trastornos metabólicos deben controlarse y en caso
necesario tratarse adecuadamente, incluso sustituyendo el posible ITIAN implicado por otro de
menor impacto metabólico (3TC/FTC < ABC < TDF < ZDV < ddI < d4T)
 Lipoatrofia
Aunque se trata de un efecto adverso relacionado con la toxicidad mitocondrial,

mención especial merece la posible aparición de lipoatrofia en pacientes en tratamiento con
ITIAN, ya que se trata de una complicación con una alta prevalencia y con importantes
consecuencias sobre la calidad de vida de estos pacientes.
La lipodistrofia es una alteración en la distribución de la grasa corporal y se caracteriza

por la aparición, combinada o no, de lipoatrofia, pérdida de grasa periférica, y de
lipoacumulación, acumulo de grasa abdominal, visceral, en mamas y cuello. La lipoatrofia es un
efecto adverso muy temido por los pacientes, ya que la pérdida de grasa periférica tiene lugar
principalmente en la cara, aunque también en brazos y piernas. Aunque influyen muchos
factores en su aparición se ha asociado al tratamiento con los análogos de timidina, d4T
(principalmente) y AZT, cuando se combinan con IP o efavirenz (EFV). La sustitución de estos
ITIAN por otros, como el ABC o TDF, o incluso pautas sin ITIAN, se ha asociado con una
mejoría de la lipoatrofia. Pero, en realidad, ninguna medida ha demostrado resolver
adecuadamente los cambios corporales una vez que estos se producen; actualmente sólo la
cirugía plástica consigue resultados estéticamente óptimos, con la colocación de rellenos
faciales.
Otros efectos adversos que pueden presentar los ITIAN son menos importantes,
aunque se presentan con mayor frecuencia, y consisten en dolores de cabeza, astenia, mareos
y molestias gastrointestinales como nauseas y vómitos.
A continuación se detallan efectos adversos con importancia clínica asociados a

determinados ITIAN:
 Riesgo cardiovascular
El riesgo cardiovascular de los pacientes con VIH está principalmente determinado por
factores clásicos como tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, etc.; así como la
propia infección. Pero además, algunos estudios consideran que factores dependientes del
tratamiento antirretroviral pueden aumentar este riesgo, como son la duración de la exposición
a fármacos antirretrovirales, el uso de IP y el uso reciente de algunos ITIAN.
El estudio de la cohorte D:A:D, en el se estudiaron los efectos adversos de los

antirretrovirales, llegó a la conclusión de que el uso reciente, pero no acumulado, de ABC o ddI
se asociaba con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Esta asociación se estableció
únicamente si se estaba recibiendo el fármaco en la actualidad o en los últimos seis meses, se
mantuvo después del ajuste por otros factores de riesgo, y fue más relevante desde el punto de
vista clínico en aquellos pacientes con riesgo cardiovascular elevado según la ecuación de
Framingham.
Sin embargo, la relación de ABC con el infarto de miocardio sigue siendo controvertido,
ya que no se ha establecido el mecanismo patogénico de este efecto adverso, y no se ha
constatado en otros estudios de cohortes, ni en estudios de casos y controles, ni en estudios
observacionales y tampoco en el análisis conjunto de ensayos clínicos aleatorizados con ABC
que incluían un alto número de pacientes en tratamiento. Además, dos meta - análisis han
mostrado que no existe asociación epidemiológica entre el uso de ABC y el riesgo de infarto.
Aunque la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) no consideró

suficiente la evidencia respecto a la relación de ABC con la enfermedad cardiovascular, las
recomendaciones de tratamiento aconsejan usarlo con precaución en pacientes con
hiperlipidemias y/o riesgo cardiovascular elevado, el cual debería calcularse al menos una vez
al año.
 Hipersensibilidad al ABC
La reacción de hipersensibilidad a ABC se manifiesta como una afectación sistémica,

inespecífica, con síntomas como fiebre, dolor de cabeza, cansancio, erupción cutánea,
mialgias, trastornos gastrointestinales y respiratorios como disnea, tos y dificultad respiratoria.
Se presenta, generalmente, en las primeras seis semanas de tratamiento, en aproximadamente
un 5-8% de los pacientes en tratamiento con ABC. Aunque la gravedad inicial de la reacción es
limitada, el tratamiento con ABC debe suspenderse, ya que si se continúa con el fármaco o se
reintroduce una vez suspendido puede comprometer la vida del paciente, con la aparición de
hipotensión grave, anafilaxia y fallo multiorgánico.
Dada la inespecificidad de la reacción y aunque existe una prueba cutánea para

confirmarla, el diagnóstico correcto no es fácil, por lo que resultan de gran utilidad los estudios
farmacogenéticos que la relacionan con el alelo HLA B*5701. En el ensayo PREDICT se
observó que al tratar con ABC sólo a aquellos pacientes en los que el HLA B*5701 era negativo
había una reducción en la incidencia de la reacción de hipersensibilidad (la incidencia de
sospecha clínica disminuyó del 7,8% al 3,4%, y la de confirmación inmunológica del 2,7 al 0%),
con lo que el valor predictivo negativo de la prueba era del 100%.
Por lo tanto, las guías actuales recomiendan determinar el HLA B*5701 a todos los
pacientes en el momento del diagnóstico y, sobre todo, cuando se vaya a comenzar un
tratamiento con ABC. De forma que no debe utilizarse el ABC en personas con el alelo HLA
B*5701 positivo. Si bien, aunque éste sea negativo y pueda emplearse el fármaco, no debe
descartarse completamente la posibilidad de desarrollar una reacción de hipersensibilidad, por
lo que se debe seguir informando al paciente sobre ella y controlar su posible aparición.
 Anemia por AZT
El uso de AZT se ha relacionado con la aparición de toxicidad hematológica, como

neutropenia y principalmente anemia, por inhibición de la proliferación de las células
progenitoras eritroides.
Este efecto puede verse potenciado por una interacción farmacodinámica con otros
fármacos mielosupresores, como pueden ser el ganciclovir, el valganciclovir, y especialmente la
ribavirina, el telaprevir y el boceprevir que se utilizan en el tratamiento de la hepatitis C en
pacientes coinfectados, lo que desaconseja su combinación.
 Alteraciones renales del TDF
Aunque los ensayos clínicos de TDF sólo muestran un discreto descenso del filtrado
glomerular en algunos pacientes, los estudios de cohortes y algunos casos clínicos han
relacionado este fármaco con la posibilidad de inducir toxicidad renal en una pequeña porción
de pacientes.
La toxicidad viene dada por una disfunción tubular, una alteración tubular proximal que
se manifiesta como una disminución del filtrado glomerular, con la consiguiente elevación de la
creatinina sérica. Así, han aparecido casos de insuficiencia renal aguda, proteinuria, necrosis
tubular aguda, nefrititis intersticial, poliuria y diabetes insípida nefrogénica. El desarrollo de un
síndrome de Fanconi se ha descrito de manera excepcional asociado al tratamiento con TDF.
En general, las alteraciones renales asociadas al TDF no presentan gravedad en la

práctica clínica y suelen revertir al retirar el fármaco, aunque puede que no completamente; son
más frecuentes si se utiliza concomitantemente con IP u otros fármacos nefrotóxicos, y cuando
existen otros factores de riesgo de enfermedad renal como diabetes, hipertensión arterial, edad
avanzada, cifra de CD4 baja, o una alteración renal previa, la cual puede exacerbarse.
En cualquier caso, se recomienda monitorizar la función de renal de los pacientes con

tratamiento antirretroviral, especialmente si este incluye TDF, y suspenderse el tratamiento con
este fármaco en caso de detectar una disminución del filtrado glomerular. Además, se debe
evitar utilizarlo en caso de insuficiencia renal, o bien ajustar la dosis al aclaramiento de
creatinina en caso de ser necesario su uso.
También se ha relacionado el tratamiento con TDF con la aparición de hipofosfatemia;

sin embargo, esta alteración electrolítica es muy frecuente en los pacientes VIH, llegando a
presentarse en un 20-30% de los pacientes que están en tratamiento, y generalmente son
múltiples las razones que pueden explicarla, como son la desnutrición, el alcoholismo, diarreas
crónicas etc.
 Alteraciones osteoarticulares
La osteonecrosis y la osteoporosis son más frecuentes en los pacientes con

VIH, pero la evidencia disponible sobre el papel que juega la propia infección por VIH o el TAR
es escasa.
Se ha observado una mayor incidencia de disminución de la densidad mineral

ósea (DMO) en pacientes VIH, sobre todo si existen otros factores predisponentes, como
pueden ser el sexo femenino o la menopausia. Diversos metanálisis han relacionado el TAR
con una DMO baja; cualquier TAR puede producir una pérdida de masa ósea durante el primer
año, aunque posteriormente existe una recuperación parcial. Especialmente TDF y algunos IP
se asocian con una mayor pérdida de masa ósea que el resto de antirretrovirales, pero
mientras los resultados respecto al papel de los IP son dispares, el uso de TDF se ha asociado
con una mayor pérdida de DMO comparado con ABC, ZDV o d4T, así como con una mayor
osteopenia de cadera; sin embargo no se han observado diferencias en la aparición de
fracturas.
5. INTERACCIONES
Los ITIAN no se metabolizan por el citocromo P450 y sufren eliminación renal, por lo
que presentan pocas interacciones farmacocinéticas, siendo éstas principalmente a nivel de la
absorción y la eliminación. La mayoría de las interacciones que presentan son
farmacodinámicas.
Ya se ha visto que la mayoría de los ITIAN necesitan ajuste de dosis en caso de

insuficiencia renal. La combinación de 3TC o FTC con fármacos nefrotóxicos puede aumentar
las concentraciones plasmáticas de los antirretrovirales; igualmente, la asociación de 3TC, FTC
y especialmente TDF a fármacos que se eliminen por secreción tubular renal, como ganciclovir
o valganciclovir, presenta riesgo de acumulo y toxicidad de ambos fármacos. Por su parte, el
probenecid podría aumentar las concentraciones plasmáticas de TDF y de AZT, en cuyo caso
puede ser recomendable evitar la asociación o, en el caso del AZT, reducir en un 50% la dosis
de AZT. Dado el posible riesgo de alteración renal por TDF, debe evitarse el uso concomitante
con fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B, pentamidina, etc.) y si fuera
inevitable controlar estrechamente la función renal.
También se ha comentado con anterioridad que la administración con o sin comidas

puede modificar el AUC de algunos ITIAN, aunque sólo es relevante en el caso de ddI, que
debe tomarse en ayunas, y de TDF, que presenta mayor biodisponibilidad con alimentos.
Además, el ddI necesita medio alcalino para su absorción, por lo que o se formulan como
cápsulas gastroresistentes o con un antiácido, lo que puede provocar interacciones con otros
fármacos como las quinolonas, los azoles (especialmente ketoconazol e itraconazol), el
indinavir (IDV) y el atazanavir (ATV) que necesitan medio ácido para absorberse.
La administración conjunta de ddI y TDF produce un aumento del 40-60% del AUC de
ddI, con el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad por parte de ddI. Por lo tanto, es una
asociación no recomendada, pero en caso de ser necesario utilizar ambos fármacos debe
disminuirse la dosis de ddI y vigilar la aparición de efectos adversos. Además, el TDF
disminuye los niveles de ATV, por lo que se recomienda administrarlo siempre junto a ritonavir
(RTV). Aunque no precisa ningún ajuste de dosis, el TDF aumenta las concentraciones de
raltegravir y los IP potenciados con RTV aumentan ligeramente la de TDF.
Algunas asociaciones, como la de AZT y d4T, o la de 3TC con FTC, son antagónicas
por interaccionar a nivel de la fosforilación que precisan los ITIAN para ser activos. También
está contraindicada la asociación de ddI y d4T por incremento del riesgo de lipoatrofia y
toxicidad mitocondrial.
El AZT sufre glucuronización, por lo que pueden producirse algunas interacciones con
fármacos que utilizan esta vía de eliminación, como antiepilépticos, benzodiazepinas y
procinéticos. Además produce supresión de la médula ósea, que puede potenciarse al
asociarlo con otros fármacos como citostáticos, ganciclovir, valganciclovir o ribavirina.
El ABC es metabolizado por la enzima alcohol deshidrogenasa, por lo que la ingesta de
alcohol puede aumentar sus niveles y su toxicidad, aunque clínicamente no se considera
relevante. Al igual que el AZT, sufre glucuronización, por lo que se recomienda precaución al
asociar estos fármacos con el tipranavir (TPV), ya que podrían verse disminuidos los niveles de
ABC y AZT.
El ddI tiene efecto sinérgico con la hidroxiurea y el ácido micofenólico. La hidroxiurea

se ha usado en el tratamiento del VIH por su efecto potenciador de la actividad antiviral, pero
al incrementar la toxicidad mitocondrial, especialmente junto a ddI o d4T, actualmente no está
recomendado su uso en esta indicación. El ácido micofenólico presenta también sinergia in
vitro con ABC y TDF, mientras que antagoniza con AZT y d4T, aunque se desconoce su
significado clínico. El ddI también presenta interacciones farmacocinéticas con el ganciclovir y
el valganciclovir, produciéndose modificaciones en el AUC de ambos (aumenta la de ddI y
disminuye la de ganciclovir), con el consiguiente riesgo de toxicidad y/o falta de eficacia, pero
no es necesaria la modificación de las dosis.
Respecto al tratamiento de pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC),

es importante conocer que está contraindicado el uso de ddI junto a ribavirina, ya que esta
combinación incrementa la fosforilación de ddI, lo que aumenta sus concentraciones activas y
por tanto la probabilidad de aparición de efectos adversos como la toxicidad mitocondrial, la
acidosis láctica y el riesgo de pancreatitis. Así mismo se evitará la asociación de ribavirina con
AZT o d4T, ya que de forma similar pueden aumentar la toxicidad de ambos antirretrovirales,
especialmente la hematológica en el caso del AZT. Algunos estudios sugieren una disminución
de la respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina si el tratamiento antirretroviral
contiene ABC, sin embargo, otros estudios no han observado esta interacción, especialmente
si la dosis de ribavirina se ajustaba al peso del paciente; así, existen resultados contradictorios
y no se ha demostrado una asociación significativa entre el uso de ABC y una menor respuesta
al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina, pudiendo usarse ambos tratamientos
conjuntamente si se ajustan las dosis de ribavirina al peso del paciente. Aunque aún no están
autorizados para pacientes coinfectados, la inclusión de telaprevir o boceprevir en el
tratamiento del VHC complica el escenario, ya que su metabolización vía citocromo P450 da
lugar a múltiples interacciones; sin embargo, las interacciones de estos fármacos con los ITIAN
son pocas, pudiendo utilizarse sin riesgo de interacciones significativas con ABC, FTC, 3TC y
TDF.
La interacción de los ITIAN con la metadona es poco importante, ya que con la mayoría
es poco probable. En el caso de usarla simultáneamente con ABC puede darse un aumento en
el aclaramiento de MTD, y aunque generalmente no requiere ajuste de dosis puede ser
necesario un ligero aumento de la misma; con AZT es recomendable vigilar el posible aumento
de la toxicidad del antirretroviral.
b. INHIBIDORES no NUCLEOSIDOS de T.I. (ITINANs)
Los antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

(ITINANs) han sido muy utilizados en las terapias iniciales de la infección por VIH.
En España existen 4 ITINANs comercializados, Nevirapina, Efavirenz, Etravirina y uno

más reciente, Rilpivirina. La mayor limitación de estos fármacos es su baja barrera genética a
la resistencia, cruzada además con los otros fármacos de la familia. Son inductores del
citocromo P450 pudiendo interaccionar con otros fármacos. Existe otro más, Delavirdina,
comercializado sólo en Estados Unidos, no tiene mayor eficacia que el resto y su
administración tres veces al día, así como su resistencia cruzada con los otros ITINANs y sus
efectos secundarios similares, hace que no presente ninguna ventaja.
En este tema se verán únicamente los utilizados en Europa: nevirapina, efavirenz,

etravirina y rilpivirina.
a. NEVIRAPINA
- Mecanismo de acción:
La nevirapina actúa por un mecanismo de inhibición no competitiva reversible. Se une

directamente a la transcriptasa inversa causando una alteración del lugar catalítico del enzima
y bloqueando las actividades de la ADN polimerasa.
La nevirapina no inhibe la transcriptasa inversa del VIH-2 ni tiene actividad sobre las
ADN polimerasas eucariotas α, β, γ ó δ.
In vitro, ha mostrado actividad antagónica con efavirenz, y de aditiva a sinérgica con los
análogos de nucleósidos y con los inhibidores de proteasa.
- Indicaciones terapéuticas
Nevirapina está indicada junto con otros medicamentos antirretrovirales para el

tratamiento de adultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1.
La mayor parte de la experiencia con nevirapina es en combinaciones con inhibidores

nucleósidos de transcriptasa inversa. Las mutaciones de resistencia causan resistencia
cruzada con efavirenz.
- Farmacocinética
Absorción: Presenta una biodisponibilidad mayor del 90%, no modificándose tras la

administración de alimentos o fármacos antiácidos. Los comprimidos y la suspensión oral de
nevirapina son comparables en cuanto a biodisponibilidad, e intercambiables a dosis de hasta
200 mg. Los datos bibliográficos de 20 pacientes infectados por VIH sugieren que en pacientes
que toman 200 mg de nevirapina dos veces al día, en el estado de equilibrio la Cmax es de
5,74 mcg/ml y la Cmin de 3,73. Parece ser que es más probable la eficacia a largo plazo en
pacientes cuyos niveles valle de nevirapina exceden de 3,5 mcg/ml.
Distribución: La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH

fisiológico. Se distribuye ampliamente, con un Vd de 1,21 ± 0.09 l/kg. Atraviesa fácilmente la
placenta y se detecta en leche materna. Tiene una unión a proteínas plasmáticas de
aproximadamente 60%. En líquido cefalorraquídeo se obtienen concentraciones de alrededor
del 45%, la misma proporción aproximadamente que no está ligada a proteínas plasmáticas.
Presenta un paso de barrera hematoencefálica mayor al resto de antirretrovirales.
Metabolismo y eliminación: La nevirapina se metaboliza principalmente en el hígado,

vía citocromo P450, existiendo un metabolismo enterohepático. La excreción urinaria de
fármaco inalterado es muy pequeña. La principal familia de isoenzimas implicadas en el
metabolismo son CYP3A y CYP2B6. El metabolismo del citocromo P450, la conjugación
glucurónica y la excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de
biotransformación y eliminación de nevirapina en el ser humano.
Nevirapina autoinduce su propio metabolismo de modo que su semivida de eliminación

pasa de aproximadamente 45 h tras una dosis única a 25-30h tras dosis múltiples de 200-400
mg/día. El efecto inductor máximo se produce tras 2-4 semanas de iniciar la terapia en dosis
múltiple. Esto deberá ser tenido en cuenta con fármacos antirretrovirales que sean
metabolizados por el mismo complejo enzimático, ya que podrían dar lugar a niveles
infraterapéuticos de los mismos.
Recientes estudios han demostrado la relación entre la farmacocinética de la

nevirapina y la concentración de la proteína transportadora ABCC10, proteína que interviene en
la expulsión de distintas sustancias de las células. Hay estudios también en cáncer que
relaciona niveles altos de esta proteína con resistencia a algunos fármacos como los taxanos.
En el caso de la nevirapina también está relacionada, según este estudio, con la mayor o
menor capacidad hepatotóxica.
- Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática: La nevirapina está pues contraindicada en pacientes con daño

hepático grave (Child-Pug clase C) y se debe tener mucha precaución en pacientes con
disfunción hepática moderada (Child-Pug clase B). No es necesario ajustar la dosis en
pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.
Insuficiencia renal: la excreción del fármaco vía renal es mínima. No precisa ajuste de
dosis en pacientes con IRC. En pacientes en hemodiálisis puede existir cierta eliminación del
fármaco, por lo que se recomienda que el día de la diálisis se administre nevirapina una vez
finalizada la misma. La nevirapina también sufre aclaramiento a través de la diálisis peritoneal,
aunque no parece que tenga ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas.
- Resistencias:
En cultivos celulares, la menor sensibilidad a nevirapina muestra mutaciones en los

genes Y181C y V106A. En los estudios in vitro se observa rápida aparición de aislados de VIH
con resistencia cruzada a los ITINAN. Se prevé resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz
tras el fracaso virológico con nevirapina. Habrá que realizar un análisis de resistencias para
poder utilizar una pauta que contenga etravirina.
- Dosificación
Adultos: La dosis recomendada es de un comprimido diario de 200 mg durante los

primeros 14 días. A continuación puede dosificarse en pauta BID o QD, es decir, 200 mg cada
12 horas o 400 mg cada 24 horas (comprimidos de liberación prolongada), en asociación con al
menos dos agentes antirretrovirales.
Niños (adolescentes): La pauta anterior es también adecuada para niños mayores,

especialmente adolescentes, de peso superior a 50 kg o cuya superficie corporal sea superior a
1.25 m2 según fórmula de Mosteller. Para niños más pequeños, existe una suspensión oral que
puede dosificarse según peso o superficie corporal.
Puede tomarse con o sin alimentos.
Es importante hacer el inicio de tratamiento de manera escalonada (primeros 14 días

con 200 mg/día) para reducir la frecuencia de exantema. Los pacientes que presenten
exantema durante el período inicial, no deben aumentar su dosis hasta que se haya resuelto el
exantema. Sin embargo, no deben mantener la pauta de 200 mg/diarios más de 28 días,
debiendo entonces buscarse un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de
infraexposición y resistencia.
Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de siete

días deben reiniciar la pauta de dosificación inicial.
Recientemente, tanto la FDA como la EMEA como la AEM han aprobado la

presentación Viramune XR, un comprimido de liberación retardada de 400 mg. Incluso en este
caso se sigue recomendando la pauta inicial de 200 mg durante los primeros 14 días.
Obviamente no hace falta tomar esta precaución para el cambio de comprimidos de 200 mg al
de 400 mg de liberación retardada.
- Interacciones
Nevirapina es inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, con inducción
máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiple. Por tanto, aquellos
fármacos que utilicen estas vías para metabolizarse pueden ver disminuida su concentración al
administrarse conjuntamente con nevirapina. No se recomienda su administración con
rifampicina, claritromicina, itraconazol, voriconazol o Hypericum (hierba de San Juan).
No deben administrarse junto a anticonceptivos que contengan etinilestradiol o

noretindrona, ya que se altera su farmacocinética y, por tanto, su eficacia. Deben utilizarse
métodos anticonceptivos alternativos. No modifica, en cambio, los niveles de
medroxiprogesterona.
Con metadona también existe interacción, pudiéndose provocar síndrome de

abstinencia, por lo que habrá que ajustar la dosis.
En cuanto a los IP usados actualmente:
- No necesita ajuste de dosis con TPV/r y DRV/r

- No recomendado con SQV ni FPV no potenciados. En este último caso se
aconseja aumentar la dosis de RTV a 300 mg QD
- En caso de LPV/r se recomienda valorar la pauta 300/150 BID, aunque al
existir gran variabilidad individual lo ideal es monitorizar niveles de LPV
- En cuanto a la combinación con ATV/r no se recomienda en pacientes
pretratados, y en el caso de pacientes NAIVE usar la dosis de 400/100 de ATV. También
estaría indicado determinar niveles plasmáticos de ATV.
No necesita ajuste de dosis con raltegravir ni con maraviroc, en este último caso a
diferencia del resto de ITINAN.
b.EFAVIRENZ
Efavirenz (EFV), aprobado por la FDA en septiembre de 1998, fue el primer fármaco
comercializado en dosificación QD, y por su potencia y comodidad ha generado un elevado
número de estudios en el tratamiento de la infección por el VIH en asociación con otros
antirretrovirales.
- Mecanismo de acción
Antiviral, inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINAN) de

VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no
inhibe de manera significativa la TI del VIH-2 o las polimerasas alfa, beta, gamma y delta de
ADN celular.
Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos

celulares demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los
tres ITINANs. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores de
proteasa es bajo debido a los distintos objetivos de las enzimas participantes. El potencial de
resistencia cruzada entre efavirenz e ITIAN es bajo debido a los diferentes lugares de fijación
en el objetivo y mecanismo de acción.
Efavirenz ha demostrado actividad sinérgica contra VIH-1 cuando se asoció con

zidovudina, didanosina o indinavir.
EFV está indicado en el tratamiento antiviral combinado del VIH-1 en adultos

infectados, adolescentes y niños mayores de 3 años de edad.
No existen estudios suficientes que confirmen la eficacia terapéutica de EFV en

pacientes con enfermedad avanzada por VIH, es decir en pacientes con recuentos de CD4<50
células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con un IP. Aunque no se ha documentado la
resistencia cruzada de efavirenz con fármacos IPs, hasta la fecha no existen datos suficientes
sobre la eficacia de la utilización de una terapia combinada con IP después del fracaso del
tratamiento con efavirenz.
- Farmacocinética
Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de efavirenz de 1,6-9,1 µM se

lograron a las 5 horas después de la administración de dosis únicas orales de 100 mg a 1.600
mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de Cmáx y AUC relacionados con las
dosis, para dosis de hasta 1.600 mg, aunque hay una absorción reducida a dosis más
elevadas. Se alcanzaron concentraciones plasmáticas en estado estacionario a los 6-7 días.
Los alimentos no grasos no modifican de forma apreciable la biodisponibilidad. La
biodisponibilidad relativa de una sola dosis de 1.200 mg de efavirenz en voluntarios no
infectados aumentó en un 50% tras la ingestión de una comida rica en grasas.
Distribución: presenta un alto porcentaje de fijación a proteínas plasmáticas (99,5-

99,75%). En pacientes infectados por VIH-1 (n=9) que recibieron entre 200 y 600 mg de
efavirenz una vez al día durante por lo menos un mes, las concentraciones en líquido
cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19 % (promedio 0,69%) respecto a la concentración
plasmática. Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz
libre en plasma.
Estudios en ratas, conejos y primates han demostrado que EFV atraviesa la placenta
produciendo concentraciones sanguíneas similares a las maternas
Metabolismo: se metaboliza principalmente por el sistema de citocromo P450 a

metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son
inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las
principales isoenzimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibía las
isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 de P450. Se ha visto que efavirenz induce enzimas P450, cuyo
resultado es la inducción de su propio metabolismo. En voluntarios no infectados, las dosis
múltiples de 200-400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la
prevista (22-42% más baja) y una vida media más corta de 40-55 horas (vida media de la dosis
única 52-76 horas).
Eliminación: el 14-34% de la dosis se excreta con la orina, menos del 1% inalterada. Su

semivida de eliminación es de 52-76 h (dosis única) y 40-55 h (dosis múltiples). En el único
paciente estudiado que padecía trastornos hepáticos graves (Child Pugh grado C), la vida
media fue el doble, lo que indica que potencialmente podría acumularse en mayor grado. En
pacientes sometidos a diálisis la vida media es de aproximadamente 10 horas.
Estudios en ratas han demostrado la excreción de efavirenz en leche materna, donde

alcanza concentraciones superiores a las del plasma materno.
La farmacocinética de efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.
Aunque los datos son limitados, parece que las mujeres y los pacientes asiáticos o
provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz sin
ser menos tolerantes al mismo. No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos.
Hoy en día el EFV es el comparador universal a la hora de establecer comparaciones

con otros fármacos. Estudios que lo comparen con nuevas moléculas hay muchísimos y
ninguna muestra superioridad a EFV.
- Efectos secundarios y precauciones especiales de empleo
El efecto adverso más común de EFV, y el más molesto para los pacientes, son los
trastornos neuropsiquiátricos (mareo, somnolencia, insomnio, pesadillas, confusión, ansiedad,
despersonalización, depresión, etc). Se presenta en más del 50% de los pacientes y, aunque
suelen remitir en 2-4 semanas, es motivo de retirada del fármaco en algunos casos. Se
recomienda evitar este fármaco en pacientes con importantes alteraciones psiquiátricas o en
aquellos que realicen tareas peligrosas y presentan síntomas de somnolencia, mareos o falta
de concentración.
Otro efecto importante es la reacción de hipersensibilidad, expresada normalmente

como exantema cutáneo leve o moderado que generalmente se resuelve durante la terapia
continuada. La administración de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden
mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1% de los pacientes
tratados con EFV se han descrito casos de erupción grave asociada con ampollas,
descamación húmeda o úlceras.
En algunos estudios se ha relacionado también la aparición de ginecomastia en
varones tratados con regímenes que incluían EFV. El tiempo de aparición de la ginecomastia
varió entre los 4 y 15 meses desde el inicio del TARGA. En todos los casos, la ginecomastia
revertió después de la suspensión de EFV (período medio de 5 meses).
Enfermedad hepática: precaución en la administración de EFV a pacientes con

enfermedad hepática de leve a moderada debido al extenso metabolismo mediado por el
citocromo P450 de éste fármaco. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática
grave
Insuficiencia renal: en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz

inalterada, de modo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz
debería ser mínimo. El aclaramiento tanto por hemodiálisis como por diálisis peritoneal es bajo,
por lo que no se recomiendan ajustes de dosis o modificaciones en el momento de la
administración.
Pacientes pediátricos: efavirenz no debe administrarse a niños menores de 3 años.
- Teratogenicidad
Categoría D (evidencia positiva de riesgo fetal, valorar beneficios potenciales sobre

riesgo). Efavirenz está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil en
tratamiento con este fármaco deben evitar un posible embarazo.
- Resistencias
En cultivo celular, las substituciones puntuales de aminoácidos que produjeron una

mayor resistencia frente efavirenz corresponden a un cambio de leucina a isoleucina en la
posición 100 (L100 I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina a asparraginasa en la posición
103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de susceptibilidad superior
a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras substituciones
de aminoácidos en la transcriptasa inversa. En general, en ausencia de la mutación del K103N
efavirenz tiene actividad clínica
Resistencia cruzada: en cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para

efavirenz y nevirapina demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de
susceptibilidad al resto de ITINANs. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los
IPs es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada
entre efavirenz y los ITIANs es bajo debido a los diferentes sitios de unión en el objetivo y al
mecanismo de acción.
- Dosificación
Adultos: la dosis recomendada de EFV en combinación con otro antirretrovirales es de

600 mg vía oral una vez al día, preferentemente antes de acostarse con objeto de mejorar la
tolerancia de las reacciones adversas del SNC
Pediátricos (de 3 a 17 años): la dosis recomendada en niños de 3 a 17 años de edad

se muestran en la siguiente tabla. No se recomienda administrar efavirenz en niños menores
de 3 años o con peso inferior a 13 Kg debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia en
este grupo de edad.
Dosis EFV (mg)

Peso (Kg)
Una vez al día
13 hasta <15 200
15 hasta <20 250
20 hasta <25 300
25 hasta <32,5 350
32,5 hasta <40 400
≥ 40 600
Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada pueden ser tratados con
la dosis de efavirenz recomendada normalmente. Estos pacientes deben monitorizarse
adecuadamente para controlar la aparición de reacciones adversas dosis-dependientes.
- Interacciones
Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isoenzimas CYP450.

Otros fármacos sustratos de estas isoenzimas pueden presentar concentraciones alteradas
cuando se administren con efavirenz. Está contraindicado su uso específicamente con
terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, alcaloides ergóticos, ya que
la inhibición de su metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves
y potencialmente mortales.
Con metadona, se debe ajustar la dosis de esta última para evitar síndrome de
abstinencia, al potenciar su metabolismo.
c.ETRAVIRINA
Etravirina fue aprobado por la FDA en Enero de 2008, por la EMEA y AEMPS en
Septiembre de 2008 (registro centralizado).
Etravirina (TMC-125) se une directamente a la transcriptasa inversa (TI) y bloquea las

actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN mediante al bloqueo de
la región catalítica de la enzima.
- Indicaciones
Está indicado, en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros

fármacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos previamente tratados con
antirretrovirales.
- Farmacocinética
Absorción: la biodisponibilidad oral absoluta de etravirina se desconoce. Tras la

administración oral con alimentos, la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza
por lo general en el plazo de 4 horas. La exposición sistémica (AUC) a etravirina disminuye un
50% aproximadamente cuando se administra en ayunas, por lo que debe administrarse
después de una comida.
Distribución: etravirina se une a las proteínas plasmáticas en un 99,9%, principalmente

a la albúmina y a la alfa 1-glicoproteína in Vitro. El estado de equilibrio farmacocinético se
alcanza a los 6-8 días de iniciar el tratamiento.
Metabolismo: principalmente sufre metabolismo oxidativo hepático por el citocromo

CYP450 3ª y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidación.
Eliminación: la semivida de eliminación es de 30-40 horas aproximadamente. Excreción

fecal 81,2-86,4%. En cualquier caso existe gran variabilidad interindividual en el aclaramiento
de creatinina según han puesto de manifiesto en algunos estudios.
Insuficiencia hepática: etravirina se metaboliza y elimina fundamentalmente por vía

hepática. No es necesario ajuste de dosis pero se recomienda precaución en pacientes con
insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática
grave.
Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con

insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de equilibrio de masas efectuado con
14
etravirina marcada con C demostraron que <1,2% de la dosis administrada de etravirina se
excreta por la orina. No se detectó fármaco intacto en la orina, por lo que se espera que la
repercusión de la insuficiencia renal en la eliminación de etravirina sea mínima.
- Efectos secundarios
Las reacciones adversas más frecuentes son exantema (19,2%), diarrea (18%),
náuseas (15%) y cefalea (11%).
En la mayoría de los casos el exantema es leve-moderado, generalmente

maculopapular o eritematoso, que suele desaparecer espontáneamente tras 1 y 2 semanas de
iniciar el tratamiento y sólo en el 2% es necesario retirarlo.
- Teratogenicidad
Categoría B (en animales no han demostrado riesgo de malformaciones, pero no

existen estudios controlados en mujeres gestantes).
El uso de este medicamento se acepta, generalmente, durante el embarazo, aunque

existe poca experiencia clínica de la utilización de etravirina en embarazadas para recomendar
su uso en esta situación.
- Resistencias
La eficacia de etravirina en relación con la resistencia de los ITINANs a nivel basal, ha

sido analizada principalmente con etravirina administrada en combinación con
darunavir/ritonavir (DUET- 1 y-2). Los IPs potenciados, como darunavir/ritonavir, muestran una
barrera más alta a la resistencia, comparada a otras clases de antirretrovirales.
Se han identificado 17 mutaciones que pueden disminuir la respuesta a etravirina: V90I,

A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S y M230L353. Entre
estas mutaciones, la presencia de la Y181I o la Y181V seguidas de la L100I, K101P, Y181C y
M230L son las que generan una mayor resistencia a etravirina. Estas mutaciones tienen una
baja prevalencia en la población VIH con fracaso virológico a ITINAN de primera generación,
aunque siempre que vaya a usarse etravirina debe evaluarse su actividad si existen
mutaciones para ITINAN. Por otra parte Monogram ha desarrollado un score que asigna a cada
mutación un valor en función de su peso (Valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G,
V179E, G190Q, K238T; valor 2: K101P, V106A, E138K, 179L, Y188L, G190S; y valor 1: V90I,
K101H, V106M, E138Q, V179D/F/M, Y181F, Y189I, G190E/T, H221Y, P225H, K238T). Si el
resultado es inferior a 4, la etravirina tiene un 90% de probabilidades de ser eficaz (“fold
change” <2,9). La Plataforma de resistencias de la Red de Investigación en sida (RIS), adjudica
2 puntos a las mutaciones Y181C/I/V, L100I, K101P, V179F, G190E, M230L y un punto al
resto, considerando resistencia un score ≥3.
Resistencia cruzada
Tras el fracaso virológico de una pauta que lleve etravirina no se recomienda tratar a
los pacientes con efavirenz y/o nevirapina.
- Dosificación
Adultos
La dosis recomendada de etravirina, según ficha técnica, es de 200 mg (un comprimido

de 200 mg) administrado por vía oral dos veces al día, después de una comida. Los pacientes
que no puedan tragar los comprimidos de etravirina enteros pueden disolverlos en un vaso de
agua. Para una correcta disolución, se debe agitar bien y administrar inmediatamente.
Según el estudio SENSE, al cual nos referimos en un apartado anterior, la dosificación

de 400 mg en pauta QD de etravirina demostró ser igual de eficaz que la de 200 mg en BID.
Población pediátrica
En un reciente estudio publicado en el año 2012 se ha establecido su seguridad en

niños de entre 6 y 18 años a una dosis de 5,2 mg/kg peso dos veces al día con un máximo de
200 mg BID
Insuficiencia hepática
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o

moderada (clases A o B de Child-Pugh). Se debe utilizar con precaución en pacientes con
insuficiencia hepática moderada. No está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática
grave (clase C de Child-Pugh).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal
- Interacciones
Etravirina se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y a

continuación sufre glucuronización por la UDPglucuronosil transferasa. Los medicamentos que
se metabolicen por estas vías, pueden ver afectada su farmacocinética o afectar a la de
etravirina.
En relación a interacciones con otros antirretrovirales:
Se puede administrar sin ajuste de dosis con cualquier análogo.
Con IPs: No se recomienda su uso con tipranavir; si se usa con fosamprenavir

habrá que disminuir la dosis de este último; y se puede usar sin ajuste de dosis con saquinavir,
lopinavir, atazanavir y darunavir.
Con maraviroc, per se, no necesita ajuste de dosis de ninguno de los dos,
aunque si se usan combinados con IP habrá que tener en cuenta el ajuste de dosis de
maraviroc al administrarlo con el IP.
Con raltegravir tampoco necesita ajuste de dosis.
En cuanto a otros fármacos:
Se desaconseja su uso con dexametasona en tratamientos crónicos, algunos

antiarritmicos y algunos antiepilépticos (fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, oxcarbacepina),
inmunosupresores (monitorizar), sildenafilo, diazepam (utilizar preferiblemente otra
benzodiacepina), clopidogrel y estatinas (puede disminuir los niveles tanto de simvastatina
como de atorvastatina). También hay que evitar su administración conjunta con Hypericum.
En cuanto a otros antiinfecciosos:
Anti TBC: Contraindicado con rifampicina y con rifabutina hay datos controversos. La
administración conjunta disminuye el AUC de ETV en un 37% y la de rifabutina en un 20%, con
lo cual lo más recomendable sería sustituir ETV por otro ITINN.
Anti VHC: No es necesario ajuste de dosis con telaprevir mientras que no hay datos
con boceprevir.
Claritromicina en tratamiento de MAC: El AUC de ETV aumenta un 37% y el de la

claritromicina disminuye un 39%. Macrólido alternativo: azitromicina.
No interacciona con metadona ni con anticonceptivos orales.
d.RILPIVIRINA
Fue aprobado por la EMEA a finales de Noviembre de 2011, y autorizado por la

AEMPS el pasado año 2013
También se encuentra disponible en un medicamento coformulado junto con

emtricitabina y tenofovir (Eviplera®)
Rilpivirina es un ITINAN del VIH-1 del grupo de las diarilpirimidinas. La actividad de

rilpivirina está mediada por una inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del
VIH-1.
En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el

tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes adultos naive con una carga viral ≤
100.000 copias/ml.
- Farmacocinética
Absorción: la Cmax se alcanza en 4-5 horas aproximadamente.
Los estudios de farmacocinética habían mostrado que la administración de rilpivirina en

condiciones de ayuno o con solamente una bebida nutricional podía dar lugar a una
disminución de las concentraciones plasmáticas de este fármaco, lo que potencialmente podría
reducir el efecto terapéutico de rilpivirina. Por este motivo, se recomendó que se administrase
con una comida normal para asegurar su óptima absorción.
Sin embargo, los hallazgos de un nuevo estudio farmacocinético, que fueron

presentados en el XI Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica en la Infección por
VIH celebrado en Glasgow (Escocia, Reino Unido) en noviembre de 2011, mostraron que las
exposiciones a rilpivirina y tenofovir eran más elevadas cuando se administraban tanto con una
comida normal (533 kcal, 21g de grasa) como con una comida ligera (390 kcal, 12g de grasa)
que cuando se administraban en ayunas.
Rilpivirina se debe tomar con comidas para lograr una absorción óptima.
Distribución: se une aproximadamente en un 99,7 % a las proteínas plasmáticas,

principalmente a la albúmina
Metabolismo: sufre un metabolismo oxidativo hepático mediado por el sistema del

citocromo P450 CYP3A.
Eliminación: la semivida de eliminación es de 45 horas aproximadamente. En las

heces, se detectó un promedio del 25 % de la dosis administrada de rilpivirina intacta. En la
orina se detectaron cantidades mínimas de rilpivirina intacta (< 1 % de la dosis).
Insuficiencia hepática: se metaboliza y elimina fundamentalmente por vía hepática. No

se requiere ajuste de la dosis, pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia
hepática moderada. No se ha estudiado rilpivirina en pacientes con insuficiencia hepática grave
(clase C de Child-Pugh), y por tanto no se recomienda en este grupo de pacientes.
Insuficiencia renal: la eliminación renal de rilpivirina es insignificante. No es necesario

ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con
insuficiencia renal grave o nefropatía terminal se debe utilizar rilpivirina con precaución, ya que
la concentración plasmática puede aumentar debido a la alteración de la absorción, distribución
y/o metabolismo del fármaco secundario a la disfunción renal. La combinación de rilpivirina con
un inhibidor potente del CYP3A únicamente se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal
grave o nefropatía terminal si el beneficio es mayor que el riesgo. Rilpivirina presenta una gran
afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la
diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa
- Efectos secundarios
Rilpivirina ha mostrado un mejor perfil de tolerabilidad, sobre todo por lo que respecta a
una menor incidencia de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y un perfil
lipídico más favorable que efavirenz.
En el análisis a las 96 semanas de los ensayos clínicos controlados Fase III ECHO y
THRIVE, las RAM notificadas más frecuentemente que fueron al menos de intensidad
moderada fueron: depresión (4,1 %), cefalea (3,5 %), insomnio (3,5 %), exantema (2,3 %) y
dolor abdominal (2,0 %).
Las alteraciones analíticas identificadas (grado 3 ó 4), consideradas como RAM,

notificadas en los pacientes tratados con Rilpivirina y recogidas a partir de los datos conjuntos
a las 96 semanas de los ensayos ECHO y THRIVE consistieron en aumento de amilasa
pancreática (3,8 %), elevación de AST (2,3 %), elevación de ALT (1,6 %), aumento del
colesterol LDL (en ayunas, 1,5 %), disminución del número de leucocitos (1,2 %), aumento de
lipasa (0,9 %), elevación de bilirrubina (0,7 %), hipertrigliceridemia (en ayunas, 0,6 %),
descenso de hemoglobina (0,1 %), disminución del recuento de plaquetas (0,1 %) y elevación
del colesterol total (en ayunas, 0,1 %).
En los pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B o C tratados con Rilpivirina,
la incidencia de elevaciones de las enzimas hepáticas fue mayor que en los pacientes tratados
con Rilpivirina que no estaban coinfectados. Se observó esto mismo en el brazo de efavirenz.
La exposición farmacocinética de rilpivirina fue similar en los pacientes coinfectados y en los no
coinfectados.
- Teratogenicidad
Categoría B (en animales no han demostrado riesgo de malformaciones, pero

no existen estudios controlados en mujeres gestantes).
No hay ensayos adecuados y bien controlados ni estudios farmacocinéticos

sobre el uso de Rilpivirina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no
han mostrado toxicidad para la reproducción y han mostrado un paso limitado a placenta. Se
desconoce si también pasa a la placenta en las mujeres embarazadas. No se ha observado
teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos.
No debe utilizarse Rilpivirina durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.
- Resistencias
La mutación de resistencia más frecuente en el grupo que experimentó fracaso

virológico con rilpivirina fue la E138K, presente en el 45% de los casos y que se asocia con
resistencia a todos los ITINAN disponibles en la actualidad. En cambio, la más habitual en el
caso de fracaso virológico con efavirenz fue la K103N, que solo provoca resistencias cruzadas
con efavirenz y nevirapina.
Para aquellos pacientes en los que la terapia con Rilpivirina ha fracasado y que han
desarrollado resistencia al mismo, se ha observado una resistencia cruzada a otros ITINAN
aprobados (etravirina, efavirenz, nevirapina). Sin embargo, se ha mostrado eficaz en cepas
resistentes a nevirapina y efavirenz.
- Dosificación
Adultos
Debe administrarse 1 comprimido de 25 mg una vez al día, con comidas.
Rilpivirina tiene una vida media larga que permite su administración una vez al día y
presenta una barrera genética más elevada que los ITINANs de primera generación.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
No establecida la seguridad y eficacia menores de 18 años.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de Rilpivirina en pacientes con insuficiencia

hepática leve o moderada; precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No
se recomienda utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Rilpivirina en pacientes con insuficiencia

renal leve o moderada. Se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal
grave o nefropatía terminal.
- Interacciones
Rilpivirina es metabolizada principalmente a través de las enzimas CYP3A del

citocromo P450. Los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A pueden afectar a la
eliminación de rilpivirina.
Administración de rilpivirina y medicamentos inductores del CYP3A: Disminuye las

concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría reducir el efecto terapéutico de la
misma.
- Antiepilépticos (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína)

- Antimicobacterianos (rifabutina y rifampicina)
- Dexametasona sistémica (excepto en una dosis única): la administración
conjunta puede conducir a la pérdida del efecto terapéutico de Rilpivirina
- Productos que contengan Hipérico: la administración conjunta puede conducir a
la pérdida del efecto terapéutico de Rilpivirina.
Administración de rilpivirina y medicamentos inhibidores del CYP3A: aumenta las

concentraciones plasmáticas de rilpivirina, con el consiguiente aumento del efecto terapéutico
de rilpivirina.
- Antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina): en la medida de lo posible,

se considerará el uso de alternativas como azitromicina.
Administración conjunta de Rilpivirina con medicamentos que elevan el pH gástrico:

puede disminuir las concentraciones plasmáticas de la misma, lo que podría reducir el efecto
terapéutico de rilpivirina.
- Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol,

Pantoprazol, Esomeprazol): se debe evitar esta asociación ya que la administración conjunta
es probable que conduzca a la pérdida del efecto terapéutico de Rilpivirina.
- Antagonistas de los receptores H2 se debe usar con especial precaución.

Solamente se deben utilizar aquéllos que se puedan administrar una vez al día. Con la toma de
antagonistas de los receptores H2 se debe cumplir una pauta posológica estricta, al menos 12
horas antes o al menos 4 horas después de Rilpivirina.
- Antiácidos: solamente se deben administrar al menos 2 horas antes o al

menos 4 horas después de Rilpivirina.
Rilpivirina inhibe la secreción tubular renal activa de creatinina. Mediante el

mismo mecanismo, la exposición a metformina puede aumentar. Los pacientes deben ser
estrechamente vigilados
3. INHIBIDORES DE LA PROTEASA (I.P.)
La introducción de los inhibidores de la proteasa (IP) y de la terapia antirretroviral de

gran actividad (TARGA) a mediados de la década de los 90 modificó radicalmente el
tratamiento de la infección por el VIH, lo que permitió la supresión de la replicación viral a
niveles indetectables y evitar la progresión de la enfermedad.
A principios de 2019 están comercializados los siguientes IP: saquinavir (SQV),

indinavir, (IDV), ritonavir (RTV), fosamprenavir (FPV), lopinavir/ritonavir (LPV/r), atazanavir
(ATV), tipranavir (TPV) y darunavir (DRV).
Todos los IP presentan un mecanismo de acción similar, aunque presentan

importantes diferencias en la farmacocinética, eficacia y perfil de eventos adversos.
Los IP potenciados con RTV (IP/r) son uno de los grupos recomendados como tercer
componente del primer tratamiento antirretroviral junto con dos inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos. De entre ellos, se consideran de primera elección ATV/r,
DRV/r y LPV/r.
Mecanismo de acción
La proteasa del VIH es una proteína compuesta por 99 aminoácidos. La proteasa es

responsable de la maduración de las partículas del virus.
En el VIH se originan tres grandes precursores: env, gag y gag-pol. La poliproteína env
es escindida, por las enzimas celulares, en las glicoproteínas de superficie gp120 y
transmembrana gp41. La poliproteína gag, que contiene las proteínas virales estructurales de
la cápside y nucleocápside (p1,p2,p6,p7,p9,p15,p17 y p24) y la poliproteína pol, que codifica
todas la enzimas del VIH, son procesadas por la proteasa del VIH. Los precursores
poliproteicos formados se sitúan debajo de las proteínas de la envoltura viral de la membrana y
se inicia el proceso de gemación y liberación. En la gemación, la proteasa del VIH cataliza la
escisión de los precursores polipeptídicos en subunidades funcionales para la formación de la
cápside viral y enzimas virales necesarias para dar un virión infeccioso.
Los IP del VIH actúan como inhibidores competitivos, que se unen

directamente a la proteasa del VIH1 y VIH2, bloqueando así la escisión de las poliproteínas gag
y pol, previniendo la ruptura posterior de los polipéptidos y por tanto la maduración del virus,
dando lugar a viriones no infecciosos. Cuando se inhibe la proteasa, los viriones son
inmaduros, ya que sus proteínas gag y pol no son funcionales .
Resistencia a los IP. La aparición de resistencias es un fenómeno inevitable cuando el

VIH se expone a la presión selectiva de los fármacos y continúa su replicación.
La resistencia se produce normalmente a través del desarrollo de mutaciones, en
diversas regiones del gen de la proteasa. Las mutaciones que se producen en el sitio de unión
de la proteasa o cerca, dan lugar a cambios conformacionales que interfieren con la unión de
los IP. Estas mutaciones son conocidas como primarias o mutaciones principales. La aparición
de resistencias a la proteasa del VIH ocurre normalmente, por la aparición de una o más
mutaciones primarias. En cambio, las mutaciones que implican aminoácidos fuera del sitio de
unión de la proteasa se denominan secundarias o mutaciones menores. Una mutación
secundaria por sí sola, no produce disminución de la susceptibilidad o resistencia a los IP. La
aparición de resistencia puede deberse a varias mutaciones secundarias junto con una
mutación primaria o a la acumulación de múltiples mutaciones secundarias.
La mayoría de los IP presentan una elevada barrera genética frente a la resistencia

viral. La acumulación de mutaciones múltiples es a menudo necesaria para producir
resistencia. Sin embargo, dentro de los IP existe variabilidad en el perfil de resistencias, como
lo demuestra el hecho de que algunos IP requieren menos mutaciones para desarrollar
resistencias.
Se desarrolla resistencia a los IP de primera generación, cuando aparecen una o más

de las mutaciones primarias siguientes:
ATV: I50L, I84V, N88S
FPV: I50V, I84V
IDV: M46I/L, V82F/T, I84V
NFV: D30N, L90M
RTV: V82A/F/T/S, I84V
SQV: G48V, L90M.
La potenciación de los IP con RTV a dosis bajas (100-200 mg) (para reducir el
metabolismo intestinal y hepático y aumentar así los niveles séricos de los IP), mejora el perfil
de resistencias. Suelen ser necesarias múltiples mutaciones para causar resistencia a los IP
potenciados con RTV.
La segunda generación de IP presenta actividad en pacientes con resistencia a los IP

de primera generación. LPV/r requiere la acumulación de 7 u 8 mutaciones antes de conferir
resistencia a esta combinación . DRV y TPV presentan actividad cuando se han generado
resistencias a los IP de primera generación y a LPV/r
Se han descrito 11 mutaciones para DRV (I50V, I54M, L76V, I84V, V32I, L33F, I47,
V11I, I54L, G73S, L89V); la acumulación de 3 o más mutaciones se asocia con fracaso
virológico. TPV también requiere la acumulación de mutaciones múltiples antes de desarrollar
un elevado nivel de resistencia. Las mutaciones identificadas que confieren resistencia a TPV/r
incluyen: L10V, I13V, K20M/R/V, E33G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, Q58E, H69K,
T74P, N83D y I84V
La resistencia cruzada con otros inhibidores de proteasa se desarrolla cuando aumenta

el número de mutaciones
Efectos adversos
Algunos efectos secundarios son efectos de clase de los IP, mientras que otros son
específicos para cada IP. Los efectos secundarios de clase más frecuentes son los problemas
gastrointestinales (diarreas, náuseas y vómitos) y las complicaciones metabólicas como la
dislipemia, resistencia a la insulina y lipodistrofia.
La intolerancia gastrointestinal es el efecto secundario de clase más importante. Las

náuseas y los vómitos pueden ser limitantes del tratamiento. Estos efectos secundarios fueron
más significativos con la dosis completa de RTV (600 mg BID), que ya no se utiliza. Dosis de
RTV de 200 mg BID o dosis inferiores, para potenciar la farmacocinética, son mejor toleradas.
La dislipidemia aparece hasta en el 70% de los pacientes en tratamiento con IP y

normalmente requiere de la instauración de tratamiento hipolipemiante. Diversos ensayos
clínicos han revelado que ATV, y FPV, sobre todo sin potenciar, tienen un mejor perfil lipídico;
ATV/r, SQV/r (1500/100 BID ó 1500/100 QD) y DRV/r (600/100 BID u 800/100 QD) presentan
perfiles intermedios; mientras que FPV/r (1400/100 QD o 700/100 BID), LPV/r (400/100 BID) y
TPV/r (500/200 BID) tienen perfiles más desfavorables, sobre todo en lo que respecta a los
triglicéridos.
LPV/r y FPV (potenciado o no) se ha asociado con un mayor riesgo de infarto

de miocardio. Esta asociación no se ha dado para ATV, y respecto a DRV/r los datos no son
concluyentes en estos estudios por el bajo número de pacientes que recibieron este último IP.
El grado en que el metabolismo de la glucosa se ve afectado varía de unos IP a otros.

LPV/r, FPV y TPV dan lugar a alteraciones en el metabolismo de la glucosa más moderadas.
Mientras que ATV (potenciado o no potenciado), DRV y SQV parecen tener un efecto más
limitado sobre la sensibilidad a la insulina y la glucosa.
Las alteraciones en la distribución de la grasa (lipodistrofia) se producen en el 40-50%

de los pacientes que reciben IP en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos. Las manifestaciones más comunes incluyen la acumulación de grasa
(aumento de la grasa cervical y dorso-cervical anterior, aumento de la grasa de la mama y
obesidad centrípeta) o la pérdida de grasa (mejillas hundidas, pérdida de la grasa glútea y de
las extremidades)
Otros efectos adversos importantes que pueden producir algunos IP son :
 Hiperbilirrubinemia: es común en pacientes que reciben ATV e IDV. Generalmente no

requiere la interrupción del tratamiento en ausencia de elevación concomitante de los las
transaminasas hepáticas
 Nefrolitiasis por depósito tubular de cristales: ocurre con IDV y menos comúnmente
con ATV y DRV
 Anomalías de conducción cardíaca: (bloqueo aurículo-ventricular) se desarrollan en el
5% de los pacientes que recibieron ATV y se han comunicado con otros IP (RTV, LPV / RTV,
NFV)
 Elevaciones de las transaminasas hepáticas: puede ocurrir en pacientes en
tratamiento con TPV (no se recomienda su uso en pacientes coinfectados con VHB o VHC
Interacciones.

Todos los IP son metabolizados por el CYP3A4. Las principales interacciones
medicamentosas relacionadas con los IP ocurren como resultado de la inducción o
inhibición del CYP3A. La potencia relativa como inhibidores del citocromo P450 de los
IP es: RTV>IDV=LPV/r>NFV>APV>SQV
a.ATAZANAVIR
Mecanismo de acción. ATV es un azapéptido, IP del VIH-1. El fármaco inhibe

selectivamente el proceso específico de las proteínas víricas gag-pol del virus, en las células
infectadas por VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros y la infección de otras
células
Indicaciones aprobadas por la EMA. ATV, coadministrado con una dosis baja de
ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos de 6
años de edad y mayores, infectados por el VIH-1 en combinación con otros medicamentos
antirretrovirales
Administración y dosificación. ATV está disponible en cápsulas de 150 mg, 200 mg y

300 mg.
 ATV/r 300 mg/100 mg QD con comidas

 ATV 400 mg QD con comidas
Farmacocinética. La biodisponibilidad media de ATV es del 68% (57-80%) y depende

fuertemente del pH gástrico. La coadministración de ATV con alimentos optimiza su
biodisponibilidad
 ATV: 400 mg/24h  en comparación con la administración en ayunas, la
administración con alimentos de contenido ligero en grasa aumentó un 70% el AUC y los
alimentos ricos en grasa la aumentaron un 35%.
 ATV/r: 300/100 mg/24h  en comparación con la administración en ayunas, la
administración con alimentos de contenido ligero en grasa aumentó un 33% el AUC y los
alimentos ricos en grasa prácticamente no la modificaron.
Se metaboliza principalmente por el isoenzima CYP3A4 (al cual inhibe). La semivida

plasmática es de 5-8h. Los metabolitos se eliminan mediante la bilis en forma de metabolitos
libres o glucuronizados. El 79% del fármaco se elimina en las heces y el 13% en la orina
Interacciones. ATV se metaboliza en el hígado por la vía del CYP3A, como

consecuencia, los fármacos que inhiben o inducen estas enzimas pueden interaccionar con
ATV
Además inhibe al sistema de UGT1A1, que se requiere para la conjugación de la

bilirrubina, por lo que la inhibición de esta enzima produce un incremento de los niveles de
bilirrubina no conjugada
El perfil de interacción del metabolismo de RTV predomina cuando ATV y RTV son
coadministrados, porque RTV es un inhibidor más potente del CYP3A4 que ATV
ATV, por su efecto inhibidor sobre el CYP3A4, puede incrementar las concentraciones
plasmáticas de fármacos que se metabolicen por este isoenzima, dando lugar efectos
indeseados sobre todo en fármacos con estrecha ventana terapéutica.
La rifampicina administrada concomitantemente con ATV puede disminuir las

concentraciones de ATV. La coadministración de ATV con rifabutina aumenta los niveles de
rifabutina por lo se recomienda disminuir la dosis de ésta última a 150-300 mg 3 días en
semana
Con los fármacos antivirales directos frente al VHC, telaprevir aumenta el AUC de ATV
un 17%, por lo que en caso de coadministración se debe vigilar los niveles de bilirrubina.
Boceprevir en cambio, reduce el AUC de ATV un 35%: la combinación de ambos solo se
recomienda en caso de CV de VIH indetectable y no sospecha de resistencia a TAR, además
se debe realizar un seguimiento estrecho de CV de VIH
ATV requiere de medio ácido para su correcta absorción, por ello, todos aquellos
fármacos que aumentan el pH gástrico pueden disminuir la absorción de ATV de manera
importante. Así está contraindicado el uso concomitante con inhibidores de la bomba de
protones y si se usan antiácidos se debe espaciar la toma respecto a ATV 1-2 horas Si se
utiliza en la misma pauta ATV y ddI se debe separar la administración de ambos fármacos para
evitar el efecto antiácido de la cápsula de ddI
Con tenofovir (TDF) las concentraciones de ATV disminuyen, por ello cuando se
administran los dos ARV de manera conjunta debe hacerse siempre potenciado con RTV.
Las concentraciones de ATV también disminuyen con EFV y NVP y no se recomienda

la asociación de estos ITINAN con ATV/r en pacientes pretratados (en pacientes naïve se
puede considerar un ajuste de dosis de ATV/r a 300/100 BID)
El uso concomitante de ATV e IDV no se recomienda porque ambos pueden producir

hiperbilirrubinemia
Efectos adversos. ATV es un fármaco seguro que se tolera bien, tanto potenciado
con RTV como sin potenciar.
Los efectos gastrointestinales y las alteraciones del perfil lipídico (colesterol total,
triglicéridos y las lipoproteínas de alta densidad (HDL)) son menos frecuentes que con otros IP
o LPV/r, como se demostró en el estudio CASTLE. En este estudio la ictericia e
hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes en el grupo de ATV/r mientras que la dierrea y las
naúseas lo fueron en el de LPV/r
El principal efecto adverso es la elevación de la bilirrubina indirecta que ocurre en más

de la mitad de los pacientes, aunque es reversible cuando se suspende el tratamiento. Un 7-8
% de los pacientes desarrollan ictericia.
Dosis en alteración renal. No precisa ajuste de dosis en pacientes con alteración

renal debido a su metabolismo hepático
Dosis en alteración hepática.
 IH leve: ATV/r 300/100 mg QD o ATV 300 mg QD

 IH moderada-grave: no se recomienda el uso de ATV
b.DARUNAVIR
Mecanismo de acción. DRV es un IP del VIH-1. Inhibe selectivamente la división de

las poliproteínas gag-pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la
formación de partículas virales maduras e infecciosa
Indicaciones aprobada por la EMA. DRV/r está indicado para el tratamiento de la

infección por VIH-1 en combinación con otros medicamentos antirretrovirales tanto en
pacientes adultos naïve, como en pacientes adultos previamente tratados, incluyendo aquellos
que han sido ampliamente pretratados. Tambien está indicado para el tratamiento de la
infección por VIH-1 en niños y adolescentes previamente tratados a partir de los 6 años y con
al menos 20 kg de peso
Para las presentaciones de 400 mg y 800 mg la indicación para pacientes pretratados
tiene además otros requerimientos: pacientes previamente tratados con medicamentos ARV sin
mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral plasmática <
100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l
Administración y dosificación. DRV está disponible en comprimidos de 75 mg, 150

mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg y una suspensión oral.
 Adultos naïve: DRV/r 800/100 mg QD

 En pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a
resistencia a darunavir, con una carga viral plasmática < 100.000 copias/ml y un recuento de
linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l puede usarse una dosis de 800 mg una vez al día con
ritonavir 100 mg una vez al día tomadas con alimento
 En todos los otros pacientes previamente tratados con TAR o que la prueba
genotípica para VIH-1 no esté disponible, la dosis de la pauta posológica recomendada es 600
mg dos veces al día tomados con ritonavir 100 mg dos veces al día tomados con alimento
* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,
I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Farmacocinética. La biodisponibilidad de DRV/r, cuando se administra en ayunas es

un 30% menor que cuando se administra con comida, por tanto, debe tomarse con alimentos,
aunque el tipo de alimento no influye El metabolismo de DRV es fundamentalmente oxidativo,
se metaboliza ampliamente por el sistema CYP hepático, y de forma casi exclusiva, por la
isoenzima CYP3A4. Aproximadamente, el 79,5% y 13,9% de la cantidad administrada, se
recupera en las heces y en la orina, respectivamente. La semivida de eliminación de DRV es
de aproximadamente 15 horas cuando se combina con RTV
Interacciones. Tanto DRV como RTV son inhibidores de la isoforma CYP3A4. La

administración simultánea de DRV y RTV con otros medicamentos que se metabolizan por la
vía de CYP3A4, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente
incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas
Si se administra concomitantemente DRV/r y rifabutina, se recomienda disminuir la

dosis de rifabutina a 150-300 mg 3 veces en semana
La interacción de DRV/r con los antivirales directos frente al VHC es doble: la

combinación de DRV/r y Telaprevir produce una disminución del AUC de telaprevir del 35% y
una disminución del AUC de DRV del 40% por lo que está contraindicado su uso conjunto. Lo
mismo ocurre con boceprevir: se reduce el AUC de ambos (un 44% para DRV y un 32% para
boce) y su co-administración también está contraindicada
Para conseguir una absorción adecuada cuando se administra con ddI, administrar ddI
(sin comida) 1 hora antes o 2 h después de la dosis de DRV/r (con comida
Al administrar DRV/r concomitante con IDV o MRV, se recomienda disminuir la dosis de
éstos últimos
No se recomienda la administración concomitante de DRV/r con SQV ni con LPV/r
EFV coadministrado con DRV/r decrece las concentraciones de DRV e incrementa las
de EFV, aunque no se ha establecido la importancia clínica de esta interacción
DRV, APV, FPV, y TPV son los únicos IP que son sulfonamidas. Se debe monitorizar
estrechamente a los pacientes tratados con estos fármacos que presenten alergia a las
sulfonamidas.
Efectos adversos. DRV potenciado fue generalmente bien tolerado por los pacientes
incluidos en los EECC. En relación a efectos adversos como la diarrea, la tolerabilidad
gastrointestinal y las alteraciones en las concentraciones lipídicas presenta mejor perfil que los
IP o LPV potenciado, utilizados en los EECC en los grupos control, tanto en pacientes
pretratados como en pacientes naïve
Dosis en alteración hepática. DRV se metaboliza por el sistema hepático, por lo que
una alteración hepática grave podría causar un aumento de la exposición a DRV y un
empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, DRV se debe usar con precaución en
pacientes con alteración hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B),
aunque no se recomienda una modificación de la dosis y no debería ser usado en pacientes
con alteración hepática grave (Child-Pugh clase C)
Dosis en alteración renal. No es preciso ajuste de dosis
Su reciente coformulación con cobicistat hace que tengan que tenerse en cuenta
las posibles interacciones asociadas al potenciador a la hora de manejar este farmaco
c.FOSAMPRENAVIR
Mecanismo de acción. FPV como tal carece de actividad antiviral in vitro; sin
embargo, in vivo, al ser el profármaco de amprenavir (APV) su actividad antiviral es similar a la
de APV. FPV se hidroliza rápidamente, mediante la fosfatasa alcalina, en el epitelio intestinal,
dando lugar a APV (99%)
APV es una sulfonamida que actúa produciendo una potente inhibición de la

proteasa viral VIH-1 y, en menor grado del VIH-2, impidiendo la formación de los precursores
de las proteínas virales (gag y gag-pol) mediante el bloqueo del sitio activo de la proteasa del
VIH, originándose partículas virales inmaduras y sin capacidad de infeccción
Indicaciones aprobada por la EMA. FPV/r está indicado para el tratamiento de

adultos, adolescentes y niños de 6 años en adelante, infectados por el VIH-1, en combinación
con otros agentes antirretrovirales. En adultos tratados previamente de forma moderada con
antirretrovirales, FPV/r no ha demostrado ser tan eficaz como LPV/r. En pacientes altamente
pretratados, no se ha estudiado suficientemente el empleo de FPV/
Administración y dosificación. Las presentaciones de FPV disponibles son

comprimidos de 700 mg y suspensión oral de 50 mg/mL.
FPV/r se administra en adultos y niños (con peso superior a 39 kg), a dosis de 700/100
mg BID con o sin alimentos. Si se emplea la suspensión en adultos se recomienda que se haga
sin alimentos, en el caso de niños se recomienda la asociación a alimentos con el fin de
mejorar la palatabilidad
Farmacocinética. La biodisponibilidad de la solución de FPV disminuye en presencia

de comida. Con los comprimidos la biodisponibilidad es independiente de la toma simultánea
de alimentos El metabolismo de APV se produce fundamentalmente por vía hepática, a través
del CYP3A4 del citocromo P450 Su eliminación es del 75% a través de las heces y del 14% por
orina. La semivida de eliminación es de 7,7h para FPV y de 15-23 horas para FPV/r
Interacciones. Todos los fármacos metabolizados por la vía del citocromo CYP3A4
pueden presentar interacciones con la administración conjunta de FPV, del mismo modo que
las concentraciones de FPV pueden verse modificadas por fármacos que inhiban o induzcan
dicho sistema enzimático
Rifampicina disminuye la concentración de APV más del 80%, por lo que está
contraindicado su uso concomitante. En su lugar se pueden emplear dosis reducidas de
rifabutina (150-300 mg en 3 veces en semana) al administrarlo junto a FPV/r
El uso de simvastatina y lovastatina junto a FPV/r no se recomienda por el riesgo de

desarrollo de miopatías, incluyendo rabdomiolisis. Atorvastatina puede ser administrada pero a
dosis no superiores a 20 mg/día. Pravastatina y fluvastatina no se metabolizan por el citocromo
CYP3A4, por lo que pueden ser empleadas concomitantemente
Respecto a las interacciones con otros antirretrovirales, hay que destacar que el uso de
FPV/r con LPV/r no se recomienda por la brusca disminución de las concentraciones
plasmáticas de APV. La administración concomitante de FVP/r con ETV puede requerir una
disminución de dosis de FPV, aunque los estudios realizados son muy escasos. La
administración de FPV con TPV/r no se recomienda
Efectos secundarios. En general FPV es un fármaco bien tolerado. Los problemas

digestivos (náuseas, vómitos y diarreas) y el rash son los efectos adversos más frecuentes,
pero son menos frecuentes que los que presentan otros IP También se pueden producir
elevaciones de la lipasa sérica, triglicéridos y transaminasas hepáticas (de forma más
frecuentes en coinfectados por el VHB o VHC o en pacientes con valores basales de
transaminasas hepáticas elevados), dolor de cabeza, neutropenia, angioedema y diabetes
mellitus
Dosis en alteración renal. No precisa ajuste de dosis
Dosis en alteración hepática
 En adultos con insuficiencia hepática (IH) leve (puntuación Child-Pugh: 5-6), la

dosis recomendada es de FPV/r 700 mg BID/100 mg QD
 En adultos con IH moderada (puntuación de Child-Pugh: 7-9), la dosis
recomendada de FPV/r es de 450 mg BID/100 mg QD
 En adultos con IH grave (puntuación Child-Pugh: 10-15), se debe utilizar FPV/r
con precaución y a una dosis de 300 mg de FPV dos veces al día, en combinación con 100 mg
de RTV una vez al día
En un estudio en el que se emplean dosis reducidas de FPV/r en pacientes VIH

con diversos grados de IH, no se han encontrado problemas de seguridad. Las dosis
empleadas en IH leve y grave son las mismas que las recomendadas en ficha técnica. En el
caso de IH moderada en este estudio emplean una dosis de FPV/r de 300 mg BID/100 mg QD.
d.INDINAVIR
Mecanismo de acción. IDV inhibe las proteasas del VIH-1 y VIH-2 bloqueando la
escisión de las poliproteínas gag y pol y la maduración del virus, dando viriones no infecciosos
Indicaciones aprobada por la EMA. IDV está indicado, en combinación con otros
agentes antirretrovirales, para el tratamiento de adultos infectados con el VIH-1
Administración y dosificación. Las presentaciones disponibles de IDV son cápsulas

de 200 mg y de 400 mg.
La dosis usual de IDV en el paciente adulto es de 800 mg tres veces al día (TID) en
ayunas, 1 o 2 h antes de las comidas. Se recomienda hidratación abundante para evitar la
nefrolitiasis
Cuando se utiliza IDV/r la dosis recomendada es de 400/100 mg BID, aunque los datos
publicados son limitados. La FDA y las guías de prácticas clínica recomiendan en este caso
una dosis de IDV/r 800/100-200 mg BID Se puede administrar IDV/r con comidas y se
recomienda hidratación abundante
Farmacocinética. IDV tiene una biodisponibilidad aproximadamente del 30%. La

administración con comidas disminuye su biodisponibilidad (de alto contenido calórico, graso y
proteico, la cmax y el AUC disminuyen en un 80% y 86%, respectivamente) por lo que se
recomienda su administración en ayunas, pero con agua, 1-2 horas antes de las comidas.
Como alternativa se puede administrar con una comida ligera con escaso contenido graso. Su
metabolismo es hepático: el 90% del mismo está mediado por el CYP3A4 del citocromo P450.
La eliminación de IDV se produce a través de las heces en un 83% y por la orina en un 19%
Interacciones farmacológicas. El metabolismo hepático de IDV a través del CYP3A4,

así como la inhibición que produce en este sistema enzimático, determina la mayoría de sus
interacciones
Si se administra rifabutina con IDV, la dosis de rifabutina debe ser de 150 mg/día o 300
mg 3 veces en semana
El uso concomitante de IDV con antiácidos no está contraindicado, pero se recomienda

espaciar su administración al menos 1 hora. Los IBP disminuyen el AUC de IDV, por lo que se
recomienda el empleo de IDV potenciado
La administración concomitante de IDV con EFV o NVP conlleva una dismunición en la

biodisponibilidad de IDV. Se recomienda un ajuste de dosis de IDV a 1000 mg TID, o bien
emplear IDV/r. No se recomienda la asociación de IDV con TPV/r por la brusca reducción en
los niveles de IDV.
No se recomienda la administración conjunta con ATV porque ambos están asociados

a la aparición de hiperbilirrubinemia, pudiendo potenciarse este efecto adverso
Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes y graves son la

hiperbilirrubinemia indirecta y el dolor lumbar con o sin hematuria por nefrolitiasis
La hiperbilirrubinemia asintomática (bilirrubina total ≥ 2,5 mg/dl), en raras ocasiones

asociada a elevaciones de ALT y AST, se producen en el 14% de los pacientes tratados con
IDV. Es más frecuente a dosis superiores a 2,4 g/día
Otros efectos adversos descritos con el tratamiento a largo plazo son alteraciones
metabólicas (aparición de diabetes mellitus y trastornos en la distribución de la grasa corporal),
trastornos del metabolismo lipídico y cardiopatía isquémica. La pérdida de cabello, piel seca y
uñas encarnadas de los pies son raras, pero se han presentado en pacientes tratados con IDV,
especialmente con dosis altas o cuando se potencia con RTV.
Dosis en alteración renal. No se ha estudiado la seguridad en pacientes con

insuficiencia renal no obstante, las guías de práctica clínica no recomiendan ajuste de dosis
Dosis en alteración hepática. En pacientes con alteración hepática de leve a

moderada, la dosis de IDV debe reducirse a 600 mg TID. La dosis recomendada para
pacientes con alteración hepática grave no ha sido evaluada por lo que existen
recomendaciones
En caso de emplear IDV/r, se puede considerar una reducción de dosis a 400/100 mg
BID o incluso 200/100 mg BID
e.LOPINAVIR/RITONAVIR
Mecanismo de acción. LPV es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La

inhibición de la proteasa del VIH previene la escisión de la poliproteína gag-pol, dando lugar a
la producción de un virus inmaduro no infecciosos
Indicaciones aprobada por la EMA. LPV/r está indicado para el tratamiento de

adultos y niños > 2 años infectados por el VIH-1, en combinación con otros medicamentos
antirretrovirales
Administración y dosificación. La formulación de LPV/r es en forma de comprimidos

de 200/50mg y 100/25mg y no precisan refrigeración (antes la presentación era en cápsulas y
requería refrigeración) También existe una formulación en solución de 80/20 mg/mL.
La dosis recomendada de LPV/r comprimidos es de 400/100 mg BID, administrado con

o sin alimentos
Una dosificación alternativa es la de 800/200 mg QD, pero el uso de este régimen debe
limitarse a pacientes adultos con muy pocas mutaciones asociadas a IP (por ej. menos de tres
mutaciones). Además hay que tener en cuenta que el régimen QD conlleva un riesgo mayor de
sufrir diarreas
Si se emplea la solución oral se recomienda su administración con comidas
Farmacocinética. RTV inhibe el metabolismo de LPV, aumentando sus niveles

plasmáticos, y no tiene actividad antiviral a las dosis empleadas como potenciador. La
administración de la solución oral de LPV/r con comidas de alto contenido en grasa produce un
aumento de su biodisponibilidad. En cambio, la formulación en comprimidos de LPV/r puede
tomarse con o sin comida ya que no influye en la biodisponibilidad LPV se metaboliza
principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi
exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. RTV es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe
el metabolismo de LPV y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos Se recupera en orina y
heces aproximadamente un 2,2% y 20%, respectivamente, de LPV sin metabolizar. La
semivida de eliminación plasmática de LPV es de 5-6 horas
Interacciones. LPV y RTV son inhibidores de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450,
por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se
metabolizan por el CYP3A4, intensificando su efecto terapéutico y pudiendo ocasionar
reacciones adversas
No se recomienda la coadministración de LPV/r con inductores de la actividad del
CYP3A4 como la rifampicina y la hierba de San Juan, porque se produce un descenso
marcado de las concentraciones de LPV, que puede dar lugar a una disminución significativa
de su efecto terapéutico. La asociación de rifabutina con LPV/r aumenta de manera
considerable los niveles de rifabutina, por lo que debe reducirse la dosis de rifabutina a 150-
300 mg en días alternos o 3 veces por la semana
La administración de LPV/r junto a antivirales de acción directa no está recomendada.

Al administrar LPV/r junto a telaprevir se produce una disminución del AUC de telaprevir del
54%; la administración de LPV/r junto a boceprevir produce una reducción del AUC de LPV del
34% y de boceprevir del 45%
Puede ser necesaria la modificación de algunas dosis de ARV, cuando LPV/r se

combina con otros IP. El régimen de dosificación QD no debe ser utilizado concomitante con
EFV, NVP, FPV, NFV, fenitoína, carbamazepina o fenobarbital. La administración concomitante
de LPV/r con EFV, NVP o NFV puede requerir un aumento en la dosis de LPV/r a 500/125 BID
ó 600/150 mg BID¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. No se recomienda la
administración concomitante de LPV/r con DRV, FPV ni TPV/r
Efectos adversos. Los regímenes que contienen LPV/r son por lo general bien
tolerados en la práctica clínica. Los efectos adversos más frecuentes de LPV/r se producen a
nivel gastrointestinal (diarrea, náuseas y vómitos) y suelen ser de intensidad leve a moderada.
La incidencia de la diarrea parece estar relacionada con la dosis. Para el tratamiento de la
diarrea puede ser utilizada la loperamida
Otros efectos adversos característicos son el aumento de los niveles de triglicéridos,

colesterol total y transaminasas hepáticas. LPV/r causa hipertrigliceridemia con mayor
frecuencia que ATV (potenciado o no) o NFV y se asocia con una mayor incidencia de
hipercolesterolemia que ATV (potenciado o no). El aumento transaminasas ocurre con una
frecuencia similar a la de otros IP
Dosis en alteración renal. No se precisa ajuste de dosis en pacientes con alteraciones

renales
Dosis en alteración hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve a

moderada, se ha observado un aumento en la exposición a LPV del 30% aproximadamente,
pero ésta no es clínicamente relevante. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática
grave, por lo que no se recomienda la administración de LPV/r en estos pacientes
f. RITONAVIR
Mecanismo de acción. RTV es activo frente al VIH-1 y en menor grado frente al VIH-2.
RTV es un IP selectivo, competitivo y reversible. Interfiere en el procesamiento de las proteínas
gag y gag-pol, bloqueando la maduración del virus, formando viriones no funcionales,
inmaduros y no infecciosos
Indicaciones aprobadas por la EMA. RTV está indicado, en combinación con otros
medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1
(adultos y niños de 2 años y mayores)
Administración y dosificación. Las presentaciones comerciales disponibles son

comprimidos de 100 mg y solución de 80 mg/mL.
La dosis recomendada para su empleo es de 600 mg BID, si se pretende usar como IP

único, aunque este uso no se recomienda. Existen estudios que demuestran que iniciar el
tratamiento con dosis de 300 mg BID, durante 3 días y aumentar la dosis progresivamente
hasta la dosis aprobada, mejora la tolerabilidad a nivel gastrointestinal
Cuando se usan dosis de RTV como potenciador farmacocinético de otro IP, la dosis
usual de RTV es de 100-400 mg/día
Farmacocinética. Presenta una buena absorción después de su administración vía

oral. La absorción de la solución disminuye en presencia de alimentos, por el contrario, la
administración en cápsulas con la comida aumenta su absorción
RTV se metaboliza a nivel hepático, a través del citocromo P450 (sobre todo por el
isoenzima CYP3A4), del que es un potente inhibidor. Su semivida plasmática es de 5-8 h (2).
Se excreta en un 86% por heces (33% en forma de fármaco activo) y un 11% por orina (3,5%
en forma de fármaco activo)
Interacciones. Cuando RTV es usado de manera concomitante con otros fármacos

pueden ocurrir interacciones clínicamente relevantes. RTV tiene una alta afinidad por diversas
isoformas del citocromo P450. Por ello, si se usa junto a otros fármacos que son ampliamente
metabolizados por estas isoenzimas, pueden ocurrir competiciones por las enzimas que den
lugar a aumentos de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, por una reducción de
su metabolismo. Además, la alta fijación a proteínas plasmáticas y la glucuronoconjugación
hepática son otros mecanismos que pueden dar lugar a interacciones farmacológicas
Efectos adversos. La prevalencia de los efectos adversos de RTV a dosis bajas es

muy baja y en general dependen más del IP coadministrado. Los principales efectos adversos
son a nivel gastrointestinal (náuseas, diarreas, vómitos y dolor abdominal), astenia,
alteraciones del gusto y efectos del sistema nervioso (astenia y parestesias periorales). Muchos
de estos efectos adversos son transitorios y ocurren en las primeras semanas del tratamiento
A nivel hepático, elevaciones de la ALT o AST superiores a 5 veces el límite superior

de la normalidad (LSN) ocurren en el 5-9% de los pacientes y elevaciones de la GGT entre el
2-19%. Algunos datos indican que el riesgo de hepatotoxicidad es mayor en pacientes en
tratamiento con RTV a dosis plenas que con otros IP (IDV, NFV o SQV). El aumento de las
transaminasas puede ser mayor en pacientes VIH coinfectados con el VHB o VHC
Dosis en alteración renal: No es necesario el ajuste de dosis en alteración renal. Si se

administra RTV como potenciador hay que tener en cuenta los efectos del IP potenciado sobre
la función renal
Dosis en alteración hepática: No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con

alteración de la función hepática leve o moderada. En cambio deben monitorizarse los niveles
de RTV en caso de deterioro hepático grave. Si se administra RTV como potenciador hay que
tener en cuenta los efectos del IP potenciado sobre la función renal
g.SAQUINAVIR
Mecanismo de acción. SQV actúa inhibiendo la replicación del VIH bloqueando el

centro activo de la proteasa viral e impidiendo así la escisión de las poliproteínas gag y pol
Indicaciones aprobadas por la EMA. SQV está indicado en el tratamiento de

pacientes adultos infectados por el VIH-1. SQV sólo debe administrarse en combinación con
ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales

comprimidos de 500 mg.
La dosis recomendada de SQV/r es de 1.000/100 mg BID, administrados con comidas

grasas
Farmacocinética. Su actividad en la clínica se ve limitada por su escasa

biodisponibilidad oral (del 4-8% al administrarlo sin RTV), debido a un extenso metabolismo de
primer paso. La absorción intestinal se incrementa considerablemente al administrar SQV con
alimentos, especialmente con comidas grasas. Se metaboliza por vía hepática a través del
citocromo P450, siendo la isoenzima CYP3A4 la responsable de más del 90% del metabolismo.
La semivida de eliminación es de 7 h. La eliminación renal es de entre un 1-3%
Interacciones. Al ser SQV metabolizado a través del sistema enzimático P450,

isoenzima 3A4, la administración concomitante de otros fármacos que sigan esta misma vía
metabólica generará interacciones. En relación al grado de inhibición de los IP del CYP3A4,
SQV es el que presenta la interacción más débil
La rifampicina puede producir un descenso de hasta un 80% de la concentración

plasmática de SQV, por lo que está contraindicado su uso concomitante con SQV. La rifabutina
produce un descenso de hasta un 40%
En cuanto a las interacciones con los ARV, está contraindicado el uso
concomitante de SQV sin potenciar con EFV, porque EFV produce una reducción de AUC de
SQV del 62%. En consecuencia, si estos fármacos se utilizan juntos se debe incluir en el
régimen un inhibidor potente del CYP3A4, como el RTV. El uso concomitante de SQV con
NFV, IDV, RTV, LPV y ATV puede incrementar las concentraciones de SQV. En cambio, TPV
puede reducir las concentraciones de SQV y no se recomienda la administración concomitante.
Tampoco se recomienda la coadministración con DRV porque reduce las concentraciones de
este último de manera importante
Efectos adversos. SQV parece ser bien tolerado. Los principales efectos adversos son
gastrointestinales, como diarrea, molestias abdominales y náuseas. A nivel hepático se han
descrito elevaciones de transaminasas e hiperbilirrubinemia, que desaparecen con la
discontinuación del tratamiento. A diferencia de otros IP parece que el efecto sobre el
metabolismo lipídico es moderado, igual que ocurre con ATV¡Error! No se encuentra el
origen de la referencia.. Al igual que con otros IPs se han descrito casos de redistribución de
la grasa corporal (lipodistrofias o lipoatrofias)
Dosis en alteración renal. El 1% de SQV se excreta en orina, por ello no es

necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No
obstante, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave
Dosis en alteración hepática. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes

infectados por VIH con insuficiencia hepática leve ni moderada. SQV/r está contraindicado en
pacientes con insuficiencia hepática descompensada
h.TIPRANAVIR
Mecanismo de acción. TPV es un inhibidor potente no peptídico de la proteasa del

VIH-1 y del VIH-2, que inhibe la reproducción del virus evitando la maduración de las partículas
virales. Para alcanzar la eficacia antiviral frente a cepas resistentes a otros IP, necesitan
alcanzarse concentraciones elevadas de TPV. Estas concentraciones se obtienen utilizando
RTV como potenciador, en un régimen BID
Indicaciones aprobadas por la EMA. TPV, coadministrado con dosis bajas de RTV,
está indicado para el tratamiento antirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en adultos
y adolescentes >12 años, ampliamente pretratados y con virus resistente a múltiples
inhibidores de la proteasa

cápsulas de 250 mg y solución de 100 mg/mL.
La pauta posológica de TPV/r es de 500/200 mg BID
Farmacocinética. La comida no modifica de forma importante la biodisponibilidad de
TPV/r, aunque es recomendable tomarlo con alimentos para mejorar su absorción y su
tolerancia. Se metaboliza en el hígado a través del sistema CYP3A4 y es inductor de este
sistema enzimático, pero el efecto que ejerce TPV/r sobre el CYP3A4 es inhibidor. El tiempo de
semivida plasmática es de 6 h. La eliminación de TPV ocurre fundamentalmente por heces
(82%) y aproximadamente el 4% se elimina por vía renal
Interacciones. Aunque TPV es inductor enzimático del CYP3A4, en la combinación

TPV/r, independientemente de la dosis utilizada, predomina el efecto inhibidor enzimático de
RTV
La coadministración con antiácidos puede reducir el AUC de TPV, por lo que se

recomienda espaciar la administración entre ambos entre 1-2h
Respecto a la interacción con otros IP, TPV/r reduce sus concentraciones, por lo que
su coadministración no se recomienda
. Enfuvirtida en cambio incrementa los niveles de TPV/r, se recomienda precaución en

uso concomitante. La mayoría de los ITIAN no se metabolizan a través del sistema enzimático
CYP, por lo que generalmente no se dan interacciones con TPV/r. Si se han observado
reducciones en las concentraciones plasmáticas de ABC y ZDV, aunque su importancia clínica
no ha sido establecida Respecto a los ITINAN está contraindicado el uso concomitante de
etravirina con TPV/r,
TPV presenta una interacción galénica con ddI, debido a la incompatibilidad

entre los excipientes de la cubierta entérica de ddI y los que forman la cápsula de TPV. Esta
interacción se solventa con una separación de las tomas de ambos fármacos de al menos 2 h
Efectos adversos. La intolerancia gastrointestinal es el evento adverso más frecuente

tras la administración de TPV/r. En los ensayos RESIST la proporción de pacientes que
presentaron niveles de triglicéridos, colesterol y enzimas hepáticas grado 3 o 4, fue
significativamente mayor entre los pacientes que recibieron TPV/r que con los otros IP
Han sido notificados casos de hepatitis y descompensación hepática. Se recomienda

precaución y una mayor supervisión de las enzimas hepáticas en pacientes con alteraciones
hepáticas. Además, TPV se ha asociado con hemorragia intracraneal y debe ser administrado
con precaución en pacientes con un riesgo elevado de hemorragia
Dosis en alteración renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con

insuficiencia renal
Dosis en alteración hepática. TPV es metabolizado por el sistema hepático. Por

tanto, la insuficiencia hepática podría llevar a un incremento de las concentraciones
plasmáticas. Debe utilizarse con precaución, en pacientes con insuficiencia hepática leve
(Child-Pugh clase A), aunque no se requiere ajuste de dosis. No debe utilizarse en pacientes
con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C)
4. INHIBIDORES DE LA ENTRADA
a. INHIBIDORES DE LA FUSION
La entrada del VIH es un proceso cooperativo iniciado por la unión de la glucoproteína

de la envuelta viral (Env) a sus receptores celulares y que culmina con la fusión de las
membranas celular y viral, que permite la liberación de la cápside viral en el citosol.
Hoy en día disponemos de dos clases de fármacos que actúan inhibiendo la entrada
del virus a la célula: inhibidores de la fusión y antagonistas de receptores de CCR5.
ENFUVIRTIDA (T-20)
Enfuvirtida fue el primer inhibidor de la fusión aprobado para uso clínico en 2003 en
base a los estudios en fase III que demostraron eficacia cuando se combinaban con un
régimen virus CXCR4 como CCR5 y cepas duales, pero no es activo frente al VIH-2.
Debido a que éste fármaco es un oligopéptido, debe ser administrado obligatoriamente

por vía subcutánea.
La coadministración de enfuvirtida “de novo” con todos los nuevos agentes (danunavir,
tipranavir, maraviroc y etravirina) mejora sustancialmente las tasas de respuesta en pacientes
multitratados. Cuando se combina en un régimen que no consigue replicación viral completa, la
aparición de resistencias a enfuvirtida es muy rápida.
Posee una mínima toxicidad sistémica, pocas interacciones, dispone de estudios

realizados en niños y embarazadas, pero las reacciones que produce en el lugar de inyección y
su elevado precio ha limitado su uso a largo plazo.
La enfuvirtida tiene, por el hecho dirigirse frente a una nueva diana, un lugar claro en el
tratamiento de rescate de la infección por VIH. Sin embargo, el uso de enfuvirtida en la práctica
clínica puede verse limitado por alguna de sus características. La vía de administración
parenteral, que obliga a educar al paciente para la auto-administración subcutánea y a
brindarle soporte de forma continua, además de su elevado precio ha condicionado que el
fármaco tienda a ser utilizado en fases más tardías, cuando el paciente ya no tiene opciones de
tratamiento, comprometiendo de esta forma su eficacia. Por todo lo anterior y al existir otras
opciones de tratamiento, hoy en día está prácticamente en desuso.
MECANISMO DE ACCIÓN
La enfuvirtida, como comentamos en la introducción, forma parte de los inhibidores de
la entrada y de forma más específica es un miembro de la clase terapéutica denominada
inhibidores de la fusión.
Se trata de un inhibidor de la reordenación estructural de la glicoproteina gp41 de VIH y

actúa uniéndose extracelularmente a esta proteína de la envuelta del virus de manera
competitiva y específica, bloqueando la fusión entre la membrana del virus y la membrana de la
célula diana, previniendo de esta manera la entrada del ARN viral en dicha célula.
INDICACIONES APROBADAS
Enfuvirtida está indicada, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en el

tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les
han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes
clases antirretrovirales: inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no
nálogos de nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, o
que tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos.
El mejor momento para iniciar tratamiento con enfuvirtida es cuando se puede predecir,
en base a la historia del paciente, los datos de los estudios de resistencia y los estudios de
carga viral y linfocitos CD4, que la respuesta va a ser efectiva. Aunque de acuerdo a estos
criterios los pacientes en primer fallo podrían ser elegibles para recibir el fármaco, en general
se reserva este fármaco para los pacientes que han recibido las tres clases de ARV clásicos y
han fallado a dos o más esquemas. Sin embargo el momento óptimo depende menos del
tiempo total o la secuencia específica de fármacos que el paciente haya recibido que del
número de fármacos que mantienen actividad o de la presencia de patrones de
multirresistencia.
Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento
antirretroviral, hay que prestar atención especial a la historia farmacoterapéutica de cada
paciente y a los patrones de mutaciones asociados con los distintos medicamentos. Se
deberían realizar tests de resistencias siempre.
FARMACOCINÉTICA
-Absorción
La biodisponibilidad absoluta tras la administración subcutánea de 90 mg de enfuvirtida

en el abdomen resulta de 84,3 ± 15,5%. La Cmax media (± DE) es de 4,59 ± 1,5
microgramo/ml, y el AUC de 55,8 ± 12,1 microgramo*h/ml. La absorción subcutánea de la
enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorción
subcutánea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o
el brazo. El valor medio de concentración plasmática mínima en estado estacionario varió entre
2,6 y 3,4 microgramo/ml en cuatro ensayos diferentes.
-Distribución
El volumen de distribución en el estado estacionario tras la administración intravenosa

de una dosis de 90 mg de enfuvirtida es de 5,5 ± 1,1 l. La enfuvirtida se une en un 92% a las
proteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2
a 10 microgramo/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a la
glicoproteína ácida á-1. En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de
unión por otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros fármacos de sus lugares de unión. Se
han notificado niveles insignificantes de enfuvirtida en el líquido cefalorraquídeo en pacientes
con VIH.
-Metabolismo
La enfuvirtida, como péptido que es, se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes;

luego, los aminoácidos se reciclan dentro del organismo. Los estudios in vitro con microsomas
humanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo
P450.
En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo

amida de la fenilalanina carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formación
no depende del NADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano después de
administrar la enfuvirtida y con un valor del AUC que varía entre el 2,4 y el 15% del AUC de la
enfuvirtida.
-Eliminación
El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administración intravenosa de 90 mg fue de 1,4

± 0,28 l/h y la semivida de eliminación fue de 3,2 ± 0,42 h. Después de administrar una dosis
subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación (± DE) es de 3,8 ± 0,6 h. No se
han realizado estudios de balance de masa en humanos para determinar las rutas de
eliminación de la enfuvirtida.
-Insuficiencia hepática
No se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con alteración de

la función hepática.
-Insuficiencia renal
La exposición a enfuvirtida observada en pacientes con enfermedad renal terminal que
requieren diálisis o enfermedad renal crónica fue ligeramente superior a la de los pacientes con
función renal normal, y no requirieron ajustes de dosis.
El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes que

intervinieron en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve
afectado con ningún efecto clínico relevante en pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada. En un ensayo en pacientes con insuficiencia renal, el AUC de enfuvirtida aumentó
por término medio un 43-62 % en los pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes
en el estado final de la enfermedad renal, en comparación con los pacientes con la función
renal normal. La hemodiálisis no modifica considerablemente el aclaramiento de enfuvirtida. Se
eliminó menos de un 13 % de la dosis durante la hemodiálisis. No se requiere ajuste de dosis
en los pacientes con la función renal afectada.
-Pacientes ancianos La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de

manera formal entre personas de 65 ó más años.
-Sexo y peso
El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos

clínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% inferior en el sexo
femenino que en el sexo masculino, con independencia del peso, y aumenta según lo hace el
peso corporal, con independencia del sexo (20% superior para personas de 100 kg y 20%
inferior para pacientes de 40 kg, en relación con un paciente prototipo de 70 kg). Sin embargo,
estas variaciones carecen de significado clínico y no se precisa ningún ajuste posológico.
-Raza
El análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes de los ensayos

clínicos indica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre afroamericanos comparado
con caucásicos. Los demás estudios farmacocinéticos tampoco señalan diferencias entre los
asiáticos y los caucásicos, una vez ajustada la exposición según el peso corporal.
-Pacientes pediátricos
Se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida entre 37 niños. La dosis de 2

mg/kg aplicada dos veces al día (con un máximo de 90 mg, dos veces al día) proporcionó
concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados
con 90 mg, dos veces al día. Los valores obtenidos entre 25 niños de 5 a 16 años tratados con
una dosis de 2 mg/kg, dos veces al día, inyectada en el brazo, cara anterior del muslo o
abdomen fueron estos: Mediana del AUC en el estado estacionario de 54,3 ± 23,5
microgramo*h/ml, Cmax de 6,14 ± 2,48 microgramo/ml, y Cmin de 2,93 ± 1,55 microgramo/ml.
-Pediatría
Enfuvirtida ha demostrado eficacia en niños, en un estudio multicéntrico, abierto, no
comparativo en el que se valoraba la eficacia a 48 semanas de enfuvirtida a dosis de 2 mg/kg
(máx. 90 mg sc/12 h) en 52 pacientes pretratados de 5-16 años añadido a la terapia optimizada
de base. En este estudio aproximadamente el 10% de los niños alcanzó carga viral
indetectable en la semana 48.
-Embarazo
Hay estudios realizados en mujeres embarazadas (Haberl CROI 2008), con el objetivo
de acelerar la disminución de la carga viral pre-parto, parece bastante efectivo y no se
observaron efectos adversos en las madres los bebes y no hubo ninguna transmisión vertical.
Es una serie con un número reducido de pacientes.
RESISTENCIAS
-Resistencia in vitro a la enfuvirtida
Se han seleccionado cepas de VIH-1 in vitro con menor sensibilidad a la enfuvirtida que
contienen sustituciones en los aminoácidos (aa) 36-38 del ectodominio gp41. Estos cambios se
correlacionan con varios niveles de disminución en la sensibilidad a la enfuvirtida de cepas de
VIH con mutación específica de sitio.
-Resistencia in vivo a la enfuvirtida
Se observó una reducción de la susceptibilidad a la enfuvirtida de más de 4 veces al

comparar los recombinantes VIH que contenían genes env, obtenidos a partir de muestras de
ARN del VIH tomadas antes de la semana 24, y procedentes de 187 pacientes participantes en
los ensayos clínicos en fase III, frente a las muestras pretratamiento correspondientes. De
estos, 185 (98,9%) genes env portaban sustituciones específicas en la región del aa 36-45 de
la gp41. Las sustituciones observadas, en orden decreciente de frecuencia, se localizaron en
los aminoácidos de las posiciones 38, 43, 36, 40, 42 y 45. Cada sustitución única específica en
estos residuos de la gp41 originó una disminución gradual en la susceptibilidad viral
recombinante a la enfuvirtida en comparación con las condiciones iniciales. Los cambios de la
media geométrica oscilaban entre 15,2 veces para V38M y 41,6 veces para V38A. Los
ejemplos de sustituciones múltiples fueron insuficientes para determinar un patrón de
sustituciones consistente o su efecto en la susceptibilidad viral a la enfuvirtida. No se ha
establecido ninguna relación entre estas sustituciones y la eficacia in vivo del tratamiento con
enfuvirtida. La disminución de la sensibilidad viral estaba correlacionada con el grado de
resistencia pretratamiento a la terapia optimizada.
-Resistencia cruzada
Como consecuencia de la nueva diana viral, la enfuvirtida se muestra igual de eficaz in

vitro frente a las cepas salvajes de laboratorio y clínicas que frente a aquellas con resistencia a
1, 2 ó 3 clases de antirretrovirales diferentes (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e
inhibidores de la proteasa). A la inversa, las mutaciones de los aminoácidos 36-45 de la gp41,
que confieren resistencia a la enfuvirtida, no deberían dar resistencia cruzada a otras clases de
antirretrovirales.
INTERACCIONES
Enfuvirtida se caracteriza por la casi ausencia de interacciones con el resto de los

antirretrovirales.
ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN
Enfuvirtida sólo debe administrarse en inyección subcutánea.
-Adultos y adolescentes ≥ 16 años
La dosis recomendada de Fuzeon es de 90 mg, dos veces al día, en inyección

subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen. (la administración de 180 mg
una vez al día parece ser bioequivalente a la dosis habitual, pero con una Cmin más baja 57%).
-Pacientes ancianos
No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.
-Niños ≥ 6 años y adolescentes
La experiencia en niños es limitada.
Enfuvirtida no está recomendado para su uso en niños menores de 6 años debido a

que los datos sobre seguridad y eficacia disponibles no son suficientes.
-Insuficiencia renal y hepática
No es necesario ajuste de dosis.
b. INHIBIDORES DE CORRECEPTORES
ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTORES: MARAVIROC.
INTRODUCCIÓN
El descubrimiento en 1996 de una variante CCR5 dio lugar a una nueva diana
terapéuticaix. Fueron el mejor conocimiento de aspectos patogénicos de la infección por el VIH,
como es que un incremento de los ligandos naturales del receptor de citoquinas R5 de la
membrana del linfocito frena la entrada del virus en la célulax, y de otros hallazgos clínico-
epidemiológicos, como la mayor dificultad para que se produzca la infección y la lenta
evolución de la misma en un grupo de prostitutas del Zaire que tenían una delección ∆32 en el
gen que codifica el receptor R5, los que llevaron inicialmente a la investigación de esta nueva
familia farmacológica, los inhibidores de CCR5.
El virus de la inmunodeficiencia humana puede acceder a la célula por el receptor R5,

por el receptor X4 o por los dos receptores. También se sabe hoy en día que puede
determinarse en un mismo individuo una población viral con un tropismo R5, en las fases
iniciales de la infección, y pasar éste a ser X4 en las fases más avanzadas de la misma. El
momento y el motivo por el que esto se produce actualmente no se conocen con exactitud. Sin
embargo sí sabemos que los virus X4 se asocian más a inmunosupresión y a un estado más
avanzado de la enfermedad, mientras que los virus R5 predominan en estadios más iniciales
de la enfermedad.
Aunque los datos varían en función de la cohorte analizada, en pacientes naïve

aproximadamente el 80% de los pacientes tienen virus R5 trópicos, el 19% son R5X4 y el 1%
son X4. En los pacientes con enfermedad avanzada el porcentaje de pacientes con un virus
con tropismo no R5 es del 50%.
Maraviroc es el primer antagonista de CCR5 comercializado.
TEST DE TROPISMO
La utilización de maraviroc actualmente obliga a la previa determinación y confirmación

de que el paciente es portador de una población viral en la que sólo se determinen poblaciones
virales con un tropismo R5 puro, ya que la presencia de un virus con tropismo X4 o mixto
(R5/X4), contraindica su utilización.
El tropismo puede detectarse mediante pruebas fenotípicas o genotípicas
Pruebas fenotípicas: actualmente existen diferentes métodos basados en la generación

de virus recombinantes. La principal característica que diferencia estos métodos se centra en la
posibilidad de generar virus recombinantes de ciclo único o múltiple. La determinación del
tropismo viral requiere de la realización de un test fenotípico que a fecha de hoy debe ser el
TrofileTM ES de Monogram Biosciences (San Francisco, CA, USA), por ser el único validado
en estos momentos por la FDAxii. Este nuevo test ha conseguido aumentar el nivel de
sensibilidad para detectar variantes minoritarias X4 o R5X4 en torno al 0,3%xii, frente a una
sensibilidad frente a poblaciones del 15-20% en su predecesor (TrofileTM).
Por diferentes motivos, pero fundamente por una cuestión de facilidad de

determinación (actualmente la determinación del tropismo obliga a enviar las muestras a
Monogram en San Francisco (California, USA) y precio (en torno a los 1000 euros), se esta
trabajando en un test genotípico analizado por un sistema informático, con diferentes reglas y
algoritmos de interpretación, que permita de forma más sencilla la determinación del tropismo
viralxiii.
Pruebas genotípicas: Utilizan algoritmos que predicen el tropismo viral a partir de la

secuencia del bucle V3. Estos algoritmos tienen una especificidad de aproximadamente el 90%
y una sensibilidad de aproximadamente un 75%. La secuenciación puede ser útil en caso que
se detecten variantes con tropismo X4, pero su sensibilidad es muy baja para la detección de
variantes minoritarias con tropismo X4. Las pruebas de deep sequencing son tan sensibles
como las pruebas fenotípicas, pero se utilizan únicamente en laboratorios de investigación.
En pacientes con carga viral suprimida es posible la determinación del tropismo

mediante métodos genotípicos realizados sobre ADN proviral procedente de células
sanguíneas.
Los determinantes genéticos del tropismo están principalmente (aunque no

exclusivamente) en una región de la proteína gp120 denominado bucle V3 (V3 loop).
Maraviroc, tal y como se comentó previamente, inhibe de forma alostérica la unión de la gp120
al correceptor CCR5. El VIH puede desarrollar resistencias a Maraviroc por mutaciones en la
secuencia de V3 o, más frecuentemente, por el sobrecrecimiento de variantes X4 no
detectadas inicialmente.
MECANISMO DE ACCIÓN
El VIH, en el proceso de entrada en la célula, tras un primer “enganche” que se

produce entre la glicoproteina gp 120 de la membrana del virus y el receptor CD4 del linfocito,
requiere, antes de que se produzca la fusión de membranas y la “internalización” de todo el
material viral en el citoplasma celular, un segundo “enganche” que esta vez se producirá entre
nuevamente la glicoproteina gp120, que ha cambiado de conformación tras el primer
“enganche” comentado, y un receptor de quimiocinas de la membrana del linfocito que podrá
se el CCR5 (R5) o el CXCR4 (X4).
Maraviroc pertenece a una clase terapéutica denominada antagonistas de CCR5.Se

une selectivamente y de forma reversible a CCR5 provocando un cambio conformación de
dicho co-receptor previniendo la interacción de la región V3 de la envuelta con la glicoproteina
gp 120xiv.
INDICACIONES APROBADAS
Maraviroc en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para

el tratamiento de pacientes adultos pretratados infectados solo por VIH-1 con tropismo CCR5
detectable. En el momento actual, y a pesar de lo comentado anteriormente respecto al re-
análisis del estudio MERIT, no está aprobada su indicación en pacientes naïves.
Esta indicación se basa en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos doble
ciego, controlados con placebo, en pacientes pretratados.
FARMACOCINÉTICA
-Absorción
La absorción de maraviroc es variable con múltiples picos. El pico medio de las

concentraciones plasmáticas de maraviroc se alcanzó a las 2 horas (rango 0,5-4 horas)
después de la administración de dosis únicas de comprimidos comerciales de 300 mg
administrados por vía oral a voluntarios sanos. La farmacocinética de maraviroc oral no

es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta de una
dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del 33% para 300 mg. maraviroc es un
sustrato para la P-glicoproteina transportadora de salida.
La administración concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto

contenido graso disminuyó la Cmax y el AUC de maraviroc en un 33% en voluntarios sanos. No
hubo ninguna restricción alimenticia en los estudios que demostraron la eficacia y la seguridad
de Maraviroc. Por lo tanto, maraviroc puede administrarse con o sin alimentos a las dosis
recomendadas.
-Distribución
Maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas

y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteina ácida. El volumen de
distribución de maraviroc es de aproximadamente 194 L.
-Metabolismo
Los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hígado humano y

enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el
sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente al VIH-1. Los
estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de
Maraviroc. Además, los estudios in vitro indican que las enzimas polimórficas, CYP2C9,
CYP2D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al metabolismo de Maraviroc.
Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de
radioactividad) después de una única dosis oral de 300 mg. El metabolito circulante más
significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el 22% de
radioactividad) obtenido por la N-desalquilación. Este metabolito polar no tiene actividad
farmacológica significativa. Otros metabolitos son productos de la mono-oxidación y solamente
son componentes menores de la radioactividad plasmática.
-Eliminación
Se realizó un estudio de balance masas/excreción utilizando una dosis única de 300

mg de maraviroc marcado con 14C. Se recuperó aproximadamente el 20% del radiomarcado
en la orina y el 76% en las heces durante un periodo de 168 horas. Maraviroc fue el principal
componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y heces (25% de la dosis de
media). El resto se excretó como metabolitos. Tras la administración intravenosa (30mg), la
semivida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de la dosis fue excretada inalterada en la orina y
los valores del aclaramiento renal fueron 44,0 L/h y 10,17 L/h respectivamente.
-Niños
No se ha establecido la farmacocinética de maraviroc en pacientes pediátricos.
-Ancianos
Se ha realizado un análisis poblacional de los estudios de Fase 1/2a y Fase 3 (16-65

años de edad) y no se ha observado efecto de la edad.
No se ha estudiado la farmacocinética de maraviroc en pacientes con insuficiencia

renal. Sin embargo, el aclaramiento renal contribuye en menos del 25% del aclaramiento total
de maraviroc en ausencia de inhibidores del CYP3A4 y, por lo tanto, el impacto de la
insuficiencia renal sobre la eliminación de Maraviroc debería ser mínimo. En presencia de
inhibidores metabólicos, el aclaramiento renal puede llegar a representar hasta el 70% del
aclaramiento total de maraviroc y, por lo tanto, en este caso, la insuficiencia renal puede
resultar en un incremento significativo de la exposición a maraviroc.
Maraviroc se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. Un estudio comparó

la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en pacientes con insuficiencia
hepática leve (Clase A de Child-Pugh, n=8) e insuficiencia hepática moderada (Clase B de
Child-Pugh, n=8) con la de sujetos sanos (n=8). La tasa media geométrica para la Cmax y
AUCfinal fueron el 11% y 25% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia
hepática leve, y el 32% y 46% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática
moderada, comparado con sujetos con función hepática normal. Los efectos de la insuficiencia
hepática moderada pueden haber sido subestimados debido a los datos limitados en pacientes
con capacidad metabólica disminuida y el mayor aclaramiento renal en estos sujetos. Por tanto,
los resultados deberían ser interpretados con cautela. La farmacocinética de maraviroc no ha
sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave.
-Raza
No se han observado diferencias relevantes entre Caucasianos, Asiáticos y sujetos de

raza negra. La farmacocinética en otras razas no ha sido estudiada.
-Sexo
No se han observado diferencias relevantes en la farmacocinética.
RESISTENCIAS
Puede producirse escape viral de maraviroc por dos vías: la selección del virus que
puede utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus CXCR4) o la selección de virus que
continúa utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).
-In vitro
Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a
maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2
aislados clínicos). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no
hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4
-Resistencia fenotípica
Las curvas concentración-respuesta para los virus resistentes a maraviroc se

caracterizaban fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los
ensayos utilizando diluciones seriadas de Maraviroc. El cambio tradicional de orden IC50/IC90
no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores
permanecen inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.
-Resistencia genotípica
Se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la región de la glicoproteína gp

120 (proteína viral que se une al co-receptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue
consistente entre los distintos aislados. Por tanto, se desconoce la relevancia de estas
mutaciones en la sensibilidad a Maraviroc en otros virus.
-Resistencia cruzada in vitro
Los aislados clínicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos (INTI), a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de
nucleósidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a
maraviroc en líneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro
permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa
saquinavir.
-In vivo
Pacientes naïve al tratamiento
El perfil de resistencia en pacientes naïve al tratamiento no ha sido caracterizado.
-Pacientes pretratados
En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes

tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/mixto entre el screening y la
situación basal (un periodo de 4-6 semanas).
-Fallo con virus CXCR4:
Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que falló
el tratamiento con maraviroc, en comparación con el 6% de los sujetos que experimentaron
fracaso al tratamiento en el brazo con TBO solo. Para investigar el origen probable del virus
CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20
sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con maraviroc y 4 del brazo con
TBO solo) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento. Este análisis indicó
que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la
situación basal, más que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un
análisis del tropismo después del fallo del tratamiento con maraviroc con virus CXCR4 en
pacientes con virus CCR5 en la basal, demostró que la población viral revirtió a tropismo CCR5
en 33 de 36 pacientes con más de 35 días de tratamiento.
En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros

antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en la situación basal, de
acuerdo a los datos disponibles. Por lo tanto, en la selección del régimen de tratamiento, debe
asumirse que los virus que forman parte de la población de virus con tropismo CXCR4 no
detectados previamente (por ejemplo población viral menor) poseen el mismo patrón de
resistencia que la población con tropismo CCR5.
-Fallo con virus con tropismo CCR5
Resistencia fenotípica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento
del fallo al tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad
reducida a maraviroc. En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con
sensibilidad reducida a maraviroc como se identificó mediante análisis virológicos
exploratorios en un grupo representativo. El último grupo tenía marcadores

relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de fármaco bajos y variables y a menudo un
resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual). Maraviroc puede
considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es ≥ 95%
(Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no responden al
tratamiento. No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI
<95 %.
-Resistencia genotípica
En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Región V3) debido a la
elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo número de muestras analizadas.
EFECTOS ADVERSOS
El perfil de seguridad de maraviroc se basa en los datos obtenidos de 1349 pacientes

infectados por VIH-1 que recibieron al menos una dosis de maraviroc durante los ensayos
clínicos. Esta cifra incluye 427 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 300 mg dos
veces al día y 401 pacientes que recibieron 300 mg una vez al día durante un periodo de al
menos 24 semanas. La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento
se basa en los datos combinados de la dosis recomendada en los dos ensayos de Fase 3
(MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) en pacientes infectados por VIH-1 con tropismo CCR5.
Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos de Fase 3 a
la dosis recomendada, independientemente de la incidencia comparada a la TBO sola
(Tratamiento de base- optimizado), fueron diarrea, náuseas y dolor de cabeza. Estas
reacciones adversas fueron frecuentes (≥1/100 a <1/10). La frecuencia de notificación de estas
reacciones adversas, así como la tasa de interrupción debido a cualquier reacción adversa fue
similar en pacientes que recibían maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO (Tratamiento de
base-optimizado) comparado con pacientes que recibían sólo TBO.
Las reacciones adversas se enumeran según la frecuencia y mediante la clasificación

de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de
gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente
(≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100). Las reacciones
adversas y las anomalías en las pruebas de laboratorio que figuran a continuación no están
ajustadas a la exposición.
INTERACCIONES
Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administración concomitante

de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones
de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La administración conjunta de maraviroc con
medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de
maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra
MARAVIROC de forma concomitante con inhibidores y/o inductores del CYP3A4.
Los estudios en microsomas hepáticos humanos y los sistemas enzimáticos

recombinantes han demostrado que maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas
P450 a las concentraciones clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre
la farmacocinética de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni
sobre la proporción de 6β-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibición
ni inducción del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar
una inhibición potencial del CYP2D6. Basándose en los datos in vitro y clínicos, el potencial de
maraviroc para modificar la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente es
bajo.
El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de

maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Dado que están
implicados procesos pasivos y activos, es posible que se produzca competencia para la
eliminación con otros principios activos que se eliminan por vía renal. Sin embargo, la
administración concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminación renal)
y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no
demostró ningún efecto sobre la farmacocinética de maraviroc. Además, en la administración
concomitante de maraviroc y lamivudina/zidovudina no se observó ningún efecto de maraviroc
sobre la farmacocinética de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina
(metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). No ha sido estudiado el efecto de maraviroc
sobre la glicoproteína-P. No se puede excluir un efecto inhibitorio. Los resultados de los
estudios in vitro indican que maraviroc puede inhibir la p-glicoproteina en el intestino y, por ello,
afectar a la biodisponibilidad de ciertos fármacos.
ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN
Antes de administrar maraviroc se tiene que haber confirmado, con un método de

detección debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida
recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 únicamente (es decir, que
no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clínicos de maraviroc se
utilizó el test Monogram Trofile. Actualmente se están evaluando otros tests fenotípicos y
genotípicos. No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del
tratamiento ni mediante el análisis de muestras almacenadas.
No hay datos relativos a la reinstauración del tratamiento con maraviroc en pacientes
en los que actualmente sólo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5, y con historia previa de fallo
a maraviroc (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay
datos relativos a la sustitución de un medicamento de otra clase de antirretrovirales a maraviroc
en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de
tratamiento.
-Adultos
La dosis recomendada de maraviroc es de 150 mg, 300 mg ó 600 mg dos veces al día
dependiendo de las interacciones con la terapia antirretroviral y con otros medicamentos que
se administran de forma concomitante maraviroc puede tomarse con o sin alimentos.
-Niños
Maraviroc no está recomendado para su uso en niños debido a la ausencia de datos

sobre su seguridad, eficacia y farmacocinética en estos pacientes.
-Ancianos
La experiencia en pacientes >65 años de edad es limitada, por lo tanto, maraviroc debe
utilizarse con precaución en estos pacientes.
Sólo se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal que están
recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4, como son:
• Inhibidores de la proteasa (excepto tipranavir/ritonavir)
• Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina).
Maraviroc debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal

(CLcr<80ml/min) que estén tomando inhibidores del CYP3A4. La seguridad y la eficacia de
estos ajustes de intervalo de dosis no ha sido evaluada clínicamente. Por tanto, en estos
pacientes debe monitorizarse cuidadosamente la respuesta al tratamiento.
Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son limitados y, por tanto,
maraviroc debe ser utilizado con precaución en esta población.
-Embarazo
Maraviroc tiene categoría B de la FDA, aunque se han realizado estudios, su uso no

está recomendado en pacientes embarazadas a no ser que el beneficio supere el riesgo.
5. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
En la actualidad están disponibles tres inhibidores de la integrasa, dos ya

comercializados, raltegravir (Isentress) y elvitegravir , y otro, que ya tiene la aprobación de la
EMA, de inminente aparición: dolutegravir (Tivicay). Elvitegravir, a día de hoy, sólo está
comercializado formando parte de un combo con emtricitabina, tenofovir y cobicistat como
potenciador (Stribild).
a.RALTEGRAVIR
Raltegravir (RAL) (MK-0518) es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la

integrasa activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). RAL inhibe la actividad
catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicación viral.
La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el
genoma de la célula huésped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la
producción de nuevas partículas virales infecciosas, por lo que al inhibir la integración evita la
propagación de la infección viral.
Ha sido el primer fármaco disponible de esta familia de antirretrovirales, lo que supuso

una novedosa vía de acción contra el virus. Es activo frente a cepas de VIH con mutaciones de
resistencia a las familias clásicas y frente a cepas salvajes.
Se aprobó en Europa en enero de 2008. Está indicado en combinación con otros

fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH-1) en pacientes adultos. Aunque su primera indicación fue para pacientes
tratados previamente y que presentaban signos de replicación del VIH-1 a pesar de estar
recibiendo tratamiento antirretroviral, recientemente se ha aprobado su uso en pacientes sin
tratamiento previo.
- Farmacocinética
Absorción: Se absorbe rápidamente, con un tmax de aproximadamente 3 horas tras su

administración. El AUC y la Cmax aumentan de forma proporcional a la dosis. Tras la
administración de raltegravir dos veces al día, se alcanza el estado de equilibrio a los dos días.
Aunque en los ensayos clínicos no se tuvo en cuenta si se administraba con comidas o no,
parece ser que la ingesta de alimentos aumenta mucho la variabilidad farmacocinética respecto
al ayuno. Así por ejemplo, y según datos de distintos estudios, la administración conjunta con
una comida rica en grasas duplicaba el AUC, mientras que la administración conjunta con una
comida pobre en grasas la reducía casi a la mitad. También se puede modificar la variabilidad
con la administración de medicación concomitante.
Distribución: Aproximadamente se une en un 83% a las proteínas plasmáticas.

Atraviesa fácilmente la barrera placentaria en ratas, así como a leche materna, por lo que no se
recomienda en embarazo ni en período de lactancia. Se clasifica como grado 3 de penetración
en LCR según la clasificación del estudio Charter (de 1 a 4, menor a mayor), aunque no está
clara la importancia de este parámetro a la hora de la elección del fármaco.
Metabolismo y excreción: La semivida de raltegravir es aproximadamente de 9 horas.

Un 32% del fármaco se elimina vía renal, un 9% como fármaco activo y un 23% como
metabolito glucuronizado. Por otra parte, un 51% se elimina por heces como principio activo sin
metabolizar y la vía principal de metabolización identificada es la hepática a través de la
glucuronización, por la UDP-glucuroniltransferasa
- Forma de administración
La posología recomendada es de 400 mg administrados dos veces al día, con o sin

alimentos. No es aconsejable machacar o partir los comprimidos.
Niños y adolescentes: Recientemente se ha incluido en ficha técnica las

recomendaciones de dosis pediátricas. Están basadas en unos comprimidos masticables de
300mg (equivalentes a los 400 mg de los comprimidos convencionales) no comercializados en
Europa. En cualquier caso, para niños de entre 12 y 16 años y para niños de entre 6 y 12 años
que pesen más de 25 kg se puede usar la pauta de 400 mg BID.
Ancianos: En esta población la información disponible es limitada, por lo que deberá

usarse con precaución.
Insuficiencia hepática: Raltegravir se elimina principalmente por glucuronización en

hígado, sin embargo no es necesario ajustar dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve
a moderada. No se ha establecido seguridad y eficacia en pacientes con trastornos hepáticos
graves, por lo que debería usarse con precaución.
Alteración renal: No es preciso ajustar las dosis en pacientes con alteración renal.
Recientemente se ha realizado un estudio de raltegravir en pacientes con IRC, sin encontrarse
diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos (Petri, 2007). Al no
conocerse en qué medida se dializa se recomienda administrar la dosis después de la diálisis.
Embarazo: Tiene asignada la categoría C por la FDA ya que estudios en animales han
revelado niveles en plasma fetal de 1,5 y 2,5 los niveles maternos a la hora y a las 24 horas
respectivamente. Hasta ahora se desconocía el riesgo potencial en seres humanos, por lo que
la recomendación era no utilizarse en el embarazo salvo que el beneficio superara
ampliamente a los riesgos. En un estudio reciente presentado en la ICAAC 2013 en Denver se
ha puesto de manifiesto que es bien tolerado en el embarazo y que, a pesar de alcanzar
niveles en líquido amniótico, los niños nacían con pesos normales, no se observó ninguna
anormalidad, a los seis meses seguían sin presentarse efectos secundarios y el 93%
permanecía con carga viral indetectable. Esto tiene su importancia por la capacidad de los
inhibidores de la integrasa en disminuir la carga viral rápidamente, cualidad esta que puede ser
importante cuando se diagnostica la enfermedad en mujeres en estado de gestación avanzada
Lactancia: No se sabe si se excreta por leche humana, pero en ratas se excreta en la

leche materna, por lo que en principio no se recomienda la lactancia materna mientras se esté
en tratamiento con raltegravir.
b.ELVITEGRAVIR
Elvitegravir (GS 9137) es el segundo miembro de la familia de inhibidores de la

integrasa, aprobado en agosto de 2012 por la FDA. Se administra vía oral, en dosis de 150
mg/día, con el potenciador farmacocinético cobicistat 150 mg. Ha sido aprobado también el
combo con TDF/FTC y cobicistat con el nombre de Stribild®, disponible en España desde
finales de 2013.
- Farmacocinética
La absorción de elvitegravir aumenta tres veces en presencia de alimentos. Es por esto

que debe tomarse junto a una comida. Alcanza su Cmax en 3-4 horas. Su vida media (t ½)
cuando se administra solo es de aproximadamente 3 horas mientras que aumenta con 100 mg
de ritonavir hasta las 9 horas.
Se metaboliza principalmente por vía de citocromo P450, principalmente por el

CYP3A4, por esto debe ser potenciado. Su metabolismo es fundamentalmente hepático, por lo
que no se espera que sea necesario su ajuste en insuficiencia renal. En insuficiencia hepática
habrá que esperar a los resultados.
Tiene una baja variabilidad intra e interindividual.
- Indicaciones y forma de administración
El panel de expertos de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU, que
elabora las directrices sobre el uso de la medicación antirretroviral en adultos y adolescentes,
ha decidido incluir elvitegravir entre las opciones alternativas en terapia de inicio, clasificándola
como BI, lo que significa que la fuerza de la recomendación es moderadamente fuerte, basada
en la calidad de los datos obtenidos a partir de uno o más ensayos clínicos de distribución
aleatoria. Y asimismo también aparece el coformulado Stribild® en la guía de GESIDA de 2019
entre las pautas preferentes de inicio.
Los comprimidos han de tomarse junto a una comida (1comprimido/día).
Ancianos y niños: No se dispone de experiencia
Embarazo: No ha sido estudiado en mujeres embarazadas, no obstante la combinación

tenofovir/emtricitabina/elvitegravir/cobicistat ha sido catalogada como de categoría B en la
clasificación de la FDA.
Insuficiencia renal: Por un lado no se presumen ajustes en insuficiencia renal debidos a

elvitegravir, pero por otro el cobicistat inhibe la secreción tubular activa, lo que provoca
aumentos de la creatinina sérica y una reducción del aclaramiento de la creatinina estimado sin
reducir la función glomerular. En los ensayos de fase III, se notificaron más interrupciones del
tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios renales en el grupo que recibió
Stribild (n= 8) que en aquellos a los que se administró ATV/r (n= 1) y Atripla® (n= 0). 4 de los 8
pacientes que recibieron Stribild e interrumpieron el fármaco mostraron indicios de disfunción
tubular proximal. Por esta razón, los expertos recomiendan un uso limitado del fármaco para
personas con un valor de aclaramiento de creatinina superior a 70 ml/min antes de comenzar el
tratamiento. Por debajo de 50 ml/min no se recomienda su uso. Además en España, como sólo
está comercializado el combo hay que tener en cuenta que éste contiene también tenofovir.
Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática

moderada, pero no hay datos, y por lo tanto no se aconseja, en insuficiencia hepática grave.
- Reacciones adversas
En general es un fármaco bien tolerado, presentando reacciones adversas

fundamentalmente de tipo gastrointestinal como náuseas o diarrea. Las diarreas de hecho son
el efecto secundario que aparece con mayor frecuencia, con un porcentaje del 25%.
Otros efectos secundarios que aparecen acon alguna frecuencia con cefalea y
reacciones cutáneas.
También habría que destacar los aumentos de los niveles de creatinina sérica, aunque
es un efecto imputable al potenciador cobicistat.
Y no hay que olvidar que en España sólo se presenta en la combinación del Stribild,
con lo cual habrá que tener en cuenta los efectos adversos atribuibles a TFV y FTC.
- Interacciones
En nuestro caso, y como sólo lo tenemos comercializado en el combo, el

abanico de interacciones se deben muchas de ellas al cobicistat, potente inhibidor enzimático.
Antiácidos: Se deben espaciar al menos 4 horas la administración de antiácidos con

elvitegravir. No es un problema de alteración del pH sino de la posible formación de complejos
catiónicos con elvitegravir. Por lo tanto no se requiere ajuste de dosis en cambio con antiH2 o
IBP. Este espaciamiento de las tomas es extensible también a complejos multivitamínicos por
la misma razón.
Antiarrítmicos: Se deben monitorizar los niveles de amiodarona, fletcainida,

propafenona o quinidina, así como los de digoxina por posible alteración de los niveles
plasmáticos.
ACO: Pueden verse alterados también los niveles. También hay que actuar con
precaución con dabigatran.
Antiepilépticos: Carbamacepina, oxcarbacepina, fenobarbital y fenitoína puede

disminuir los niveles del ARV, con lo cual deben buscarse otras alternativas de tratamiento de
la epilepsia.
Ketoconazol, itraconazol y voriconazol pueden ver aumentados sus niveles

plasmáticos. No deben superase los 200 mg/día de los dos primeros.
Contraindicado su uso con colchicina en pacientes con la función renal alterada y

precaución en el resto.
También está contraindicado su uso tanto con rifabutina como con rifampicina.
Los niveles plasmáticos tanto de betabloqueantes como de antagonistas del calcio

pueden verse aumentados en la coadministración de elvitegravir/cobicistat.
Tratamientos largos con dexametasona pueden disminuir los niveles del ARV
El fármaco puede aumentar los niveles tanto de fluticasona como de salmeterol

inhalados. En el caso del corticoide se recomienda el cambio a beclometasona.
Bosentan: Se debe interrumpir la administración de bosentan tres días antes de iniciar

con elvitegravir/cobicistat, y reanudarlo diez días después con una dosis máxima de 62,5
mg/día. Hasta el momento no hay descritas interacciones con otros inhibidores de la
endotelina.
Inhibidores de la fosfodiesterasa: Al igual que con bosentan, debe interrumpirse antes.
Para el tratamiento de la hipertensión pulmonar está contraindicado sildenafilo y actuar con
precaución y disminuyendo la dosis en el caso del tadalafilo. Para el tratamiento de la
disfunción eréctil se recomiendan dosis únicas no superiores a 25 mg c/48 horas en el caso del
sildenafilo, 2,5 mg c/72 horas para vardenafilo y 10 mg/72 horas para tadalafilo.
Se deben monitorizar los niveles de inmunosupresores por verse aumentados sus

niveles en sangre.
No deben usarse benzodiacepinas de acción corta como midazolam o triazolam.
Anticonceptivos orales: utilizar un anticonceptivo hormonal que contenga mínimo 30 μg

de etinilestradiol y que contenga norgestimato como progestágeno, o usar un método
alternativo fiable. No hay datos con otros progestágenos
Estatinas: Lovastatina y simvastatina están contraindicadas. Atorvastatina no se

recomienda o si se usa debe hacerse a dosis bajas. Con rosuvastatina, pravastatina y
fluvastatina no se requieren ajustes de dosis.
Otros fármacos con los que se recomienda precaución en el uso concomitante son
alfuzosina (hay alternativas), metformina (precaución por posibles hipoglucemias) y hierba de
San Juan (evitar su uso).
Inhibidores de la proteasa: Sendos estudios han puesto de manifiesto que EVG

administrado junto a ATZ o LPV/r debe reducir su dosis de 150 a 85 mg/día.
- Resistencias
Al igual que RAL tiene una baja barrera genética. Múltiples mutaciones primarias se
han detectado en fallos virológicos, confiriendo una alta resistencia a EVG.
Hay resistencia cruzada con RAL en las principales mutaciones con la excepción de
T66I/A, E92G y S147G.
c.DOLUTEGRAVIR
Dolutegravir (S/GSK1349572 o GSK572) es el tercer fármaco de la familia de los

inhibidores de la integrasa. Su principal novedad es que se trata de un medicamento de
segunda generación, lo que significa que el fármaco se muestra activo frente a virus que han
desarrollado resistencia a raltegravir y elvitegravir. Ya está aprobado por la FDA (que además
lo ha incluido como una de las pautas de inicio). Asimismo en enero del 2019 ha sido aprobado
por la EMA y está a la espera de precio en España.
Además, en octubre de 2013, el laboratorio investigador presentó a la FDA la solicitud
de aprobación de una nueva combinación a dosis fija que, con el nombre de Trii™, incluirá un
régimen antirretroviral completo (dolutegravir/abacavir/lamivudina) de una sola toma diaria. Se
espera que en los próximos meses ViiV Healthcare presente la solicitud de aprobación de Trii™
a la Agencia Europea de Medicamento (EMA).
Hay que decir que, aunque aún no está disponible en España, las recomendaciones de
GESIDA lo incluyen como opción de inicio tanto combinado con TDF/FTC como con ABV/3TC
- Farmacocinética
La variabilidad de farmacocinética (PK) de dolutegravir es de baja a moderada y fue

mayor en sujetos infectados por el VIH que en sujetos sanos.
Absorción: Dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una

mediana de Tmax de 2 a 3 horas después de la dosis, para la formulación en comprimido. Los
alimentos aumentaron el grado y enlentecieron la velocidad de absorción de dolutegravir. La
biodisponibilidad de dolutegravir depende de la composición del alimento: el bajo, moderado y
alto contenido en grasas de las comidas aumentó el AUC de dolutegravir en un 33%, 41% y
66% respectivamente, aumentó la Cmax en un 46%, 52% y 67% y prolongó la Tmax a 3, 4 y 5
horas respectivamente desde las 2 horas en condiciones de ayuno. Estos aumentos pueden
ser clínicamente relevantes en presencia de cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Por lo tanto, se recomienda tomar dolutegravir con alimentos en aquellos pacientes infectados
por el VIH con resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Distribución: El volumen aparente de distribución en pacientes infectados por el VIH es

de 17 l a 20 l, basándonos a un análisis farmacocinético poblacional. Se une en gran porcetaje
(>99%) a las proteínas plasmáticas humanas, en base a datos in vitro. Esta unión de
dolutegravir a las proteínas plasmáticas es independiente de la concentración de dolutegravir.
La fracción no unida en plasma se incrementa con niveles bajos de albúmina sérica (<35 g/l),
como se ha observado en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Dolutegravir está
presente en el líquido cefalorraquídeo. Tmbién está presente en el tracto genital femenino y
masculino. Las AUC en el fluido cervicovaginal, el tejido cervical y el tejido vaginal fueron 6-
10% de la correspondiente concentración en plasma en estado estacionario. El AUC fue de un
7% en semen y de un 17% en tejido rectal de la correspondiente concentración en plasma en
estado estacionario.
Metabolismo y eliminación: Dolutegravir se metaboliza principalmente a través de la

glucuronidación vía UGT1A1 con un componente menor de CYP3A. La eliminación renal del
principio activo sin metabolizar es baja (<1% de la dosis). El cincuenta y tres por ciento de la
dosis total oral se excreta inalterada en las heces. Se desconoce si todo o parte de esto, se
debe a la no absorción del principio activo o a la excreción biliar del glucuronidato conjugado,
que puede ser degradado adicionalmente para formar el compuesto padre en el lumen del
intestino. El treinta y dos por ciento de la dosis total oral se excreta en la orina, representada
por el éter glucurónido de dolutegravir (18,9% de dosis total), metabolito por N-desalquilación
(3,6% de la dosis total) y un metabolito formado por la oxidación en el carbono bencílico (3,0%
de la dosis total). Tiene una vida media terminal de aproximadamente 14 horas. En base a
análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral aparente (CL/F) es aproximadamente
1l/h en pacientes infectados por el VIH.
- Posología y forma de administración
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) por vía oral una

vez al día para pacientes sin resistencia documentada o sospecha clínica de resistencia a
inhibidores de la integrasa. Si esta resistencia está documentada o existe sospecha clínica de
la misma la dosis debe aumentar a 50 mg dos veces al día. Puede tomarse con a sin
alimentos, aunque en pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa (sobre todo para
mutación Q148) se recomienda administrarlo con alimentos.
Ancianos: Existen pocos datos disponibles sobre el uso de dolutegravir en pacientes de

65 años y mayores. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una
dosis diferente que los pacientes adultos más jóvenes.
Niños: Dolutegravir no está recomendado para menores de 12 años.
Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal

leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl)<30 ml/min, sin diálisis). No se
dispone de datos en sujetos que reciben diálisis, aunque no se esperan diferencias
farmacocinéticas en esta población.
Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia

hepática leve o moderada (Child-Pugh grado A o B). No se dispone de datos en pacientes con
insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh); por lo tanto, dolutegravir debe utilizarse
con precaución en estos pacientes
Embarazo: No hay datos o estos son limitados relativos al uso de dolutegravir en

mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de dolutegravir en el embarazo humano. Los
estudios de toxicidad para la reproducción en animales, han mostrado que dolutegravir
atraviesa la placenta. Estos estudios no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en
términos de toxicidad para la reproducción. Dolutegravir debe utilizarse durante el embarazo
sólo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto. La FDA le ha asignado
categoría B
- Reacciones adversas
En general es un fármaco bien tolerado. Las reacciones adversas observadas con más
frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (15%), diarrea (16%) y cefalea (14%). La
reacción adversa más grave, vista en un único paciente, fue una reacción de hipersensibilidad
que incluyó erupción y efectos hepáticos graves. Durante las primeras semanas se observaron
ligeros aumentos en la creatinina sérica, no obstante no se consideraron clínicamente
relevantes.
- Interacciones
Antiepilépticos: Evitar su uso con fenitoína, fenobarbital, carbamacepina y

oxcarbacepina.
Espaciar su uso junto a medicamentos que contengan cationes divalentes: antiácidos,

laxantes, algunos complejos vitamínicos, hierro y calcio, así como con el sucralfato. En estos
casos debe administrarse dolutegravir dos horas antes o cuatro horas después.
Metformina. Monitorizar niveles de glucosa por el riesgo de hipoglucemias.
Rifampicina: Si se usan conjuntamente se debe aumentar la pauta a 50 mg/12 horas.

En resistentes a inhibidores de la integrasa evitar. Con rifabutina no requiere ningún ajuste de
dosis.
Hierba de San Juan: No usar.
Interacciones con otros antirretrovirales:
Análogos de nucleósidos: No es necesario ningún ajuste de dosis
No análogos: Contraindicado con etravirina a no ser que vaya asociada a un IP. Con
nevirapina y efavirenz debe aumentarse la pauta a 50 mg/12 horas y evitar en resistentes a II.
No es preciso ajuste de dosis con rilpivirina.
Inhibidores de la proteasa: Hay interacciones con tripanavir y fosamprenavir, con lo

cual se deberían evitar. Si fuera necesario consultar ajustes de dosis. Con el resto no es
necesario ajuste de dosis.
- Resistencias
En general presenta mayor barrera genética que sus predecesores: Las mutaciones
primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no
afectan la sensibilidad in vitro de dolutegravir como únicas mutaciones. Cuando las mutaciones
que aparecen como mutaciones secundarias asociadas a inhibidor de la integrasa (para
raltegravir/elvitegravir) se suman a estas mutaciones primarias en experimentos con
mutagénesis dirigida, la sensibilidad a dolutegravir permanece inalterada (FC <2 vs virus de
tipo salvaje), excepto en el caso de la mutación Q148, donde se observa un FC de 5-10 o
superior con la combinación de mutaciones secundarias.
d.BICTEGRAVIR
Bictegravir es el último inhibidor de la integrasa aprobado por la agencia europea.

Aunque no esta comercializado aún en países como España, las guías, pej de GESIDA, si que
han incorporado este fármaco, coformulado con emtricitabina y tenofovir alafenamida,
comopauta preferente recomendado de inicio en pacientes naive.
- Farmacocinetica
Se une al sitio activo de la integrasa y bloquea la transferencia de hebras para la

integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de
replicación del VIH. Bictegravir muestra actividad frente al VIH-1 y al VIH-2.
Absorción Bictegravir se absorbe después de la administración oral y alcanza

concentraciones plasmáticas máximas 2,0 a 4,0 horas después de la administración de
B/F/TAF. En condiciones de ayuno, la administración de B/F/TAF con ingesta de poca grasa (~
600 kcal, 27 % de grasa) o de mucha grasa (~ 800 kcal, 50 % de grasa) dio como resultado un
aumento del AUC de bictegravir (24 %). Este modesto cambio no se considera clínicamente
significativo y B/F/TAF se puede administrar con o sin alimentos.
Distribución La unión in vitro de bictegravir a las proteínas plasmáticas humanas fue >
99 % (fracción libre ~ 0,25 %). El cociente entre la concentración de bictegravir in vitro en
sangre humana y plasma fue 0,64.
Biotransformación El metabolismo es la principal vía de eliminación para bictegravir en

seres humanos. Los estudios de fenotipado in vitro mostraron que bictegravir se metaboliza
principalmente por CYP3A y UGT1A1. Después de la administración oral de una dosis única de
[14C]-bictegravir, ~ 60 % de la dosis de las heces incluyó el precursor inalterado, el conjugado
de desfluorohidroxi-BIC-cisteína y otros metabolitos oxidativos menores. En orina se recogió el
35 % de la dosis, y consistió principalmente en el glucurónido de bictegravir y en otros
metabolitos oxidativos menores y sus conjugados de fase II. El aclaramiento renal del precursor
inalterado fue mínimo
-Interacciones:
Bictegravir es un sustrato de CYP3A y UGT1A1. La administración concomitante de

bictegravir y medicamentos que inducen fuertemente tanto CYP3A como UGT1A1, tales como
rifampicina o la hierba de San Juan, pueden disminuir significativamente las concentraciones
plasmáticas de bictegravir, lo cual puede dar como resultado una pérdida del efecto terapéutico
de Biktarvy y el desarrollo de resistencias; por lo tanto, la administración concomitante está
contraindicada (ver sección 4.3). La administración concomitante de bictegravir con
medicamentos que inhiben fuertemente tanto CYP3A como UGT1A1, tales como atazanavir,
pueden aumentar mucho las concentraciones plasmáticas de bictegravir, por lo que no se
recomienda la administración concomitante. Bictegravir es a la vez sustrato de P-gp y BCRP
(breast cancer resistance protein). La relevancia clínica de esta característica no está
establecida. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se combina bictegravir con
medicamentos que se sabe que inhiben P-gp y/o BCRP (p.ej. macrólidos, ciclosporina,
verapamilo, dronedarona, glecaprevir/pibrentasvir) (ver también la tabla a continuación). 6
Bictegravir inhibe el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2, organic cation transporter 2)
y el transportador de expulsión de múltiples fármacos y de toxinas 1 (MATE1, multidrug and
toxin extrusion transporter 1) in vitro. La administración concomitante de Biktarvy con el
sustrato de OCT2 y MATE1 metformina no produjo un aumento clínicamente significativo en la
exposición a metformina. Biktarvy se puede administrar de forma conjunta con sustratos de
OCT2 y MATE1. Bictegravir no es un inhibidor o inductor de CYP in vivo.
- Resistencias
Resistencia In vitro Se han seleccionado aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a

bictegravir en cultivo celular. En una selección se observaron las sustituciones de los
aminoácidos M50I y R263K, y la sensibilidad fenotípica a bictegravir se redujo en 1,3; 2,2 y 2,9
veces para M50I, R263K y M50I + R263K, respectivamente. En una segunda selección se
observaron las sustituciones de los aminoácidos T66I y S153F, y la sensibilidad fenotípica a
bictegravir se desplazó hasta 0,4; 1,9 y 0,5 veces para T66I, S153F y T66I + S153F,
respectivamente. Los aislados del VIH-1 con sensibilidad reducida a emtricitabina han sido
seleccionados en cultivo celular y tenían mutaciones M184V/I en la TI del VIH-1
Resistencia cruzada La sensibilidad de bictegravir se analizó en 64 aislados clínicos

resistentes a INI (20 con sustituciones simples y 44 con 2 o más sustituciones). De estos, todos
los aislados mutantes simples y dobles carentes de Q148H/K/R y 10 de 24 aislados con
Q148H/K/R con sustituciones asociadas a resistencia adicional a INI tenían una sensibilidad
reducida ≤2,5 veces a bictegravir; se encontró una sensibilidad reducida > 2,5 veces a
bictegravir en 14 de los 24 aislados que contenían sustituciones de G140A/C/S y Q148H/R/K
en la integrasa. De ellos, 9 de los 14 cultivos aislados tenían mutaciones adicionales en L74M,
T97A o E138A/K. Además, las líneas celulares mutantes con G118R y T97A + G118R tenían
una sensibilidad reducida 3,4 y 2,8 veces a bictegravir, respectivamente. La relevancia de estos
datos de resistencia cruzada in vitro aún está por establecerse en la práctica clínica. Bictegravir
demostró una actividad antiviral equivalente frente a 5 clones mutantes del VIH-1 resistentes a
ITINN, 3 resistentes a ITIAN y 4 resistentes a IP en comparación con la cepa salvaje.
f.- BIBLIOGRAFIA.
1.European AIDS Clinical Society (EACS) “Guidelines for the Clinical Management and
Treatment of HIV Infected Adults in Europe” October 2013 [Consultado 23 de enero de
2019]. Disponible en: www.europeanaidsclinicalsociety.org
2.“Antiretroviral Therapy”. HIV Clinical Resource. [Consultado 23 de enero de 2019]. Disponible
en www.hivguidelines.org
3.Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida. “Documento de consenso del
Grupo de Estudio de Sida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral
en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (actualización enero
2019)” [Consultado 23 Enero de 2019]. Disponible en www.gesida.com
4.Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. “Guidelines for the use of
antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents”. Department of Health and
Human Services. Febrero 2019. [Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
www.aidsinfo.nih.gov
5.Tuset M, Miró JM, Codina C, Ribas J.”Guía de interacciones farmacológicas en VIH”
[Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en www.interaccionesvih.com
6.Illaro A. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleosidos/nucleótidos. Master
Seguimiento Farmacotereapeutico al paciente VIH/sida. 5 edicion.
7.Zidovudina. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019].
http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/59332/FT_59332.pdf
8.Didanosina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019].
http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/63305/FT_63305.pdf
10.Estavudina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019].
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000110/WC500049165.pdf
11.Lamivudina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019].
12.Emtricitabina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019].
13.Abacavir Ficha técnica. [Consultado 23 enero de 2019]. Disponible
en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-
14.Tenofovir Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
15.Nevirapina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
16.Efavirenz Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
17.Etravirina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
18.Rilpivirina Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
19. Huertas Mj, Sandoval S. Inhibidores de la transcriptasa inversa No análogos de
nucleosidos. Master Seguimiento Farmacotereapeutico al paciente VIH/sida. 5 edición
20. Montes I, Abdel-kader L. Inhibidores de la proteasa. Master Seguimiento
Farmacotereapeutico al paciente VIH/sida. 5 edición
21. Domingo P, Guardiola JM. Indinavir. En: Guardiola JM, Soriano V, editores. Tratamiento de
la infección por VIH-SIDA fármacos y combinaciones. 8ª ed. Barcelona: Publicaciones
Permanyer;2005.p.157-168.
22 Clinicaloptions. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
http://www.clinicaloptions.com/HIV.aspx.
23. HIV infection, antiretroviral therapy. Protease inhibitors. URL:
http://emedicine.medscape.com/article/1533218-overview#aw2aab6b6. Acceso: 09-03-2019.
24. Kim R, Baxter JD. Protease inhibitor resistance update: where are we now? AIDS Patient
Care STDS 2008;22(4):267-77
25. Atazanavir. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
_Product_Information/human/000494/WC500056380.pdf.
26. Darunavir. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
27. Fosamprenavir. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en: Ficha tecnica.
28. Indinavir. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en
URL:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-
29. Enfuvirtide. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
30.Maraviroc. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
31.Arribas JR. Role of the new molecules in antiretroviral therapy. Position of raltegravir. Enferm
Infecc Microbiol Clin. 2008;26S12:53-9.
32. Raltegravir. Ficha técnica Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
33.Strilbid. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
34. Dolutegravir. Ficha técnica. Consultado 23 enero de 2019]. Disponible en:
35. Bictegravir Ficha técnica. Consultado 23 Enero de 2019. Disponible en
https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/biktarvy-epar-product-
information_es.pdf

Mod V 01 Texto Farmacos Antirretrovirales Esther 2018 19

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Mod V 01 Texto Farmacos Antirretrovirales Esther 2018 19

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Mod V 01 Texto Farmacos Antirretrovirales Esther 2018 19

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES

Pocos ámbitos en la historia de la medicina han evolucionado tanto como la terapéutica

Sin duda, el tratamiento antirretroviral ha logrado enormes beneficios, en términos de

Desde la llegada de los inhibidores de la proteasa, en el año 1996, hasta la actualidad

Dentro de los fármacos antirretrovirales actualmente disponibles a nivel comercial, los

a. Inhibidores de la TI análogos de nucleósidos (ITIAN): zidovudina, didanosina,

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos interactúan con el sitio catalítico de la TI.

El bloqueo de la replicación viral se produce cuando la TI del virus sintetiza el ADN

A continuación se detalla el mecanismo de acción de cada uno de los ITIAN:

a. Zidovudina (ZDV ó AZT)

Fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la infección por VIH. Su

Análogo de una purina, la inosina, su estructura química es 2´3´-didesoxiinosina.

Actualmente se ha suspendido la comercialización de este fármaco en España, ya que

Es la 2´3´-didehidro-3´deoxitimidina, otro análogo de la timidina. Compite con la

Análogo de la citosina, es el (-)enantiómero de la 2´3´-dideoxi-3´-tiacitidina. Es

Es un análogo fluorado de la citosina, cuya estructura química es 3´-tio-2´3´-dideoxi-5-

Otro análogo de purina, en este caso derivado carbocíclico de la guanina, cuya

Es un nucleótido acíclico, análogo de la adenosina monofosfato, con estructura y

Se comercializa como profármaco, en forma de disoproxil fumarato (TDF), para mejorar

Las características farmacocinéticas más relevantes de los ITIAN son la necesidad de

La biodisponibilidad tras la administración oral de los ITIAN es alta en la mayoría de los

Como ya se ha comentado, todos los ITIAN necesitan fosforilarse en el interior de la

El problema no son únicamente las resistencias puntuales ante un determinado

La resistencia del VIH a los ITIAN tiene dos mecanismos principales:

1. Mutaciones que desplazan el fármaco de la cadena en formación, con lo que

Asociadas inicialmente al tratamiento con los análogos de timidina AZT y d4T,

La mutación Q151M va acompañada de mutaciones secundarias como F116Y, A62V,

Esta mutación compromete principalmente y de manera importante la actividad de TDF,

Todos los fármacos antirretrovirales pueden producir efectos adversos; en su mayoría

Otros efectos adversos relacionados con la toxicidad mitocondrial son pancreatitis,

Así, la aparición de neuropatía periférica, caracterizada por parestesias o dolor en la

La pancreatitis, generalmente asintomática o con pequeñas manifestaciones

También se ha relacionado a los análogos de timidina con trastornos metabólicos

Aunque se trata de un efecto adverso relacionado con la toxicidad mitocondrial,

La lipodistrofia es una alteración en la distribución de la grasa corporal y se caracteriza

A continuación se detallan efectos adversos con importancia clínica asociados a

El estudio de la cohorte D:A:D, en el se estudiaron los efectos adversos de los

Aunque la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) no consideró

La reacción de hipersensibilidad a ABC se manifiesta como una afectación sistémica,

Dada la inespecificidad de la reacción y aunque existe una prueba cutánea para

 Anemia por AZT

El uso de AZT se ha relacionado con la aparición de toxicidad hematológica, como

 Alteraciones renales del TDF

En general, las alteraciones renales asociadas al TDF no presentan gravedad en la

En cualquier caso, se recomienda monitorizar la función de renal de los pacientes con

También se ha relacionado el tratamiento con TDF con la aparición de hipofosfatemia;

La osteonecrosis y la osteoporosis son más frecuentes en los pacientes con

Se ha observado una mayor incidencia de disminución de la densidad mineral

Ya se ha visto que la mayoría de los ITIAN necesitan ajuste de dosis en caso de

También se ha comentado con anterioridad que la administración con o sin comidas

El ddI tiene efecto sinérgico con la hidroxiurea y el ácido micofenólico. La hidroxiurea

Respecto al tratamiento de pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC),

Los antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

En España existen 4 ITINANs comercializados, Nevirapina, Efavirenz, Etravirina y uno

En este tema se verán únicamente los utilizados en Europa: nevirapina, efavirenz,

La nevirapina actúa por un mecanismo de inhibición no competitiva reversible. Se une

Nevirapina está indicada junto con otros medicamentos antirretrovirales para el

La mayor parte de la experiencia con nevirapina es en combinaciones con inhibidores

Absorción: Presenta una biodisponibilidad mayor del 90%, no modificándose tras la