Artículo de revisión

Vol. 60
Citocinas proinflamatorias en el
Núm. 5
síndrome de ovario poliquístico
Proinflammatory cytokines in
polycystic ovarian syndrome

Manuel Ramón García-Sáenz1a, Aldo Ferreira-Hermosillo2b, Miry Lobaton-Ginsberg2c

Resumen Abstract
Diferentes citocinas proinflamatorias producidas durante la During folliculogenesis, different proinflammatory cytokines
foliculogénesis tienen un rol fisiológico en el debilitamiento have a physiological role in the weakening of the follicle wall
de la pared del folículo y la eventual ruptura en la ovulación. and an eventual rupture at ovulation. Chronic inflammation
La inflamación crónica está relacionada de forma muy cer- is closely related to endothelial dysfunction, cardiovascular
cana con disfunción endotelial, enfermedad cardiovascular, disease, coronary artery disease, and polycystic ovary syn-
enfermedad arterial coronaria y con el síndrome de ovario drome. Polycystic ovary syndrome is characterized by an-
poliquístico. El síndrome de ovario poliquístico se caracteri- drogen excess and ovarian dysfunction. Emerging evidence
za por un exceso de andrógenos y disfunción ovárica. Evi- suggests that the long-term metabolic effects and cardio-
dencia emergente sugiere que los efectos metabólicos a lar- vascular complications observed in this syndrome may be
go plazo y las complicaciones cardiovasculares observadas related to the presence of a mild chronic inflammatory state.
en este síndrome pueden estar relacionadas con la presen- It is unclear whether androgen excess promotes an inflam-
cia de un estado inflamatorio crónico leve. Es poco claro si matory state or, conversely, whether inflammatory molecu-
el exceso de andrógenos promueve un estado inflamatorio les stimulate androgen production. Early detection of risk
o, contrariamente, si las moléculas inflamatorias estimulan factors will help in the prevention and control of cardiovas-
la producción de andrógenos. La detección temprana de los cular diseases, since the metabolic alterations associated
factores de riesgo ayudará en la prevención y el control de with this syndrome can predispose to worse cardiovascular
las enfermedades cardiovasculares, dado que las altera- health outcomes.
ciones metabólicas asociadas con este síndrome pueden
predisponer a peores resultados de salud cardiovascular.

1Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda
Gutiérrez”, Servicio de Endocrinología. Ciudad de México, México
2Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda

Gutiérrez”, Unidad de Investigación en Enfermedades Endocrinas. Ciudad de México, México

ORCID: 0000-0001-9216-0383a, 0000-0002-5159-9856b, 0000-0001-8227-087Xc

Palabras clave Keywords

Síndrome del Ovario Poliquístico Polycystic Ovary Syndrome
Inflamación Inflammation
Mediadores de Inflamación Inflammation Mediators
Enfermedades del Ovario Ovarian Diseases

Fecha de recibido: 11/03/2022 Fecha de aceptado: 31/05/2022

Comunicación con: Cómo citar este artículo: García-Sáenz MR, Ferreira-Hermosillo

Aldo Ferreira Hermosillo A, Lobaton-Ginsberg M. Citocinas proinflamatorias en el síndrome
aldo.nagisa@gmail.com de ovario poliquístico. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2022;60(5):
55 4059 1832 569-76.
 García-Sáenz MR et al. Inflamación en síndrome de ovario poliquístico

Introducción • Tipo 2 clásico: se caracteriza por anovulación e hipe-

randrogenismo sin morfología poliquística; es igual de
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno severo que el tipo I.
heterogéneo que está definido por la combinación de sig-
nos y síntomas de exceso de andrógenos (hirsutismo y/o • Tipo 3 o fenotipo ovulatorio, caracterizado por hiperan-
hiperandrogenemia), y disfunción ovárica (oligomenorrea drogenismo y MOP.
y/o morfología de ovarios poliquísticos [MOP]), y para su
diagnóstico es necesaria la exclusión de otras enferme- • Tipo 4 o normoandrogénico, el cual es el menos severo
dades endocrinas. Dicho síndrome se asocia con un alto y está caracterizado por oligomenorrea y MOP (cuadro
riesgo de padecer infertilidad, alteraciones metabólicas y I).10,13,17
enfermedades cardiovasculares.1,2,3,4,5,6 Fue descrito por
primera vez en 1935 por Stein y Leventhal, quienes obser-
varon la asociación entre obesidad, amenorrea e hirsu- Cuadro I Fenotipos del SOP según la agrupación de los criterios
de Rotterdam
tismo con la MOP.4,7,8
Fenotipo Componentes
El SOP es la patología endocrina más común en la mujer Fenotipo 1 Clásico Hiperandrogenismo +
en edad reproductiva, así como la principal causa de infer- Oligomenorrea + MOP
tilidad por anovulación. Tiene una prevalencia variable en Fenotipo 2 Clásico Hiperandrogenismo +
mujeres premenopáusicas, según los criterios utilizados para Oligomenorrea
establecer su diagnóstico, desde 6% (utilizando los criterios Fenotipo 3 Ovulatorio Hiperandrogenismo +
antiguos, más restrictivos) hasta 20% (cuando se aplican los MOP
criterios actuales, con definiciones más inclusivas).1,7,9,10,11,12 Fenotipo 4 Normoandrogénico Oligomenorrea + MOP
Adaptado de la agrupación de criterios de Rotterdam en 2012.
Aunque el SOP es reconocido como un trastorno del Fenotipo 4 no aceptado por la Sociedad del Exceso de Andróge-
exceso de andrógenos, también puede estar caracteri- nos y Síndrome de Ovario Poliquístico (AE-PCOS), ya que tiene
como requisito la presencia de hiperandrogenismo10,18
zado por obesidad visceral, intolerancia a los carbohidra-
MOP: morfología de ovario poliquístico
tos, resistencia a la insulina (RI) y dislipidemia, por lo que
puede ser considerado un trastorno metabólico.13,14 En
2010 Moran et al. registraron una prevalencia de SOP de
6% en población mexicana.15 En contraste, el posicionamiento de la Sociedad de
Exceso de Andrógenos y SOP (AE-PCOS, por sus siglas
en inglés) tiene como requisito la presencia de hiperandro-
Diagnóstico de SOP genismo, el cual debe ser acompañado por evidencia de
disfunción ovárica en la forma de oligomenorrea y/o MOP.
Existen diversos criterios utilizados para establecer el Finalmente, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desa-
diagnóstico de SOP y los de Rotterdam son los más utiliza- rrollo Humano (NICHD, por sus siglas en inglés) tiene una
dos y más aceptados por la mayoría de las sociedades cien- definición más antigua que requiere la presencia de hipe-
tíficas y autoridades de salud. Esta definición propone que randrogenismo y disfunción ovulatoria, pero no considera
el SOP puede ser diagnosticado en cualquier mujer que se la MOP.17
presenta con al menos dos de las siguientes características:
hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, disfunción ovula-
toria y MOP.16 Un panel independiente realizó una revisión Inflamación en el ovario normal
de la información hasta el 2012 y recomendaron que los cri-
terios de Rotterdam pueden ser adaptados según un fenotipo La ovulación es un componente esencial para la repro-
específico, clasificándolos en cuatro diferentes de acuerdo ducción en mamíferos. Se divide en dos fases: foliculogé-
con su presentación, los cuales se enlistan de mayor a menor nesis y luteinización. Se conoce que la inflamación inducida
severidad según la afección ovárica y metabólica: por la estimulación de las gonadotropinas tiene un rol fisio-
lógico en el debilitamiento de la pared del folículo y la even-
• Tipo 1 clásico: está caracterizado por hiperandroge- tual ruptura en la ovulación.19,20
nismo, anovulación y morfología ovárica poliquística. Es
el más común, pues de acuerdo con Moghetti et al. se El pico de hormona luteinizante (LH) induce la producción
presenta en un 69.4% de las mujeres.12 Las pacientes de adenosin-monofosfato cíclico (AMPc), esteroidogénesis
con este fenotipo tienen mayor riesgo de presentar alte- y liberación de histamina, así como de otros mediadores
raciones metabólicas. inflamatorios. Las prostaglandinas y otros eicosanoides

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también incrementan en respuesta al pico de LH y tienen leucocitos, citocinas y especies de oxígeno reactivas (ROS)
concentraciones altas en la ovulación. Las prostaglandinas (figura 1).26
mejoran la reacción inflamatoria y activan a los fibroblastos
en la teca, los cuales liberan enzimas proteolíticas y eico-
Figura 1 Relación de citocinas en el ovario normal y en el SOP
sanoides que promueven la angiogénesis e hiperemia, con
posterior activación de colagenasas y otras enzimas proteo-
líticas para degradar el tejido conectivo del folículo e inducir
la ovulación.21

Las citocinas proinflamatorias son producidas durante la

foliculogénesis y participan en la inducción a la ovulación.
Estudios que han evaluado el líquido folicular de mujeres
en tratamiento con técnicas de reproducción asistida (TRA)
muestran diferencias en las concentraciones de citocinas,
las cuales se correlacionan con el diagnóstico de infertili-
dad y su protocolo de estimulación. En diversos estudios
se ha demostrado que la IL-18, la IL-1β y el TNF-α son
esenciales para el crecimiento folicular y la maduración
ovocitaria.21,22,23

La inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) previene la

A: concentración de citocinas y su participación en procesos habi-
ruptura folicular pero no otros aspectos de luteinización, por tuales del ovario. B: alteraciones observadas en los pacientes con
lo que algunos agentes antiinflamatorios no esteroideos, síndrome de ovario poliquístico donde se observa un desbalance
como la indometacina, se han sugerido como posibles en las citocinas proinflamatorias
agentes para inhibir la ovulación si se administran durante Adaptado del esquema de Gnanadass et al.27
el 80% del proceso ovulatorio.24,25 SOP: síndrome de ovario poliquístico

Inflamación en el síndrome de ovario Evidencia emergente sugiere que los efectos metabó-
poliquístico licos a largo plazo y las complicaciones cardiovasculares
en el SOP pueden estar relacionados con la presencia de
A pesar de los intentos por clasificar de una forma más un estado inflamatorio crónico leve.28 Es poco claro si el
sencilla el SOP, se han descrito una gran cantidad de feno- exceso de andrógenos promueve un estado inflamatorio o
tipos que varían según la edad, el índice de masa corporal si las moléculas inflamatorias estimulan la producción de
(IMC), la etnia y comorbilidades asociadas. A pesar de la andrógenos e hiperandrogenemia, lo cual se ha relacionado
diversidad en la presentación, se ha propuesto la inflama- con que los andrógenos causan hipertrofia del adipocito.29
ción como característica unificadora en las mujeres con
SOP, debido a que el eje de unión entre las alteraciones Datos relevantes indican que algunos polimorfismos en
hormonales observadas en el SOP, la obesidad, la intole- genes relacionados con la inflamación que codifican para
rancia a la glucosa y otras alteraciones metabólicas parece TNF-α, el receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2)
ser la inflamación crónica leve.21 e interleucina (IL) 6, están asociados con hiperandroge-
nismo y SOP. En la misma línea, algunos factores inflama-
Los ovarios en el SOP están caracterizados por un incre- torios, entre los que se incluyen proteína C reactiva de alta
mento en el número de folículos antrales y un incremento sensibilidad (hsPCR), IL-1β, IL-18, así como el conteo de
en el volumen del estroma. Las células de la teca producen glóbulos blancos, se han encontrado incrementados en los
incremento de las cantidades de andrógenos y las células pacientes con SOP.30
de la granulosa producen concentraciones elevadas de hor-
mona antimülleriana. Adicionalmente, varios marcadores Un metaanálisis y revisión sistemática de Aboeldalyl et al.,
y mediadores proinflamatorios se encuentran elevados en que incluyó 85 estudios, evaluó diversos marcadores infla-
mujeres con SOP, incluida la proteína C reactiva (PCR), matorios y encontró diferencia significativa en la hsPCR,
con una heterogeneidad importante debido al IMC, por lo
que se decidió realizar un análisis de sensibilidad en el que
se agrupó a pacientes sin obesidad (IMC < 30 kg/m2) y con
obesidad (IMC >30 kg/m2), el cual mostró diferencias signifi-

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cativas, pero con un intervalo de confianza cercano a la uni- por reducir la actividad del transportador de glucosa tipo 4
dad en la población con obesidad. En cuanto a la IL-6 y la (GLUT-4). De este modo, esta citocina contribuye a la RI y
adiponectina, también se observaron diferencias en las con- a la obesidad en pacientes con SOP.39,40 Finalmente, algu-
centraciones cuando se agruparon por IMC; sin embargo, nos estudios refieren que existe relación entre el TNF-α y el
para el TNF-α no se documentaron estas diferencias.31 A hiperandrogenismo.41,42
continuación se resumen las principales citocinas que han
sido relacionadas con el SOP.
Interleucina 6

Proteína C Reactiva La IL-6 es una de las citocinas proinflamatorias con un

papel primordial en la inflamación aguda y crónica.43 Es una
Es una proteína sintetizada por el hígado en respuesta molécula pleiotrópica que puede ser generada por varios
a factores liberados por los adipocitos, principalmente fac- tejidos como fibroblastos, monocitos, neutrófilos, macrófa-
tores inflamatorios como IL-6 y TNF-α, la cual se une a la gos, células endoteliales, linfocitos, células de la granulosa
superficie de células necróticas para activar el sistema del en ovario, células estromales en el endometrio y células
complemento. Es considerada un marcador de inflamación tumorales.44,45
crónica leve y es un factor de riesgo para el desarrollo de
enfermedades cardiovasculares.32 Escobar-Morreale et al. Esta citocina regula la secreción de esteroides gonada-
realizaron un metaanálisis que incluyó 31 ensayos clíni- les, implantación, la función del cuerpo lúteo y el desarrollo
cos, en donde se observó que las mujeres con SOP tenían del embrión.46 Asimismo, sus concentraciones están rela-
incremento de 96% (95% IC: 71-122%) de PCR con res- cionadas con obesidad, RI y enfermedades cardiovascula-
pecto a los controles, con una relación positiva entre la PCR res (ECV).47
con la resistencia a insulina, peso corporal y porcentaje de
grasa.33,34 Diversos estudios evidencian el incremento de IL-6 en
suero y líquido folicular, así como elevación importante de
IL-6 en el síndrome de hiperestimulación ovárica.48,49
Factor de necrosis tumoral alfa
Las concentraciones séricas de IL-6 en mujeres con
Estudios in vitro muestran que el TNF-α tiene influencia SOP se han reportado más elevadas en comparación con
sobre el eje reproductivo femenino, con efecto estimulante aquellas de mujeres sanas. De igual manera, mujeres con
sobre la proliferación y la esteroidogénesis en las células SOP y obesidad tienen concentraciones de IL-6 más eleva-
de la teca de la rata. Además, este factor ha sido propuesto das respecto a las mujeres con SOP sin obesidad. Además,
como un elemento involucrado en el metabolismo de la se ha observado que las concentraciones de esta citocina
insulina, debido a que se han encontrado concentraciones están relacionadas con el grado de RI, concentración de
elevadas en pacientes con obesidad e intolerancia a los andrógenos y disfunción ovárica.50,51
carbohidratos.35,36 Sin embargo, tres metaanálisis con dife-
rentes datos no encontraron una asociación clara entre las
concentraciones de TNF-α y el SOP.31,33,37 Interleucina 1

Estos resultados contradictorios pueden deberse a que La IL-1β es una citocina proinflamatoria que participa en
el TNF-α es un factor producido por los adipocitos como la ovulación y fertilización, por regulación de la esteroido-
respuesta a inflamación crónica, con efecto autocrino y génesis. Esta potente citocina proinflamatoria es secretada
paracrino, que más que estar relacionado con la patogé- por los monocitos, macrófagos y células epiteliales.52
nesis del síndrome per se podría ejercer un efecto modu-
lador en los distintos fenotipos.32 Un estudio sugiere que el Es una citocina que se incrementa por la influencia de las
TNF-α esta involucrado en la atresia folicular, debido a que gonadotropinas, y que influye en la ovulación y en la madu-
bloquea la producción de andrógenos inducida por la LH, ración folicular, debido al incremento del ácido hialurónico y
mejora la síntesis de progesterona tecal y bloquea el pro- a que estimula la síntesis de proteoglucanos.53,54 Gracias a
ceso de aromatización en células de la granulosa inducido esto, se ha sugerido que la IL-1β y su receptor están incre-
por la hormona foliculoestimulante (FSH).38 mentados en mujeres con SOP que presentan disfunción
ovulatoria.55 Algunos estudios muestran que el incremento
El TNF-α esta involucrado en la RI asociada a la obesi- de la glucosa y la insulina puede aumentar o estimular la
dad por bloquear la fosforilación de tirosincinasa del recep- producción de IL-1β por los macrófagos.56
tor de insulina. Además, afecta el transporte de glucosa

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Riesgo cardiovascular e inflamación La inflamación crónica esta relacionada de forma muy

cercana con la disfunción endotelial, ECV, enfermedad
Un elevado porcentaje de pacientes con SOP tienen arterial coronaria y con SOP. Diversos estudios han reve-
alteración en el perfil de lípidos, que incluye elevación de lado el rol del síndrome metabólico (SM), la hipertensión, la
colesterol total, triglicéridos y colesterol de baja densidad elevación de LDL y la hipertrigliceridemia con el desarrollo
(LDL, por sus siglas en inglés), con disminución del coleste- de ECV. En las mujeres con SOP, cerca del 50% cumple
rol de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). con criterios para SM, y aproximadamente el 75% tiene
sobrepeso.62
Algunos estudios han intentado determinar el grado de
riesgo de ECV en mujeres con SOP respecto a la población La obesidad abdominal, y específicamente la obesidad
general y sus resultados han sido contradictorios. Por una visceral, está asociada con RI e incremento de los marca-
parte, algunos estudios retrospectivos han encontrado un dores inflamatorios. Cada vez existen más estudios que
riesgo incrementado para enfermedad vascular coronaria apoyan el concepto de que las concentraciones elevadas
y enfermedad vascular cerebral en mujeres con SOP en de algunos marcadores inflamatorios (como la hsPCR) en
comparación con mujeres sin SOP.57,58,59 Otros estudios estas mujeres pueden ser un predictor fuerte para el riesgo
muestran dicha asociación independientemente del IMC, o de eventos cardiovasculares.34
sugieren que este riesgo incrementado se relaciona con los
factores de riesgo tradicionales, más que por una contribu- En la figura 2 se puede observar un esquema de la rela-
ción absoluta del SOP. Finalmente, otros sugieren que el ción entre los datos clásicos y no clásicos en estos pacien-
riesgo de ECV no es uniforme en las mujeres con diagnós- tes, que pueden jugar un papel en el riesgo de ECV.
tico de SOP y que se encuentra elevado solo en algunos
fenotipos.60 Diversos estudios han evaluado la prevalencia de mar-
cadores de ECV subclínica en las mujeres con diagnóstico
La forma oxidada de las partículas pequeñas del coles- de SOP, especialmente en ausencia de factores de riesgo
terol LDL (oxLDL) es la forma aterogénica del LDL. Estas ECV tradicionales. Esos estudios han encontrando calcifi-
partículas tienen una asociación positiva con las concentra- cación de la arteria coronaria en un mayor porcentaje en
ciones de testosterona libre, la cual se pierde al corregir por mujeres con SOP (hasta 39%) comparado con los controles
el IMC, por lo que este incremento en las mujeres con SOP (hasta un 21%), pero sin encontrar diferencias significativas
parece estar relacionado con la RI más que con la hiperan- tras el análisis estadístico.63 Por otra parte, en un metaaná-
drogenemia.61,62 lisis de mujeres con SOP, se observó engrosamiento de la

Figura 2 Componentes clásicos y no clásicos del SOP y su relación con riesgo cardiovascular

Componentes principales del síndrome de ovario poliquístico que forman parte de los criterios diagnósticos, así como componentes impor-
tantes y frecuentes pero que no representan parte de los criterios. Esquematización de cómo la alteración en el eje hipotálamo-hipófisis-
gónada se asocia con los signos y síntomas principales del síndrome, así como en los cambios metabólicos e inflamatorios que predisponen
a un incremento en el riesgo cardiovascular en estos pacientes

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íntima-media de la arteria carótida (CIMT, por sus siglas en comorbilidades asociadas con el SOP, los cuales podrían
inglés) en comparación con el grupo control.64 incrementar el desarrollo de ECV, sobre todo en la etapa
postmenopáusica. La detección oportuna de los factores de
riesgo ayudará en la prevención y el control de las ECV.
Conclusiones
Se requiere más investigación sobre la relación del SOP
Como se describe a lo largo del artículo, el SOP es un con el estado inflamatorio y el desarrollo de ECV. La crea-
trastorno heterogéneo en el que el componente principal es ción de terapias dirigidas al bloqueo de las moléculas infla-
la producción excesiva de andrógenos o su equivalente clí- matorias es un reto, ya que son esenciales para procesos
nico, así como datos de disfunción ovárica: oligomenorrea o fisiológicos dentro del ovario, como el desarrollo folicular, la
MOP. Además, el SOP tiene una gran relación con el sobre- luteinización y la ovulación.
peso y la obesidad, la resistencia a insulina y la intolerancia
a carbohidratos, las cuales son factores de riesgo de ECV.
El estado inflamatorio crónico leve que se ha documentado Agradecimientos
en pacientes con SOP, ya sea por la cuantificación de cito-
cinas séricas o el incremento en la expresión de diversas Agradecemos a la Sociedad Mexicana de Nutrición y
moléculas proinflamatorias, debe ser considerado como Endocrinología.
factor de riesgo adicional para ECV.

Esta situación es de fundamental importancia en pobla-

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y
ciones en las que la presencia de componentes del SM enviado la forma traducida al español de la declaración de conflic-
es elevada, como en nuestro país, en donde, según los tos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de
datos de la ENSANUT 2018,65 más del 40% de la pobla- Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación
ción tiene por lo menos uno de los componentes del SM o con este artículo.

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