9 Postgrad o Seep

Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página I
Síndrome de Turner
Formación de Postgrado
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Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página III
Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica

Sección de la Asociación Española de Pediatría
Síndrome de Turner
9.o Curso de
Formación de Postgrado
Zaragoza, 2003
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Primera edición, 2004

Reservados todos los derechos.
Queda hecho el depósito que marca la ley.
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© Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP)
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Impresión: Trajecte S. A. - Amor, 3 - 08035 Barcelona
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JUNTA DIRECTIVA SEEP
Dr. Jesús M.a Garagorri Otero

(Presidente)
Dra. M.ª José López García
(Secretaria)
Dr. Ramón Cañete Estrada
(Tesorero)
Dra. Laura Audí Parera
(Vocal)
Dr. Juan Pedro López Siguero
(Vocal)
Dr. M. Francisco Rivas Crespo
(Vocal)
COORDINADOR VIII CURSO
Dr. Jesús M.a Garagorri Otero
V
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PROGRAMA DEL CURSO

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Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página IX
GENÉTICA DEL SÍNDROME DE TURNER (ST)
1.a Mesa
ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS
Ponente: Dr. Feliciano Ramos
Moderador: Dr. Ángel Fernández
DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO DEL ST: MOSAICISMO

CRÍPTICO
Ponente: Dra. Mª Teresa Calvo
GENÉTICA MOLECULAR DEL ST: GEN SHOX Y SU PAPEL

EN EL FENOTIPO DEL ST
Ponente: Dra. Begoña Ezquieta
CASOS CLÍNICOS I
HISTORIA NATURAL DEL SÍNDROME DE TURNER (ST)
2.a Mesa
DIAGNÓSTICO PRENATAL DEL ST Y PÉRDIDAS FETALES

Ponente: Dr. Rafael González
Moderador: Dr. Manuel Pombo
FUNCIÓN OVÁRICA, PUBERTAD ESPONTÁNEA

Y FERTILIDAD EN EL ST
Ponente: Dr. Francisco Rodríguez-Hierro
CRECIMIENTO ESPONTÁNEO Y TALLA FINAL EN EL ST CON

Y SIN FUNCIÓN OVÁRICA
Ponente: Dr. José Ignacio Labarta
IX
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página X
OTRAS ANOMALÍAS ASOCIADAS AL ST : SU REPERCUSIÓN

EVOLUTIVA
Ponente: Dra. Gloria Bueno
PATRONES SECRETORIOS HORMONALES DEL ST

Ponente: Dra. Laura Audí
CASOS CLÍNICOS II
INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA
EN EL SÍNDROME DE TURNER (ST)
3.a Mesa
TRATAMIENTO CON GH EN EL ST: APLICACIÓN DEL MO-

DELO DE CRECIMIENTO INFANTO-JUVENIL
Ponente: Dr. Jesús Argente
Moderador: Dr. Jesús Mª Garagorri
INDUCCIÓN PUBERAL EN EL ST. TIPOS DE INDICACIÓN:

ACCIONES E INCONVENIENTES
Ponente: Dr. Ramón Cañete
EFECTOS DE LA TERAPIA HORMONAL

SOBRE LA MINERALIZACIÓN ÓSEA EN EL ST
Ponente: Dr. Antonio Carrascosa
INFORMACIÓN Y APOYO PSICOLÓGICO A LA PACIENTE

TURNER
Ponente: Dra. Beatriz Puga

X
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XI
LA MUJER ADULTA CON ST: ALGUNAS CONSIDERACIONES

Ponente: Dra. Susana Monereo
CASOS CLÍNICOS III

CLAUSURA Y ENTREGA DE DIPLOMAS
XI
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XII
PROFESORADO
Dr. Jesús Argente
Unidad de Endocrinología Pediátrica
Hospital del Niño Jesús. Madrid
Dra. Laura Audí

Unitat de Recerca Biomèdica
Hospital Materno-infantil Vall d’Hebron. Barcelona
Dra. Gloria Bueno

Hospital clínico Universitario. Zaragoza
Dra. M.a Teresa Calvo

Servicio de Genética
Hospital Miguel Servet. Zaragoza
Dr. Ramón Cañete

Hospital Clínico Universitario Reina Sofía. Córdoba
Dr. Antonio Carrascosa

Servicio de Niños y Adolescentes
Hospital Materno-infantil Vall d’Hebron. Barcelona
Dr. Begoña Ezquieta

Servicio de Bioquímica
Hospital Gregorio Marañón. Madrid
Dr. Ángel Ferrández

Hospital Materno-infantil Miguel Servet. Zaragoza
Dr. Rafael González

Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Clínico Universitario. Zaragoza
XII
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XIII
Dr. José Ignacio Labarta

Sección de Endocrinología Pediátrica
Hospital Materno-infantil Miguel Servet. Zaragoza
Dra. Susana Monereo

Sección de Endocrinología
Hospital Universitario de Getafe. Madrid
Dr. Manuel Pombo

Sección de Endocrinología, Crecimiento y Adolescencia
Hospital Clínico. Santiago de Compostela
Dra. Beatriz Puga

Centro Andrea Prader
Diputación General Aragón. Zaragoza
Dr. Feliciano Ramos

Unidad de Genética
Hospital Materno-Infantil Miguel Servet. Zaragoza
Dr. Francisco Rodríguez-Hierro

Hospital Clínic-Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona
XIII
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XIV
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XV
ÍNDICE
Introducción (J. M.a Garagorri) .............................................................. XVII
1. Aspectos clínico-epidemiológicos
(Dr. Feliciano Ramos) ......................................................................... 1
2. Diagnóstico citogenético del ST: Mosaicismo críptico

(Dra. Mª Teresa calvo) ........................................................................ 13
3. Genética molecular del ST: Gen SHOX y su papel en el fenotipo

del ST
(Dra. Begoña Ezquieta) ...................................................................... 25
4. Diagnóstico prenatal del ST y pérdidas fetales

(Dr. Rafael González) ......................................................................... 33
5. Función ovárica, pubertad espontánea y fertilidad en el ST

(Dr. Francisco Rodríguez-Hierro) ..................................................... 43
6. Crecimiento espontáneo y talla final en el ST con y sin función

ovárica
(Dr. José Ignacio Labarta) .................................................................. 51
7. Otras anomalías asociadas al ST: su repercusión evolutiva

(Dra. Gloria Bueno) .......................................................................... 71
XV
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XVI
XVI Índice
8. Patrones secretorios hormonales del ST

(Dra. Laura Audí) ............................................................................. 79
9. Tratamiento con GH en el ST: aplicación del modelo de creci-

miento infanto-juvenil
(Dr. Jesús Argente) ........................................................................... 95
10. Inducción puberal en el ST. Tipos de indicación: acciones e in-

convenientes
(Dr. Ramón Cañete) .......................................................................... 117
11. Efectos de la terapia hormonal sobre la mineralización ósea en

el ST
(Dr. Antonio Carrascosa) ................................................................. 133
12. Información y apoyo psicológico a la paciente Turner

(Dra. Beatriz Puga) ........................................................................... 141
13. La mujer adulta con ST: algunas consideraciones

(Dra. Susana Monereo) .................................................................... 147
Relación de los casos clínicos .................................................................. 167

Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XVII
INTRODUCCIÓN
Nuevamente tengo el honor de prologar esta monografía, que resume el

trabajo docente realizado durante el IX Curso de Postgrado de la Sociedad
Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP).
El pasado año 2003 me ha correspondido coordinarlo, eligiendo como
tema monográfico el síndrome de Turner (ST), considerando que sus di-
versas implicaciones médicas requieren una reflexión y revisión periódicas.
Como todos sabéis, las implicaciones de esta patología son múltiples (ge-
néticas, clínicas, terapéuticas y pronósticas), como también son múltiples
los avances que sobre ellas se disponen en la actualidad.
Este curso se ha distribuido en tres mesas tedondas: una sobre las más
recientes informaciones en la genética del síndrome; otra sobre la historia
natural de la enfermedad, desde la vida intrauterina hasta sus repercusio-
nes clínicas evolutivas, y, finalmente, una tercera mesa sobre sus posibili-
dades terapéuticas. Para dichas mesas solicitamos la participación de trece
ponentes, que han recorrido el programa del curso, actualizando los datos
del ST desde su diagnóstico prenatal hasta algunas consideraciones de es-
tas pacientes en su vida adulta. Como coordinador del curso debo indicar,
en primer lugar, que la participación de los ponentes se ha caracterizado (ya
desde mi invitación) por su excelente colaboración y eficacia, prueba de su
amistad con nuestra Sociedad y conmigo mismo, lo cual es de agradecer. En
segundo lugar, y ya en opinión recogida de los asistentes, su actuación per-
sonal fue magistral, lo cual es fruto de su experiencia clínica y docente. Ello
queda magníficamente reflejado en este resumen de sus ponencias. Ade-
más, sus participaciones animaron las discusiones, evidenciando con sus co-
XVII
Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página XVIII
XVIII Introducción
nocimientos y preguntas el interés que motiva esta gonosomopatía. Muchas

gracias para todos ellos.
Los alumnos han presentado más de una veintena de casos de ST, de-
mostrando su muy buen nivel de preparación y el de sus centros de forma-
ción. Si su participación en las discusiones fue más tímida, creemos que
aprendieron mucho de las discusiones entre los «mayores».
El deseo de la Junta Directiva de la SEEP, a quien corresponde la selec-
ción programática de estos cursos, es que tanto este IX Curso como su mo-
nografía sean de utilidad para los interesados en el estudio de la endocri-
nología infanto-juvenil. Esperamos haberlo conseguido.
Finalmente, hemos de agradecer a Pfizer el patrocinio de estos cursos y
su organización (en la persona de Xavier Bona), que permiten el manteni-
miento de esta actividad docente de nuestra Sociedad.
Dr. Jesús M.ª Garagorri

Presidente de la SEEP
Coordinador del IX Curso
COMPAG 1 24/3/04 10:39 Página 1
1
Síndrome de Turner: manifestaciones clínicas
F. J. RAMOS*
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Turner (ST), históricamente conocido también como sín-

drome de Bonnevie-Ullrich-Turner, es una cromosomopatía consistente en
la presencia de un único cromosoma X normal en la mujer.
La primera descripción clínica conocida la hizo Ullrich en 1930 en una
niña de 8 años con talla baja y cuello alado. Ocho años más tarde, Turner
publicó los casos de 7 mujeres con talla baja, cuello alado, cúbito valgo e in-
fantilismo sexual. La causa de este cuadro fue aclarada por Ford en 1959
cuando demostró la ausencia de uno de los cromosomas X en el cariotipo
de estas mujeres.
Los hallazgos clínicos típicos del ST son linfedema congénito (cuello y
dorso de manos y pies), baja talla y disgenesia gonadal, que pueden ir acom-
pañados de otras anomalías, en ocasiones relacionadas con la alteración cro-
mosómica de la paciente.
El fenotipo externo es muy variable, encontrándonos casos «típicos» fácil-
mente reconocibles, o casos en los que es prácticamente normal, salvo la baja
talla (fig. 1). Al igual que la mayoría de las cromosomopatías, en el ST no exis-
ten «criterios diagnósticos» clínicos, por lo que es necesario confirmar el diag-
* F.J.R. es investigador y coordinador de nodo de la Red de Centros de Genética Clínica y Molecular

(REC-GEN) y de la Red para el Estudio del Retraso Mental de Origen Genético (GIRMOGEN) del Instituto
Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo.
1
COMPAG 1 24/3/04 10:39 Página 2
2 F. J. Ramos
FIG. 1. – Niña con síndrome de Turner y fenotipo característico, incluyendo talla baja. Obsérvese la facies
característica, el cuello ensanchado y la cortedad del 4.° dedo de ambos pies.
nóstico con la realización de un cariotipo convencional que demuestre el de-

fecto cromosómico. En la mitad de los casos se tratará de la ausencia completa
de uno de los cromosomas X (45,X), pero es habitual (40 %) la existencia de
mosaicos (dos o más líneas celulares) o anomalías estructurales del X (10 %).
EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que la incidencia del ST es de 1/2.500-1/3.000 recién nacidas.

Esta cifra se basa en estudios de despistaje en poblaciones de recién naci-
dos. La ausencia completa de uno de los cromosomas X (monosomía X) se
encuentra con mucha más frecuencia en abortos espontáneos que en recién
nacidas vivas. Este hecho hace pensar que las gestaciones que sobreviven
con un único cromosoma X son realmente «mosaicos», coexistiendo una se-
gunda línea celular con parte del segundo cromosoma X.
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Síndrome de Turner: Manifestaciones clínicas 3
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas del ST pueden ser evidentes desde la etapa

prenatal en forma de higroma quístico nucal o generalizado (anasarca),
confirmándose el diagnóstico con la realización del cariotipo a partir de
vellosidades coriales o de líquido amniótico. En la recién nacida, la pre-
sencia de edemas en el dorso de manos y/o pies debe hacernos sospechar
siempre un ST (fig. 2).
También es frecuente que el higroma nucal prenatal, si ha sido impor-
tante, al reabsorberse, deje un exceso de piel en el cuello de la recién na-
cida (fig. 3), con un aspecto de cuello alado (Pterygium colli). Este hallazgo
puede permanecer durante la infancia e incluso hasta la edad adulta.
En la edad infantil, la baja talla suele ser el hallazgo más común y re-
presenta el motivo más frecuente de consulta al endocrinólogo pediatra,
quien, ante la ausencia de una baja talla variante de la normalidad, deberá
solicitar un cariotipo para descartar un ST.
Al llegar la pubertad, aparece otra de las manifestaciones principales del
ST: la ausencia de menstruación debido a la disgenesia gonadal. La falta de
secreción de estrógenos ováricos impide la aparición o progresión de los
FIG. 2. – Edema del dorso del pie en una recién na-

cida con síndrome de Turner. Nótese la hipoplasia
ungueal debido al edema en el dorso de los dedos.
COMPAG 1 24/3/04 10:39 Página 4
4 F. J. Ramos
FIG. 3. – Piel redundante en la cara lateral del cuello

de una recién nacida con síndrome de Turner.
signos clínicos de pubertad, aunque puede haber un desarrollo inicial de las

glándulas mamarias.
En la tabla 1 se recogen las manifestaciones clínicas del ST ordenadas
según su frecuencia. Hay que recordar que aunque el fenotipo del ST es
bastante característico, existen manifestaciones que dependen de la ano-
malía citogenética de cada individuo, en concreto los casos sin pérdida com-
pleta del cromosoma X o los frecuentes mosaicos.
En la tabla 2 se incluyen las formas clínicas de presentación más habi-
tuales, según la edad de diagnóstico. Es importante reseñar que sólo el 20 %
de casos aproximadamente se diagnostican en el período neonatal inme-
diato, principalmente por la presencia de edemas en el dorso de las manos
y pies en una recién nacida.
CRECIMIENTO
Aproximadamente el 10 % de recién nacidas con ST son prematuras. Las

que nacen a término tienen un peso medio de nacimiento entre el 25 y 50
percentiles. En las lactantes afectadas son frecuentes los problemas de ali-
mentación, con dificultades de succión, vómitos, reflujo gastroesofágico,
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TABLA 1. – Manifestaciones clínicas más frecuentes en el síndrome de Turner
Hallazgo Incidencia (%)
Baja talla 100

Infertilidad > 99
Cociente SS/SI* anormal 97
Fallo gonadal 96
Facies característica (frente amplia, fisuras palpebrales hacia
abajo, micrognatia) 60
Cardiopatía congénita 55
Cúbito valgo 47
Implantación baja del cabello (nuca) 42
Cuello corto 40
Intolerancia a carbohidratos 40
Malformación renal/renovascular 39
Paladar elevado/ojival 38
Metacarpianos cortos 37
Genu valgum 35
Tiroiditis de Hashimoto 34
Nevus pigmentados múltiples 26
Cuello alado 25
Edemas en dorso de manos/pies 22
Estrabismo 18
Escoliosis 13
Displasia ungueal 13
Ptosis palpebral 11
Hipotiroidismo 10
(*) SS/SI: Cociente segmento superior/segmento inferior.
que puede desembocar en fallo de medro. Sin embargo, en la adolescencia

y edad adulta pueden presentar problemas de obesidad, debido general-
mente a una excesiva ingesta calórica y a una reducción de la actividad
física.
La longitud media de las recién nacidas afectadas es de 46 cm (percentil
5 de la población general) y la velocidad de crecimiento es menor durante
la infancia. Desde la década de los 80 se han realizado numerosos estudios
de los efectos del tratamiento con hormona de crecimiento en niñas con ST.
Los resultados han sido dispares, desde escasa o nula ganancia de talla hasta
crecimientos de casi 10 cm. Actualmente, en España la indicación de trata-
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6 F. J. Ramos
TABLA 2. – Manifestaciones clínicas más habituales en

el síndrome de Turner según edad
Edad Hallazgos clínicos
Recién nacida Edemas en dorso de pies y manos (10-25 %)

Exceso de piel en la nuca, cuello alado
Lactante Soplo cardíaco → Coartación de aorta
Infancia Baja talla
Adolescencia temprana Pubertad retrasada (ausencia de desarrollo mamario
a los 13 años)
Pubertad detenida
Vello púbico o axilar escaso
Adolescencia tardía Amenorrea primaria (+baja talla)
Adulta Infertilidad, alteraciones menstruales, baja talla
miento la decide un comité de expertos considerando cada caso indivi-

dualmente. Lo que parece claro es que con o sin hormona de crecimiento
las niñas con ST serán mujeres bajas. En la figura 4 se muestra la gráfica de
crecimiento del ST.
DESARROLLO PSICOMOTOR Y COMPORTAMIENTO
La mayoría de las niñas con ST tienen una inteligencia normal, suelen

progresar bien en los estudios y como adultas hacen una vida indepen-
diente. Sin embargo, las estadísticas demuestran que aproximadamente
el 10 % de las afectadas presentan cierto grado de retraso intelectual,
trastornos del lenguaje o en algunos casos precisan de asistencia en
la vida cotidiana. El cariotipo parece ser determinante en este aspecto y
en la actualidad sabemos que hay mayor riesgo de retraso mental cuando
se encuentra un marcador cromosómico (60-70 %) o un cromosoma X en
anillo (30 %).
Entre las pacientes con ST y con inteligencia normal es frecuente en-
contrar problemas de aprendizaje, concretamente en procesamiento de
ideas, relaciones visión-espacio, discriminación izquierda-derecha y len-
titud en la finalización de tareas. En las pruebas de inteligencia el rendi-
miento suele ser peor en el área manipulativa que en la verbal. Los pro-
blemas escolares pueden complicarse si además se asocian alteraciones
del comportamiento, como la hiperactividad y déficit de atención. Las
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FIG. 4. – Gráfica de crecimiento para niñas con síndrome de Turner de los 2 a los 18 años.
adolescentes con ST pueden tener problemas de relación con sus coe-

táneas debido a su retraso en la maduración social, producto de su me-
nor estatura, disfunción ovárica o dificultades intelectuales. Aproxi-
madamente el 10 % de mujeres con ST han presentado trastornos psi-
quiátricos como anorexia nerviosa, bulimia y enfermedad bipolar, entre
otros.
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8 F. J. Ramos
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Una de las anomalías más constantes en el espectro clínico del ST es la exis-

tencia de cardiopatía congénita, cuya prevalencia oscila entre el 20 y el 45 %
de las afectadas. La cardiopatía más frecuente es la coartación de la aorta (figu-
ra 5) y/o la válvula aórtica bicúspide. Otras cardiopatías asociadas a ST son el
corazón izquierdo hipoplásico, prolapso de la válvula mitral o anomalías de
conducción. Una complicación importante del ST es la hipertensión arterial
esencial, no asociada a arteriosclerosis coronaria, que en las pacientes con co-
artación de aorta supone un factor de riesgo de disección aórtica.
SISTEMA ENDOCRINO
La disgenesia gonadal es uno de los hallazgos principales del ST, y el 90 %

de las afectadas necesitarán terapia estrogénica para iniciar la pubertad y
completar su crecimiento. El mantenimiento de las menstruaciones reque-
FIG. 5. – Dibujo esquemático de

una coartación de aorta a nivel
del arco.
COMPAG 1 24/3/04 10:39 Página 9
rirá la combinación de estrógenos y progestágenos. La vagina y el útero sue-

len ser de menor tamaño que en mujeres normales.
Aun en ausencia de ovarios funcionantes, muchas niñas con ST desa-
rrollan vello púbico y axilar, incluso pueden iniciar un leve crecimiento ma-
mario o secreción vaginal, pero en poco tiempo presentarán una amenorrea
secundaria. En el 10 % de los casos ha habido una pubertad completa con
ciclos ovulatorios. En casos de mosaicismo (45,X/46,XX), hasta un 25 %
han tenido menarquia espontánea.
Hasta la fecha se han descrito más de 100 mujeres con ST que se han que-
dado embarazadas una o más veces (unos 250 embarazos en total). En es-
tas mujeres el riesgo de aborto espontáneo es muy alto y hay mayor inci-
dencia de anomalías cromosómicas del par sexual (20 %), así como de
síndrome de Down (3 %).
Entre el 15 y el 30 % de mujeres con ST tienen hipertiroidismo que suele
presentarse en la edad adulta. También se ha descrito una mayor inciden-
cia de diabetes mellitus tipo II, intolerancia a la sobrecarga de glucosa, pro-
bablemente secundaria a un fenómeno de resistencia a la insulina. Las en-
fermedades endocrinas autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto o la
enfermedad de Graves, se presentan con mayor frecuencia en el ST que en
la población normal.
SISTEMA GENITOURINARIO
Aproximadamente el 40 % de pacientes con ST presentan malforma-

ciones estructurales en los riñones, que incluyen, por orden de frecuencia,
riñones en herradura (fig. 6), que suelen asociarse a hidronefrosis, duplica-
ción del sistema colector, malrotación, riñón multiquístico (generalmente
unilateral) o agenesia renal unilateral.
Estas malformaciones raramente resultan en insuficiencia renal. Por otro
lado, también son habituales, en ausencia de malformación, la hidronefro-
sis, reflujo vesicoureteral o infecciones urinarias de repetición.
SISTEMA GASTROINTESTINAL
Además de los problemas de alimentación y reflujo de los primeros me-

ses de vida, las pacientes con ST pueden presentar hernias inguinales y ab-
dominales, malformaciones vasculares como telangiectasias o hemangiomas
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10 F. J. Ramos
Riñones
Uréter
FIG. 6. – Dibujo esquemático de un riñón en herradura, pre-

sente en el 12 % de pacientes con síndrome de Turner.
intestinales. Las enfermedades intestinales inflamatorias, como la enferme-

dad de Crohn o la colitis ulcerosa, también han sido descritas en mujeres con
ST, siendo en la mitad de los casos portadoras de un isocromosoma, i(Xq).
SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO
Las pacientes con ST presentan una displasia esquelética consistente en

baja talla, displasia epifisaria leve y anomalías óseas características, espe-
cialmente el acortamiento de los cuartos metacarpianos y metatarsianos y
el cúbito valgo que puede limitar parcialmente la movilidad de los codos.
Otras anomalías se producen en el platillo tibial o en la rótula, que fre-
cuentemente se disloca y da lugar a dolor crónico en las rodillas. Otro ha-
llazgo significativo en el ST es la osteoporosis, que se hace más aparente
con la edad y que puede paliarse con la terapia hormonal sustitutiva.
ÁREA CRANEOFACIAL
La facies típica del ST se caracteriza por una forma triangular con men-
tón afilado, ptosis palpebral, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, epi-
COMPAG 1 24/3/04 10:39 Página 11
canto, pabellones auriculares prominentes y de implantación baja, paladar

ojival y micrognatia. En el ST se ha descrito una mayor incidencia de fisura
palatina. En la parte posterior del cuello se suele observar una implanta-
ción baja del cabello.
SISTEMA VISUAL
Aunque la mayoría de los casos de ST tienen una función visual normal,

los problemas oftalmológicos más habituales en niñas con ST son el estra-
bismo y la ptosis palpebral. Menos frecuentes son el nistagmo y las cataratas.
SISTEMA AUDITIVO
La mayoría de las niñas con ST presentan episodios recurrentes de oti-

tis media aguda debido a un menor tamaño de las trompas de Eustaquio y
disfunción del velo del paladar. Casi el 10 % experimentarán una hipoacu-
sia de conducción secundaria a esta patología, que suele remitir con la edad.
Más importante y frecuente es la hipoacusia neurosensorial, presente en
más de la mitad de las pacientes con ST y que puede requerir la implanta-
ción de prótesis auditivas.
PIEL
Son hallazgos dermatológicos frecuentes en el ST la presencia de man-

chas melanocíticas (nevi), presentes habitualmente en la cara y el tronco,
áreas de hipopigmentación o hiperpigmentación cutánea siguiendo las lí-
neas de Blaschko, que se suelen asociar a retraso intelectual y se presentan
en pacientes con mosaicos que incluyen cromosoma marcador o en anillo.
Otras anomalías cutáneas asociadas a ST incluyen vitíligo y alopecia.
RIESGO DE TUMORES
En la literatura no se ha demostrado un mayor riesgo intrínseco de ma-

lignopatías en el ST, excepto por el riesgo de gonadoblastoma en aquellos
COMPAG 1 24/3/04 10:39 Página 12
12 F. J. Ramos
casos de mosaicismo con presencia de cromosoma Y. Estas pacientes re-

presentan alrededor del 5 % del total de casos y su riesgo se acerca al 30 %
a la edad de 30 años.
EXPECTATIVA DE VIDA
Según los datos que aporta la literatura, las mujeres con ST tienen un
mayor riesgo de muerte (× 3) que la población general. Si se incluyen los
casos de coartación de aorta u otra cardiopatía, el riesgo puede incremen-
tarse aún más (× 5). La causa de muerte principal son las complicaciones
derivadas de la cardiopatía.
BIBLIOGRAFÍA
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2
Diagnóstico citogenético del síndrome de Turner:
mosaicismo críptico
M.a T. CALVO MARTÍN
El síndrome de Turner (ST), o de Ullrich-Turner, puede definirse como

la combinación de signos físicos característicos y ausencia completa o par-
cial del segundo cromosoma sexual, con o sin línea celular en mosaico. Es
tanto así que el primer criterio puede excluir a algunos individuos sin sín-
tomas clínicos de ST que, por otro lado, presentan la alteración citogené-
tica. Los pacientes con deleciones del gen SHOX se consideran ST si la de-
leción es proximal a Xp22.2-Xp22.31-5.
La descripción de Ford (1959) de la anomalía cromosómica responsable
del síndrome de Turner como 45X supuso la definición de esta disgenesia
gonadal como la única monosomía completa compatible con la vida; de he-
cho, Carr (1965), en un estudio exhaustivo de abortos espontáneos, pudo
demostrar que es la causa más frecuente (18 %) de interrupción del emba-
razo. Sólo 1 de 14 embriones 45X es capaz de sobrevivir6.
Se considera que el 50-60 % de las pacientes exhiben esta fórmula cro-
mosómica; en el resto de las pacientes se han descrito otras anomalías cito-
genéticas. Con síntomas quizás menos evidentes se encuentran los mosai-
cos; es decir, junto a una línea celular monosómica existe otra u otras líneas
con diferentes dotaciones cromosómicas. El mosaico mas frecuente es
45X/46XX, y en menos ocasiones se diagnostican los mosaicos 45X/47XXX,
45X/46XX/47XXX, 45X/46XY, etc. (tabla 1).
Por último, hay otro gran grupo de niñas con fenotipo de síndrome de
Turner que se deben a alteraciones estructurales de los cromosomas se-
xuales: deleción de brazo corto (Xp-), deleción de brazo largo (Xq-), iso-
13
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14 M.a T. Calvo Martín
TABLA 1. – Fórmula cromosómica
45,x 57 %
46,X iXq 17 %
46,X delXp, 46, XdelXq, 46, Xr (X) 10 %
Mosaicos 10 %
45,X/46,XY 6%
cromosoma de p o de q, cromosomas X en anillo, etc.Y de nuevo, estas ano-

malías pueden ser aisladas o formar parte de un mosaico (7-9)
El mecanismo de producción de la aneuploidía 45X reside en una no dis-
yunción de los cromosomas sexuales en la meiosis paterna o materna, o por
pérdida cromosómica en la gametogénesis o en las primeras divisiones mi-
tóticas del embrión (fig. 1).
Existen estudios que demuestran que en un porcentaje muy alto
(80-90 %) de esta monosomía el cromosoma ausente es el paterno, aunque,
por otra parte, también se ha comprobado la ausencia de correlación entre
la no disyunción y la edad paterna.
El origen del mosaico está en una no disyunción en las primeras divisio-
nes del cigoto con dos o más clones celulares supervivientes (fig. 2).
Las deleciones Xp- o Xq- son consecuencia de roturas durante la game-
togénesis, con la consiguiente pérdida del fragmento pequeño que, al care-
cer de centrómero, no se perpetua.
Los isocromosomas se deben a la disposición del cromosoma X trans-
versalmente en el huso cromático, por lo cual se duplicarán ambos brazos
46
XY
46 46
XY XY
Pérdida cromosómica No disyunción
23 24 Espermatozoide
Y 22 22 XY
45 47 Embriones
46 45 XXY
X X X
23
X Ovocito
FIG. 1. – Mecanismo de producción de la aneuploidía.

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Diagnóstico citogenético del síndrome de Turner: mosaicismo críptico 15
Mitosis Mitosis
46 46
XX XY
Pérdida cromosómica Pérdida cromosómica
46 45 46
45 XY
XX XX X
45 45 46 46
45 45 46 46 X X XY XY
XX XX XX XX
Mosaico 45,X/46,XX Mosaico 45,X/46,XY
Mitosis
46
XY
No disyunción
45 47
X XXY
45 45 47 47
X X XXY XXY
Mosaico 45,X/47,XXY
FIG. 2. – Diferentes tipos de mosaicos.
cortos o los largos, eliminándose los otros. El cromosoma X en anillo surge

por la producción de una doble rotura con la unión secundaria de los dos
extremos (fig. 3).
Normal Isocromosoma
p- q- r
FIG. 3. – Alteraciones cromosómicas.
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MÉTODOS DE ESTUDIO
El estudio de la masa de Barr en el núcleo de cualquier célula, general-

mente de mucosa bucal, fue ampliamente utilizado por su accesibilidad y
sencillez. Consiste en la demostración de una condensación cromatínica
siempre que existan 2 cromosomas X en el cariotipo. Las mujeres ST, con
fórmula cromosómica 45,X, carecen de ella al igual que los varones. Hoy
está en desuso por el margen innecesario de errores. No discierne las ano-
malías estructurales y puede ser positiva en algunos …
El cariotipo convencional debe ser el primer paso en el diagnóstico de
estas pacientes. En sangre periférica como primera aproximación, y se con-
tarán suficiente número de células para excluir el mosaicismo, aunque hay
que reconocer que nunca puede excluirse un porcentaje bajo de mosaico
(figs. 4-6). Si se quiere descartar deberá recurrirse a otros tejidos como piel,
tejido gonadal si se realiza biopsia, etc.
Las alteraciones numéricas son de fácil despistaje. Por el contrario, en el
caso de anomalías estructurales será imprescindible la realización de un ban-
deo cromosómico de alta resolución para precisar el punto exacto de ro-
tura, deleción, formación de un X en anillo, etc.
Por otra parte, desde la introducción de las técnicas fluorescentes de hi-
bridación in situ (FISH) con las que, incluso en núcleos celulares en inter-
fase o directamente en cromosomas en metafase, e hibridando con sondas
específicas de, en este caso cromosoma X o Y, se puede hacer un diagnós-
tico muy preciso y rápido de cuál es la alteración citogenética que tiene la
paciente (figs. 7-9).
Complementariamente, es preciso recurrir a técnicas de genética mo-
lecular. Es de extraordinaria importancia en los casos de alteraciones es-
tructurales, utilizando el análisis de STS, con PCR, demostrar el punto
exacto de rotura en deleciones, translocaciones, cromosoma en anillo, etc.
FIG. 4. – 45,X. FIG. 5. – 46,X iXq. FIG. 6. – 46X, marcador X.

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FIG. 7. – 45,X. FIG. 8. – 46,Xdel Xp. FIG. 9. – 46,X iXq.
El estudio de genes conocidos en el génesis de síntomas capitales de ST,

como el gen SHOX, del responsable del centro de la inactivación (XIC),
etc.10-14.
La presencia de material Y puede causar el desarrollo de gonadoblas-
toma. El riesgo se ha estimado en el 30 %, aunque estudios más recientes
hablan de un riesgo más bajo (7-10 %). Para descartar la presencia de se-
cuencias de cromosoma Y puede recurrirse a técnicas FISH usando son-
das centroméricas Y o del brazo corto o a amplificación por PCR de
distintos marcadores del cromosoma Y o del gen responsable de la dife-
renciación testicular SRY15-17, aunque parece que no se correlaciona
su presencia con aumento del riesgo de aparición de gonadoblastoma
(figs. 10 y 11).
De todos modos, parece haber consenso en la práctica de gonadectomía
para excluir, con toda seguridad, la eventualidad de malignización18. En oca-
siones, cuando el paciente o los padres se opongan a la gonadectomía, puede
recurrirse a sonografía vaginal detallada suplementada con Doppler color
de las gónadas a intervalos regulares para monitorizar algunos pacientes
con material cromosómico Y.
FIG. 10. – 45,X/46,XY. Sonda X: rojo. Sonda Y: verde.

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X
ter
22,3
SHOX
p 22,2
22,1
21,3
21,2 21,1
11,4 11,3
11,23 11,22
11,21 11,1 cen
11,2 11,1
13 12 XIC
21,1
q 21,2
21,3
22,1
22,2
22,3
23
24
25
26
27
FIG. 11. – Linea 1-3: secuencias homólogas X-Y. Lineas 4-5: marcador de peso
28 ter molecular. Lineas 6-8: SRY. Líneas 1, 2, 6 y 7: hombre. Líneas 3 y 8: mujer.
BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA INACTIVACIÓN DEL X
La base cromosómica de la determinación sexual (XX en hembras y XY

en varones) da lugar a una desigualdad del número de copias de genes y
contenido entre varones y hembras. En humanos (y otros mamíferos) el dis-
balance potencial de expresión génica de los dos cromosomas X en las hem-
bras se resuelve inactivándose uno de ellos en todos los tejidos somáticos.
Comenzando en el último estadio blastocístico del desarrollo embriona-
rio, uno de los dos cromosomas X ve interrumpida su regulación en cada
célula somática, resultando la expresión de solamente un alelo en la mayor
parte de los loci codificados por el X. Mientras el cromosoma X paterno es
selectivamente inactivo en los tejidos extraembrionarios, en el propio em-
brión el proceso de inactivación del X es al azar entre los cromosomas X
materno y paterno. El resultado es que la mayoría de las hembras tienen
una expresión en mosaico de los alelos de los loci del cromosoma X ma-
terno y paterno19-21.
La inactivación del X requiere varios procesos acoplados: iniciación, di-
seminación y mantenimiento de la inactivación. Antes de establecerse la
inactivación una célula primitiva embrionaria detecta los cromosomas X
existentes. Solamente uno puede permanecer activo, mientras que el otro
(o los otros, como en los casos de aneuploidía del X, XXX, XXY, XXXXX,
etc.) se inactivará. La razón X: autosoma es algo reconocido, ya que en los
embriones triploides (69XXX) es estable tanto que todas las células hijas
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de la célula que originariamente comenzó la inactivación mantienen el

mismo cromosoma X activo a través de todas la divisiones mitóticas. Se han
usado las translocaciones del cromosoma X para inferir la existencia de un
«centro de inactivación» (XIC) en Xq13.3 (fig. 11), el cual es responsable
de la iniciación de la inactivación. Los cromosomas sin XIC no están suje-
tos a la inactivación.
Algunos genes, en número superior a 12, escapan a la inactivación, y en
un trabajo con AcDN para caracterizar tales genes, se identificó un único
transcripto cuya expresión está restringida al cromosoma X inactivo lla-
mado «X inactivation specific transcript» o XIST (Xist en el ratón). Nume-
rosos estudios han demostrado su expresión con la iniciación de la inacti-
vación. XIST mapea dentro de XIC y codifica un transcripto de 15-17 kb
conservado desde el ratón al hombre, pero no codifica proteína. El ARN de
XlST/Xist está localizado predominantemente dentro del núcleo y está aso-
ciado con la masa de Barr del núcleo humano en interfase.
Las translocaciones X: autosoma se asocian con inactivación no al azar
del cromosoma X. En general, hay preferencia por la inactivación del cro-
mosoma normal, dado que la expansión de la inactivación hacia el autosoma
conduciría a una monosomía funcional. Presumiblemente las células con un
grado de disbalance génico son una desventaja selectiva y las células con
expresión balanceada o siguen creciendo o mueren.
En individuos con translocación X: autosoma no balanceada, el cro-
mosoma X translocado es selectivamente inactivado con extensión de la
inactivación al segmento autosómico y, por consiguiente, una atenuación
del fenotipo severo potencialmente asociado a la parcial trisomía auto-
sómica.
DIAGNÓSTICO PRENATAL
La mayoría de los casos de ST se descubren incidentalmente en estudios

de vellosidades coriales o amniocentesis, siguiendo indicaciones muy varia-
bles; de ellas, la más común es la edad materna, la cual, por otra parte, no
está asociada a riesgo de ST.
Hay una serie de hallazgos en estudios por ultrasonidos que pueden con-
ducir a sospecha de ST. Entre ellos el más probable es el higroma quístico22-25.
El aumento de la translucencia nucal indica un incremento en el riesgo de
ST, pero puede observarse también en otras trisomías cromosómicas. Otros
hallazgos de ultrasonidos que sugieren ST son coartación de aorta y/o
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defectos cardíacos izquierdos, braquicefalia, anomalías renales, polihi-

dramnios, oligohidramnios y retraso de crecimiento intrauterino. El triple
o cuádruple screening materno (alfafetoproteína, hCG, inhibina A y estriol
conjugado) puede ser de gran utilidad en el despistaje de anomalías cro-
mosómicas. De cualquier modo, ni la ecografía ni el análisis bioquímico se-
rán suficientes para establecer el diagnóstico de ST. Siempre será obligato-
rio el estudio citogenético en vellosidades coriales o líquido amniótico. Y
aún más, posnatalmente, se corroborará la alteración cromosómica con el
cariotipo en sangre periférica.
Los fetos 45,X tienen una alta probabilidad de ser abortados espontá-
neamente. Sin embargo, pueden llegar perfectamente a término fetos con
cariotipo 45,X, higroma quístico, linfedema, etc. Como la anomalía cromo-
sómica la contempla la ley como indicación de aborto provocado, en el con-
sejo genético ha de hacerse constar a la pareja que, después de estudios con
gran casuística, ha podido comprobarse que la correlación genotipo/feno-
tipo está sujeta a una gran variabilidad y que es difícil predefinir el fenotipo
del feto en el que se ha hecho el diagnóstico citogenético. Es de dominio ge-
neral que los fetos mosaico 45,X/46 XX o 45,X/46 XY pueden ser norma-
les e imposible de predecir la talla o la fertilidad.
Clínicos y consejeros genéticos que intervienen en consejo prediagnós-
tico y posdiagnóstico han de estar bien informados a propósito del pronós-
tico, complicaciones y calidad de vida de los individuos afectos de ST, así
como de los avances recientes en cuanto a su manejo.
El consejo prenatal conlleva una discusión franca en cuanto a la va-
riabilidad de anomalías somáticas, de la alta posibilidad de talla corta
y del fallo ovárico y de su correcto manejo. Se deberá enfatizar que las
niñas ST pueden ser felices, sanas y miembros productivos de la socie-
dad26-30.
Aunque la mayor parte de los mosaicos (45,X/46,XX y 45,X/46,XXiq)
pueden modificar el fenotipo normal,el grado de mosaicismo detectado pre-
natalmente no es, generalmente, predictivo de la severidad del fenotipo ST.
En general, algunos de los síntomas de ST pueden verse en varios tipos de
cariotipos comunes. Esto es particularmente cierto para el mosaico
45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta), donde contrariamente a los traba-
jos de frecuentes anomalías genitales en pacientes diagnosticados posna-
talmente, la mayoría de los pacientes diagnosticados en el período prenatal
tienen genitales normales. Estos pacientes no deberán asignarse como ST,
aunque merece repetirse el cariotipo al parto y hacer un seguimiento del
desarrollo gonadal y el crecimiento posnatal.
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DIAGNÓSTICO POSNATAL
Indicaciones del cariotipo
El clínico deberá siempre considerar el diagnóstico de ST en cualquier

hembra con fallo de crecimiento inexplicado o retraso de pubertad. Se in-
dicará el cariotipo en mujeres con los siguientes síntomas:
a) En el recién nacido: Edema de manos y pies, pliegue nucal, anomalías

cardíacas izquierdas, especialmente coartación aórtica o hipoplasia iz-
quierda, mandíbula pequeña, implantación baja del pelo y pabellones auri-
culares.
b) En la infancia: Talla corta, con velocidad de crecimiento enlentecida
(p < 10), niveles elevados de FSH, cúbito valgo, hipoplasia ungueal, uñas hi-
perconvexas, nevus múltiple, cara especial, 4.º metacarpiano corto, paladar
alto, otitis media crónica.
c) En la adolescente: Ausencia de mamas alrededor de los 13 años, re-
traso de pubertad, amenorrea primaria o secundaria con FSH elevada y ta-
lla baja.
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3
Genética molecular del síndrome de Turner:
Gen SHOX y su papel en el fenotipo del ST
B. EZQUIETA ZUBICARAY
HAPLOINSUFICIENCIA Y OTROS MECANISMOS

PATOGÉNICOS
El síndrome de Turner aporta claves de gran interés en cuanto a la loca-

lización y descripción de genes presentes en el cromosoma X, cuya ha-
ploinsuficiencia (presencia en una sola dosis, cuando ambas son necesarias
para un correcto desarrollo) podría constituir la base patogénica de las al-
teraciones presentes en estas pacientes: talla baja, infertilidad, anomalías
anatómicas y defectos selectivos del conocimiento y comportamiento. No
podemos olvidar que existen otros mecanismos patogénicos en estas pa-
cientes: la propia aneuploidía, que ocasionaría un desbalance cromosómico
con la consiguiente alteración del apareamiento de los cromosomas y, por
tanto, de la meiosis, y la pérdida de un cromosoma X que podría llevar a la
expresión fenotípica de locus del X sujetos a imprinting (marca del gen que
permite a la célula diferenciar su procedencia parental) y/o al desenmasca-
ramiento de mutaciones recesivas, aunque este último mecanismo parece
tener poca influencia.
Debido a la inactivación parcial que sufre uno de los cromosomas X en
las células somáticas, cabe esperar que los genes implicados en el síndrome
de Turner se expresen normalmente a partir de ambos cromosomas X y es-
capen por tanto de la inactivación. La región que determina la inactivación
del cromosoma X ya ha sido definida, al igual que el gen cuya expresión la
regula, como Xist, que es el único gen de X que se expresa únicamente a
25
COMPAG 3 24/3/04 10:46 Página 26
26 B. Ezquieta Zubicaray
partir del cromosoma inactivo. No debemos olvidar que antes de estable-

cerse la inactivación de uno de los cromosomas X, las células normales XX
podrían expresar en doble dosis otros genes de dicho cromosoma, y éstos
contribuir a la haploinsuficiencia del síndrome.
Como idea general y resumiendo los conceptos que a continuación se de-
sarrollan, podemos decir que la haploinsuficiencia de genes concretos pa-
rece constituir la base de la talla baja y de las anomalías somáticas de estas
pacientes, mientras que la disgenesia gonadal podría estar más relacionada
con el desbalance cromosómico, y las alteraciones del comportamiento y el
retraso mental relacionarse con el imprinting y/o una adecuada inactivación
del X1-3. Siempre hemos de tener presente que existen interacciones entre
las alteraciones específicas que pueden contribuir a hacerlas más severas,
como se recoge en el último apartado de este breve resumen.
TALLA BAJA
Uno de los rasgos clínicos casi siempre presente en las niñas con ST, y
que ha tenido una definición molecular más precisa en los últimos años, es
el de la talla baja. La haploinsuficiencia del gen SHOX (Short-Stature Ho-
meoboX-containing gene), también llamado PHOG (Pseudoautosomal
Homeobox-containing Osteogenic gene), se encuentra implicada en la ta-
lla baja del síndrome.
Los genes de tipo Homeo están implicados en morfogénesis y diferen-
ciación. El gen SHOX fue aislado a partir de la región mínima delecionada
o reordenada en pacientes con talla baja y se localiza en la región seudo-
autosómica de los cromosomas sexuales4, por lo que tanto varones como
mujeres tendrán dos dosis del mismo (expresión a partir de ambos cromo-
somas, X e Y en el varón y XX en la niña). Se expresa activamente en teji-
dos osteogénicos y se encuentra delecionado en la discondrosteosis, que
asocia talla baja y la malformación de Madelung, o síndrome de Leri Weill
(SLW). Existe una página web www.shox.uni-hd.de donde se recogen las
mutaciones descritas en este gen hasta el momento5.
La deleción en homocigosis da lugar al enanismo mesomélico de Lan-
ger. Aquellos pacientes con talla baja constitucional en que subyace la ha-
ploinsuficiencia del gen SHOX pueden beneficiarse, al igual que en el sín-
drome de Turner, de un tratamiento con hormona de crecimiento6.
La talla baja del ST es primordialmente debida a la haploinsuficiencia del
gen SHOX, aunque existen locus adicionales que la regulan; de hecho, como
COMPAG 3 24/3/04 10:46 Página 27
Genética molecular del síndrome de Tuner 27
ya se ponía de manifiesto en los primeros estudios amplios de correlación

cariotipo-fenotipo7, a mayor tamaño de deleción de Xp se asocia un fallo
más severo del crecimiento. Más recientemente, en un trabajo de Deng8, en
el que se explora a nivel genómico la existencia de locus QTL (quantitative
trait loci, rasgos heredados de influencia acumulativa al fenotipo final) re-
guladores de la talla, se confirma la implicación de Xp22 (región seudoau-
tosómica del SHOX) y se describe otro locus en el brazo largo Xq25 y un lo-
cus adicional en el autosoma 5q31. La contribución de la haploinsufuciencia
del gen SHOX a la talla baja del ST es muy importante, como decíamos2, 9,10.
Ross y cols. (2001), estudiando el fenotipo en pacientes con SLW caracteri-
zados a nivel molecular, encontró que todos ellos presentan alteraciones de
SHOX, en su mayoría deleciones (81 %), precisando en unos 2/3 la contri-
bución de la haploinsuficiencia de SHOX a la talla baja del ST.
El gen SHOX codifica por una proteína que tiene propiedades de factor
de transcripción (localización nuclear) en diversos tipos celulares11, aunque
su potencial transactivador in vitro se evidencia únicamente en células os-
teogénicas. Este comportamiento célula-específico hace plantearse a los au-
tores la existencia de locus QTL (quantitative trait loci), modificadores de
la función de SHOX. En este estudio funcional in vitro de Rao se pone de
manifiesto por primera vez la relación directa entre fenotipo y base mole-
cular. Este trabajo evidencia que la proteína codificada por alelos mutados
previamente descritos en pacientes con SLW cuyo extremo C terminal se
encuentra truncado es inactiva en la transactivación in vitro.
Aunque la existencia de mutaciones de SHOX en la talla baja idiopática
fue puesta de manifiesto en un paciente, globalmente no parece ser una
causa importante de la misma. En estudios recientes en series amplias de
pacientes12 se encuentra que 3 de 750 (0,4 %) pacientes con talla baja mos-
traron mutaciones puntuales funcionales. Fueron más frecuentes las dele-
ciones de SHOX, 3:150 (2 %), en este estudio. Aunque la selección inicial
de pacientes excluía la existencia «obvia» de signos de discondrosteosis, en
el examen posterior de familiares que habían resultados positivos se detec-
taba fenotipo reminiscente de ST y deformidad de Madelung. Otros auto-
res13 consideran que la muy baja frecuencia (0/35) de deleciones SHOX en
los pacientes con talla baja idiopática hace innecesaria la búsqueda de de-
leciones en los mismos. Por el contrario, si se asocia desproporción esque-
lética (5/12, 41 %), se recomienda su despistaje. En este mismo sentido
apunta nuestro estudio14, que aplica un análisis del microsatélite intragé-
nico del gen SHOX, encontrando que el grupo de pacientes con talla baja
idiopática presenta un frecuencia de heterozigotos (dos alelos SHOX) in-
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distinguible de la del grupo control (93 % frente al 92 %), mientras que las
niñas con ST, incluyendo mosaicismos, presentan un solo alelo SHOX en el
93 % de los casos, con desproporción de alelos en el resto. En los niños con
talla baja y desproporción esquelética, el porcentaje de homo/hemizigotos
(un solo tipo de alelo SHOX) fue significativamente superior (p = 0,02), pu-
diéndose poner de manifiesto en 5 casos la haploinsuficiencia del gen SHOX.
Abundando en esta mayor implicación de las deleciones de SHOX frente
a las mutaciones puntuales, Ross2, en un estudio de los fenotipos asociados
a la haploinsuficiencia de SHOX en 21 familias (43 casos de SLW, 32 muje-
res y 11 varones) encuentra que en el 81 % de ellas se encuentran delecio-
nes. En este estudio se describe la dependencia de sexo y edad que mues-
tra la severidad fenotípica de SLW, debida básicamente a la acción de los
estrógenos y se precisa la baja frecuencia de deformidad de Madelung en
el ST. Este extremo es también confirmado por Binder15, que analizan ex-
haustivamente radiografías de muñeca de niñas con ST en comparación con
un grupo control y un pequeño grupo de SLW y no observan formas leves
de la deformidad de Madelung, aunque sí se detecta un aumento significa-
tivo del índice de triangulación del carpo (3,1 frente a 2,7), siendo este in-
dice muy superior en el SLW (IT = 6). Únicamente en un caso con ST (1:54,
2 %) se observa la deformidad de Madelung.
Kosho y cols.16 mostraron cómo la haploinsuficiencia para el gen SHOX
causa no sólo la talla baja, sino también otras anomalías esqueléticas del sín-
drome. Esto ha sido ratificado en trabajos posteriores3, 9, aunque en estee
caso existe una interacción con la haploinsuficinecia de genes linfogénicos.
ANOMALÍAS SOMÁTICAS
Los estigmas somáticos característicos de las niñas con ST se aocian con

la haploinsuficiencia de genes localizados en el brazo corto del X7, concre-
tamente en la región distal. En esta región se localizan ZFX y RPS4, genes
para los que existe expresión a partir de ambos cromosomas, dos produc-
tos distintos procedentes de X e Y, mientras que tanto ZFY como ZFX se
encuentran en el brazo corto por debajo de la barrera seudoautosómica de
ambos cromosomas, RPS4X y RPS4Y se ubican en los brazos largo y corto,
respectivamente, de los cromosomas sexuales. La haploinsuficiencia de
RPS4 se creyó que contribuía al síndrome, pero perdió interés al ser un gen
que no se encontraba ligado al Y en diversas especies animales que pre-
sentan síndrome tipo Turner asociado con monosomía de X17. Por el con-
COMPAG 3 24/3/04 10:46 Página 29
trario, y en lo que se refiere a ZFX, la obtención de un ratón «knockout»

(función de ZFX abolida) que presenta un fenotipo paralelo en algunos as-
pectos al síndrome de Turner, hace que ZFX siga siendo uno de los genes
candidatos para el fenotipo Turner. Estos ratones, aun no constituyendo el
modelo animal más idóneo, presentan el crecimiento y la funcionalidad de
la gónada disminuidos.
Recientemente9, 10, en estudios centrados en niñas con ST con isocro-
mosoma Xq (ausencia de prazo corto «p») y otras pacientes que incluían
deleciones parciales del brazo corto de X, que involucraban únicamete la
región PAR (Xp22), o éstas se extendían hasta la región proximal (próxima
a centrómero) de «p» (Xp11), han podido poner de manifiesto la contribu-
ción importante pero no total de la haploinsuficiencia de SHOX a la talla
baja del ST, la contribución estrogénica al fenotipo SLW y la implicación de
la haploinsuficiencia para genes linfogénicos en los rasgos esqueléticos cra-
neofaciales y cervicales de las niñas con ST. Este efecto se ejerce a través
del efecto compresivo de los linfáticos ditendidos.
Un estudio de un grupo familiar de Ogata10 que presentaba nulicigosidad
y hemicigosidad para el gen SHOX permite reafirmar el concepto de que es
la haploinsuficiencia de genes linfogénicos y la consiguiente compresión lin-
fática la que contribuye a los rasgos fenotípicos craneofaciales y cervicales
del ST que no aparecen en el SLW. En este trabajo también se documenta
la gran importancia de los estrógenos sobre la deformidad de Madelung, que
se hace más importante con la edad y es más frecuente en el sexo femenino.
En la localización de los genes implicados en la linfogenia, un trabajo de
Boucher18 centrado en el estudio de nueve pacientes con deleciones par-
ciales de Xp, describe una nueva región crítica en Xp11.4. En el estudio de
Ogata9 sobre 47 pacientes, ya mencionado, se sitúan los genes linfogénicos
entre el locus DMD (distrofia muscular de Duchenne) y la MAOA (mo-
noaminooxidasa A), ya que las pacientes con deleciones de la región PAR
que no incluían el locus DMD no presentaban anomalías de tejidos blan-
dos, que sí eran frecuentes en las pacientes en que la deleción incluía re-
giones más amplias del brazo corto.
DISGENESIA GONADAL
En lo que se refiere a la disgenesia gonadal, aunque se conocen diversos

locus y genes implicados en la función ovárica, todos ellos son de localiza-
ción autosómica (los genes de LH, FSH y de su receptor); también genes
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implicados en diversos síndromes que asocian la insuficiencia ovárica (ble-

farofimosis, ataxia-telangiectasia, síndrome APECED gen AIRE), y nin-
guno de ellos tiene influencia sobre el fenotipo Turner. Es poco lo que se
sabe de los genes localizados en el cromosoma X, y aunque se habían pro-
puesto algunas regiones candidatas a contener este tipo de genes a partir de
estudios de correlación fenotipo/cariotipo7, ello no pudo ser confirmado.
La dificultad de establecer el grado de mosaicismo y la implicación de teji-
dos diana hace que el abordaje aplicado no permitiera obtener datos con-
cluyentes.
De cualquier manera, actualmente se considera que es la propia aniso-
mía la que condiciona un inadecuado apareamiento en la meiosis y una re-
ducción de la viabilidad de los oocitos, siendo ésta la que desencadena la
disgenesia gonadal y no la haploinsuficiencia concreta de determinados ge-
nes1,3. Como hemos comentado más arriba, los estudios más recientes han
puesto de manifiesto que es la producción estrogénica de la gónada fun-
cional de las pacientes con SLW (haploinsuficiencia aislada de SHOX sin
aneuploidía) la que hace que fenotípicamente estas pacientes presenten la
deformidad de Madelung, que por otro lado es muy infrecuente en el ST2, 9.
Los genes que habían sido propuestos como implicados en la disgenesia
gonadal del ST, aislados de las regiones definidas en los estudios de corre-
lación fenotipo/cariotipo y expresados a partir de ambos cromosomas X
(que escaparan de la inactivación), fueron: DFFRX (proteasa específica de
ubicuitina que recibe su nombre por su homología con el producto génico
de Drosophila Fat Facets-Related), ZFX (Zinc Finger, región de unión a
DNA en forma de dedo estabilizada por Zn existente en algunos factores
de transcripción), RPS4 (proteína ribosómica S4). Para estos genes existi-
rían productos génicos específicos de X y de Y, por lo que su haploinsufi-
ciencia podría contribuir al síndrome. Hemos de señalar que trabajos pos-
teriores restaron interés a alguno de estos genes, que no parecen tener un
papel importante en el adecuado desarrollo del ovario. James y cols. (1998),
estudiando 25 mujeres con deleciones del brazo corto de X, encontraron
que la presencia de una sola copia de DFFRX es compatible con una fun-
ción ovárica normal. En la región Xq13-26 existen varios genes potencial-
mente involucrados, como DIAPH2 (recibe este nombre por su homología
con el gen de Drosophila denominado «diaphanus»), aunque no se trataría
de una implicación individualizada, sino de la falta del conjunto de genes.
Las microdeleciones en FMR2 (en el locus de fragilidad E del cromosoma
X asociado a retraso mental) se asocian significativamente con fallo ová-
rico prematuro.
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RETRASO MENTAL Y ALTERACIONES

DEL COMPORTAMIENTO
Algunos aspectos relativos al retraso mental y a déficit que afectan al

comportamiento y la comunicación se relacionan con el centro de inactiva-
ción y la expresión de Xist19. En el caso de ST que presentan X en anillo
puede verse alterada la inactivación del X por perderse la región que in-
cluye Xist y pasar a expresarse en doble dosis, genes que normalmente lo
harían en una sola, implicándose algunos en el retraso mental.
También puede señalarse que tanto el retraso mental como los proble-
mas de lenguaje y autismo y de comportamiento de estas pacientes se han
asociado con locus sometidos a imprinting20. El imprinting es la marca o im-
pronta del ADN que permite a la célula diferenciar la procedencia paren-
tal de los genes y afecta a un número limitado de genes, aunque muy im-
portante para el desarrollo. Esta marca genómica dirige la expresión
monoalélica no al azar de algunos genes autosómicos, sino de acuerdo con
su procedencia paterna o materna. Los genes sometidos a imprinting se com-
portan de manera distinta, dependiendo de si han sido heredados del padre
o de la madre. No sólo los genes ubicados en cromosomas no sexuales, o
autosomas, se presentan en doble dosis; aquellos genes del X que escapan
a la inactivación y tienen su contrapartida en el cromosoma Y también exis-
ten en dos copias. En las niñas con síndrome de Turner, la segregación pa-
rental de la autoinmunidad se ha sugerido que pueda tener una transmisión
paterna preferente. También, en relación con un componente de imprin-
ting, en un trabajo controvertido y necesitado de un abordaje molecular
concluyente, aunque recogido y referido recientemente21 en Nature, ponían
de manifiesto en niñas con síndrome de Turner cómo determinadas capa-
cidades para afrontar situaciones sociales podían correlacionarse con la pro-
cedencia materna o paterna del cromosoma X heredado.
INTERACCIONES ENTRE ALTERACIONES ESPECÍFICAS
Los problemas de tipo psíquico pueden verse acentuados por el infantilismo

sexual derivado de la insuficiencia gonadal y la talla baja7. En lo que se refiere
a los estigmas físicos, también la interacción de las alteraciones de base puede
modificar el fenotipo. Así, en ocasiones, esta interacción permite reducir la se-
veridad de determinados signos asociados a la haploinsuficiencia, como es el
caso de la deformidad de Madelung y discondrosteosis que se potencian por
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la existencia de estrógenos, por lo que es más grave en el SLW que en el ST.

Sin embargo, otras alteraciones esqueléticas (metacarpios cortos, cúbito valgo,
y otros estigmas craneofaciales y cervicales2, 3, 9 se ven potenciados por la ha-
ploinsuficiencia de genes implicados en el linfedema a través de su efecto com-
presivo de los linfáticos distendidos en los tejidos en desarrollo.
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COMPAG 4 24/3/04 10:47 Página 33
4
Síndrome de Turner.
Aspectos relacionados con el diagnóstico prenatal
R. GONZÁLEZ DE AGÜERO LABORDA
La trascendencia del diagnóstico prenatal de anomalías congénitas supera

a la que cabría esperar de la repercusión médica de las posibles medidas tera-
péuticas aplicables para mejorar el pronóstico de la enfermedad. La sociedad
destina recursos y exige de los profesionales médicos, especialmente a aque-
llos dedicados al diagnóstico prenatal, que la pareja conozca lo antes posible
la existencia de alteraciones en el feto. El límite cronológico de la semana 22
de embarazo, 24 desde la fecha de la última menstruación, impone los mo-
mentos claves en los que deben realizarse exploraciones ecográficas y deter-
minaciones analíticas para obtener «a tiempo» un diagnóstico definitivo.
El síndrome de Turner se caracteriza por la pérdida total o parcial de un
cromosoma X en la totalidad o en parte de las células del organismo.
El diagnóstico definitivo se consigue en el laboratorio de citogenética
tras obtener el cariotipo. Líquido amniótico (amniocentesis), vellosidades
coriales (biopsia corial) o sangre fetal (cordocentesis) son las fuentes habi-
tuales para obtener la muestra de células que permitirá el cultivo celular u
otras técnicas (FISH, hibridación in situ fluorescente). Las técnicas invasi-
vas descritas se asocian a un riesgo de pérdida del embarazo de 0,5 % para
la amniocentesis hasta el 1 % en la biopsia corial y el 1-4 % para la cordo-
centesis, por lo que, desde el punto de vista médico, deben realizarse cuando
existe indicación para su realización.
Tras el diagnóstico cromosómico, la comunicación a la pareja de los re-
sultados obtenidos conlleva información y asesoramiento para que tomen
la decisión de seguir o no adelante con el embarazo. En casos como el sín-
33
COMPAG 4 24/3/04 10:47 Página 34
34 R. González de Agüero Laborda
drome de Turner, en los que no existe por sí mismo alteración en el cociente

intelectual, los datos obtenidos en la exploración ecográfica pueden ser úti-
les para una mejor definición de las eventuales malformaciones estructura-
les que pueden acompañar el caso concreto. La colaboración con genetis-
tas clínicos puede conseguir mejor que la pareja entienda las características
de la enfermedad, el grado de afectación y el pronóstico para que tomen la
decisión más adecuada.
En general se considera que la aparición del síndrome de Turner es es-
porádica, no existiendo tendencia a recurrir1. Esta anomalía cromosómica
es la más frecuente en el sexo femenino, llegando a afectar hasta el 3 % de
todas las concepciones de sexo femenino, pero como tan sólo sobrevive un
1 % de ellas hasta el final del embarazo2, la incidencia es de 1 caso cada
2.500 mujeres nacidas vivas3, no aumentando con la edad materna avan-
zada4. Dado que el 98-99 % de los fetos femeninos con esta alteración abor-
tan espontáneamente, la incidencia oscila entre 1 caso cada 1.471 en la se-
mana 12, hasta 1 caso cada 3.125 en la semana 20 y 1 caso cada 4.167 en la
semana 405, 6. Aproximadamente el 10 % de los abortos espontáneos en los
que se realiza cariotipo presentan síndrome de Turner3. En edades gesta-
cionales inferiores a la semana 12 la incidencia de esta anomalía cromosó-
mica, por tanto, debe ser muy superior.
Tal y como se trata en otros capítulos de este libro, existe diversidad en los
cariotipos observados en las pacientes diagnosticadas de síndrome de Turner7.
Aproximadamente el 50 % de los casos corresponden a monosomía X (45, X).
Entre el 30 y el 40 % presentan mosaicismo con una línea celular normal. El
10-15 % de los casos 45X/46,XX y el 2-5 %, 45X/46XY. Existe la opinión de
que los casos con mosaicismo son mucho más frecuentes, y que algunos de los
que sobreviven hasta el final de la gestación presentan un mosaicismo pla-
centario. Entre el 12 y 20 % de los casos presentan una reorganización es-
tructural del cromosoma X, lo más frecuente un isocromosoma X (duplica-
ción de un brazo del cromosoma X con pérdida del otro brazo). La realidad
es que cualquier combinación de anomalías congénitas puede ser observada
con cualquier tipo de las anomalías del cromosoma X y que la severidad de
afectación fenotípica no puede predecirse por el cariotipo3.
POSIBILIDADES DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
Esta anomalía no aumenta su incidencia con la edad materna avanzada,

y su aparición, desde el punto de vista práctico, debe considerarse como es-
COMPAG 4 24/3/04 10:47 Página 35
Síndrome de Turner. Aspectos relacionados con el diagnóstico prenatal 35
porádica, por lo que, aunque se indicaría en embarazos posteriores en una

mujer que ya ha tenido una hija con síndrome de Turner, el riesgo de recu-
rrencia sería similar al de la población sin este antecedente.
Aunque algunos de los diagnósticos prenatales (cariotipo 45X) obteni-
dos lo son por indicación primaria de edad materna avanzada, anteceden-
tes o ansiedad, las únicas posibilidades de cribado de población se basan
fundamentalmente en la exploración ecográfica. En relación con las posi-
bilidades de detección en base al cribado bioquímico sérico materno, se ha
descrito que los fetos con síndrome de Turner tienen típicamente unos ni-
veles de alfafetoproteína ligeramente disminuidos, estriol marcadamente
disminuido y gonadotropina coriónica aumentada8. La fracción beta libre
de la gonadotropina coriónica es probablemente el marcador sérico más
efectivo para el síndrome de Turner9.
Las nacidas con síndrome de Turner tienen un fenotipo característico,
pero no patognomónico. Además, sus manifestaciones clínicas pueden ser
tan leves y/o tan tardías que el diagnóstico definitivo puede estar tan retra-
sado como la edad de la adolescencia o la edad adulta. Las malformaciones
congénitas son también muy frecuentes y precisamente es en este dato en
el que se basa la posibilidad de cribado ecográfico de la población, sospe-
chando síndrome de Turner ante la aparición de algunas de ellas, e indi-
cando en cualquier caso la obtención de cariotipo, cuando la anomalía o
marcador detectado es menos específico.
MARCADORES ECOGRÁFICOS CARACTERÍSTICOS

DEL SÍNDROME DE TURNER
Los hallazgos ecográficos característicos del síndrome de Turner son la

translucencia nucal (fig. 1) y/o pliegue nucal aumentado, el higroma quís-
tico, las malformaciones renales y las anomalías cardíacas izquierdas7. Una
clasificación de estos datos se muestra en la tabla 1. El hallazgo típico es
el higroma quístico, que se visualiza como una masa generalmente asi-
métrica, llena de líquido, con múltiples septos y finos tabiques, localizada
en la nuca o lateralmente en la cabeza10, 11, como se muestra en la fig. 2.
Su aparición es la consecuencia y expresión de una alteración en el desa-
rrollo linfático. Su hallazgo es ominoso, calculándose que el 93 % de los
casos acaban con muerte fetal o neonatal12. También se ha descrito su re-
solución espontánea13, 14 intraútero. Otras formas menos frecuentes de
presentación de la alteración linfática son el derrame pleural bilateral tran-
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FIG. 1. – Medida de la traslucencia nucal en la semana 12 de gestación. En este caso la medida es pato-
lógica (4,1 mm).
sitorio, que puede observarse incluso en el primer trimestre15, o la ascitis

fetal aislada16.
La alteración en el desarrollo linfático podría ser la causa de la mayor
parte de las malformaciones y anomalías observadas en el síndrome de
Turner. La anomalía linfática podría estar determinada por una hipoal-
buminemia precoz detectada en estos fetos17. El linfedema observado en
momentos críticos del desarrollo, consecuencia de un fallo en la abertura
embrionaria de los canales linfáticos, explicaría la mayor parte de las al-
teraciones características del síndrome de Turner18. El Pterigium colli re-
sultaría de la persistencia intraútero de los sacos linfáticos embrionarios.
Este signo se relaciona con la coartación aórtica, debida a un flujo anor-
mal de sangre a través del ductus arteriosus secundario a una alteración
de los canales linfáticos mayores adyacentes a la aorta, así como las al-
teraciones congénitas cardíacas serían debidas a una obstrucción linfá-
tica17, 19.
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TABLA 1. – Hallazgos ecográficos en el síndrome de Turner7
Característicos Relacionados Ocasionales
Hipograma quístico Aumento translucencia nucal Otras cardiopatías

Anomalías renales en el primer trimestre congénitas
estructurales o Taquicardia en el primer Ascitis aislada
posicionales (riñón en trimestre
herradura) Crecimiento retardado leve
Anomalías cardíacas (a veces precoz)
izquierdas (coartación Hidrops fetal
aórtica, válvula aórtica Derrame pleural
bicúspide, hipoplasia en Anomalías esqueléticas
cavidades izquierdas) (ejemplo: aplasia de radio)
Incluye los hallazgos Datos ecográficos más o Hallazgos ecográficos

ecográficos (aislados o en menos frecuentes en la encontrados en la
combinación más cromosomopatía, pero con cromosomopatía
sugestivos de la especificidad moderada pero que no son
cromosomopatía) Ninguno de ellos es altamente ni característicos
sugestivo de ella ni frecuentes
FIG. 2. – Las imágenes ecográficas corresponden a un caso de higroma quístico obtenido en la semana
15 de gestación.
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FIG. 3. – Imágenes ecográficas obtenidas en la semana 19 de gestación. Visualización del corazón fetal.
Tabique interventricular, foramen oval, salida de la aorta y de la pulmonar.
Malformaciones cardiovasculares están presentes en el 26 % de los ca-

sos, pero casi nunca se diagnostican prenatalmente. Las más frecuentes son
la coartación aórtica y la válvula aórtica bicúspide. Cuando existe mosai-
cismo la frecuencia de las anomalías cardíacas disminuye y no son frecuen-
tes en las anomalías estructurales del cromosoma X20. Otras anomalías des-
critas son la taquicardia fetal en el primer trimestre21, la hipoplasia de
cavidades izquierdas22 y el retorno venoso pulmonar anómalo23. Aunque la
exploración ecográfica permite la visualización de las estructuras cardíacas
fetales (fig. 3), muchas de estas anomalías son diagnosticadas posnatal-
mente.
Entre el 30 y el 60 % de las pacientes con síndrome de Turner presenta-
rán algún tipo de anomalías renales, estructurales o posicionales, que aun-
que predisponen a las infecciones urinarias no suelen alterar la función re-
nal. Las más frecuentes son el riñón en herradura (20 % de los casos),
duplicación del sistema colector (20 %) y mala rotación (50 %)3.
Hemos dicho que la anomalía más característica del síndrome de Turner
es el hidroma quístico (debido a malformación linfática). El diagnóstico
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suele ser precoz y debe diferenciarse de otros cuadros que pueden aseme-
jarse, tales como el teratoma quístico, meningocele y otros defectos del tubo
neural24. Tras el nacimiento, y con posterioridad y según los síntomas que
se presenten, existe una gran diversidad de enfermedades y síndromes con
los que debe plantearse el diagnóstico diferencial y que serán tratados en
otros capítulos.
CONSEJO GENÉTICO
El asesoramiento de las parejas en las que existe el diagnóstico cromo-

sómico de cariotipo 45 X0 es complejo. Se sabe que esta alteración cromo-
sómica, la más frecuente en el sexo femenino, tiene una muy alta letalidad
intraútero. Existen referencias que permiten estimar que el 80 % de los na-
cidos vivos con síndrome de Turner tienen una línea celular normal que es
lo que permite la supervivencia posnatal25.
Los datos fundamentales que el obstetra y genetista deben transmitir a
la pareja en la que se ha diagnosticado síndrome de Turner son: la niña ten-
drá una talla baja (talla media final sin tratamiento, 143 centímetros), in-
fantilismo sexual con frecuente amenorrea primaria y anomalías congéni-
tas (Pterigium colli, anomalías faciales, cardiopatía). También es frecuente
la infertilidad y ciertas dificultades en el aprendizaje, habla y conductas mo-
toras1. La inteligencia cabe esperar que esté en límites normales, aunque
suele ser inferior al de hermanos no afectos. Cuando en el diagnóstico ci-
togenético exista un mosaicismo deben discutirse las implicaciones del ca-
riotipo concreto.
Aproximadamente el 56 % de las pacientes presentan alguna anomalía
cardiovascular al nacimiento26. De entre ellos, la mayor parte (71 %) son
estructurales y están constituidos por la coartación aórtica y la válvula aór-
tica bicúspide, ambos de difícil diagnóstico prenatal, y el 29 % funcionales
(hipertensión, prolapso de válvula mitral o defectos de la conducción). El
higroma quístico suele disminuir notablemente, apareciendo pliegues en la
piel del cuello y una línea bajo el pelo en la nuca. Es habitual observar las
orejas protuberantes con los lóbulos girados hacia arriba. Una tercera parte
de las nacidas tienen anomalías renales27. Están descritas también las difi-
cultades neonatales y la otitis media recurrente7.
Todos estos datos deben ser expuestos de la forma más objetiva posible
a la pareja, informando también de las posibilidades de actuación posna-
tal, que pueden mejorar notablemente la expectativa de vida y calidad de
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vida de las pacientes afectas de este síndrome. Se debe informar que se

puede actuar sobre la baja talla (con hormona del crecimiento), sobre el
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios (estrógenos) y sobre las
anomalías cardiovasculares o sus consecuencias (hipertensión). También
se puede actuar de forma preventiva y terapéutica sobre el desarrollo del
conocimiento cognitivo y otros factores. Su infertilidad puede ser tratada
en algunos casos mediante donación de ovocitos28. Se ha descrito también
la propensión a enfermedades autoinmunes (colitis ulcerosa, enfermedad
de Crohn y enfermedad tifoidea autoinmune)29 y una tendencia a la dia-
betes no insulinodependiente en la edad adulta, generalmente asociada a
la obesidad1. El síndrome de Turner se ha asociado a alteraciones cutáneas,
auditivas y visuales. La escoliosis aparece en el 10 % de los casos30, 31, 32.
Cuando se alcanza la edad adulta existe una alta incidencia de alteracio-
nes lipídicas, tiroideas y de la densidad mineral ósea, generalmente infra-
diagnosticadas33.
Existe la posibilidad de gestación espontánea, poco frecuente y con una
muy alta incidencia de abortos, muertes fetales y perinatales, malforma-
ciones y aneuploidias. Estas pacientes, cuyo riesgo de tener un hijo con ano-
malías cromosómicas o malformativas llega hasta el 30 %, deben ser ex-
ploradas con ecografía de alta resolución y se les debe ofrecer la posibilidad
de una prueba invasiva para cariotipo32. Podrían quedar embarazadas las
pacientes con anomalías estructurales del cromosoma X, en las que la re-
gión Xq13-q26 (que contienen los genes que regulan la función ovárica) es-
tén presentes o en los casos en los que por existir un mosaico, la línea celu-
lar 46XX preserva la función ovárica34, 35. Como tienen una disminución en
la reserva de ovocitos y elevada probabilidad de fallo ovárico prematuro,
se les recomienda gestar cuanto antes en el caso de que deseen quedar em-
barazadas.
Como hemos dicho previamente, con respecto al riesgo de recurrencia,
la aparición de un descendiente con síndrome de Turner debe considerarse
como una alteración esporádica, sin tendencia a recurrir y sin aumentar su
incidencia con la edad de la madre. Aunque aparentemente el riesgo de que
aparezca un nuevo caso de síndrome de Turner u otra anomalía cromosó-
mica no está incrementado por el hecho de que la pareja ya haya tenido un
hijo afecto, nosotros ofertamos la posibilidad de amniocentesis en embara-
zos posteriores, lo que coincide con la postura de otros autores7.
Se debe tener en cuenta que en el 74 % de los casos el cromosoma X pre-
sente es el materno, pudiendo haber ocurrido la pérdida del otro cromo-
soma poscigóticamente36. Resulta llamativo que en los casos en que el cro-
COMPAG 4 24/3/04 10:47 Página 41
mosoma X es el materno la probabilidad de que aparezca Pterigium colli y

malformaciones cardíacas es superior, así como el ajuste social, la destreza
verbal y la función ejecutiva de alto orden, en comparación con los casos
en los que el cromosoma X es el de origen paterno37. En las pacientes con
mosaicismo, para una pequeña porción del cromosoma Y se ha observado
un incremento del riesgo de gonadoblastoma, por lo que al menos en las
que presenten evidencia de virilización debería intentarse detectar las se-
cuencias de cromosoma Y mediante PCR38.
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COMPAG 5 24/3/04 10:48 Página 43
5
Función ovárica, pubertad espontánea
y fertilidad en el síndrome de Turner
F. RODRÍGUEZ HIERRO
Las pacientes con síndrome de Turner (ST) presentan como alteración

muy característica la existencia de disgenesia ovárica. Cuando en 1938
Henry Turner describió este síndrome, ya hizo en el título de su comuni-
cación alusión a esta alteración. En las consultas de ginecología la primera
causa de amenorrea primaria es la disgenesia ovárica por ST. La infertili-
dad es una de las mayores quejas de las pacientes adultas.
En esta comunicación ser revisan los principales aspectos de la disgene-
sia ovárica en el ST.
EL SÍNDROME DE TURNER ES HETEROGÉNEO
El ST es muy heterogéneo. No puede ser de otro modo si se tiene en

cuenta el criterio conceptual muy amplio que se tiene del mismo. Se in-
cluyen dentro del diagnóstico de ST pacientes con cariotipos muy dis-
tintos: alteración cromosómica en todas las células (monosomías regu-
lares) o sólo en un porcentaje mayor o menor de ellas (mosaicismos) y
la alteración puede oscilar entre la ausencia completa de un cromosoma
X a la carencia de sólo una parte, a veces muy pequeña, de este cromo-
soma (alteraciones estructurales del segundo X). En correspondencia con
este criterio conceptual tan amplio, las consecuencias clínicas, de las que
forma parte la disgenesia ovárica, son muy variables de unas pacientes a
otras.
43
COMPAG 5 24/3/04 10:48 Página 44
44 F. Rodríguez Hierro
EL GRADO DE DISGENESIA OVÁRICA ES MUY VARIABLE
En un feto femenino normal, con cariotipo 46,XX, el número de células

germinales en el ovario aumenta rápidamente durante los primeros meses
de vida intrauterina. Se calcula que el número de células germinales es de
unas 600.000 a los dos meses y que llega a ser de 7.000.000 a los cinco meses
de gestación; posteriormente este número comienza a decrecer y en el mo-
mento del nacimiento este número se ha reducido a la mitad. En la vida pos-
natal el número de oocitos sigue disminuyendo de forma continua hasta lle-
gar la menopausia en que estas células desaparecen.
En el ST el ovario se desarrolla con aparente normalidad las primeras
semanas de vida intrauterina, pero a partir de la 18.ª semana de gestación
se produce una pérdida progresiva de los oocitos y una proliferación del es-
troma que conduce a las clásicas «cintillas ováricas». El grado de esta dis-
genesia ovárica es variable de unas pacientes a otras.
En la mayoría de las pacientes la disgenesia gonadal es prácticamente
completa, los ovarios quedan precozmente reducidos a «cintillas fibrosas»
sin función hormonal significativa y con escasas células germinales. La in-
suficiencia ovárica se manifiesta en el período neonatal por una hiperg-
onadotropinemia muy alta, en la edad puberal por la falta de elevación de
estrógenos y por la ausencia de los cambios propios de la pubertad, y más
adelante por la existencia de una amenorrea primaria e infertilidad.
En un porcentaje pequeño de pacientes, pero mayor del que hasta hace
poco se creía, la disgenesia no es completa y durante años se conserva la fun-
ción ovárica en mayor o menor grado, de modo que las pacientes experimen-
tan de forma más o menos completa los cambios propios de la pubertad y en
algunos casos, del 5 al 8 %, existe incluso fertilidad. La frecuencia con que se
encuentran ecográficamente ovarios conservados «no cintillas» es variable de
unos estudios a otros, pero claramente significativa y en algunos casos ha al-
canzado hasta el 44 %1. Por otra parte, estudios biópsicos tras la laparoscopia
en adolescentes han señalado que la persistencia de folículos en la pubertad
es mucho más frecuente de lo que se creía y dista mucho de ser excepcional,
y así Hreinsson y cols.2 realizaron biopsia ovárica a 8 pacientes adolescentes y
encontraron que en los ovarios de 7 ellas aún existían folículos.
Se ha relacionado la intensidad de la disgenesia ovárica con la alteración
cromosómica subyacente. La alteración puede ser mínima en pacientes con
mosaicismo 46,XX/45,X especialmente si el porcentaje de células 45,X, es
pequeño, y en pacientes con mosaicismo 45,X/47,XXX, y por el contrario
suele ser máxima en pacientes con monosomía regular 45,X.
COMPAG 5 24/3/04 10:48 Página 45
Función ovárica, pubertad espontánea y fertilidad en el síndrome de Turner 45
Como era de suponer, también se ha establecido una relación directa en-

tre el grado de conservación ovárica, los hallazgos ecográficos y la poste-
rior aparición de hipergonadotropinemia, de desarrollo de cambios pu-
berales espontáneos y de fertilidad.
LA ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA
El grado de disgenesia ovárica puede valorarse mediante estudios ecográ-

ficos. Habitualmente o no se encuentran estructuras ováricas o se encuen-
tran estructuras ováricas sólo parcialmente desarrolladas. Massarano y
cols.3 estudiaron 107 pacientes y sólo en el 36 % pudieron encontrar es-
tructuras ováricas y señalaron que la frecuencia del hallazgo de estas es-
tructuras es bifásica, siendo mayor en los tres primeros años de vida y de-
spués de los 10 años, dato que se corresponde con el patrón de aumento de
gonadotropinas en plasma en las pacientes con ST. Haber y Ranke1 estudi-
aron ecográficamente los genitales internos de 93 pacientes con ST y en-
contraron que sólo en el 44 % de las pacientes era detectable uno o ambos
ovarios, y que prepuberalmente el tamaño del útero y de los ovarios de las
pacientes con Turner era significativamente de menor tamaño que el de los
controles, y que en las pacientes que desarrollan pubertad espontánea au-
menta el tamaño del útero y de los ovarios, aunque en menor cuantía de lo
que ocurre en las mujeres control. Se han confeccionado curvas estándar de
referencia del tamaño del útero y de los ovarios de las pacientes con sín-
drome de Turner4. El deficiente desarrollo uterino crea problemas a la hora
de la fertilización por implantación de óvulos fecundados in vitro y puede
mejorarse con la administración exógena de estrógenos, pero con los
tratamientos actuales no se consigue un desarrollo uterino normal com-
pleto5.
En todos los estudios realizados se ha observado una relación estrecha
entre los hallazgos ecográficos y el cariotipo, siendo el hallazgo de ovarios
mucho más raro en las pacientes con monosomía regular 45,X que en las
pacientes con mosaicismo o con anomalías estructurales del segundo X.
Las alteraciones halladas en la ecografía ginecológica orientan sobre la
aparición o no de pubertad espontánea. En aquellas pacientes en las que el
aspecto de los ovarios es normal es frecuente la aparición de pubertad y esta
frecuencia es menor cuando los ovarios tienen un aspecto intermedio y es
aún menor si tienen únicamente cintillas ováricas6. Como es lógico, los
ecografistas insiste en el hecho de que la no visualización de los ovarios no
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es un dato que por sí solo siente pronóstico sobre el desarrollo posterior de

pubertad espontánea.
CAUSA DE LA DISGENESIA GONADAL
La disgenesia gonadal se ha relacionado con el desequilibrio cro-

mosómico producido por la monosomía y sobre todo con la haploinsufi-
ciencia de determinados genes presentes en el cromosoma X. No se han
identificado todos los genes relacionadas con el normal desarrollo del
ovario, pero genes localizados tanto en el brazo largo como en el brazo corto
del cromosoma X parecen ser importantes, aunque su importancia relativa
no es bien conocida. Genes que se han relacionado con el desarrollo ovárico
son el ZFX (X p11.2-22.1), el USP9X (Xp11.4) y el DIAPH2 (Xq13-q26).
PUBERTAD ESPONTÁNEA
Lo más frecuente es que al llegar la pubertad la ausencia de ovarios fun-

cionantes conduzca a la ausencia de pubertad: las mamas no se desarrollan,
el útero no se modifica ni en tamaño ni en su morfología, la velocidad de
crecimiento no aumenta y la amenorrea primaria es la regla. El desarrollo
aislado y progresivo de pelo púbico no es signo de desarrollo ovárico y está
presente en casi todas las pacientes con este síndrome, ya que se debe a la
función androgénica de las suprarrenales, la cual no está alterada en este
síndrome. No se ha encontrado ninguna relación entre la aparición de pelo
púbico y la fórmula cromosómica de las pacientes.
Pero en un porcentaje próximo al 20 % las pacientes inician a la edad
apropiada, en general alrededor de los 10-11 años, los cambios propios de
la pubertad: desarrollo progresivo de las mamas y de pelo púbico y axilar.
En un estudio multicéntrico italiano 84 chicas entre 522 pacientes con ST
mayores de 12 años (el 16,1 %) habían presentado desarrollo puberal espon-
táneo con menarquia, la cual había ocurrido a la edad cronológica de 13,2
± 2,5 años y una edad ósea de 12,9 ± 1,9 años7. En este estudio se apreció
que el desarrollo puberal se produce con más frecuencia cuando existe una
línea celular normal 46,XX que cuando existe una monosomía regular 45,X.
Las pacientes que tienen pubertad espontánea tienen niveles de LH y
FSH normales o moderadamente elevados; en cambio, las que no tienen
pubertad espontánea muestran unos niveles de gonadotropinas muy eleva-
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dos. Este dato analítico es de gran interés práctico para conocer las pacientes
que van a desarrollar pubertad espontánea.
Después de la primera menstruación, menos de la mitad de las pacientes
siguen teniendo menstruaciones normales al cabo de 10 años, siendo frecuentes
la amenorrea precoz secundaria y las irregularidades en la menstruación.
La mayor frecuencia con que se aprecian en la actualidad desarrollo pu-
beral espontáneo en las pacientes con ST no parece debido al uso de
tratamiento con hormona de crecimiento, sino más bien al aumento del di-
agnóstico de este síndrome por una búsqueda sistemática en chicas con talla
baja, muchas de las cuales no presentan estigmas marcados del ST y su car-
iotipo no suele corresponder a una monosomía regular.
CRECIMIENTO PUBERAL
Normalmente, durante la pubertad se produce una rápida aceleración de

la velocidad de crecimiento y este crecimiento puberal contribuye de forma
muy significativa a la talla final. En las pacientes con ST sin pubertad espon-
tánea el estirón puberal no se produce y ello contribuye a la talla final ha-
bitualmente muy baja de estas pacientes. En las pacientes con ST y puber-
tad espontánea, generalmente pacientes con mosaicismo, es posible detectar
un pequeño estirón puberal8. Este estirón de crecimiento puberal puede es-
tar relacionado con la función ovárica residual y probablemente también con
la presencia de genes que estimulan el crecimiento en el cromosoma X con-
servado, pues la pubertad espontánea aparece más frecuentemente en pa-
cientes con mosaicismo. Paradójicamente, este estirón puberal no repercute
en una mayor talla final y diversos autores no han encontrado diferencias
entre la talla final de pacientes con pubertad espontánea y pacientes sin ella.
Posiblemente en la pubertad espontánea se produce un aumento de es-
trógenos que, aunque favorece inicialmente la aceleración del crecimiento,
ocasiona un cierre adelantado de los cartílagos de crecimiento. Igualmente
es conocido que la administración de estrógenos exógenos no ha mostrado
utilidad para aumentar la talla final de estas pacientes.
ADQUISICIÓN DE LA MASA ÓSEA
Las pacientes con ST presentan osteopenia, que en principio es atribuible

a la suma de factores genéticos (la displasia ósea de la enfermedad) y hor-
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monales (deficiencia crónica de estrógenos). Carrascosa y cols.9 han com-

probado que las pacientes con pubertad espontánea tienen, a pesar de su
corta estatura, una densidad mineral ósea normal, en contraposición a las
pacientes sin pubertad espontánea que la tienen muy reducida, sean o no
tratadas con estrógenos para inducirles la pubertad. Los mismos autores
señalan que la diferencia no está relacionada con la ingesta de calcio ni con
la actividad física ni con el cariotipo y que sus datos sugieren que es nece-
saria una función ovárica normal desde la primera infancia a la edad adulta
para que la adquisición de la masa ósea sea normal y que la estrogenoter-
apia iniciada a edad puberal no corrige totalmente esta alteración. Del
conocimiento de estos datos se deduce que la disgenesia gonadal y la sub-
siguiente insuficiencia crónica de estrógenos es un factor patogénico muy
importante en la osteopenia y osteoporosis de las pacientes con ST.
FERTILIDAD
La fertilidad en el ST es muy baja y gestaciones espontáneas se obser-

van en alrededor del 5 % de las pacientes. El factor patogénico más im-
portante es la disgenesia ovárica y la falta de ovulación. Otros factores con-
tribuyen también a la escasa fertilidad de estas pacientes: óvulos con
frecuentes alteraciones cromosómicas que hacen inviable la gestación,
menor frecuencia de matrimonios que en la población general, menor fre-
cuencia de relaciones sexuales, primera experiencia sexual más tardía, de-
sarrollo uterino insuficiente e involución ovárica más precoz.
En la gran mayoría las gestaciones se han observado en mujeres portado-
ras de un mosaicismo y con una línea normal 46,XX, pero se han descrito al-
gunos casos de pacientes con monosomía regular 45,X que han tenido hijos.
Recientemente, Biekebaek y cols.10 han revisado la fertilidad en 420 mu-
jeres danesas con ST en edad fértil, 33 de ellas dieron a luz a 64 niños, en
dos de ellas la gestación se produjo por intervención médica (en una por
fertilización in vitro con el propio óvulo de la paciente y en otra tras donación
de un óvulo). Así, 31 mujeres de 420 (el 7,6 %) tuvieron al menos una
gestación espontánea, frecuencia algo superior a la considerada previa-
mente. Cuando relacionaron cariotipo y gestación comprobaron tres datos
de interés:
1. Cuando el cariotipo es 45,X o 45,X/46,XX con alteración estructural

del segundo X, la fertilidad es despreciable; así ninguna mujer de las 295
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que presentaban uno de estos dos tipos de cariotipo dieron a luz a un hijo
(frecuencia del 0 %)
2. Cuando existe una línea normal, cariotipo 45,X/46,XX o 45X/46,XX/-
47,XXX, la fertilidad es significativa, y de 78 mujeres con uno de estos cari-
otipos 27 tuvieron al menos un hijo (frecuencia de casi el 35 %). Debe señalarse
que en la mayoría de pacientes con mosaicismo y fertilidad la línea 45,X era
de baja frecuencia (menos del 10 % de las células estudiadas).
3. Cuando el cariotipo es 46,XX pero con alteraciones del segundo X la
fertilidad es baja, pero no excepcional. Así, en este estudio se registraron 5
gestaciones a término entre 37 mujeres con este tipo de cariotipo (frecuen-
cia del 13 %).
DESCENDENCIA
Los datos de que disponemos son pesimistas. Como era de suponer, el

porvenir de los hijos de madres con ST es malo. Aproximadamente el 40 %
de las gestaciones acaban en aborto o muerte perinatal, lo que se relaciona
con la hipoplasia uterina y la incidencia en los recién nacidos de cromoso-
mopatías y de malformaciones, especialmente cardíacas y del tubo neural
es elevada. Tarani y cols.11 siguieron la evolución de 160 gestaciones en 74
mujeres con ST. Solamente 62 gestaciones (38 %) terminaron con un recién
nacido vivo. Birkebaek y cols.10 estudiaron el cariotipo de 25 hijos de madres
con ST y en 6 de ellos (el 24 %) encontraron alteraciones cromosómicas y
dos tuvieron malformaciones congénitas.
TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD
La implantación de óvulos donados tras fertilización in vitro constituye

una posibilidad terapéutica. La implantación del óvulo requiere un desar-
rollo uterino normal, para lo que es útil la administración prolongada de es-
trógenos y un endometrio de un espesor de al menos 6,5 mm, lo cual se lo-
gra con dosis elevadas de estrógenos y progestágenos. Cuando existe la
preparación adecuada el porcentaje de gestaciones por ciclo, alrededor del
40 %, es similar al que se logra en mujeres con otras causas de esterilidad.
La gestación supone algunos riesgos para la paciente como complicaciones
cardiovasculares, incluso muerte por disección de la aorta, hipertensión e
hiperglucemia. La mayoría de las pacientes dan a luz por cesárea debido a
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la desproporción pelvicocefálica que produce la enfermedad. En los recién

nacidos no se han encontrado alteraciones especiales.
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COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 51
6
Síndrome de Turner: crecimiento espontáneo y talla final
J. IGNACIO LABARTA AIZPÚN, P. SANJUÁN CASAMAYOR,

E. GRACIA CERVERO, A. FERNÁNDEZ LORENTE,
M. ROMERO CALVO DÍAZ, E. MAYAYO DEHESA,
A. FERRÁNDEZ LONGÁS
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Turner (ST) se define como la combinación de una se-

rie de hallazgos clínicos característicos y la ausencia total o parcial de un
cromosoma X. El primer criterio excluye a aquellas mujeres sin signos clí-
nicos que pueden cumplir conceptualmente los criterios citogenéticos1.
Entre las características fenotípicas destacan la baja talla, el hipogona-
dismo por disgenesia gonadal y una variedad de rasgos dismórficos. El ST
es una de las anomalías cromosómicas más frecuentes. Afecta aproxima-
damente al 3 % de todos los fetos mujer y tiene una incidencia aproxi-
mada de 1 por cada 2.500 mujeres recién nacidas; se estima que solamente
el 1 % de los fetos 45,X sobreviven hasta llegar a término, ya que la ma-
yoría terminan en abortos espontáneos. Desde el punto de vista citoge-
nético, las alteraciones presentes en el cariotipo de leucocitos de sangre
periférica son variables. En el 50-60 % de los casos se demuestra una mo-
nosomía o ausencia completa de un cromosoma X (45,X), y en la mayo-
ría de las veces el cromosoma X perdido es de origen paterno. En el 20 %
de casos se encuentran alteraciones estructurales en un cromosoma X (mo-
nosomía parcial) como deleciones mayores, microdeleciones, isocromo-
somas o cromosoma en anillo. El 20 % restante son pacientes con la pre-
sencia de dos o más líneas celulares derivadas del mismo zigoto
(mosaicismos) y en al menos una de ellas existen alteraciones numéricas
o estructurales de un cromosoma X; el mosaicismo puede ser generalizado
51
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 52
52 J. Ignacio Labarta Aizpún y cols.
o estar limitado a un tejido, lo que dificulta mucho su diagnóstico a no ser

que se estudie el tejido afecto2, 3.
La expresión fenotípica del ST se puede explicar en base a tres teorías:
a) estado de haploinsuficiencia de genes que normalmente se expresan en
los dos cromosomas sexuales y que escaparían al fenómeno de inactivación;
b) fenómeno de imprinting por el que se modifica la expresión del gen en
función de su procedencia, paterna o materna, y c) por efectos inespecífi-
cos secundarios al disbalance cromosómico por la aneuploidía cromosó-
mica. El amplio espectro de signos somáticos presentes en el ST indica que
diferentes genes localizados en el cromosoma X pueden ser responsables
del fenotipo completo.
FISIOPATOLOGíA DEL RETRASO DE CRECIMIENTO
La baja talla es una característica clínica prácticamente constante, ya que

está presente en el 100 % de los casos 45,X y en el 85-95 % de los mosai-
cismos. La baja talla es el motivo que más frecuente y precozmente lleva a
la sospecha de un ST y para algunos autores supone el principal motivo de
preocupación que muestran estas pacientes, posiblemente más que su in-
fertilidad4. La causa de este hipocrecimiento no está totalmente conocida y
se han involucrado diferentes factores. De una manera simple y didáctica
estos factores se pueden dividir en: a) factores génicos relacionados con la
aneuploidía cromosómica; b) factores óseos o del órgano diana represen-
tados por los distintos rasgos dismórficos que hacen que estas pacientes sean
en ocasiones englobadas dentro de la displasias óseas, y c) factores hormo-
nales relacionados sobre todo con el hipoestrogenismo. La talla baja se ha
asociado con haploinsuficiencia de la región seudoautosómica del cromo-
soma X (región distal a la región Xp22.2); en esta región asienta el gen
SHOX (short-stature homeobox, Xp22.33) responsable del crecimiento y
de otros hallazgos esqueléticos como la deformidad de Madelung. Posible-
mente otros genes localizados en el brazo corto del cromosoma X contri-
buyan a explicar la variabilidad observada en el retraso de crecimiento de
estas pacientes5, 6. Algunos autores consideran el ST una displasia ósea y
postulan la existencia de anomalías intrínsecas en el esqueleto que explica-
rían la baja talla. En estas pacientes es frecuente encontrar alteraciones es-
queléticas características como osteoporosis carpiana, falanges distales en
penacho, deformidad de Madelung, cubitus valgus, disminución del ángulo
carpiano, acortamiento del cuarto metacarpiano y agrandamiento y pro-
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 53
Síndrome de Turner: crecimiento espontáneo y talla final 53
yección asimétrica de los cóndilos internos femorales. Se han econtrado ca-

racterísticas específicas en el cartílago de crecimiento en relación a las ni-
ñas normales y que no se han demostrado en el déficit de GH7. La zona de
crecimiento del cartílago es más estrecha y la altura de los condrocitos de
las áreas proliferativa e hipertrófica es menor y con una distribución irre-
gular. Todos estos hallazgos apoyarían el concepto de un defecto intrínseco
del cartílago dependiente de una anomalía del cromosoma X que motiva-
rían una menor respuesta del mismo a los factores hormonales promotores
del crecimiento.
A nivel hormonal se han descrito diferencias en los patrones de secre-
ción de GH en relación con la población normal. Se ha encontrado una me-
nor secreción de GH en las edades puberales, a partir de los 10-12 años, que
está condicionada por el sobrepeso y por el hipoestrogenismo. Tanaka8 en-
cuentra una correlación inversa entre la secreción de GH nocturna y el por-
centaje de sobrepeso. Esta menor respuesta de GH a los tests de estimula-
ción en las edades puberales no indica la existencia de un déficit de GH, ya
que mientras que en los niños normales se ha encontrado una correlación
entre la secreción de GH de 24 horas y la velocidad de crecimiento, ello no
ha sido demostrado en la población con síndrome de Turner. Esto no indica
que no pueda existir asociado al síndrome de Turner un déficit de GH9. En
relación con los niveles de IGF-I, las niñas con ST no presentan el incre-
mento fisiológico observado en la adolescencia y ello se debe al déficit de
estrógenos. Se ha especulado con la posibilidad de una insensibilidad peri-
fércia a la acción del IGF-I, pero no ha sido suficientemente demostrado.
Se puede concluir que estas pacientes tienen un eje GH-IGF funcionalmente
activo, pero condicionado por la existencia de un hiperestrogenismo cró-
nico y por el sobrepeso.
En los últimos años han aparecido distintos trabajos sobre el crecimiento
espontáneo en niñas con ST, habiéndose elaborado unos estándares pro-
pios del síndrome4, 10-12. Es necesario tener presente que en todos estos tra-
bajos la muestra ha sido relativamente pequeña, sobre todo en las edades
más jovenes, y que no son estudios longitudinales, sino que todos tienen un
componente transversal asociado. Se han elaborado diferentes gráficas de
crecimiento, siendo las de Lyon las más frecuentemente utilizadas en el área
mediterránea10. Las gráficas propias del ST son útiles para: a) detectar pa-
tología asociada que pueda condicionar un mayor retraso de crecimiento
(hipotiroidismo, enfermedad de Crohn); b) para evaluar mejor el efecto del
tratamiento empleado (hGH o de otro tipo), y c) para poder pronosticar la
talla adulta mediante el cálculo de la talla proyectada.
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 54
PATRÓN DE CRECIMIENTO
Clásicamente se han definido cuatro fases distintas en el crecimiento de

estas niñas11, 13, 14 (tabla 1). Existe un moderado retraso de crecimiento in-
traútero, lo que evidencia ya una afectación prenatal. Posteriormente, y
hasta la edad de 3 años, existe un período de crecimiento caracterizado
por una velocidad de crecimiento más o menos mantenida en el rango de
la normalidad y un retraso en la maduración ósea. Desde los 3 hasta los 10
años hay un progresivo enlentecimiento de la velocidad de crecimiento, la
edad ósea progresa a un ritmo normal y la relación peso/talla se mantiene
normal. Finalmente, en la última fase del crecimiento, a partir de los 10
años, hay un progresivo retraso de la edad ósea, la velocidad de crecimiento
es lenta pero mantenida y se describe un aumento en la relación peso/ta-
lla con una clara tendencia al sobrepeso y la obesidad. El fuerte retraso de
la edad ósea debido al hipoestrogenismo permite que el crecimiento ter-
mine en la población con ST más tarde que en la población normal, y por
ello muestran un crecimiento residual hasta los 18-20 años. Este patrón de
crecimiento no es totalmente válido, ya que, como se explica posterior-
mente, existe una pérdida de talla ya en la primera infancia, desde el na-
cimiento hasta los 3 años, por lo que en esa primera fase del crecimiento
la velocidad de crecimiento no sería normal, sino disminuida. Igualmente
existen datos que indican que el sobrepeso para la talla se manifiesta ya
antes de la adolescencia.
TABLA 1. – Patrón de crecimiento espontáneo en el síndrome de Turner

según Ranke (11); en cursiva se detallan las modificaciones a dicho patrón
de acuerdo a la experiencia propia (Hospital Universitario Infantil Miguel Servet,
Zaragoza) y de otros estudios (17)
V de C Peso/Talla Edad ósea
Intrauterina Baja Normal Normal

RN-3 años Normal-baja Normal Desaceleración
Infancia
3-10 años Baja Normal-alta Normal
Adolescencia
> 10 años Baja Alta Desaceleración
+++
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Afectación al nacimiento
En el momento del nacimiento existe una disminución de la talla y del

peso. Generalmente se acepta que nacen con una talla y un peso significa-
tivamente inferiores a la población normal. Las tallas y los pesos al nacer
oscilan respectivamente entre 47,6 ± 2,83 cm y 2.810 ± 510 g (4), 48,3 ± 3,2
cm y 2.828 ± 573 g (11) y 49,5 ± 2,6 y 2.921 ± 471 g (12), situándose la talla
y el peso a –1,2 y –1 SDS respectivamente en relación con la población nor-
mal. Aproximadamente las niñas con ST nacidas a término presentan una
longitud y un peso 2-3 cm y 500 g por debajo de la media respectivamente.
En la experiencia del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza el peso
medio ha sido de 2.750 ± 380 g y la talla de 47,2 ± 2,5 cm (n = 13). La talla
se afecta más frecuentemente que el peso, ya que solamente un 2,4 % de
las pacientes tienen una talla superior al percentil 50, mientras que un 16,2 %
tienen un peso superior. No se encuentran diferencias entre los diferentes
cariotipos. La repercusión sobre el crecimiento prenatal es menor en las re-
cién nacidas pretérmino, a pesar de existir una mayor frecuencia de pre-
maturidad que en la población normal, lo que indicaría que el crecimiento
intrauterino se vería afectado fundamentalmente en el tercer trimestre de
la gestación por la posible existencia de factores maternos y/o placentarios.
Talla
La talla se afecta de una manera desigual en función de la fase del cre-

cimiento. En general se puede decir que el retraso de crecimiento es de apa-
rición precoz y lentamente progresivo. Precoz, puesto que en la primera in-
fancia existe una pérdida de talla importante. En la experiencia del Hospital
Infantil Miguel Servet se observa cómo la talla pasa de –1,8 SDS al naci-
miento a –3 SDS a los 3 años (fig. 1). Ello significa una pérdida de talla sig-
nificativa ya en la primera infancia. A lo largo de las edades prepuberales
la talla desciende lentamente, de manera que la máxima afectación de la ta-
lla se da a los 14 años, que se sitúa en torno a –4 SDS. Finalmente, y hasta
la talla final, existe una cierta tendencia hacia la recuperación, ya que al-
canzan una talla adulta de –3 SDS. En la figura 2 se presenta la experiencia
de 67 pacientes afectas de ST controladas en el Hospital Infantil Miguel Ser-
vet y en las que se analizó la evolución espontánea de la talla. El patrón de
crecimiento es concordante con lo descrito en la literatura, ya que se mues-
tra una pérdida de talla mantenida que alcanza su máxima expresión a los
13 años (–4,4 SDS), situándose la talla adulta a –3,1 SDS.
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 56
–1
–2
–3
–4
–1 0 1 2 3 4
Edad RN 1a 2a 3a
media – 1,8 – 1,5 – 2,6 –3
n 13 13 17 15
FIG. 1. – Retraso de crecimiento de aparición precoz. Evolución de la desviación estándar score (SDS) de
la talla desde el nacimiento hasta los 3 años. Hospital Universitario Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
–2
–4
–6
–8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
RN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
– 1,8 – 1,5 – 2,6 – 3 – 2,9 – 2,8 – 3 – 3 – 3,2 – 3,1 – 2,9 – 3,6 – 3,9 – 4,4 – 3,6 – 3,5 – 3,2 – 2,2 – 2 – 3,1
13 13 17 15 14 23 26 19 18 26 20 11 9 9 7 6 4 3 3 9
FIG. 2. – Evolución de la desviación estándar score (SDS) de la talla desde el nacimiento hasta la edad
adulta (edad/media/n). Hospital Universitario Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 57
El carácter progresivo del retraso de crecimiento de estas pacientes queda

reflejado en la figura 3, en donde se compara la talla media entre la pobla-
ción normal, según los estándares longitudinales del Centro de Crecimiento
«Andrea Prader» del Gobierno de Aragón, y la población con ST según los
estándares de Lyon. Se observa cómo en la primera infancia la diferencia
entre las medias de ambas poblaciones es de 9-11 cm, mientras que en la
edad adulta la diferencia asciende a 19,7 cm, y ello indica que a lo largo de
la infancia se van separando progresivamente de los percentiles normales.
La máxima diferencia se observa a los 14 años, ya que a esa edad la talla
media de la población con ST está 27,3 cm por debajo de la media pobla-
cm
175 1a – 9,8
2a – 8,7
3a – 11
4a – 11,8
150 5a – 13,1
6a – 13,1
7a – 16,1
8a – 16,4
125
9a – 18,3
10a – 19,3
11a – 22,1
100 12a – 24,7
13a – 25,9
14a – 27,3
15a – 25,6
75
16a – 23,6
17a – 21,8
18a – 19,2
50 TA – 19,7
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ad
Edad
FIG. 3. – Comparación (media poblacional) entre los estándares normales (Centro Andrea Prader, Go-
bierno de Aragón) y los de la población con ST (Lyon). En la columna de la derecha se muestra la dife-
rencia de talla en cada edad al comparar las medias poblacionales (ST frente normal).
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 58
cional; ello es lógico, ya que a esas edades las niñas normales están en la
fase final del brote puberal. Se puede destacar cómo a partir de dicha edad
las diferencias se acortan, indicando una tendencia hacia la recuperación
del crecimiento que se debe sobre todo al cierre tardío de las epífisis.
Existe una correlación significativa entre la talla hasta los 16 años de edad
y la talla materna13. Otros estudios hallan una correlación positiva a partir
de los 6 años de edad que se mantendría hasta el final del crecimiento, tanto
con la talla materna como con la talla paterna, pero mayor para la talla me-
dia familiar corregida o talla genética, dato que también se encuentra en la
población normal4. Aplicando el modelo matemático ICP (infancy-child-
hood-puberty) de Karlberg y comparándolo con la población normal, se
comprueba que la baja talla adulta de la mujer con ST es el resultado de un
proceso multifásico15, 16. Así, durante la primera infancia, expresión de la
fase posnatal del crecimiento fetal, se pierden 4,8 cm en relación a la po-
blación normal; en la segunda infancia, reflejo de la secreción de GH,
12,6 cm, y la ausencia de pubertad, reflejo de la acción de los esteroides se-
xuales, determinaría una pérdida de 3,8 cm. Todo ello sumaría un déficit de
21 cm en relación a la población normal, que es lo que se encuentra en la
mujer con ST adulta. Esta observación apoya los datos de Ranke, que afirma
que la pérdida de talla de estas pacientes se produce especialmente en el
período prenatal y durante la infancia, de manera que la diferencia entre la
talla final de las niñas con ST y la de la población normal se alcanza ya a la
edad ósea de 9 años14, lo cual indica que la ausencia de pubertad no causa
una pérdida de talla importante.
Los segmentos corporales de las pacientes con ST están moderadamente
alterados. La relación entre la talla sentada y el segmento inferior, que se
obtiene restando la talla menos talla sentada, está incrementada en com-
paración con la normalidad, y ello es particularmente cierto durante la in-
fancia y menos marcado en la edad adulta.
Velocidad de crecimiento
La velocidad de crecimiento tiene un patrón muy característico. Se dice

que se mantiene normal hasta los 3 años de edad, posteriormente va dis-
minuyendo hasta la adolescencia y finalmente muestra una tendencia hacia
la recuperación que se mantiene hasta la segunda década de la vida. La gra-
fica de la talla de nuestra experiencia (fig. 2) concuerda con este patrón de
crecimiento característico a partir de los 3 años de edad, pero no así pre-
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viamente. Las niñas con ST nacen con un moderado crecimiento intraute-

rino manifestado por una disminución de la talla y/o el peso al nacer. En
contra del patrón de crecimiento clásico propuesto por Ranke11, hoy se ad-
mite una pérdida de talla ya durante la primera infancia, demostrando que
el retraso de crecimiento de las niñas con ST es de aparición precoz tal y
como se detalla en la figura 1. En la serie longitudinal de Davenport y cols.17,
las niñas nacen con una talla a –0,5 SDS y a la edad de cuatro años se en-
cuentran a –2,3 SDS, y aproximadamente el 50 % de las niñas con ST tie-
nen una talla por debajo del percentil 5 al año y medio de edad. Esta pér-
dida de talla precoz sería incompatible con una velocidad de crecimiento
normal en la primera infancia tal y como proponía Ranke.
Esta tendencia hacia la disminución de la velocidad de crecimiento a par-
tir de la edad posnatal está interrumpida por dos pequeños growth spurts a
la edad de 7-9 años y a los 12-14 años13. El primero ocurre en la infancia a
la misma edad que el mid growth spurt de las niñas normales. El segundo
estirón ocurre en las edades puberales, pero no está relacionado con la ac-
tividad ovárica, aunque sí podría estarlo con mínimas cantidades de andró-
genos o estrógenos suprarrenales o con otros factores desconocidos. Esta
discreta recuperación de la velocidad de crecimiento ocurre a la misma edad
que el comienzo de la pubertad en las niñas normales11, 14. La causa de esta
recuperación permanece sin definir. Distintos estudios demuestran que es-
tas pacientes presentan la adrenarquia a la misma edad que la población
normal18. Apter encuentra un aumento significativo de testosterona, dehi-
droepiandrosterona y androstendiona a partir de los 9 años de edad, si bien
inferior a la población normal19. Probablemente sea este aumento el que
condicione esta inflexión en la velocidad de crecimiento. La aparición del
vello pubiano, indicativo de la secreción de andrógenos suprarrenales, es
más tardía que en las niñas normales, no sólo en relación a la edad ósea,
sino también en relación a la edad cronológica. El hecho de que la distri-
bución del vello sea normal pero en menor cantidad y que se acompañe de
un incremento leve en la velocidad de crecimiento, reflejaría una menor se-
creción de andrógenos suprarrenales. En la figura 2 queda reflejada nues-
tra experiencia en relación a la evolución espontánea de la talla; a los 10
años se observa un discreto incremento de la talla, que podría correspon-
der con la adrenarquia, y un segundo incremento de la talla a partir de los
14 años que se correspondería con un mínimo brote puberal, que, como está
descrito en estas pacientes, ocurre más tardíamente y con menor intensidad
que en la población normal, y con una tendencia recuperadora de la talla
en la última fase del crecimiento.
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 60
Peso
La relación peso/talla tiende a aumentar con la edad, alcanzando su ma-

yor grado de significancia a partir de los 10 años de edad, es decir, en las
edades de la adolescencia. Este sobrepeso para la talla debe estar siempre
presente a la hora de estudiar la secreción de GH, ya que la obesidad se
acompaña de una menor respuesta a los estímulos secretagogos de GH. En
nuestra experiencia (fig. 4) el peso se mantiene entre –1 y –1,5 SDS durante
las edades prepuberales, y a partir de los 13 años existe una tendencia ha-
cia la ganancia de peso, ya que pasa de –1,6 SDS a los 13 años a 0,2 SDS en
la edad adulta. Tradicionalmente se ha aceptado que la relación peso/talla
se mantiene normal hasta la adolescencia, siendo a partir de este período
cuando se manifiesta el sobrepeso. Nuestra experiencia indica que el so-
brepeso para la talla se manifiesta ya desde la primera infancia. En la figura
5 se compara la evolución de la talla y el peso; se observa cómo ya se nace
con mejor peso que talla y a lo largo de todo el crecimiento el peso está por
encima de la talla con diferencias significativas desde los 2 años en adelante.
–1
–2
–3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
RN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
– 1,1 – 1,8 – 1,6 – 1,7 – 1,4 – 1,4 – 1,2 – 1,1 – 1,3 – 1,2 – 0,9 – 1,4 – 1,3 – 1,6 – 1 – 1,2 – 0,8 – 0,1 0,5 0,2
13 13 16 14 14 22 24 19 17 26 20 10 9 9 7 6 4 3 3 4
FIG. 4. – Evolución de la desviación estándar score (SDS) del peso desde el nacimiento hasta la edad
adulta (edad/media/n). Hospital Universitario Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
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–1
–2
Diferencias significativas
–3
–4 Talla - SDS
Peso - SDS
–5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
RN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
– 1,1 – 1,8 – 1,6 – 1,7 – 1,4 – 1,4 – 1,2 – 1,1 – 1,3 – 1,2 – 0,9 – 1,4 – 1,3 – 1,6 – 1 – 1,2 – 0,8 – 0,1 0,5 0,2
– 1,8 – 1,5 – 2,6 – 3 – 2,9 – 2,8 – 3 – 3 – 3,2 – 3,1 – 2,9 – 3,6 – 3,9 – 4,4 – 3,6 – 3,5 – 3,2 – 2,2 – 2– 3,1
FIG. 5. – Comparación de la desviación estándar score (SDS) del peso frente a SDS de la talla desde el
nacimiento hasta la edad adulta; se observan diferencias significativas desde los 2 años de edad (edad/me-
dia/n). Hospital Universitario Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
Ello indicaría que las niñas con ST tienen un sobrepeso para la talla ya desde
la primera infancia.
Pubertad
Típicamente estas pacientes no experimentan el estirón puberal de-

bido a la ausencia de pubertad por la disgenesia gonadal. Se acepta que
entre el 4 y el 21 % de las pacientes presentan pubertad y menarquia es-
pontáneamente20. Esto es más típico en los casos de mosaicismos, pero
puede aparecer también en la monosomía clásica. Estas niñas muestran
una aceleración del crecimiento, aunque más leve y más tardía que en la
población normal, pero no alcanzan una talla final significativamente su-
perior al compararlas con aquellas que no presentan pubertad espontá-
neamente.
Analizando detenidamente el crecimiento de las pacientes con pubertad
espontánea frente a aquellas que presentan una pubertad inducida, se ob-
COMPAG 6 24/3/04 10:50 Página 62
serva el mismo patrón de crecimiento en cuanto a talla y velocidad de cre-

cimiento hasta la edad de 12 años, ya que en ambos grupos se constata un
alejamiento progresivo de los estándares poblacionales. Esta observación
indicaría que la actividad ovárica prepuberal no ejerce ninguna influencia
sobre el crecimiento, al menos en las niñas con ST. Entre los 12 y los 17 años
las pacientes con pubertad espontánea presentan una mayor talla que el
resto, sin que ello suponga alcanzar una mejor talla final. En la experiencia
belga21 la talla adulta de las niñas con pubertad espontánea fue de 145,5 ± 7,1
(n = 11) frente a 144,2 ± 5,5 (n = 40) en el grupo de pubertad inducida. Al
analizar la velocidad de crecimiento entre estos dos grupos las pacientes con
pubertad espontánea presentan claramente una inflexión en la velocidad
de crecimiento con una aceleración puberal que al compararlo al de la po-
blación normal es de menor intensidad y más tardío. Por el contrario, el
grupo de pubertad inducida no presenta aceleración de la velocidad de cre-
cimiento durante esas edades, si bien en ellas la duración del tiempo de cre-
cimiento es mayor. En las niñas con ST con pubertad espontánea la ampli-
tud del estirón puberal es menor que en las niñas normales, y ello es debido
a una menor velocidad de crecimiento en el momento del take-off o inicio
del brote de crecimiento puberal. A pesar de ello, el grado de incremento
en la velocidad de crecimiento es semejante al de la población normal.
La presencia de pubertad espontánea en las niñas con ST no condiciona
una menor talla final y únicamente determina que se alcance antes la talla
adulta.
Algunos autores, no todos, han documentado la existencia de una pe-
queña aceleración de la velocidad de crecimiento durante las edades de la
pubertad, incluso sin signos puberales22. Ello se debería a dos posibles ex-
plicaciones: a que otras hormonas de origen no ovárico contribuyen a la re-
alización del brote puberal, o a que existiría una función residual ovárica
en las niñas con ST que sería suficiente para producir un mínimo brote pu-
beral, pero insuficiente para feminizar a a la niña23.
Edad ósea
La maduración ósea muestra una evolución muy típica4, 11-14. En la pri-

mera infancia existe un leve retraso de la edad ósea, de modo que la rela-
ción edad ósea/edad cronológica es inferior a 1, situándose la edad ósea a
los 3,5 años de edad a –1,5 SDS. Posteriormente, hasta los 12 años de edad,
la edad ósea progresa normalmente y a los 10,5 años se encuentra en torno
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a –1 SDS y –1,5 SDS. Finalmente, existe una progresiva desaceleración y a

la edad de 15-16 años la edad ósea está a –4 SDS o más. Debido al hipoes-
trogenismo, el cierre epifisario ocurre tardíamente, por lo que la talla adulta
se alcanza al inicio de la segunda década. Este retraso bifásico de la madu-
ración ósea (primera infancia y adolescencia) coincide con el patrón bifá-
sico de los niveles plasmáticos de gonadotropinas, ya que están elevadas de
una manera significativa en esas edades en relación a la población normal24.
Entre los 4 y los 10 años existe una tendencia hacia la normalización de los
niveles de gonadotropinas. La respuesta hipofisaria al factor liberador de
las gonadotropinas también demuestra un patrón bifásico con una mayor
respuesta en la primera infancia y en la adolescencia. De este modo sería
lógico pensar que este retraso de la maduración ósea estaría fundamental-
mente causado por la inapropiada secreción de esteroides ováricos. La evo-
lución de la edad ósea de nuestra experiencia (fig. 6) pone de manifiesto
este patrón bifásico característico, existiendo una desaceleración de la
misma en la primera infancia y mucho más acusada a partir de los 10 años
de edad.
–2
–4
–6
–8
– 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ad
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 17
0 – 1,7 – 1,4 – 1,3 – 1,5 – 1,7 – 1,5 – 1,5 – 1,6 – 1,3 – 1,9 – 2 – 2,9 – 2,5 – 4 – 5,4
1 7 5 10 12 13 13 14 21 11 6 6 6 7 3 3
FIG. 6. – Evolución de la desviación estándar score (SDS) de la edad ósea desde el año de edad hasta la
edad adulta (edad/media/n). Hospital Universitario Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
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TALLA ADULTA
La talla adulta de estas pacientes oscila entre 136,4 cm en la serie japo-

nesa y 147,2 cm en la serie sueca4, 11, 12, 25, 26 (tabla 2). Estas diferencias se ex-
plican fundamentalmente por factores étnicos y genéticos de cada pobla-
ción, ya que también se encuentran diferencias semejantes en la talla adulta
de la población control. Igualmente, hay que considerar la diferente meto-
dología a la hora de definir la talla final de estas pacientes, ya que puede
haber un crecimiento residual hasta los 20-22 años, así como las diferentes
características de las pacientes incluidas. Sin embargo, hay que destacar que
todos los estudios describen el mismo patrón de crecimiento. La talla final
más aceptada es de 143 cm; ésa es la talla definitiva espontánea de unas 300
niñas europeas del estudio de Lyon10 y de 563 pacientes americanas, algu-
nas de las cuales recibieron tratamiento con esteroides anabolizantes o es-
trógenos27, 28. Todas las series encuentran una pérdida de 20 cm en las mu-
jeres con ST en relación a la población control; es más, cuando se analizan
todas las series de diferentes países se encuentra una correlación muy alta
(0,91) y muy significativa (0,0001) entre la talla final de la población con ST
y la talla adulta de la población control, lo que refuerza más, si cabe, la in-
fluencia y el papel de los factores étnicos y genéticos29.
Aunque la talla adulta de estas pacientes se encuentre dentro de unos lí-
mites más o menos estrechos (las series encuentran una desviación típica
de ± 5-7 cm), hay una gran variabilidad en los resultados individuales que
TABLA 2. – Talla adulta en el síndrome de Turner. Se muestra la talla adulta

de la población con ST y de la población control así como la diferencia entre ambas
ST Control Diferencia
Suecia 147,2 167,4 –20,2

Dinamarca 146,8 166,8 –20
Alemania 146,8 169 –22,2
Finlandia 145,5 165,3 –19,8
Bélgica 143,6 163,3 –19,7
USA 142,3 163,8 –21,5
Fancia 141,4 163 –21,6
Japón 136,4 156 –19,6
España 142,9 162,6 –19,7
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en algunas series llegan a 30 cm con valores tan bajos como 130 cm y tan al-
tos como 160 cm. La variabilidad de las diferentes series en la talla adulta
oscila entre 15 y 30 cm, pero en general se admite que el 95 % de las pa-
cientes con ST se encuentran dentro de ± 12 cm de la media. Para algunos
autores el hecho de que el rango de fluctuación de la talla a lo largo de todo
el crecimiento sea el mismo que para la población normal, sugiere que en
la regulación del crecimiento en las niñas con ST sigue unos principios si-
milares a los de la población normal29.
Se ha intentado correlacionar la talla final con diferentes variables.
Brook4 y Naeraa12 encuentran una correlación significativa entre la talla fi-
nal y la talla genética. Se ha descrito una correlación positiva y significativa
con la talla de la madre y también, aunque menor, con la del padre30. Ello
concuerda con la observación de la procedencia materna del cromosoma X
en la mayoría de las niñas con ST. Debido a la fuerte correlación con la ta-
lla genética, algunos autores sostienen que los resultados se deberían ex-
presar en relación a la talla diana.
Park y cols. encuentran una correlación alta y significativa entre el peso
al nacimiento y la talla final31, si bien otros estudios no encuentran dicha
correlación y únicamente constatan la misma correlación que para la po-
blación normal. La serie italiana32 encuentra que las niñas que nacieron
con un bajo peso alcanzan una talla adulta inferior (139,3 ± 5,2 cm, n = 36)
a las que nacieron con peso normal (143,9 ± 7,3 cm, n = 69). Estas obser-
vaciones indican que los factores que modulan el crecimiento prenatal en
la población con ST pueden afectar igualmente el potencial de crecimiento
posnatal.
La influencia de la pubertad espontánea en la talla final de estas pacientes
ha sido estudiada por diferentes autores, no habiéndose encontrado dife-
rencias20-22, 29, 31. En relación con la influencia del cariotipo en la talla, si bien
existe la idea de que el cariotipo no influye en el crecimiento de estas pa-
cientes, o como mucho tendría una influencia insignificante, y a pesar de
que no existen evidencias que indiquen que las mujeres 45,X tengan una ta-
lla inferior al resto, existen dos estudios que indican la necesidad de pro-
fundizar más extensamente en este punto. Es importante destacar que la
mayoría de los estudios que analizan la influencia del cariotipo dividen a las
pacientes en dos grupos únicamente, mujeres 45,X frente al resto de va-
riantes citogenéticas, además de no incluir a las mujeres con ST con pre-
sencia total o parcial del cromosoma Y. Ello no sería completamente co-
rrecto, ya que en el segundo grupo de pacientes se incluyen diferentes
variantes citogenéticas que difícilmente pueden ser agrupadas en una sola
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categoría. Existen dos estudios que analizan a fondo la relación entre ca-
riotipo y talla adulta. Low y cols.33 analizan el crecimiento espontáneo en
relación con el cariotipo en 203 pacientes, de las cuales 100 ya habían al-
canzado la talla final. Al estudiar el SDS para la talla en relación a los es-
tándares de referencia de la población con ST encuentran que las pacien-
tes con fórmula 46,X,i(Xq) presentan una talla significativamente inferior,
mientras que las pacientes con fórmula 45,X/46,XY o 46,X,del(Xq) tienen
una talla significativamente superior. Este mismo estudio destaca que la ta-
lla de las mujeres con monosomía del brazo corto del cromosoma X (Xp)
es significativamente inferior a la de las pacientes con disomía Xp. Parale-
lamente, Cohen y cols.34 han comprobado que la talla final de las pacientes
con deleción del brazo corto del cromosoma X es menor que la de las pa-
cientes con deleción del brazo largo. Es lógico pensar que el cariotipo ejerce
alguna influencia en el crecimiento de estas pacientes, si bien se necesitan
series amplias que permitan comparar diferentes variantes citogenéticas.
De hecho, Ferguson-Smith demostraron ya en 1965 que el 100 % de los ca-
sos con fórmula 45,X, 46,X,i(Xq) o 46,X,del(Xp) presentaban baja talla,
mientras en los casos 46,X,del(Xq) o 45,X/46,XY solamente tenían baja
talla el 45 % y el 74, respectivamente35.
En 1994 se realizó un estudio multicéntrico por parte de la Sociedad Es-
pañola de Endocrinología Pediátrica36 con objeto de conocer la talla final
espontánea de la población con ST española. La talla media final de 58 pa-
cientes que no recibieron tratamiento estimulador del crecimiento fue de
142,9 ± 5,8 cm y la SDS media final de –3,6 ± 1. En este grupo se analizaron
la influencia en la talla final de distintos factores como cariotipo, patología
asociada, pubertad espontánea, estrogenoterapia sustitutiva, talla paterna
y materna y talla diana, talla proyectada y pronóstico de crecimiento. No se
encontraron diferencias significativas en función del cariotipo; 18 pacientes
(40 %) presentaron una monosomía y la talla final fue de 143,3 ± 6,6 cm; 18
casos (40 %) eran mosaicismos y alcanzaron una talla final de 142,6 ± 5,5 cm
y 9 pacientes (20 %) tenían una anomalía estructural en un cromosoma X
y la talla final fue de 145,8 ± 6,1 cm. En 11 (27,5 %) pacientes se informó
de la pesencia de pubertad espontánea sobre un total de 40 en las que se re-
cogió dicho dato, y de ellas en 8 (20 %) se constató la existencia de menar-
quia espontánea. La talla final de estas pacientes (146,4 ± 3,6 cm, n = 11) no
fue significativamente diferente de aquellas que no tuvieron pubertad es-
pontánea (143,2 ± 6 cm, n = 29). La edad media de las pacientes que reci-
bieron estrógenos (n = 26) fue de 15,8 ± 3,7 años y la duración media de
6 ± 4,8 años. La talla final de las pacientes que recibieron estrogenoterapia
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(143,4 ± 6 cm; SDS = –3,6 ± 1) no fue significativamente diferente de las que

no recibieron (143,9 ± 6,1 cm; SDS = –3,4 ± 1,1). La talla paterna mostró
una correlación débil y no significativamente estadística con la talla final,
mientras que la talla materna (r = 0,5) y la talla diana (r = 0,5) sí presenta-
ron una correlación significativa (p = 0,006). Asimismo, la talla final mos-
tró una correlación significativa con la talla proyectada (r = 0,8, p = 0,0001)
y con el pronóstico de crecimiento inicial (r = 0,7, p = 0,0002).
Cuando se valora el crecimiento de una niña con ST, un problema que
se plantea con frecuencia es la fiabilidad de los métodos usados en la prác-
tica diaria para predecir la talla adulta37. Habitualmente, el método más
usado es el cálculo del pronóstico de crecimiento por el método de Bayley-
Pinneau38. Lyon encuentra una correlación significativa entre la talla final
y la talla en la primera década de la vida (3-12 años), independientemente
de la edad ósea y de que hubiera o no recibido estrógenos; de esta manera
este autor deduce la posibilidad de predecir la talla final en base al percen-
til o desviación estándar que presenta la niña con ST a una edad más jo-
ven10. Introduce el concepto de «talla proyectada» que equivale a la talla
que una niña con ST alcanzaría en la edad adulta, asumiendo que el SDS
de la talla se mantiene constante. La manera más fiable de predecir la talla
adulta es usando la talla proyectada con los estándares específicos del ST;
en el área mediterránea los estándares más utilizados son los de Lyon y
cols.10. Existen variaciones a este método que consisten en introducir fac-
tores de corrección en función de la edad ósea39.
La experiencia italiana32 y alemana14 constatan una aceleración secular
del crecimiento en estas niñas. En la experiencia italiana existe una dife-
rencia de talla adulta de 7 cm entre las niñas nacidas en la década de los
1950 frente a las nacidas en la década de los 1970. Paralelamente, Ranke14
describe un incremento de 1,5 cm por década en las niñas con ST alema-
nas. Por el contrario, la experiencia americana no encuentra una acelera-
ción secular de la talla y estas diferencias se podrían explicar por las pro-
pias diferencias en el patrón de crecimiento secular entre Europa y Estados
Unidos.
Hasta la fecha, los métodos utilizados para demostrar el efecto benefi-
cioso del tratamiento con hGH han estado basados en comparar la talla fi-
nal tras tratamiento con la talla final de pacientes históricos que no reci-
bieron tratamiento, o bien al comparar los resultados finales con la
predicción inicial realizada en base a la talla proyectada o al pronóstico de
crecimiento. Cuando se usan controles históricos es importante asegurarse
que proceden del mismo país o región étnica y deben ser lo suficientemente
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actuales como para evitar el sesgo de la posible aceleración secular. Nume-

rosos estudios demuestran el beneficio del tratamiento con hGH en la baja
talla asociada al síndrome de Turner, si bien no todos los estudios encuen-
tran los mismos resultados. Ello es debido a múltiples factores como selec-
ción de pacientes diferentes (diferencias raciales y de talla media familiar,
diferente número de pacientes, diferentes características auxológicas, en-
docrinas y genéticas de las pacientes), regímenes terapéuticos diferentes
(dosis, edad cronológica al inicio del tratamiento, número de inyecciones a
la semana, adición o no de oxandrolona, edad de tratamiento con estróge-
nos) y a la diferente manera de expresar los resultados (usando como con-
troles los casos históricos o expresando el resultado como ganancia de ta-
lla en relación a la proyectada inicialmente). Para poder extraer
conclusiones sobre el beneficio del tratamiento con hGH, la talla final de
estas pacientes se debe evaluar de diferentes maneras, ya que ninguna de
ellas es completamente satisfactoria; se deberá comparar la talla final con
casos históricos, preferiblemente del país de origen, e igualmente expresar
la ganancia neta de talla en relación a la talla inicialmente proyectada y a
la talla genética40.
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COMPAG 7 24/3/04 10:51 Página 71
7
Otras anomalías asociadas al síndrome de Turner:
su repercusión evolutiva
G. BUENO LOZANO
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Turner es una monosomía total o parcial del cromosoma

X que se presenta en el sexo femenino y que cursa habitualmente con talla
baja, disgenesia gonadal y otras anomalías asociadas. La mayor parte de es-
tas últimas son debidas a fenómenos displásicos a nivel cardiovascular, es-
quelético y de vasos linfáticos1.
Ese síndrome se presenta de forma esporádica, afectando a 1 de 2.000-
5.000 de recién nacidos del sexo femenino. En el momento actual se consi-
dera que el 7 % de los abortos espontáneos presentan fórmula cromosó-
mica compatible con síndrome de Turner2.
Desde un punto de vista histórico, la primera referencia a este síndrome
se debe al anatomopatólogo Morgagni (1748), que comunicó la asociación
de disgenesia gonadal y malformaciones renales en la necropsia de una mu-
jer con talla baja. Posteriormente, Funke (1902) publicó el caso de una ado-
lescente de 15 años que presentaba talla baja, ausencia de pubertad, linfe-
dema congénito y cuello alado. Sin embargo, la primera descripción clínica
completa de síndrome de Turner se atribuye a Ullrich (1930), en relación a
una niña de 8 años. Finalmente, Henry Turner, endocrinólogo de Oklahoma,
presentó una casuística de siete pacientes con características similares a las
anteriormente comentadas y propuso por primera vez el tratamiento con
estrógenos en estas situaciones. En 1959, Ford determinó que la fórmula
cromosómica de las pacientes con ST es la de 45 XO3.
71
COMPAG 7 24/3/04 10:51 Página 72
72 G. Bueno Lozano
La morbilidad y expectativa de vida de estas pacientes está disminuida

debido a ese riesgo cardiovascular y a lo que supone una situación de defi-
ciencia crónica de estrógenos.
En la actualidad se conocen un importante número de genes cuya ha-
ploinsuficiencia o irregularidad en su transcripción determinarían las dife-
rentes anomalías asociadas al síndrome. Es el caso de los genes SHOX y
PHOG situados en la región Xp 11.2-22.1, que explicarían la talla baja y las
deformidades óseas4, 5. La disgenesia ovárica puede estar asociada a muta-
ciones en los genes ZFX y DFFRX ubicados en Xp 11.4 (3). El riesgo de
padecer gonadoblastoma podría relacionarse con los genes GBY y TSPY
localizados en el cromosoma Y6.
También han sido numerosos los intentos para intentar establecer una
correlación entre el fenotipo y el genotipo de estas pacientes7. Habitual-
mente se considera que la fórmula cromosómica 45X asocia el fenotipo más
severo. La sordera y los problemas autoinmunes afectan con mayor fre-
cuencia a las pacientes con isocromosoma y las alteraciones cognitivas sue-
len ser más importantes en las fórmulas 46 Xr(X). La pubertad espontánea
es posible cuando existe un mosaico 45 X/46 XX y, por último, el riesgo de
gonadoblastoma incide en los síndromes de Turner con marcador SRY po-
sitivo.
A continuación se exponen las anomalías asociadas que con mayor fre-
cuencia se encuentran en las pacientes con este síndrome.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
La afectación cardíaca es la anomalía más característica del síndrome de

Turner y se presenta en la tercera parte de los casos. Los defectos anató-
micos más frecuentes son la coartación de aorta y la válvula aórtica bicús-
pide. El prolapso de la válvula mitral, la hipoplasia de cavidades izquierdas
y el drenaje venoso pulmonar anómalo son hallazgos más raros. En la gé-
nesis de todas estas malformaciones congénitas se ha implicado el efec-
to perjudicial que ejercería el linfedema intraútero sobre el desarrollo car-
díaco8, 9.
Por todo lo anteriormente referido, es necesario una evaluación cardio-
lógica precoz en el período neonatal que incluya pruebas de imagen (eco-
rradiografía) para intentar resolver lo más precozmente posible las altera-
ciones descritas. Posteriormente, el control cardiológico se realizará de
forma anual o cada 3-5 años si se hubieran descartado los defectos anató-
COMPAG 7 24/3/04 10:51 Página 73
Otras anomalías asociadas al síndrome de Turner: su repercusión evolutiva 73
micos expuestos10. La profilaxis antiendocárdica deberá ser preferente en

el caso de cardiopatía congénita asociada 11.
Durante la pubertad el control de la tensión arterial y la realización de
pruebas de imagen deben ser más exhaustivas, ya que el 9 % de estas pa-
cientes pueden haber desarrollado de forma progresiva una dilatación de
la raíz de la aorta, con necrosis quística de la media y con el consiguiente
riesgo de rotura de la aorta y, como consecuencia, un fallecimiento fulmi-
nante3, 12.
La hipertensión arterial de origen diverso (nefrourológico, cardíaco y
esencial, entre otros) puede afectar al 40 % de las adultas con síndrome de
Turner y, junto con la deficiencia de estrógenos y la obesidad, contribuir al
desarrollo futuro de una cardiopatía isquémical3.
El tratamiento con hormona de crecimiento podría estar asociado a una
hipertrofia de ventrículo izquierdol4.
ANOMALÍAS NEFROUROLÓGICAS
Entre el 25 y el 40 % de las niñas con ST asocian alguna malformación

estructural nefrourológica. Las más características son: riñón en herradura,
ectopia renal y doble sistema pielocalicial. Otros hallazgos menos frecuen-
tes son la hipoplasia/agenesia y la malrotación renales. Si no se diagnosti-
can precozmente, pueden dar lugar a hidronefrosis e hipertensión reno-
vascular de difícil control médico3, 15.
En el período neonatal se realizarán las correspondientes pruebas de
imagen (ecografía abdominal, urografía de eliminación y otras). Si se de-
muestra la existencia de una malformación, se indicará el seguimiento ne-
frourológico oportuno y se practicarán urocultivos seriados. El control clí-
nico de estas pacientes debe incluir la toma de tensión arterial de forma
periódica. En el caso de que se obtengan cifras por encima del P85, se pro-
cederá a reevaluar la función renall0.
APARATO LOCOMOTOR
La alteración en la estructura ósea es un aspecto definitorio del síndrome

de Turner. Las anomalías óseas se encuentran en más del 50 % de estas pa-
cientes. Entre ellas destacan: cúbito valgo, genu valgo, acortamientos de
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74 G. Bueno Lozano
metacarpianos y metatarsianos, deformidad de Madelung, hipoplasia de

vértebras cervicales, paladar ojival, alteración en la osificación encondral
dentaria y micrognatia3. Sin embargo, desde un punto de vista evolutivo,
merecen especial relevancia la luxación congénita de cadera y las altera-
ciones en la simetría de la columna vertebral (escoliosis, lordosis y cifosis).
La primera debe ser resuelta en los primeros nueve meses por el riesgo de
desarrollar una osteoartritis en etapas posteriores de la vida. En el caso de
las asimetrías de columna, deben de ser especialmente vigiladas en el curso
del tratamiento con hormona de crecimiento, ya que esta última puede ejer-
cer efectos perjudiciales10, 15.
Además, las pacientes con síndrome de Turner son una población de
riesgo para desarrollar osteoporosis en la edad adulta, con la posibilidad
de fracturas patológicas. La mineralización ósea mejora, pero no se nor-
maliza al completo bajo tratamiento con hormona de crecimiento y estró-
genos3, 16.
ALTERACIONES EN LA AUDICIÓN
Las alteraciones en la audición están presentes casi en el 60 % de las pa-

cientes con síndrome de Turner. La mayor parte de ellas se han relacionado
con la malformación craneofacial existente que condiciona la presencia de
pabellones auriculares displásicos y mal rotados con la consiguiente hipo-
ventilación de la trompa de Eustaquiol7. Esto último genera una mayor pre-
disposición a otitis medias durante el período de lactante. Su profilaxis y
tratamiento deben ser precoces para evitar el desarrollo de una hipoacusia
de transmisión10. A pesar de todo, el 58 % de mujeres adultas con síndrome
de Turner presentan sordera neurosensorial y el 25 % de ellas son subsi-
diarias de prótesis auditivasl8.
ALTERACIONES OFTALMOLÓGICAS
Están presentes en más de la tercera parte de estas pacientes. La mayo-

ría de ellas podrían ser explicadas por una anomalía en la cámara anterior
originada por el efecto del linfedema intrauterino. Entre ellas se encuen-
tran: estrabismo, ambliopía, ptosis palpebral, coloboma, microcórnea, glau-
coma congénito y daltonismo. Dichas alteraciones deben ser vigiladas y co-
rregidas antes de los siete años de edad10, 19.
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ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS
Las alteraciones dermatológicas están presentes en casi el 50 % de los

síndromes de Turner. La mayor parte de ellas contribuyen al denominado
fenotipo turneriano. Entre éstas se encuentran: cuello alado, ptosis palpe-
bral y displasia ungueal, las cuales están relacionadas con los efectos com-
presivos del linfedema intrauterino y son subsidiarias de corrección qui-
rúrgica, debiendo sopesarse el riesgo de desarrollar cicatrices queloides
posteriores a la cirugía y que son frecuentes en estas pacientes. Las altera-
ciones dermatológicas que más importancia tienen desde un punto de vista
evolutivo son el linfedema, los nevi y los hemangiomas.
La presencia de linfedema en manos y pies en una recién nacida consti-
tuye un signo orientativo de síndrome de Turner. Suele desaparecer de forma
espontánea en los primeros seis años de vida y reaparecer durante la pu-
bertad cuando se inicia el tratamiento sustitutivo con esteroides sexuales.
En los casos en que su evolución sea tórpida, su resolución puede benefi-
ciarse de la utilización de diuréticos y de drenajes manuales20.
La aparición de nevi de localización preferente en la región dorsal es típica
a partir de la segunda década de la vida. Su presencia se ha relacionado con
un defecto inherente a la cresta neural. Parece que aumentan en número y ta-
maño bajo tratamiento con hormona de crecimiento, pero que el riesgo de in-
volucionar a melanoma es superponible al de la población general21.
Las telangiectasias y los hemangiomas superficiales y profundos son fre-
cuentes en el síndrome de Turner. Cuando se presentan a nivel gastroin-
testinal pueden desencadenar hemorragias digestivas y/o síndromes de ma-
labsorción3.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Entre el 25 y el 30 % de mujeres adultas con síndrome de Turner aso-

cian una enfermedad tiroidea autoinmune22. La hipofunción tiroidea es más
frecuente que el hipertiroidismo, lo cual comporta la necesidad de un des-
pitaje precoz del problema mediante la determinación anual de TSH, T4 li-
bre y anticuerpos antitiroideos, sobre todo en la pubertad.
La enfermedad celíaca está presente en el 8 % de las pacientes con sín-
drome de Turner. Aunque la edad media de presentación de dicha patolo-
gía se encuentra en torno a los 17 años, debe sospecharse su asociación en
toda niña con anemia crónica y velocidad de crecimento enlentecida, aun
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76 G. Bueno Lozano
en ausencia de clínica gastrointestinal23. Menos frecuente (3 %) es la pre-

sencia de una enfermedad inflamatoria intestinal subyacente, aunque debe
de descartarse ante la existencia de una diarrea de origen inexplicable. Otras
enfermedades autoinmunes que se han descrito en pacientes con síndrome
de Turner son la artritis reumatoide, la enfermedad de Addison, el vitíligo
y la alopecia.
Mención aparte merece la enfermedad hepática en forma de hipertran-
saminemia más o menos importante o de síndrome colostático. Está pre-
sente hasta en el 30 % de las pacientes adultas con síndrome de Turner3.
Para algunos autores, el origen del trastorno es autoinmune. Para otros, el
defecto de estrogenización intraútero podría contribuir a una alteración
congénita del mesénquima hepático. En todo caso, la indemnidad de la fun-
ción hepática debe de estar asegurada en el momento de iniciar cualquier
tratamiento medicamentoso3, 10.
ALTERACIONES METABÓLICAS
La obesidad es un hecho importante en las adultas con síndrome de Tur-

ner. Cuando es severa, puede contribuir a empeorar la hipertensión arte-
rial, las funciones cardíaca y hepática y a desarrollar una dislipemia con au-
mento del colesterol y los triglicéridos plasmáticos24. La hiperuricemia
también es frecuente.
Durante la infancia existen dos momentos de riesgo para vigilar el desa-
rrollo de la obesidad: los 5-7 años y la pubertad. La educación nutricional
y la actividad física son primordiales. Asimismo, es aconsejable utilizar grá-
ficas de peso y de talla apropiadas para estas pacientes con el objeto de to-
mar medidas cuando el peso se sitúe próximo al percentil 8525.
Aunque la resistencia a la insulina acompaña a las adultas obesas con
síndrome de Turner, la situación diabética suele ser fácil de controlar a me-
nos que exista una obesidad severa o se asocie a acantosis nigricans. En la
clasificación internacional de la diabetes, el síndrome de Turner está in-
cluido dentro del grupo etiológico «diabetes asociada a síndromes»26.
ALTERACIONES COGNITIVAS
El apoyo psicológico es prioritario en las pacientes con síndrome de Tur-

ner, ya que se han descrito diversas alteraciones en el área de la percepción
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espacial y de la memoria visual. Esto puede condicionar problemas en el

aprendizaje y alteraciones conductuales que deben ser subsanadas de forma
precoz27, 28.
COMENTARIO FINAL
Son muchas las anomalías que se asocian al síndrome de Turner, lo que

condiciona un seguimiento multidisciplinar.
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COMPAG 8 24/3/04 10:52 Página 79
8
Patrones secretorios hormonales
del síndrome de Turner
L. AUDÍ PARERA
Las anomalías endocrinometabólicas que se manifiestan en el síndrome

de Turner afectan a diversos ejes endocrinos y funciones metabólicas (ta-
bla 1).
El eje hipotálamo-hipófiso-gonadal es uno de los que presentan más al-
teraciones objetivables, aunque algunas asociaciones pueden modificarlas
(tabla 2). La deficiente o inexistente secreción de esteroides gonadales por
los restos gonadales disgenéticos provoca que no exista el normal retro-
control negativo del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, de modo que tanto
las gonadotropinas basales como su respuesta a la estimulación con GnRH
están aumentadas en la primera infancia y a partir de la edad puberal1, 2. Las
concentraciones séricas de FSH están aumentadas en el grupo de pacientes
TABLA 1. – Las principales anomalías endocrinometabólicas detectables

en el síndrome de Turner afectan a:
• Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal
• Eje GH-IGF-IGFBP
• Metabolismo hidratos de carbono y lípidos
• Función tiroidea y enfermedades autoinmunes
• Metabolismo óseo
• Función hepática
• Función suprarrenal
79
COMPAG 8 24/3/04 10:52 Página 80
80 L. Audí Parera
TABLA 2. – Anomalías del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en el síndrome

de Turner
Ítems a tener en cuenta en el marco del hipogonadismo hipergonadotropo

que caracteriza al síndrome
• Patrón bifásico de aumento de gonadotropinas

• ¿FSH para screening perinatal? (NO)
• Realizar el diagnóstico antes de la edad puberal
• Inicio de pubertad normal en un 30 %
• Función ovárica residual y 2-5 % de fertilidad espontánea
• Cromosoma Y, producción de andrógenos, gonadoblastoma
• Codificación por asociaciones con:
– Anorexia
– Talasemia mayor
– Tumores hipofisarios
– Panhipopituitarismo
• Discordancias entre gemelos
14
-45, Xo
12 -Anomalías estructurales
del cromosoma X
10 y mosaicos
Plasma
LH 8
ng/ml
(LER 960)
6
4
(2d)
2
(3d) media
de los sujetos normales
A 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Edad (años)
210
-45, Xo
200 --Anomalías estructurales
100 del cromosoma X
y mosaicos
Plasma
FSH 80
60
ng / ml
(LER 869)
40
(3d)
20
10 FIG. 1. – Patrón bifásico de con-
media de los sujetos normales centraciones séricas basales de
gonadotrofinas LH y FSH en pa-
B (2d) 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 cientes con síndrome de disge-
Edad (años) nesia gonadal.
COMPAG 8 24/3/04 10:52 Página 81
Patrones secretorios hormonales del síndrome de Turner 81
con 2 días a 4 años de edad, disminuyen después hasta niveles prepubera-

les normales durante la infancia (entre los 5 y aproximadamente los 10 de
edad) (fig. 1) para aumentar a partir de la edad de inicio de la pubertad
hasta concentraciones similares a las halladas en pacientes agonádicos1. La
evolución de los niveles séricos de FSH sigue pues un patrón bifásico, si-
milar al de las niñas normales, pero con niveles más elevados. Este patrón
no se ve alterado por el tratamiento con GH3. La evolución de las concen-
traciones de LH es similar, aunque las concentraciones son aproximada-
mente entre un tercio y una décima parte de las de FSH. El patrón de evo-
lución de la respuesta de ambas gonadotrofinas al GnRH sigue el mismo
patrón difásico que las concentraciones basales2: antes de los 5 años de edad
la respuesta al GnRH está aumentada, entre los 5 y los 10 años de edad está
menos aumentada y puede llegar a ser similar a la de las niñas normales,
para ser nuevamente y de forma muy marcada elevada. La propuesta rea-
lizada por algunos autores de utilizar la dosificación de las concentraciones
séricas de FSH como método de detección precoz, durante el período neo-
natal, del síndrome de Turner demostró ser poco sensible y fiable debido,
por una parte, al amplio margen de variación en las concentraciones basa-
les de FSH, tanto en la población de niñas normales como en las portado-
ras de síndrome de Turner, y por otra parte debido al hecho de que después
del período neonatal las concentraciones de FSH pueden llegar a ser nor-
males4.
La utilización de métodos más sensibles de inmunoensayo para la cuan-
tificación de gonadotropinas ha permitido, junto con la realización de es-
tudios de secreción integrada, la definición de los patrones secretorios in-
cluso antes de la edad puberal. El estudio de los patrones de secreción
espontánea de LH y de FSH en niñas con síndrome de Turner entre 5 y 17
años de edad5 demuestra que antes de los 9 años ya existe un patrón pulsá-
til para ambas gonadotropinas, aunque más marcado para la LH, con con-
centraciones promedio superiores durante el día; a partir de los 9-11 años
se detecta un aumento muy significativo de las concentraciones y de la am-
plitud de los picos secretorios con una inversión y predominio de mayores
concentraciones durante la noche. Este estudio demostró que ya antes de
la edad puberal el síndrome de Turner presenta un patrón de secreción pul-
sátil de gonadotropinas, desconociéndose los mecanismos de regulación de
las diferencias nictemerales y de su inversión al llegar a la edad de inicio de
la pubertad, aunque ésta no se produzca en la mayoría de pacientes con sín-
drome de Turner. El estudio de Nathwani y cols.6 confirmó la existencia de
patrones secretorios pulsátiles de ambas gonadotropinas antes de la edad
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82 L. Audí Parera
puberal en las niñas con síndrome de Turner, el aumento de dichos patro-

nes al llegar a la edad puberal y el hecho de que las concentraciones tanto
basales como máximas son más elevadas que en las niñas normales, incluso
antes de la edad puberal. Por lo tanto, y en conclusión, el patrón secretorio
no afecta, aunque las concentraciones son más elevadas a cualquier edad.
El grado de disgenesia gonadal es variable, de modo que, sobre todo en
las pacientes con mosaicos que contienen líneas celulares 46,XX, el inicio
de la pubertad parece normal en porcentajes variables según los estudios,
desde 5-10 % hasta un 30 %7. Puede existir una función ovárica residual y
un 2-5 % de pacientes pueden presentar fertilidad espontánea, aunque la
menopausia se presenta después precozmente7-9. Las pacientes que pre-
sentan inicio espontáneo de desarrollo mamario presentan concentracio-
nes basales de LH y de FSH significativamente inferiores a las que no de-
sarrollan pubertad, tanto en edades prepuberales como en el momento de
inicio de este desarrollo10. También, si la inhibina B es indetectable en el
suero de la mayor parte de pacientes con síndrome de Turner, algunas con
concentraciones inferiores de gonadotropinas, llegan a presentar inhibina
B en el suero en edades puberales como marcador de actividad folicular11.
El estudio de biopsias gonadales ha demostrado que la presencia de folí-
culos se relaciona inversamente con las concentraciones de FSH y con el
porcentaje de líneas celulares monosómicas (45,X)12. Es posible que el apa-
rente aumento de incidencia en el desarrollo de pubertad espontánea ob-
servado en pacientes con síndrome de Turner a lo largo de los últimos años
pueda ser debido al hecho de que recientemente se diagnostican más pa-
cientes por su talla baja, aunque no presenten otros estigmas típicos del
síndrome13.
Se han descrito modificaciones en los patrones de gonadotrofinas más
frecuentemente hallados en el síndrome de Turner por la presencia de pa-
tologías asociadas de forma fortuita. Así, por ejemplo, la presencia de una
anorexia nerviosa14, una talasemia mayor15, un tumor hipofisario16 o de un
panhipopituitarismo congénito o adquirido17 pueden conllevar una secre-
ción disminuida de gonadotrofinas y dificultar el diagnóstico de síndrome
de Turner. También se ha descrito que pacientes gemelas univitelinas pue-
den presentar discordancias en cuanto a la afectación del crecimiento y de
la función gonadal18.
Puede existir una discreta hipertrofia de clítoris y concentraciones algo
elevadas de testosterona, sea en el período neonatal o a partir de la edad
puberal, cuando existen células de Leydig debido a la presencia de alguna
línea celular que contenga el cromosoma Y o algunos fragmentos, princi-
COMPAG 8 24/3/04 10:52 Página 83
palmente los que contienen el gen SRY. Es entonces necesario extirpar las
gónadas disgenéticas debido a que, en presencia de SRY, está aumentada
la incidencia de gonadoblastomas. Por ello, en el síndrome de Turner, di-
versos autores recomiendan, aunque en sangre periférica no se detecte nin-
guna línea celular que contenga el cromosoma Y, hacer una detección me-
diante técnica de PCR de la presencia del gen SRY para realizar una
gonadectomía preventiva.
También hay que tener en cuenta que las pacientes con síndrome de Tur-
ner pueden asociar una deficiencia de 21-hidroxilasa con todas las mani-
festaciones inherentes a esta patología19-21.
La adrenarquia se produce a la edad normal (antes de los 10 años) en las
pacientes con disgenesia gonadal por haploinsuficiencia de cromosomas se-
xuales, de forma que aparece el vello pubiano y las concentraciones de
DHEA-S son normales22, 23. Sin embargo, en edades ya puberales, y de forma
constante después de los 15 años, las concentraciones de DHEA, testoste-
rona y androstendiona son inferiores a la normalidad, debido a la ausencia
de secreción gonadal24, 25. El tratamiento prolongado con GH podría au-
mentar la respuesta suprarrenal al ACTH26. Debido al aumento de inci-
dencia de enfermedades autoinmunes en el síndrome de Turner puede exis-
tir un aumento de incidencia de adrenalitis autoinmune (tabla 3).
El retraso del crecimiento constituye, junto con el hipogonadismo hi-
pergonadotropo, uno de los principales síntomas del síndrome de Turner,
incluso quizás el de mayor incidencia, por lo que la talla final alcanzada es
siempre inferior a la talla genética. Por lo tanto, éste ha sido uno de los sín-
tomas sobre los que más se ha investigado y muchos estudios han ido diri-
gidos al eje de la hormona de crecimiento y del IGF-I. En la tabla 4 se re-
sumen los 3 puntos principales sobre los que se han realizado estudios: la
secreción de GH, las concentraciones de IGF-I y de sus proteínas de trans-
TABLA 3. – Función suprarrenal en el síndrome de Turner
• Adrenarquia a la edad normal

• Disociación entre la adrenarquia y la gonadarquia
• Secreción disminuida de andrógenos suprarrenales (DHEA) a partir de la
edad de la pubertad (sobre todo a partir de los 14-15 años)
• Mayor incidencia de adrenalitis autoinmune
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84 L. Audí Parera
TABLA 4. – Eje GH-IGF-IGFBP en el síndrome de Turner
¿El síndrome de Turner se asocia a una deficiente

secreción y/o acción de GH-IGF-I?
• Estudios de secreción de GH
– Respuesta de GH a pruebas de estimulación aguda
– Patrones de secreción espontánea
• Determinación de niveles circulantes de IGF-I, IGFBP
• Estudios in vitro (cultivos de fibroblastos)
– Tiempo de replicación celular
– Respuesta al IGF-I
– Síntesis de IGF-I, IGFBP
• Futuro: acciones de la proteína SHOX y regulación de la expresión del gen
SHOX y de otros genes implicados posiblemente en la haploinsuficiencia
del cromosoma X
porte y la síntesis y acción de IGF-I en fibroblastos de pacientes afectas).

En la actualidad, destaca la investigación sobre el papel de la haploinsufi-
ciencia del gen SHOX como responsable de la disgenesia esquelética que
presenta el síndrome de Turner.
Aunque algunos trabajos describieron que la secreción de GH en el
síndrome de Turner podía estar disminuida y que las concentraciones san-
guíneas de IGF-I eran bajas, la talla corta de estas pacientes no es debida
a una secreción insuficiente de GH. Además de la gran variabilidad en la
respuesta a las pruebas dinámicas de estimulación de la secreción de GH
en cualquier niño o adulto normal, se ha demostrado que después de los
8 años de edad disminuye la amplitud y la frecuencia de los pulsos se-
cretorios de GH27, 28 y que las concentraciones de IGF-I son bajas des-
pués de los 10 años de edad27, pero ello es debido a la deficiencia en es-
teroides gonadales que en la pubertad normal estimulan y aumentan la
secreción de GH. Así, la administración de estrógenos29 y de GH au-
mentan las concentraciones circulantes de IGF-I. En las pacientes que
presentan una respuesta disminuida de la GH a las pruebas de estimula-
ción de la secreción, es concordante el estudio de secreción espontánea
de GH que demuestra unos valores disminuidos de concentración media
y de número y amplitud de los picos secretorios con respecto a controles
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normales prepuberales30, aunque otro estudio detectó que la disminución

de IGF-I y de GH promedio se relacionaba con un aumento en la fre-
cuencia de los pulsos secretorios31. Acorde con los estudios de secreción
espontánea en sangre, se ha demostrado que la excreción urinaria de GH
puede estar disminuida en el síndrome de Turner32. Sin embargo, tam-
bién se ha demostrado que el estado de secreción de GH y las concen-
traciones de IGF-I pueden ser similares a las de niños con talla baja pero
velocidad de crecimiento (VC) normal, y no concuerdan con la velocidad
de crecimiento que está disminuida y es similar a la de niños con VC baja
y disminución de secreción espontánea de GH y de concentraciones san-
guíneas de IGF-I33. Es posible que la fracción de IGF-I biológicamente
activa pueda estar disminuida en el síndrome de Turner. Así, en pacien-
tes adultas se ha demostrado que si bien las concentraciones séricas de
IGF-I total y de IGFBP-3 son similares a las de mujeres control de la
misma edad, la fracción libre de IGF-I está disminuida y la proteólisis de
IGFBP-3 está aumentada, normalizándose la proteólisis de IGFBP-3 bajo
tratamiento con estrógenos y progestágenos, pero no los valores de IGF-
I libre34. Un estudio en el que se cuantificó la GH circulante mediante un
bioensayo demostró que ésta presentaba correlación significativa con los
niveles de IGF-I y no con la GH medida mediante radioinmunoensayo
(RIA) en pacientes con síndrome de Turner; sin embargo, ninguno de es-
tos parámetros guardaba relación con la talla ni con la velocidad de cre-
cimiento35. Algún otro estudio tampoco consiguió detectar anomalías en
la secreción espontánea de GH en pacientes con síndrome de Turner y
edad prepuberal36.
Numerosos autores consideran que no es necesario evaluar la secreción
de GH en el síndrome de Turner, ya que si bien está disminuida en un por-
centaje importante de pacientes, más en relación con la edad y la obesidad,
el nivel de secreción de GH no guarda relación con el patrón de crecimiento
espontáneo ni con la respuesta al tratamiento con GH37-40.
Estudios realizados en fibroblastos procedentes de biopsias de piel de
pacientes con síndrome de Turner han demostrado que la síntesis de IGF-
I y de IGF-II está disminuida, así como la expresión de sus mRNA respec-
tivos y su respuesta a la estimulación por GH y E2 frente a fibroblastos de
controles normales de la misma edad y que, por el contrario, la producción
de IGFBP-3 está aumentada41. Estos datos apoyarían la teoría según la cual
en el síndrome de Turner podrían existir anomalías en la regulación auto-
crina y paracrina del sistema de los IGF y de sus proteínas de transporte,
conllevando como resultado final una disminución en la síntesis y acción de
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86 L. Audí Parera
los IGF, tanto por disminución de su síntesis como por aumento de la pro-
teína de transporte IGFBP-3, con disminución consecuente de la fracción
libre biológicamente activa de IGF-I. También se ha especulado que podría
existir una cierta resistencia a la acción del IGF-I debido a que bajo trata-
miento con GH las concentraciones circulantes en sangre de IGF-I au-
mentan a niveles suprafisiológicos, sin lo cual no se observa efecto sobre
el crecimiento42. Esto sería concordante con los resultados obtenidos en
monocitos y linfocitos de sangre periférica de pacientes con síndrome de
Turner en los que se demostró una disminución en la respuesta a GH y a
IGF-I43, 44 y con estudios anteriores en los que se había descrito que los fi-
broblastos procedentes de piel de pacientes con síndrome de Turner pre-
sentaban un alargamiento significativo del tiempo de replicación45, 46. Sin
embargo, no concuerdan con los resultados obtenidos por Rosenfeld y
cols.47, que obtuvieron en fibroblastos de pacientes con síndrome de Tur-
ner un tiempo de replicación normal, una respuesta normal a la estimula-
ción de la síntesis de ADN por el IGF-I y unas características normales de
unión del IGF-I a su receptor.
Las pacientes con síndrome de Turner presentan una mayor incidencia
de enfermedades autoinmunes, entre ellas las tiroideas, por lo que pueden
presentar tiroiditis y enfermedad de Graves-Basedow, anticuerpos antiti-
roideos, hormonas tiroideas (T4 libre y total y T3) elevadas o disminuidas,
según que presenten hipertiroidismo o hipotiroidismo48-54. La incidencia de
enfermedad tiroidea autoinmune aumenta con la edad y alcanza aproxi-
madamente el 50 % de las pacientes en edades adultas. Por ello, es reco-
mendable controlar los niveles de anticuerpos antitiroideos y de TSH (ta-
bla 5). También está aumentada la incidencia de enfermedad inflamatoria
intestinal.
TABLA 5. – Función tiroidea y enfermedades autoinmunes en el síndrome de Turner
• Anticuerpos antitiroideos
• Tiroiditis
• Hipotiroidismo primario (10-30 %)
• Colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn
• Hemorragias gastrointestinales
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TABLA 6. – Metabolismo de hidratos de carbono y lípidos en el síndrome de Turner
• Sobrepeso y obesidad
• Hiperinsulinismo
• Diabetes tipo 2
• Efecto del tratamiento con GH
• IGFBP-1
• Leptina
• Diabetes tipo 1
En el síndrome de Turner, y sobre todo a partir de una edad peripuberal,

son progresivas las alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono
y de los lípidos (tabla 6). El sobrepeso y la obesidad eventual son constantes
y la resistencia a la insulina es también frecuente, sobre todo después de los
16 años y empeora con la obesidad y el tratamiento con GH55-60. Por lo tanto,
se produce un hiperinsulinismo y la incidencia de diabetes tipo 2 es elevada.
Se ha demostrado que si bien el tratamiento con GH aumenta la secreción
de insulina, ésta se normaliza después de haber finalizado el tratamiento61-65.
Las concentraciones séricas de leptina son significativamente superiores en
las pacientes con síndrome de Turner con normopeso y más aún con obesi-
dad frente a niñas prepuberales con normopeso y con obesidad66. También
las concentraciones de colesterol pueden estar aumentadas, independiente-
mente de la edad y del índice de masa corporal67. También se ha descrito una
mayor incidencia de diabetes tipo 1 (tabla 6).
Se han descrito alteraciones en la función hepática (tabla 7): una mayor
incidencia de colestasis, colangitis y cirrosis hepática68-72. Por ello, es con-
TABLA 7. – Función hepática en el síndrome de Turner
• Control de enzimas hepáticas

• Colestasis, colangitis, cirrosis
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88 L. Audí Parera
TABLA 8. – Metabolismo óseo en el síndrome de Turner
• Marcadores del metabolismo óseo:

– Actividad osteoblástica disminuida (formación)
– Actividad osteoblástica aumentada (resorción)
– Efecto del tratamiento con GH ± oxandrolona
– Efecto del tratamiento con estradiol ± progesterona
• Osteopenia, osteoporosis
veniente controlar los niveles séricos de enzimas hepáticas. En un estudio

realizado en pacientes adultas se demostró que el tratamiento con estróge-
nos disminuía los niveles séricos de enzimas hepáticas73.
Las alteraciones en el metabolismo óseo que presentan las pacientes
con síndrome de Turner son de dos tipos: las precoces inherentes a la dis-
plasia ósea que conlleva, aparte del retraso de crecimiento, una altera-
ción de la estructura ósea todavía mal definida y probablemente debida
a la haploinsuficiencia del gen SHOX y/o de algún otro gen del cromo-
soma X, y las tardías añadidas y provocadas por el déficit de estrógenos
cuando no se instaura un tratamiento sustitutivo adecuado a partir de la
edad puberal74-77. La tabla 8 resume las anomalías del metabolismo óseo
TABLA 9. – Anomalías endrocrinometabólicas detectables en el síndrome de Turner
• Diagnóstico citogenético precoz

– Diagnóstico diferencial y tratamiento del retraso del crecimiento
• Diagnóstico y tratamiento del hipogonadismo hipergonadotropo
• Seguimiento de función ovárica «residual»
• Diagnóstico, tratamiento y seguimiento de alteraciones endocrinometabólicas
asociadas:
– Función tiroidea
– Obesidad, resistencia a la insulina
– Función hepática
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y sus modificaciones por los tratamientos con GH y/o con esteroides se-
xuales.
Para resumir, cabe resaltar los puntos más importantes en el diagnóstico
y tratamiento del síndrome de Turner (tabla 9)78-80: el diagnóstico citoge-
nético debe ser lo más precoz posible con el fin de realizar adecuadamente
el diagnóstico de la causa del retraso de crecimiento y del ulterior hipogo-
nadismo hipergonadotropo. El retraso de crecimiento no es debido prima-
riamente a un déficit en la secreción de GH, pero responde adecuadamente
a un tratamiento con GH en un procentaje importante de pacientes. Debe
instaurarse tratamiento hormonal sustitutivo cuando no existen signos de
desarrollo espontáneo de la pubertad y las gonadotrofinas son elevadas a
partir de la edad puberal; sin embargo, debe hacerse un seguimiento de la
posible función ovárica residual que presenta un porcentaje variable de pa-
cientes. Deben realizarse el diagnóstico, tratamiento y seguimiento ade-
cuados de otras alteraciones endocrino-metabólicas asociadas al síndrome,
tales como sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y
afectación autoinmune de la función tiroidea, digestiva, hepática y pancre-
ática. El seguimiento de la paciente adulta requiere un abordaje multidis-
ciplinario81, 82.
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COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 95
9
Tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en el síndrome
de Turner (ST): aplicación del modelo de crecimiento infantojuvenil
J. POZO, L. SORIANO, J. ARGENTE
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Turner (ST) es el resultado de la ausencia total o parcial

de uno de los dos cromosomas X en alguna o en todas las células del orga-
nismo. Afecta, aproximadamente, a un 3 % de las concepciones de sexo fe-
menino, pero debido a la alta incidencia de abortos, en la actualidad pre-
senta una incidencia de 1:1.500-2.500 niñas nacidas vivas. La monosomía
45,X representa en torno al 50-60 % de los casos y el resto lo conforman
anomalías estructurales del cromosoma X (deleciones, cromosomas en ani-
llo, isocromosomas o mosaicismos)1-3. El ST es la anomalía gonosómica más
frecuente en el sexo femenino.
Las manifestaciones clínicas del ST son el resultado de la ausencia de un
segundo cromosoma X funcionante4, 5. Las pacientes con ST presentan di-
ferentes anomalías físicas (talla baja, disgenesia gonadal y anomalías es-
queléticas), y algunas dificultades cognitivas, si bien la inteligencia media
es normal. La talla baja y la insuficiencia ovárica están presentes en el 95 %
de las pacientes6.
PATRÓN DE CRECIMIENTO EN EL ST
La talla baja fue reconocida desde las primeras descripciones del sín-
drome, en la década de los 307, 8, pero no fue sino hasta 1983 cuando Ranke
95
COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 96
96 J. Pozo y cols.
y cols.9, a partir del seguimiento de 150 pacientes, que no habían recibido

tratamiento hormonal, describieron las características típicas de su patrón
de crecimiento. Estudios posteriores analizaron el crecimiento de estas ni-
ñas aplicando el llamado modelo de tres componentes de Karlberg (in-
fancy-childhood-puberty; infancia-niñez-pubertad), donde el primer com-
ponente es dependiente de la nutrición, el segundo de la secreción-acción
de la GH y, el tercero, de la interacción entre GH y esteroides sexuales10, 11.
Estos trabajos han permitido demostrar que en las niñas con ST, la afecta-
ción de la talla es más precoz de lo que se pensaba inicialmente12, 13. En
efecto, el alejamiento progresivo de los percentiles normales de talla se ini-
cia en el período intrauterino y prosigue a lo largo de la infancia y niñez
tempranas, con una pérdida media de talla a los 3 años de 3 DE13. El pa-
trón de crecimiento característico de las pacientes con ST resultaría de la
afectación de estos tres componentes: a) moderado retraso en el creci-
miento intrauterino y crecimiento lento durante la infancia; b) retraso en
el inicio del componente de la niñez y persistencia del crecimiento lento,
y c) fracaso en el estirón puberal, resultado de la insuficiencia ovárica, con
alargamiento del período de crecimiento hasta finales de la segunda dé-
cada de la vida14.
El resultado final es una talla, relativamente independiente del cariotipo,
que se correlaciona con la de los progenitores y que se sitúa unos 20-21 cm
por debajo de la talla media para las mujeres de su mismo componente ét-
nico (entre 136,7 cm –Japón– y 146,9 cm –Alemania–)15, 16. En el estudio
multicéntrico español, realizado a principios de los años noventa, la talla fi-
nal media a los 21 años fue de 142,9 ± 5,8 cm (–3,6 DE, 20-22 cm por debajo
de la media para la población normal)17. Aunque la talla final media de las
niñas con ST se distribuye, habitualmente, en un estrecho rango, existe una
gran variabilidad entre las pacientes.
A partir de los datos de Ranke y de otros tres centros europeos, Lyon
y cols.18 construyeron unas gráficas de crecimiento específicas para pa-
cientes con ST, expresadas en forma de media y DE para cada edad. Es-
tos autores observaron un fuerte correlación (r = 0,95) entre la talla ini-
cial en DE en el momento del diagnóstico y la talla adulta alcanzada,
independientemente de si la paciente había recibido de forma tardía te-
rapia de reemplazamiento estrogénico y de la edad ósea en el momento
de la primera medición. Por consiguiente, permitían predecir con fiabili-
dad la talla adulta de una niña con ST a partir de su talla a una edad tem-
prana (DE en la edad adulta = DE durante la niñez). Estos resultados,
que han sido posteriormente corroborados por otros autores19, han sido
COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 97
Tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en el síndrome de Turner (ST) 97
de gran importancia, al haber permitido la evaluación de los efectos so-

bre la talla final de diferentes terapias. En la actualidad se dispone de una
serie de curvas de crecimiento específicas para ST adaptadas a diferentes
etnias y nacionalidades con las que comparar el crecimiento de estas pa-
cientes18-23.
ETIOPATOGENIA DEL HIPOCRECIMIENTO EN EL ST
Los mecanismos etiopatogénicos que median el hipocrecimiento en el

ST no están plenamente establecidos. Uno de los mecanismos implicados
es la haploinsuficiencia del gen SHOX (short stature homeobox gen)24. Este
gen, localizado en la región seudoautosómica del cromosoma X (Xp22.33)
e Y (Ypter-p11.2), escapa a la inactivación del X y parece desempeñar un
papel importante en el desarrollo esquelético, ya que su alteración ha sido
implicada en algunas formas de osteocondrodisplasia con talla baja meso-
mélica (discondrosteosis de Leri-Weill y osteocondrodisplasia mesomélica
tipo Langer)25, así como en un pequeño porcentaje de casos de talla baja
idiopática con o sin mesomelia26-28. La haploinsuficiencia del gen SHOX
podría estar implicada no sólo en el hipocrecimiento del ST, sino también
en la mayor afectación del segmento inferior del cuerpo, observada por al-
gunos autores29, y en algunas de las manifestaciones sindrómicas que lo
acompañan (paladar arqueado, desarrollo anormal de las orejas, cubitus
valgus, genu valgus y acortamiento de metacarpianos). Ya que este gen, du-
rante el desarrollo embriológico humano, se expresa predominantemente
en los miembros y en el primer y segundo arcos faríngeos30, se ha sugerido
una segunda región crítica para talla baja en el cromosoma X (Xp11.2-
p22.1)5. El gen candidato para este segundo locus en el Xp es el gen ZFX
(zinc finger linked to X), que codifica una proteína de función aún desco-
nocida.
Las pacientes con ST no muestran deficiencia de GH; sin embargo, el
análisis de los distintos componentes del eje de GH ha mostrado resultados
contradictorios. Así, la respuesta a secretagogos se ha descrito normal31 o
disminuida32, 33. La secreción espontánea de GH se ha descrito normal34
o disminuida35-37. En algunos estudios, la secreción de GH sólo se ha en-
contrado disminuida, respecto a niñas de similar edad, a partir de los apro-
ximadamente 9 años32, 38, lo que se ha atribuido a la ausencia de elevación
de estrógenos en las niñas con ST; no obstante, otros autores no encuentran
esta diferencia en la pubertad39 o no observan diferencias entre niñas con
COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 98
98 J. Pozo y cols.
ST con y sin desarrollo puberal espontáneo o con o sin tratamiento estro-

génico34, 40. Es probable que estas diferencias obedezcan, además de a dife-
rencias metodológicas entre los distintos estudios, a la variabilidad normal
en la secreción espontánea de GH y a la influencia de variables biológicas,
que, como la diferencia de peso entre las niñas con ST y los controles38 o la
ausencia/disminución de esteroides sexuales, determinan modificaciones en
la secreción de GH. Los niveles séricos de GHBP son normales41, así como
los de IGF-I, si bien éstos no parecen experimentar el incremento normal
que acompaña la pubertad31, 42. Por último, otros aspectos del eje de la GH
que se han implicado en el hipocrecimiento de las pacientes con ST son: la
posible existencia de mecanismos de resistencia a la acción de la GH en los
tejidos periféricos43, 44 o el incremento en la proporción de variantes mole-
culares circulantes de GH de peso molecular diferente a 22 kDa45. Estas iso-
formas de GH podrían actuar como agonistas débiles o, incluso, como an-
tagonistas en el receptor de GH propiciando el fallo de crecimiento. En
cualquier caso, y pese a todo lo comentado, el consenso internacional es que
estas pacientes, como grupo, no presentan una deficiencia de GH, por lo
que no estaría indicada la realización de estudios de secreción de GH, a me-
nos que la velocidad de crecimiento que muestren sea inadecuada para las
gráficas de crecimiento específicas para el ST6.
TRATAMIENTO CON GH EN EL SINDROME DE TURNER
Hasta la década de los ochenta, el tratamiento del ST, en lo que se re-

fiere al crecimiento, se limitaba, prácticamente, a la administración, durante
la infancia y adolescencia, de esteroides anabolizantes (estrógenos o an-
drógenos) y a la terapia de reemplazamiento con estrógenos y progestáge-
nos para la insuficiencia ovárica durante la pubertad. El uso de esteroides
anabolizantes (principalmente oxandrolona, Ox) en el ST se remonta a la
década de los sesenta46 y, aunque está claro que son capaces de acelerar ini-
cialmente el ritmo de crecimiento, su capacidad para incrementar la talla
adulta es controvertida, lo que unido a sus potenciales efectos secundarios
(especialmente clitoromegalia, virilización e intolerancia a la glucosa), cues-
tionan su utilización en estas pacientes. Los estrógenos inducen el desarro-
llo puberal, pero no existe ninguna evidencia que demuestre su capacidad
para mejorar la talla definitiva47, 48; por el contrario, su papel, recientemente
demostrado, en el cierre de las epífisis49 y los estudios que demuestran una
reducción de la talla final en las pacientes con ST tratadas precozmente o a
COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 99
dosis altas50 contraindican su utilización como estimulantes aislados del cre-

cimiento.
En los años ochenta la disponibilidad de GH a partir de fuentes biosin-
téticas hizo posible su utilización en un gran número de pacientes y el ini-
cio de estudios estandarizados sobre sus efectos sobre el crecimiento en el
ST. El primero de ellos y que marcó el camino a seguir fue el estudio de Ro-
senfeld51, que fue el primero en demostrar la capacidad de la GH para es-
timular el crecimiento en el ST. En estos últimos 18 años48, 52-79, muchos de
estos trabajos han confirmado la capacidad de la GH, sola o asociada a es-
teroides anabolizantes, para acelerar el crecimiento de las pacientes con ST
(tablas 1 y 2), lo que ha determinado su aprobación para esta indicación en
múltiples países. No obstante, su capacidad para mejorar sustancialmente
la talla final ha sido muy cuestionada79, y sólo los estudios más recientes su-
gieren que, efectivamente, el tratamiento con GH, sobre todo si se inicia
precozmente, sería capaz de mejorar la talla final e incluso de normalizarla
en algunos casos65, 71-73.
Resultados del tratamiento con GH sobre la talla final
La mejor manera de valorar el efecto de la GH en el ST radica en el aná-

lisis de la talla final de las pacientes y, de forma ideal, comparándola con un
grupo randomizado sin tratamiento o con placebo (estudio randomizado y
controlado, RCT)80. Otras formas de valorar los efectos de la GH sobre el
crecimiento adolecen en mayor o menor medida de la fiabilidad necesaria,
incluyendo la comparación con grupos históricos o no randomizados o con
las predicciones de talla obtenidas en el momento del inicio de la terapia
(talla diana, predicciones a partir de la edad ósea, o incluso métodos espe-
cíficos como es el caso, en estas pacientes, de la talla proyectada a partir de
gráficas específicas de crecimiento).
Los estudios sobre el efecto del tratamiento con GH en la talla final del
ST que aportan el mayor nivel de evidencia (RCT) son escasos (tabla 2).
De los tres RCT puestos en marcha, sólo el del grupo canadiense ha publi-
cado, y en forma de comunicación breve74, los resultados de talla final (grupo
control: 141,4 ± 4,7 cm; grupo con GH: 146,2 ± 6,5 cm). Estos valores indi-
can que las niñas con ST tratadas con GH fueron aproximadamente 5 cm
más altas que las no tratadas. El estudio randomizado controlado, doble
ciego y con placebo de Ross y cols., sólo ha publicado resultados sobre los
efectos de la GH sobre la función cognitiva en un subgrupo de pacientes
COMPAG 9
TABLA 1. – Estudios sin grupo control con resultados de talla final en el síndrome de Turner 100
24/3/04
Autor (país) Año n Dosis GH Edad inicio TF ∆ talla en cm

UI/kg/sem. de GH (TF-TP)
10:53
Rocchiccioli (Francia)52 1995 117 0,9 12,9 147,7 3,6

Massa (Holanda)53 1995 45 0,8-1,2 152,3 2,6
Van den Broeck (5 países)54 1995 56 0,5-1 12,9 150,7 2,9
Takano (Japón)55 1995 12 0,5 10,3 145,1 8,1
Página 100
16 1 9,6 144 7
Heinrich (Bélgica) 56 1995 31 0,9 12,2 151,3 8,4
15 0,8 14,9 153,8 6,8
Nilsson (Suecia) 57 1996 17 0,7a 12,2 154,2 8,5
15 0,7b 12,2 151,1 3
Haeusler (Austria) 58 1996 20 0,4-0,6c 11,8 152,9 9,3
Chu (Escocia) 59 1997 26 0,5-0,1 12,5 142,6 0,6
Takano (Japón) 60 1997 15 0,5d 10,3 142,2 4,2
15 1d 9,6 144,3 6,3
Rosenfeld (EE.UU) 61 1998 17e 1,1 9,9 150,4 8,4
43f 1,1 9,9 152,1 10,3
Plotnick (EE.UU) 62 1998 622 1 12,9 148,3 6,4
Carel (Francia) 63 1998 17 0,9 10,2 148,3 5,2
12 0,7-2,1g 11 155,3 10,6
Betts (Reino Unido) 64 1999 52 0,8 10,7 150,8 4,1
Sas (Holanda) 65 1999 10 0,9 7,9 158,8 12,5
10 1,4 8,6 161 14,5
12 1,9 8,1 162,3 16
Ranke (43 países- KIGS-)66 1999 979 0,8 13,1 148 6,7
Van den Broeck (Estudio Europeo) 67 1999 136 0,8 12,9 150,6 4,7
J. Pozo y cols.
COMPAG 9
Cacciari (Italia)68 1999 74h 1 11,7 147,5 4,6

51i 0,5-1 12,4 145,6 1,4
24/3/04
10j 1 10,8 143 1,4

Chernausek (EE.UU)69 2000 26k 1,1 9,6 147 5,1
29l 1,1 9,4 150,4 8,4
10:53
Reiter (EE.UU) 70 2001 344m 1 11,7 149,9 6,3

127n 1 11 148,9 4,6
Ranke (Alemania)71 2002 188 0,9 11,7 152,2 6
Quigley (EE.UU)48 2002 39 0,8 10,5 145,1
60 1,1 11,1 149,9
Página 101
Stahnke (Alemania y Suiza)72 2002 7o 0,6-0,9 11,5 151,7 3,6

15p 0,6-0,9 11,8 155,1 7,9
25q 0,6-0,9 11,7 152,8 6,4
Van Pareren (Holanda)73 2003 19 1 6,5 157,6 11,9
20 1-1,4 6,9 162,9 15,7
21 1-1,4-1,9 6,5 163,6 16,9
TF: talla final; TP: talla proyectada en el momento de inicio del tratamiento con GH
a
Tto: GH + oxandrolona (0,05 mg/kg/día)
b
Tto: GH + oxandrolona (0,05 mg/kg/día)+etinil-estradiol (100 ng/kg/día)
c
Tto: GH + oxandrolona (0,0625 mg/kg/día) o testosterona 5 mg c/2 semanas)+ etinil-estradiol (50 ng/kg/día) a 12,5 a. de EO
d
Tto: GH más de 6 años
e
Tto: GH sola e introducción tardía de estrógenos
f
Tto: GH + oxandrolona (0,0625 mg/kg/día) e introducción tardía de estrógenos
g
Tto: dosis de GH adaptada a la velocidad de crecimiento c/6 meses e introducción tardía de estrógenos (> 4 años de GH)
h
Tto: GH a 1 UI/kg/sem al menos 2 años (en algunos etinil-estradiol u oxandrolona)
i
Tto: GH a 0,5 UI/kg/sem y posteriormente 1 UI/kg/sem menos de 2 años
j
Tto: GH a 1 UI/kg/sem y pubertad espontánea
Tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en el síndrome de Turner (ST)
k
Tto: GH + inducción de la pubertad con estrógenos conjugados a los 12 años de edad
l
Tto: GH + inducción de la pubertad con estrógenos conjugados a los 15 años de edad
m
Tto: GH + inducción de la pubertad
o
Tto: GH sola
p
Tto: GH + oxandrolona (0,1 mg/kg/día el primer año y posteriormente 0,05 mg/kg/día)
q
Tto: GH + oxandrolona transitoriamente
101
COMPAG 9
TABLA 2. – Estudios con grupo control con resultados de talla final en el síndrome de Turner 102
24/3/04
Referencia Grupo control Intervención Participantes Talla final (TF)

Dosis EC media inicio (rango)
10:53
RCT Randomizado
CGHAC, 199874 GC randomizado GH vs no tratamiento GH: 40; no tratamiento: GH: 146,2 ± 6,5 cm
Canadá GH: 0,3 mg/kg/sem 29 No tratamiento: 141,4
Página 102
(6 dosis). (7-13 años) ± 4,7 cm

Etinil-estradiol: 2,5 µg/día
(inicio: 13 años)
Rosenfeld, 199075 GC randomizado GH vs no tratamiento vs GH: 17; Ox: 19; GH + Sólo VC (12-20 m.):
EE.UU. Ox vs GH+Ox Ox: 17 GH: 6,6 ± 1,2 cm/años
Met-GH: 0,125 mg/kg/sem No tratamiento: 18 Ox: 7,6 ± 1,5 cm/años
(3 dosis), 9,3 años (4,7-12,4 años) GH+Ox: 9,8 ±
i.m. 1,4 cm/año
Ox: 0,125 mg/kg/día No tratamiento: 3,8
GH + Ox: dosis iguales ± 1,1 cm/años
Ross, 199781 GC randomizado GH vs placebo GH: 20; placebo: 20 En proceso
EE.UU. GH: 0,3 mg/kg/sem 9,9 años GH y 9,3 años
(3 dosis), s.c. GC
(5-11,9 años)
No RCT No randomizado
76
Dacou-Voutetakis, 1998 Rechazo de GH vs no tratamiento GH: 35; No tratamiento: GH: 146,1 ± 6,6 cm
Grecia tratamiento o falta GH: 0,23 mg/kg/sem 27 No tratamiento: 144
de GH (5-7 dosis), s.c. GH: 12 ± 1,8 años ± 6,1 cm
J. Pozo y cols.
COMPAG 9
Edad de administración. No tratamiento: 12,4

24/3/04
E: 15,6 ± 1,3 años (GH) y ± 3,3 años

14,2 ± 1,8 años (no
tratamiento)
10:53
Hochberg & Zadik 199977 Rechazo de GH vs no tratamiento GH: 35; no tratamiento: GH: 147,3 ± 4,9 cm
Israel tratamiento GH: 8,2 mg/m2/sem. 27 No tratamiento: 142,9
(7 dosis), s.c. ± 5,1 cm
Edad admón. E (etinil- GH: 10,7 ± 1,4 años
estradiol): ≥ 2 años después No tto: 10,7 ± 1,4 años
Página 103
de iniciada GH (EC ≥
12 años); 13,4 ± 0,8 años
(GH) y 13,2 ± 1 años (no
tratamiento)
Pasquino, 199678 Retrospectivamente GH vs no tratamiento GH: 18; no tratamiento: GH: 147,6 ± 7,3 cm
Italia clasificado por EC, GH: 0,17 mg/kg/sem un 18 No tratamiento: 142,2
EO y cariotipo año y 0,33 mg/kg/sem. GH: 13 ± 2 años ± 4,9 cm
posteriormente (6 dosis) No tratamiento: 12,8
± 1,6 años
Taback, 199679 Rechazo de GH vs no tratamiento GH: 17; no tratamiento: GH: 148 cm
Canada tratamiento GH: 0,35 mg/kg/sem 14 No tratamiento:
(6 dosis), s.c. GH: 10,2 años (4,2-11,8 140,7 cm
Edad de administración. años)
Tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en el síndrome de Turner (ST)
E: decidido caso por caso No tratamiento: 10,3 años

(3,3-11,8 años)
RCT: Estudio randomizado y controlado; GC: grupo control; EC: edad cronológica; EO: edad ósea; VC: velocidad de crecimiento;
E: estrógenos.
103
COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 104
104 J. Pozo y cols.
con ST81, sin resultados hasta ahora, ni siquiera preliminares, de los efectos
sobre la talla final. El estudio pionero de Rosenfeld, iniciado en 1983, dife-
renciaba, además del grupo control, 3 grupos de tratamiento75, según reci-
bieran sólo Ox (0,125 mg/kg/día), sólo GH (0,125 mg/kg/3 veces a la semana)
u Ox + GH, pero sólo mantuvo las características de RCT durante los pri-
meros 12-24 meses, por lo que sus resultados no aportan talla final, sino úni-
camente velocidad de crecimiento (grupo control –0,1 ± 1; grupo con GH
+ 3,1 ± 1,2; grupo Ox + 4,4 ± 1,8; grupo GH + Ox + 6,6 ± 1,2). En la segunda
fase del estudio el grupo con GH continuó con ella (0,375 mg/kg/semana en
7 dosis) y el resto, incluido el grupo control, recibieron GH+Ox (0,375 mg/
kg/semana y 0,0625 mg/día, respectivamente). La inducción de la pubertad
con estrógenos conjugados (0,3 mg/día) se inició a una edad mínima de 14
años y tras al menos 3 años de permanencia en el estudio. En 199861, los re-
sultados de talla final fueron publicados, demostrando que el 94 % de las
pacientes superaron su talla adulta proyectada; la talla media adulta del
grupo tratado sólo con GH fue de 150,4 ± 5,5 cm y la del grupo tratado con
GH + Ox de 152,1 ± 5,9 cm.
Otros cuatro estudios publicados76-79, que incluyen grupo control de pa-
cientes sin tratamiento, aportan evidencia adicional de los efectos de la
GH sobre la talla final en el ST (tabla 2). En estos estudios, la talla final
de las niñas tratadas con GH fue aproximadamente 4-5 cm mayor que la
de las niñas no tratadas, aunque con considerables variaciones individua-
les. En el estudio de Dacou-Voutetakis y cols.76, la diferencia entre ambos
grupos fue sólo de 2,1 cm, no alcanzando significación estadística, mien-
tras que en el de Taback y cols.79 la ganancia final de talla fue mucho ma-
yor, de aproximadamente 7 cm. Es posible que estos resultados subesti-
men los efectos de la GH sobre la talla final, ya que, en todos ellos, la edad
a la que se inició el tratamiento con GH fue muy tardía (10-13 años). De
hecho, varios estudios recientes sugieren que el objetivo de una talla igual
o superior a 150 cm es alcanzable para muchas de las pacientes y que los
factores críticos para ello serían, además de factores individuales de res-
puesta al tratamiento, la dosis de GH63, 65, 73 y el número de años de tra-
tamiento previos a la estrogenización63, 69, 70. En este sentido, Chernausek
y cols. (69) han descrito una simple ecuación, según la cual «la ganancia
de talla (cm) = 2,1 × n.º de años en tratamiento con GH previos a la es-
trogenización».
Otros estudios han analizado la talla final alcanzada por estas pacientes
tras tratamiento con GH (tabla 1); sin embargo, la ausencia de un adecuado
grupo control reduce su poder de evidencia, y la variabilidad en las carac-
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terísticas de las pacientes incluidas en ellos (número, edad y talla al inicio

del tratamiento con GH, pubertad espontánea o inducida, etc.) y la varia-
bilidad en la metodología empleada (tipo de estudio, comparación y análi-
sis de resultados, dosis de GH, edad y pauta de inducción de la pubertad,
empleo o no de oxandrolona, entre otros) dificulta sobremanera la compa-
ración y evaluación de sus resultados. Por ello, en la actualidad se está lle-
vando a cabo un metaanálisis que, probablemente, permita clarificar algu-
nos de los puntos oscuros respecto a las pautas más adecuadas de utilización
de la GH en estas pacientes82.
Pautas recomendadas para el tratamiento con GH en el ST
Hasta que los resultados de los estudios comentados estén disponibles,

parece adecuado seguir las recomendaciones recientemente publicadas
por un comité de expertos reunidos en Nápoles durante el V Simposio In-
ternacional sobre el Síndrome de Turner en marzo de 20006, que actuali-
zaron las ya publicadas en 199483, como consecuencia de los nuevos co-
nocimientos adquiridos. Tales recomendaciones, pueden resumirse como
sigue:
1. Inicio del tratamiento con GH. Debe considerarse tan pronto como la ta-
lla de la paciente caiga por debajo del 5.º percentil para las gráficas de
crecimiento de niñas normales, preferentemente de su misma etnia. El
seguimiento se realizará con curvas de crecimiento específicas para el ST
y, cuando sea posible, también específicas para su grupo étnico o nacio-
nalidad18-23. El tratamiento puede iniciarse en torno a los dos años de
edad, si bien la experiencia terapéutica a estas edades es escasa, debiendo
ser controlada por un pediatra endocrinólogo.
2. Dosis. Se recomienda una dosis inicial de 0,05 mg/kg/día (0,15 UI/
kg/día; 1 UI/kg/semana); no obstante, debería individualizarse en fun-
ción de la edad del paciente, grado de afectación de la talla y respuesta
clínica (velocidad de crecimiento en el primer año de tratamiento)63, 71,
73, 84
. En este sentido, el desarrollo de modelos de predicción de la res-
puesta a la GH podría ser de ayuda en la elección de la dosis individual85.
Algunos estudios sugieren que dosis superiores a la recomendada po-
drían mejorar los resultados de talla final sin un aparente incremento de
los efectos secundarios63, 65, 73; no obstante, debe tenerse en considera-
ción que las consecuencias a largo plazo de concentraciones séricas su-
COMPAG 9 24/3/04 10:53 Página 106
106 J. Pozo y cols.
prafisiológicas de IGF-I, frecuentemente observadas en estas pacientes,

son desconocidas86-88.
3. Empleo de cotratamientos
Oxandrolona. En niñas con una edad inferior a 9-12 años, el trata-
miento debería iniciarse sólo con GH, monitorizando la respuesta en in-
tervalos de 3-6 meses y valorando el incremento de la dosis de GH si la
respuesta terapéutica no es adecuada. En niñas mayores de 9-12 años,
o por encima de 8 años en las que la terapia se inicie cuando su talla se
encuentra lejos del 5.º percentil de las curvas normales de crecimiento,
se debe considerar la posibilidad de asociar a la GH un esteroide no aro-
matizable a estrógenos, como la oxandrolona, a dosis no superiores a
0,05 mg/kg/día57, 61, 72. El empleo de oxandrolona siempre se hará aso-
ciado a la GH y exige vigilar cuidadosamente la posibilidad de una rá-
pida aceleración de la maduración ósea y la aparición de efectos secun-
darios, especialmente aumento del tamaño del clítoris, virilización e
intolerancia a la glucosa46. Los datos disponibles no apoyan el uso de
estrógenos como cotratamiento estimulante del crecimiento, ya que los
estrógenos empleados para la inducción de la pubertad inducen tam-
bién el cierre de las epífisis y son el factor limitante del crecimiento óseo
longitudinal47-49.
Estrógenos. Por lo expresado anteriormente, los estrógenos no deben
emplearse como cotratamiento para estimular el crecimiento. Por ello,
el momento de inducir el desarrollo puberal debe ser valorado al objeto
de minimizar cualquier efecto negativo sobre la talla final50.
4. Duración del tratamiento con GH. Se mantendrá hasta que se alcance
una talla satisfactoria o hasta que la edad ósea sea mayor de 14 años y la
velocidad de crecimiento en el último año inferior a 2 cm6.
5. Inducción de la pubertad. Alrededor del 30 % de las pacientes con ST
inician espontáneamente el desarrollo puberal y un 2-5 % alcanzan re-
glas regulares1, 89; sin embargo, en la mayoría de los casos el desarrollo
puberal es tardío y es seguido de insuficiencia ovárica progresiva y pre-
coz. Las niñas con ST y ovarios funcionantes deberían recibir terapia con-
traceptiva y consejo genético90. En cualquier caso, debe vigilarse la fun-
ción ovulatoria (mediciones de LH y FSH), ya que un patrón
perimenopáusico puede determinar hiperplasia endometrial91.
Cuando la terapia estrogénica es necesaria para inducir el desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios, es preferible el empleo de estró-
genos naturales, inicialmente a dosis bajas (1/4-1/6 de la dosis de susti-
tución del adulto), que se incrementarán gradualmente (en intervalos de
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3-6 meses), al objeto de imitar en lo posible el ritmo normal de desarro-

llo puberal y alcanzar un desarrollo puberal completo en un período de
2-3 años1, 6. La dosis se debe ajustar en función de la respuesta (estadio
de Tanner, edad ósea y volumen uterino). Un progestágeno debería ser
añadido si se produce sangrado vaginal o tras 12-24 meses de terapia es-
trogénica para proteger el útero de la hiperplasia endometrial e inducir
ciclos mensuales.
El momento de inducir la pubertad debe ser valorado individualmente
en función de talla alcanzada, expectativas de talla, historia familiar de
desarrollo puberal y deseos de la paciente50. Antes de iniciar la terapia
estrogénica debe excluirse la posibilidad de un retraso espontáneo en el
desarrollo puberal (niveles séricos de gonadotropinas)6. En general,
desde un punto de vista psicológico, sería deseable inducir el desarrollo
puberal a una edad normal92. Es posible que el inicio del tratamiento con
GH a edades más precoces permita normalizar la talla antes e inducir la
pubertad a una edad normal65, 70, 77, pero, habitualmente, la expectativa
de talla final está comprometida y la terapia estrogénica debe ser retra-
sada por encima de los 12 años de edad (preferiblemente alrededor de
los 15 años) para mejorar la talla final63, 69, 70.
Posibles efectos secundarios del tratamiento con GH en el ST
El tratamiento con GH en el ST se ha demostrado seguro y eficaz hasta

la fecha93, 94; no obstante, una serie de efectos secundarios han sido comu-
nicados en pacientes con ST, incluyendo edema y linfoedema95, hiperten-
sión intracraneal idiopática o seudotumor cerebri96, empeoramiento de es-
coliosis previa95, hipertransaminasemias transitorias97, crecimiento de nevus
melanocíticos98, epifisiólisis de la cabeza femoral99, elevación de la insuli-
nemia pre y posprandial (se normaliza tras la finalización del tratamiento
con GH)100 y modificaciones de las proporciones corporales (aumento del
tamaño de los pies)101. Un motivo de preocupación son las posibles reper-
cusiones, especialmente el desarrollo de tumores, de la presencia de nive-
les suprafisiológicos de IGF-I en plasma, derivados de la utilización de do-
sis farmacológicas de GH86-88.
La asociación de cáncer y síndrome de Turner es menos evidente que en
otras anomalías congénitas (anemia de Fanconi, enfermedad de Hodgkin,
síndrome de Bloom, síndrome de Down, entre otras); sin embargo, Hasle
y cols.102 demostraron la existencia de cinco casos de cáncer de colon entre
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108 J. Pozo y cols.
597 pacientes con ST, aunque se requieren más series que puedan corrobo-
rar este hecho. Un estudio reciente de Swerdlow y cols.103 no encuentra un
incremento en la incidencia de cáncer en estas pacientes. Blatt y cols.104, en
un estudio efectuado en 394 pacientes con ST, concluyeron afirmando que
estas pacientes tienen predisposición al desarrollo de neuroblastomas y tu-
mores relacionados. Además, aquellas en las que existe la presencia de cro-
mosoma Y en su genoma presentan un factor de riesgo para el desarrollo
de gonadoblastomas105.
Aunque son muchas las pacientes con ST tratadas internacionalmente
con GH, el riesgo adicional de padecer tumores no está determinado. No
obstante, es preciso efectuar un seguimiento estrecho de estas pacientes.
Recientemente, Swerdlow y cols.106 han presentado datos sobre el riesgo de
padecer cáncer pacientes que fueron tratados con hormona de crecimiento
en una cohorte británica entre 1959 y 1985, apreciando un incremento sig-
nificativo de cáncer de colon, si bien no se dispone de datos rigurosos para
poder efectuar una afirmación entre una eventual asociación de cáncer de
colon y pacientes tratados con GH, incluyendo las pacientes con síndrome
de Turner107, aunque el incremento en los niveles de IGF-I podría, con el
tiempo, incrementar el riesgo de cáncer de colon88. La Sociedad Europea
de Endocrinología Pediátrica (ESPE) ha iniciado ya un estudio internacio-
nal destinado a analizar si existe un incremento en el riesgo de padecer cán-
cer de colon las pacientes con ST que reciben o recibieron tratamiento con
hormona de crecimiento biosintética.
CONSIDERACIONES FINALES
El síndrome de Turner es la anomalía gonosómica más frecuente en el

sexo femenino. El hipocrecimiento, la insuficiencia gonadal y el compo-
nente de displasia esquelética son sus rasgos clínicos más comunes. Su talla
baja se explica por la existencia de un retraso del crecimiento intrauterino
moderado, un enlentecimiento del crecimiento en la infancia y un fracaso
en el estirón puberal debido a su disgenesia gonadal. No obstante, los me-
canismos etiopatogénicos responsables aún permanecen sin aclarar, si bien
la haploinsuficiencia del gen SHOX y otros hipotéticos genes en el brazo
corto del X podrían explicarlos, al menos en parte.
Pese a que, en esencia, son pacientes sin deficiencia en la secreción de
GH, el tratamiento con esta hormona aplicado desde la década de los
ochenta nos ha hecho aprender que pueden mejorar su talla final, en parti-
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cular si se inicia precozmente y a la dosis de 0,05 mg/kg/día. Los estrógenos

no deben ser nunca un elemento terapéutico promotor del crecimiento fí-
sico, sino terapia para la inducción de la pubertad y tratamiento del hipo-
gonadismo, asociados a progestágenos. Aún es un tema de discusión el em-
pleo de esteroides no aromatizables como la oxandrolona (0,05 mg/kg/día)
asociados al tratamiento con GH.
Aún se ignora si el empleo de GH en pacientes con ST podría incre-
mentar el riesgo de padecer procesos neoplásicos, en particular cáncer de
colon. No obstante, la presencia de niveles plasmáticos muy elevados de
IGF-I cuando estas pacientes se encuentran en tratamiento con GH, re-
quiere efectuar una vigilancia muy estrecha en su presente y en su futuro.
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COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 117
10
Inducción puberal en el síndrome de Turner.
Tipos de indicación: acciones e inconvenientes
R. CAÑETE ESTRADA
INTRODUCCIÓN
Las pacientes afectas de síndrome de Turner (ST) se caracterizan por di-

ferentes aspectos fenotípicos, entre los que no suelen faltar la talla baja y la
insuficiencia gonadal. Por ello en el tratamiento del ST hay que distinguir
tres etapas: prepuberal, puberal y pospuberal1.
La depleción de los folículos primordiales es la principal razón por la que
las mujeres afectas de ST se les produce el fallo ovárico. Las células de la
cresta gonadal, en el desarrollo embrionario, presentan una evolución nor-
mal hasta los tres meses de la vida fetal. Los genitales internos incluyen las
trompas de Falopio, útero y vagina, como representantes de la persistencia
de los conductos müllerianos paramesonéfricos. Hacia la mitad del segundo
semestre se produce una atresia de los ovocitos y se desarrolla una fibrosis
progresiva del estroma, de tal forma que el ovario muestra apariencia de
cintillas de tejido conjuntivo. Este proceso se puede continuar los primeros
meses de la vida posnatal.
Sin embargo, el proceso del fracaso ovárico puede ocurrir más tardía-
mente y ser suficiente para presentar una función ovárica residual capaz
de iniciar pubertad espontánea, con moderado brote y estirón de creci-
miento. Algunos autores establecen que 16,1 % muestran un desarrollo
puberal completo alcanzando la menarquia a los 13,2 años de media, con
edad ósea de 12,9 años. Algunas de estas pacientes presentan ciclos regu-
lares hasta 10 años después de la primera regla, pero en la mayoría se pro-
117
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 118
118 R. Cañete Estrada
duce amenorrea secundaria y en otras ciclos menstruales irregulares2. Otros

consideran que sólo el 5-10 % alcanzan la menarquia espontánea1,3. Se ha
descrito posibilidad de fertilización y embarazos espontáneos hasta en el
3,6 % de las que alcanzan la pubertad espontánea4, asumiendo las posibles
complicaciones derivadas de pérdidas fetales, anomalías cromosómicas
(trisomía 21) por no disyunción durante la división meiótica y malforma-
ciones4. Sin embargo, debido a la progresiva e inevitable desaparición de
la función gonadal, estas pacientes producirán sin tratamiento una meno-
pausia precoz5.
No obstante, la mayoría de las pacientes afectas de ST no alcanzan el de-
sarrollo puberal, por lo que hay que provocarlo.
Al nacimiento, en las niñas normales el eje hipotálamo-hipófisis-gona-
dal suele estar activado, mostrando niveles de FSH elevados que suele per-
manecer así durante el primer mes de vida, al cabo del cual baja a cifras pre-
puberales, mientras que las niñas afectas de ST permanecen altos hasta los
2-4 años. Estas concentraciones elevadas de FSH pueden indicar que el ova-
rio no funcionará de forma adecuada en la edad de la pubertad5.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
El fin de la inducción de la pubertad es intentar hacer el cambio de la ni-

ñez a mujer normal o lo más parecido a la normalidad, aprovechando el má-
ximo potencial de crecimiento, para proporcionar mayor talla adulta y evi-
tar el riesgo de cáncer uterino.
OPTIMIZACIÓN DE TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN EL ST
La secreción de estrógenos durante la pubertad normal tiene un efecto

sobre el crecimiento a través del aumento de la secreción de hormona de
crecimiento y asimismo sobre el cartílago de crecimiento. Se ha podido com-
probar que los estrógenos inducen un efecto bifásico sobre el crecimiento,
estimulándolo con dosis muy bajas pero inhibiéndolo con dosis altas6. Por
ello, hay un numeroso grupo de factores que deben entrar en consideración
para el tratamiento óptimo con hormonas sexuales en el ST y que se pue-
den resumir: edad de administración, asociación con hormona de creci-
miento, indicadores biológicos, estrógeno administrado en forma de estró-
genos equinos conjugados y asociados o no con medroxiprogesterona o
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 119
Inducción puberal en el síndrome de Turner. Tipos de indicación 119
acetato, tipo de estrógeno a administrar, metabolismo y vías de absorción,

y finalmente la dosis prescrita teniendo en cuenta el efecto bifásico ante-
riormente descrito.
Consideraciones fisiológicas sugieren que generalmente la progesterona
suele ser innecesaria en la inducción de la pubertad, porque no es secretada
por el ovario de forma sustancial hasta que no se ha formado el cuerpo lú-
teo después de la ovulación, y a menudo los ciclos menstruales son anovu-
latorios durante los 2 primeros años después de la menarquia6.
La inducción puberal en las pacientes afectas de ST debe ser individua-
lizada tratando de conseguir el máximo crecimiento, posibilidades de ferti-
lidad, buen desarrollo del esquema corporal, aumento del pico de masa ósea
y valoración psicológica.
EDAD
No existe acuerdo universal respecto a la edad en la que se debe comenzar

la estrogenización, habiendo múltiples opiniones, e incluso se postula ini-
ciar el desarrollo puberal cuando se haya producido la unión de las epífisis,
salvo que la niña lo solicitase antes, pero de esta forma, si bien se conse-
guiría el máximo crecimiento en talla, no se alcanzaría el pico máximo de
mineralización ósea, lo que puede conducir a osteopenia.
La mayoría de autores concluyen que la edad de inducción puberal puede
establecerse entre 12 y 15 años, dependiendo de la edad ósea, densidad mi-
neral ósea, talla conseguida hasta entonces y valoración psicológica de la
paciente7-9.
La acción de los estrógenos sobre la maduración ósea es más potente si
ésta es inferior a 10 años10 y se preconiza comenzar el tratamiento con es-
trógenos entre 11 y 12 años de edad ósea, aunque no existe acuerdo uná-
nime, con dosis bajas que se aumentarán progresivamente, para completar
la feminización en dos o tres años6, 11.
ASOCIACIÓN CON HORMONA DE CRECIMIENTO
La hormona de crecimiento junto con los estrógenos tienden a normali-

zar la talla adulta de las pacientes con ST. Con los estrógenos se induce la
pubertad, existiendo varias pautas de administración de GH, especialmente
en aquellas pacientes a las que se le ha administrado un régimen de GH de
al menos 7 años12.
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 120
En pacientes con síndrome ST con diagnóstico tardío es preferible ha-

cer tratamiento con GH o con GH más oxandrolona al menos durante 2
años previamente al tratamiento con estrógenos, aunque en algunos casos
no sea posible posponer la inducción puberal, por lo que siempre, como se
ha expuesto, hay que individualizar cada paciente por el compromiso que
pueda existir entre la talla final y el desarrollo puberal13, 14.
INDICADORES BIOLÓGICOS DE LA INSUFICIENCIA OVÁRICA
Es importante determinar los signos que acompañan a la insuficiencia ová-

rica. Ya se ha mencionado la evolución bifásica de la FSH y LH en las niñas
normales y en la paciente con ST. La respuesta hipofisaria a la estimulación
del factor liberador de gonadotropinas hipofisarias sigue igualmente un pa-
trón bifásico. Así, pues, se pueden encontrar niveles normales de gonado-
tropinas tanto basales como tras estímulo con GnRH en estas niñas entre los
4 y 10 años de edad. El aumento de las gonadotropinas durante la adoles-
cencia es debido a una mayor amplitud e intensidad y no a una mayor fre-
cuencia de los pulsos15. La adrenarquia aparece con normalidad en las niñas
con ST. Se encuentra aumento significativo de testosterona y dehidroepian-
drosterona a partir de los 9 años de edad, igual que en la población normal,
pero de menor intensidad. La aparición de vello púbico se produce, por lo ge-
neral, un poco más tarde que en las niñas normales, no sólo en relación con
la edad ósea, sino también con la edad cronológica.
Las inhibinas son glucoproteínas heterodímeras compuestas por una sub-
unidad a y una subunidad b. Ésta existe en dos isoformas diferentes, bA y
bB, y los dímeros formados se denominan, respectivamente, inhibina A
y B. Se sintetizan y secretan por el ovario en respuesta a la estimulación por
las gonadotropinas: la inhibina A principalmente durante la fase folicular
por las células de la granulosa del folículo ovárico y la inhibina B funda-
mentalmente durante la fase luteínica.
Las concentraciones de inhibina A son indetectables en niñas prepube-
rales, aumentan progresivamente a medida que avanza la pubertad y pre-
sentan niveles máximos en la mujer adulta. Los niveles séricos de la inhi-
bina B son bajos en las niñas prepuberales y se incrementan hasta un pico
máximo que coincide con el estadio IV de Tanner, momento a partir del
cual comienzan a descender.
Estas inhibinas son producidas en las gónadas bajo la influencia de FSH
hipofisaria, participando en los mecanismos de retrocontrol de su regula-
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 121
ción, por lo que las inhibinas A y B tienen la capacidad de suprimir la se-

creción de FSH, tanto por los datos obtenidos in vitro como por estudios in
vivo en animales16, 17.
En la práctica clínica diaria la inhibina A y B pueden ser marcadores can-
didatos para la evaluación de la función ovárica en pacientes con síndrome
de Turner, junto con los niveles de FSH, LH, estadio puberal y asimismo la
composición corporal, todas ellas variables que deben ser determinadas18.
El estudio del desarrollo uterino en el ST con ecografía pélvica y/o con
tomografía computarizada, tanto en fase prepuberal, en pacientes con pu-
bertad espontánea con o sin menarquia, como en la administración de estró-
genos, es imprescindible, puesto que facilita información sobre la presencia
o no de ovarios con morfología normal o no, tamaño, forma y relación
cuerpo/cérvix uterino y también del crecimiento del útero en relación con la
administración de estrógenos y otros signos puberales como el desarrollo ma-
mario19.
ASOCIACIÓN O NO CON MEDROXIPROGESTERONA

O ACETATO
A menudo la administración de estrógenos a las pacientes con ST a las

que se le está desarrollando la pubertad produce metrorragias que pueden
ser obviadas con medroxiprogesterona (véase más adelante).
TERAPIA ESTROGÉNICA
Se comenzará la inducción puberal con el aporte exógeno de estrógenos,

de los que hay varios productos comerciales y diversas pautas.
Los efectos de la terapia estrogénica se proyectan sobre el desarrollo de
los caracteres sexuales secundarios, la consecución de la masa ósea y la ac-
tuación sobre el crecimiento para conseguir la talla adulta. Los estrógenos
estimulan el aumento del desarrollo mamario, el crecimiento intrauterino
y la proliferación del endometrio, que pueden ser valorados mediante eco-
grafía y otros métodos.
Se debe intentar reproducir una pubertad normal en cuanto al tiempo,
duración y progresión de los caracteres sexuales secundarios hasta finalizar
en estadio IV-V de Tanner e iniciar la menarquia y las hemorragias cíclicas
menstruales.
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 122
Dosis elevadas de estrógenos, con incremento en períodos cortos de

tiempo, pueden originar gran pigmentación de la areola mamaria y mamas
puntiagudas, que pueden ser susceptibles de intervención con cirugía plás-
tica, por ello se recomienda iniciar dosis bajas, aumentándolas cada seis
meses, para posteriormente pasar a dosis cíclicas asociadas a progestáge-
nos11.
Son múltiples y controvertidas las publicaciones de la actuación que tie-
nen los estrógenos sobre el crecimiento. Administrados en dosis bajas en
fase prepuberal, la mayor parte de las publicaciones concluyen que durante
el primer año aumentan la velocidad de crecimiento, pero se acompañan de
aumento de la edad ósea superior a un año, por lo que el pronóstico de cre-
cimiento empeora, constituyendo un efecto adverso sobre el mismo20. Po-
siblemente, utilizando métodos ultrasensibles para la medición de sus ni-
veles a diferentes edades21, 22, podrían administrarse a estas dosis, lo cual es
positivo para la altura.
INFORMACIÓN
El tratamiento debe hacerse tras consentimiento informado del padre,

madre o tutor y de la niña si tiene más de 12 años.
Es preceptivo informar previamente de los efectos esperados. Se adver-
tirá que la dosis inicial de estrógenos es muy baja, por lo que los cambios
(aumento del desarrollo mamario) no suelen comenzar a observarse hasta
el segundo semestre o al final del primer año. Puede haber respuestas indi-
viduales y asimismo una sensibilidad especial a los estrógenos6, 11.
CONTROLES
Cada 3-6 meses: talla, peso, velocidad de crecimiento, estadio de desa-

rrollo puberal, tensión arterial, FSH, LH y estradiol en sangre.
Cada 12 meses: ecografía pélvica, edad ósea, transaminasas hepáticas,
estudio de lípidos (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, Apo
A1, ApoB), curva de tolerancia a la glucosa, estudio de coagulación, fibri-
nólisis y controlar la posibilidad de aparición de tumores estrogénicos de-
pendientes1. La tolerancia a la glucosa está más en relación con el trata-
miento con dosis altas de GH que los estrógenos, siendo por lo general
reversible después de la suspensión de la GH23.
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 123
Los exámenes ginecológicos no tiene por qué realizarse durante la in-

ducción de la pubertad, excepto que se produzca sangrado irregular que no
pueda ser controlado.
En caso de que aparezca pubertad espontánea, que se puede observar si
no se eleva suficientemente la FSH, no es preciso realizar tratamiento es-
trogénico, porque puede tener efectos negativos sobre la talla final. Re-
cientemente, laboratorios en que puedan determinarse los niveles de inhi-
bina A y B pueden ayudar a establecer la funcionalidad ovárica, total o
parcial, que induzca el desarrollo de pubertad espontánea17, 18; en caso de
duda de la función del ovario, se puede realizar el test de LHRH.
La osteopenia o la osteoporosis moderada es un factor común en las
pacientes con síndrome de Turner24, y se debería controlar la densidad
mineral ósea al inicio del tratamiento estrogénico, pero especialmente
después de la menarquia, cuando se realiza la terapia sustitutiva con es-
trógenos y gestágenos, bien con absorciometría de rayos X con doble
energía o con un procesador de imagen digital del segundo metacar-
piano25, 26.
TRATAMIENTO ESTROGÉNICO A LARGO PLAZO
Después de haber alcanzado el desarrollo completo de la pubertad, es

preciso hacer una terapia hormonal sustitutiva en mujeres adultas con sín-
drome de Turner, con el fin de evitar síntomas de deficiencia crónica de es-
trógenos11.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO EN ADULTOS
a) Prevenir la osteopenia y la osteoporosis24-28.

b) Prevenir arteriosclerosis y todos los trastornos cardiovasculares de-
rivados.
c) Prevención de la dispareunia derivada de la sequedad vaginal.
d) Evitar síntomas de climaterio.
e) Mantener el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
f) Reforzar la identidad femenina.
g) La secuencia del tratamiento con estrógenos y progesterona debe imi-
tar los cambios hormonales durante el ciclo menstrual11.
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 124
PREPARADOS ESTROGÉNICOS
Se pueden utilizar 17-β-estradiol, estrógenos conjugados equinos, etini-

lestradiol y valeriato de estradiol.
17-β-ESTRADIOL (E2)
Es el estrógeno natural y pudiera ser de elección, aunque la experiencia

en la actualidad es limitada.
Se conoce como estrofen (2 mg) o estrofen forte (4 mg) y se ha regis-
trado en varios países de la Unión Europea. En nuestro país no se encuen-
tra comercializado, pese a poder emplearse en ensayos clínicos reducidos,
pero su uso tiende a extenderse. En una encuesta realizada en el 39 Annual
Meeting celebrado en Bruselas por el Drugs and Therapeutics Committee
if the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE), concluyeron
que el 32 % de los endocrinólogos europeos utilizaban 17-β-estradiol oral
para la inducción puberal en pacientes con hipogonadismo y el 10 % lo ha-
cía a través de parches transdérmicos9.
El estrógeno primario es idéntico al humano y el más activo de todos los
estrógenos ováricos.
Por vía oral, es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal, con
concentraciones elevadas entre 2 y 4 horas y se une parcialmente a las pro-
teínas plasmáticas.
El estradiol es oxidado a estrona y después puede de nuevo oxidarse a
estradiol. Ambas transformaciones se producen en el hígado. Se excreta por
la bilis y parcialmente se absorbe en el intestino. El 90-95 % es eliminado
por la orina en forma no activa. También se elimina por la leche de madres
lactantes.
EXPERIENCIA CLÍNICA
Se ha utilizado en diferentes indicaciones, entre ellas en el síndrome de

Turner, y se han comunicado algunos efectos adversos como cefaleas, tras-
tornos gastrointestinales, sangrado uterino y ganancia de peso.
El 17-β-estradiol tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lí-
pidos: aumenta el HDL-colesterol, disminuye el LDL-colesterol y reduce
el riesgo de enfermedad coronaria en la mujer29. También actúa sobre la co-
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 125
agulación, disminuyendo significativamente la antitrombina III sérica30, y

no se suele afectar la función hepática como consecuencia de alteraciones
en las transaminasas ASAT y ALAT, fosfatasas alcalinas y asimismo de la
bilirrubina31. Tampoco parece alterar la tensión arterial ni aumenta el riesgo
de cáncer de mama.
PAUTA DE TRATAMIENTO CON 17-β-ESTRADIOL
Todos los autores coinciden en que la inducción puberal debe iniciarse

con dosis bajas y aumentarse progresivamente a lo largo de 2-4 años.
Se han recomendado varias pautas:
a) 5 µg/kg/día durante los 12 primeros meses si la edad ósea es de 11-12
años, o durante 6 meses si la edad ósea es superior a 12 años.
b) 10 µg/kg/día durante 6-12 meses.
c) 15 µg/kg/día durante 6-12 meses.
d) 20 µg/kg/día durante 6-12 meses11.
Después de 12 meses como máximo de 1 mg de 17-β-estradiol se pasará
a dosis de adulto.
Los progestágenos no deben retrasarse más de 2 o 3 años tras la terapia
estrogénica, por el posible riesgo de hiperplasia endometrial y de adeno-
carcinoma.
Con el tratamiento se puede producir sangrado uterino y para evitarlo
hay varios procedimientos como:
– No tratar una semana todos los meses.
– Añadir una progesterona en los 10 primeros días de cada mes11.
Recientemente, Sas y cols.12 recomiendan una pauta similar, pero con
dosis menores, y así prescriben 17-β-estradiol 5 µg/kg/día administrado por
vía oral los dos primeros años, 7,5 µg/kg/día en el tercer año y 10 µg/kg/día
posteriormente, más un progestágeno tricíclico después de dos años de tra-
tamiento con estrógenos los 12 primeros días de cada mes.
TRATAMIENTO POSTERIOR
Una vez finalizada la inducción puberal, se debe probar un preparado

que contenga 2 mg de 17-β-estradiol más un progestágeno como medroxi-
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 126
progesterona (5-10 mg/día), o mejor progesterona natural entre los días 9

y 21 de cada ciclo.
Si las menstruaciones no aparecen regularmente en tres meses se au-
menta la dosis de estrógeno.
En pacientes con ST, suele ser suficiente la adiministración de 2 mg de
E2 para que aparezca sangrado vaginal; si ello no sucede después de uno o
dos meses, se puede seguir la siguiente pauta:
1. Cambiar de progesterona.
2. Utilizar secuencialmente parches estrogénicos que contengan E2 y un
progestágeno.
3. Separar la administración de estradiol/progesterona. Cuando se ad-
ministran por separado es más práctico administrar estrógeno continuo (sin
intervalos) y añadir un progestágeno los 12 primeros días de cada mes. Si
se alargan los intervalos de los sangrados, es preferible suministrar proges-
terona cada dos o tres meses11.
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
Las mujeres afectas de síndrome de Turner tienen más riesgo de tener

problemas cardiovasculares y también osteoporosis. El 17-β-estradiol re-
duce el riesgo de arteriosclerosis en el 50 % de las mujeres menopáusicas.
Estas pacientes deben tratarse de por vida.
FUNCIÓN OVÁRICA NORMAL
Ya ha sido expuesto que algunas pacientes desarrollan pubertad espon-

tánea normal, con menarquia seguida de ciclos menstruales, aunque pronto
muchas de ellas desarrollan sangrados irregulares o amenorrea secunda-
ria que sin tratamiento sustitutivo llevarían a la aparición de menopausia
precoz.
ESTROGENIZACIÓN CON PARCHES CUTÁNEOS
La experiencia es limitada y sólo el 10 % de los endocrinólogos europeos

prefieren esta vía9. Parece que son buenos inductores de la pubertad, con
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 127
correcta aparición de los caracteres sexuales, pero aceleran rápidamente la

maduración ósea. Además, no existen preparados que permitan inicial-
mente dosis mínimas diarias, por lo que se recomienda el tratamiento per-
cutáneo con dosis de 12,5 µg dos veces por semana durante el primer año.
Tras esta dosis inicial, se pasa a 25 µg dos veces por semana el segundo año,
y más adelante 50 µg dos veces por semana, dosis que en general sirve para
la vida adulta. La progesterona se debe añadir, al igual que con cualquier
tipo de estrógenos, a partir del segundo año (2 mg de 17-β-estradiol equi-
valen a 50 µg por vía transdérmica de E2/24 horas).
ETINILESTRADIOL (EE)
Es un producto sintético que se ha utilizado mucho, pero que tiene el in-

conveniente de no existir comercialmente, por lo que debe ser envasado por
farmacéuticos experimentados.
Por vía oral se absorbe bien, es poco metabolizado a su paso por el hí-
gado y tiene gran afinidad por los receptores estrogénicos a los que se liga
de forma irreversible.
Las dosis iniciales son de 2,5-5 µg/día durante los 6-12 primeros meses,
para aumentar luego a 10-15 µg/día en unos dos años. Posteriormente se
añadirá un progestageno (medroxiprogesterona o dihidrogesterona a dosis
de 5-10 mg/día) para completar el ciclo menstrual.
El EE puede aumentar las globulinas hepáticas, la globulina transporta-
dora de hormonas sexuales, la proteína transportadora de hormonas tiroi-
deas, renina y factores de coagulación sanguíneos.
Clínicamente se observa, con frecuencia, hipertensión y enfermedades
tromboembólicas. Estos efectos adversos no suelen aparecer con dosis
bajas (< 5 µg/día). No parece haber estudios sobre equivalencias entre E2
y EE, pero utilizando una equivalencia aproximada, parece que 1 mg de
E2 = 10 µg de EE.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON EE
Se han descritos náuseas, tensión mamaria, posibilidad de cáncer de

mama y litiasis biliar. No existe mayor riesgo de cáncer uterino, el calcio
óseo está preservado y hay menor posibilidad de arteriosclerosis precoz.
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 128
ESTRÓGENOS CONJUGADOS
Su uso se ha difundido, aunque tienden a dejar de utilizarse por existir

actualmente otros procedimientos más fisiológicos.
La pauta que se ha establecido consiste en administrar 0,3 mg durante
12 meses aproximadamente y 0,6 mg los 12 siguientes. Su prolongación du-
rante más tiempo sin añadir un progestágeno, incurre en el posible riesgo
de hiperplasia endometrial e incluso adenocarcinoma.
EFECTOS SECUNDARIOS
Son similares a los de otros estrógenos.
VALERIATO DE ESTRADIOL
Es una sal que permite un buen desarrollo puberal. Se administra 1 mg

durante el primer año y 2 mg el segundo, cada 24 horas. El desarrollo ma-
mario y el aumento de tamaño uterino alcanzado son óptimos al final de los
12 primeros meses, completándose en el segundo año.
Posteriormente se utiliza una medicación que contenga 11 comprimidos
de 2 mg de valeriato de estradiol y 10 comprimidos con 0,5 mg de norges-
trel, más 2 mg de valeriato de estradiol, administrados durante 21 días con-
secutivos, se descansa 7 días, se produce la menstruación y vuelve a iniciarse
el ciclo32.
TRANSFERENCIA DE LAS PACIENTES CON SÍNDROME DE

TURNER A LOS SERVICIOS DE ADULTOS
Se recomienda que la derivación a los cuidados de adultos debe reali-

zarse cuando se haya completado todo el proceso de desarrollo puberal, ge-
neralmente alrededor de los 18 años. Idealmente, el tránsito debe compar-
tirse los 2 o 3 últimos años con ginecólogos con experiencia en problemas
de fertilidad33. En el control posterior deben intervenir un equipo multi-
disciplinar para controlar los posibles problemas que puedan presentar,
como hipertensión, dislipemia, morbilidad cardiovascular, hipotiroidismo,
intolerancia a la glucosa, problemas de coagulación, enfermedad renal, os-
teoporosis e infertilidad34.
COMPAG 10 24/3/04 10:54 Página 129
Recientemente, en niñas con síndrome de Turner con pubertad espon-

tánea o que tuviesen restos de ovario, se ha intentado, la obtención de te-
jido cortical ovárico a través de biopsia con laparoscopia, descartando que
los folículos obtenidos no presentasen alteraciones cromosómicas, posibi-
lidad de criopreservación para una posible fertilidad posterior35.
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Cap. 11 24/3/04 10:55 Página 133
11
Masa ósea en el síndrome de Turner
A. CARRASCOSA, M. GUSSINYÉ, D. YESTE, E. VICENS-CALVET
El síndrome de Turner es una de las cromosomopatías más frecuentes,

caracterizada por una deleción total o parcial del cromosoma X. Su inci-
dencia varía entre 1/2.500 y 1/5.000 recién nacidos hembras vivos1. Entre los
síntomas más comunes destacan la disgenesia ovárica y la talla baja2-5. Sin
embargo, el grado de disgenesia ovárica varía de unas pacientes a otras y
algunas pueden presentar pubertad espontánea y mantener posteriormente
reglas regulares por períodos de tiempo variables3, 4.
La adquisición de la masa ósea es un proceso continuo durante la infan-
cia y adolescencia, alcanzándose el pico de masa ósea a la edad de 20-22
años6-11. La carga genética, el aporte de nutrientes, la actividad física y múl-
tiples hormonas y factores de crecimiento intervienen en la regulación de
este proceso12. Entre ellos los estrógenos y progestágenos son fundamen-
tales, ya que una función gonadal normal es necesaria para adquirir un pico
de masa ósea adecuado durante la pubertad y adolescencia7-16. Además, la
secreción prepuberal de estradiol también desempeña un importante papel
según han sugerido los datos obtenidos en pacientes prepuberales con dé-
ficit de aromatasa17.
Cierto grado de osteopenia e incluso osteoporosis han sido descritos en las
pacientes con síndrome de Turner, tanto en la edad prepuberal como en la
edad adulta. Estos valores han sido atribuidos a factores genéticos, a la insu-
ficiencia gonadal, a trastornos en la secreción de hormonas reguladoras del
balance cálcico, e incluso a errores en la evaluación de la densidad mineral
ósea ligados a la talla baja que estas pacientes presentan (fig. 1)5, 18-26.
133
Cap. 11 24/3/04 10:55 Página 134
134 A. Carrascosa y cols.
Hipogonadismo - Metabolismo óseo
• Secreción de GH-IGF-I disminuida
• Síntesis 1,25 OH2 vitamina D disminuida

• Inversión actividad
Osteoblastos/osteoclasto
FIG. 1. — Relación entre hipogonadismo y factores reguladores de la masa ósea.
Datos recientes de nuestro grupo27 muestran que la insuficiencia gonadal

y posiblemente el mal cumplimiento de la terapia estrogénica durante la in-
ducción del desarrollo puberal y de la terapia estogéno-progestágenos poste-
riormente, pueden ser responsables en parte de la osteopenia que presentan
Síndrome de Turner
Densidad mineral ósea (DMO)
N 9 18 10
0
– 0,5
DMO
(DE)
–1
– 1,5 Talla
(DE)
–2
– 2,5
–3
– 3,5
P. expt. adolec. P. induc. adolec. P. induc. adultos
FIG. 2. — Valores de las desviaciones estándar de densidad mineral ósea (DMO) y talla en las pacientes
con pubertad espontánea y con pubertad inducida.
Cap. 11 24/3/04 10:55 Página 135
Masa ósea en el síndrome de Turner 135
estas pacientes. En efecto, hemos podido comprobar que en un grupo de 9 pa-

cientes que habían presentado una pubertad espontánea los valores de masa
ósea evaluados a la edad de 14,9 años a nivel lumbar (L2-L4) se distribuían en
el rango de la normalidad. Sin embargo, en un grupo de pacientes con insufi-
ciencia gonadal, en los que habíamos realizado un terapia inductora de la pu-
bertad a una edad ósea próxima a los 11 años, y posterior terapia secuencial
con estrógenos y progestágenos, los valores de masa ósea valorados a los 17,7
años (n = 18) y a los 20,9 años (n = 10) estaban en el rango de osteopenia e in-
cluso osteoporosis (fig. 2). Las diferencias no eran atribuibles ni a la talla adulta,
que era similar en los tres grupos (fig. 2), ni a diferencias en el grado de acti-
vidad física, ni tampoco a la ingesta de calcio, que fue similar en todos los gru-
pos. Las diferencias en la distribución del cariotipo tampoco explican la va-
riabilidad de los valores de masa ósea en estas pacientes.
Por otro lado, cuando en 12 pacientes de 15,4 a 21,8 años de edad, que
presentaban valores de masa ósea inferiores a –2 DE, realizamos un segui-
miento más intenso y cambiamos la ruta de administración de estrógenos
Síndrome de Turner - DMO

Estradiol 100 µg/3 días, n = 12
SDS
0
– 0,5
– 1,3
–1
– 1,5
– 1,5 – 2,4
–2
– 2,5
16-17 años 18-19 años 22-24 años
FIG. 3. — Cambios en los valores de Z-score de la densidad mineral ósea (DMO) en 12 pacientes segui-
das longitudinalmente desde los 16-17 años de edad hasta la adquisición del pico de masa ósea (22-24
años) y tratadas de forma intensiva con estradiol transdérmico enfatizando la necesidad de realizar un
buen cumplimiento del tratamiento.
Cap. 11 24/3/04 10:55 Página 136
desde la vía oral a la transdérmica, observamos que los valores de masa ósea
se incrementaban significativamente en todas ellas a los dos años de segui-
miento, aunque posteriormente se modificaban poco (fig. 3). No observa-
mos cambios significativos en los estilos de vida, ni en la actividad física, ni
en la ingesta de calcio durante este período de tiempo28.
Aunque las diferencias en el cariotipo no explican en nuestro grupo de pa-
cientes los valores de masa ósea y estos datos también concuerdan con otros
previamente publicados26, no puede descartarse que anomalías génicas des-
conocidas relacionadas con el metabolismo del hueso o con defectos intrín-
secos en las moléculas componentes del propio hueso puedan tener relación
con el proceso de adquisición de la masa ósea en estas pacientes, tal como se
ha sugerido para el SHOX en relación con su baja talla29.
Pocos datos existen sobre los valores de masa ósea en pacientes prepu-
berales. Los nuestros indican que en 11 pacientes evaluadas entre los 8 y 9
años de edad los valores de DMO estaban disminuidos, aunque por encima
de –1 DE, y que posteriormente, a la edad de 11-12 años, antes del inicio
de la terapia sustitutiva con estradiol, estos valores disminuían de forma im-
portante (fig. 4).
Síndrome de Turner - DMO

Pacientes prepuberales
SDS
0
– 0,2
– 0,4 – 0,76
– 0,6
– 0,8
–1 – 1,67
– 1,2
– 1,4
– 1,6
– 1,8
8-9 años, n = 11 11-12 años, n = 12
FIG. 4. — Valores de masa ósea (DMO) en pacientes prepuberales con síndrome de Turner.
Cap. 11 24/3/04 10:55 Página 137
Sin poder descartar factores genéticos o de otro tipo hoy no bien identi-
ficados, lo que sí parece claro es que los datos actuales de la literatura y los
nuestros propios indican que una biodisponibilidad adecuada de estróge-
nos durante la infancia y pubertad y de estrógenos y progestágenos poste-
riormente parece ser necesaria para adquirir y mantener un buen pico de
masa ósea en estas pacientes (fig. 1).
La detección de la osteopenia deberá realizarse precozmente, en edades
prepuberales, y la instauración de medidas preventivas tales como una in-
gesta adecuada de calcio (800-1.000 mg/día), niveles óptimos de aporte de
vitamina D (400 UI día) y actividad física adecuada, deben ser considera-
dos obligatorios en el seguimiento de estos pacientes desde su diagnóstico.
Además, la terapia sustitutiva con estrógenos para comenzar el desarrollo
puberal posiblemente deberá realizarse a edades óseas próximas a los 11
años de edad ósea, edad en la que la mayor parte de las niñas inician fisio-
lógicamente la pubertad. Esta terapia deberá iniciarse con dosis bajas de
estrógenos e incrementarse progresivamente. Nosotros iniciamos con 2,5
µg/día de etinil estradiol durante 6 meses, incrementando progresivamente
a 5 µg/día/6 meses, 7,5 µg/día/6 meses y 10 µg/día/6 meses. A partir de este
momento añadimos progestágenos y la estrogenización la hacemos por vía
transdérmica o por vía oral. La enfatización a los padres y a la paciente de
la necesidad de realizar un buen cumplimiento de esta terapia es obligato-
ria en cualquier edad. Deberá realizarse un seguimiento individualizado de
los valores de masa ósea en cada paciente27, 28, 30.
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Cap. 12 24/3/04 10:56 Página 141
12
Información y apoyo psicológico a la paciente
con síndrome de Turner
B. PUGA GONZÁLEZ
INTRODUCCIÓN
Actualmente, gracias al conocimiento que se tiene del síndrome de Tur-

ner (ST), no sólo en lo que se refiere al crecimiento, pubertad, fertilidad,
etc., sino a las frecuentes alteraciones neuropsicológicas que comporta y
que le confieren un perfil cognitivo característico, se puede mejorar la ca-
lidad de vida de estas pacientes actuando precozmente y orientando ade-
cuadamente a las familias y a las propias niñas. De hecho se sabe que en el
ST subyace una disfunción cerebral generalizada que puede afectar a su
aprendizaje escolar y a su personalidad, con repercusión en su conducta y
en sus relaciones sociales1-7.
La primera información a los padres es fundamental y puede tener una
gran trascendencia en el desarrollo psicológico de la niña, ya que de la acep-
tación y comprensión o no de la enfermedad dependerá la aceptación de su
propia hija7.
A partir de ese primer momento también es muy importante ir creando
unas expectativas adecuadas y realistas con los padres, que comprendan y
acepten el ritmo de maduración de estas niñas tratando de evitar la sobre-
protección.
Dependiendo de en qué momento se haga el diagnóstico y de la edad de
la paciente, serán distintos los temas a tratar.
141
Cap. 12 24/3/04 10:56 Página 142
142 B. Puga González
INFANCIA
Durante la infancia lo prioritario desde el punto de vista psicológico es

adelantarse a los problemas escolares.
Aunque el síndrome de Turner no está asociado típicamente a retraso
mental8 y las habilidades verbales son generalmente normales, el cociente
intelectual más frecuente se encuentra en un nivel medio bajo comparado
con la población general5. En un estudio propio7, en 15 pacientes con ST,
las 13 pacientes de entre 7 y 23 años de edad, valoradas con el WISC y el
WAIS y comparadas con los estándares del Centro de Crecimiento Andrea
Prader, mostraron los siguientes resultados, expresados en DS: CI verbal:
– 0,2 ± 0,9; CI manipulativo: – 1,7 ± 0,8; CI total: – 1,1 ± 0,8, apreciándose
que el CI verbal se sitúa prácticamente en la media, el CI manipulativo está
claramente afectado y el CI total presenta una afectación clara, aunque mo-
derada, como también ha sido referido por Rovet, entre otros5.
Los déficit asociados afectan fundamentalmente al área espacial, a la es-
tructuración y orientación espacial, razonamiento, rapidez para trabajar, a
la memoria y a la atención, y dentro del área del lenguaje, sobre todo a las
habilidades aritméticas. Estas capacidades van a estar implicadas al inicio
de la escolaridad en la adquisición de los aprendizajes básicos: lectoescri-
tura y cálculo, por lo que estas niñas pueden presentar un trastorno de apren-
dizaje como la dislexia. En edades posteriores afecta sobre todo a materias
como matemáticas, física, química y dibujo técnico.
Rovet encontró que las pacientes con ST tienen un riesgo de un 20 %
más de presentar problemas de aprendizaje, y que el 60 % de las pacientes
mostraban un bajo rendimiento en una o varias áreas, comparado con el
40 % de los controles. Estas pacientes muestran mala habilidad sólo para
las matemáticas, o para las matemáticas y la lectura5.
También se ha descrito un aumento de casos de trastorno por déficit de aten-
ción con hiperactividad (TDAH) entre las niñas con síndrome de Turner1, lo
cual puede contribuir también a que tengan peores rendimientos escolares.
Por ello, es aconsejable la valoración intelectual de estas niñas al co-
mienzo de su escolaridad para poder trabajar estas áreas, de donde se de-
duce la importancia del diagnóstico precoz.
En este sentido, algún autor incluso aconseja la realización de un estu-
dio neuropsicológico como parte del protocolo habitual y la inclusión en
programas de estimulación temprana como mejora y enriquecimiento de su
inteligencia, ya que la plasticidad cerebral es inversamente proporcional a
la edad1.
Cap. 12 24/3/04 10:56 Página 143
Información y apoyo psicológico a la paciente con síndrome de Turner 143
Otro aspecto importante que los padres deben de cuidar es el de favo-

recer las relaciones sociales de sus hijas, ya que éste será uno de los pro-
blemas más importantes que tendrán sobre todo en la adolescencia.
Para ello conviene, por un lado, poner en conocimiento de los profeso-
res el problema de la niña para facilitar su integración, aunque es un punto
delicado y debe resolverse a título individual, y por otro crear oportunida-
des para encuentros sociales extraescolares.
PUBERTAD
Éste es un período crítico. En esta etapa los problemas se presentan de-

bido a las dificultades que tienen para relacionarse con los demás. Sus com-
pañeros comienzan a evolucionar y a madurar a distinto ritmo que ella, apre-
ciándose entonces más claramente sus diferencias. Según mi experiencia, es
precisamente a partir de este período cuando las pacientes refieren mayo-
res dificultades, especialmente en sus relaciones con los demás, sintiéndose
diferentes y rechazadas por el grupo. Esto genera sentimientos de inferio-
ridad, inseguridad y depresión, lo que se acompaña de cambios en su ca-
rácter, volviéndose más retraídas y ansiosas7. Reforzar su autoestima y pro-
mover o mantener los buenos contactos sociales será prioritario.
En este período será importante su aspecto físico (talla y desarrollo se-
xual), y el objetivo será el de minimizar estas diferencias. Se debe de tener
en cuenta que retrasar la terapia hormonal puede contribuir a su inmadu-
rez psicosocial.
En el estudio de Taipale, de 49 niñas y adolescentes con el ST no trata-
das con hormona de crecimiento, los trastornos psicológicos eran tanto más
graves cuanto más tarde había comenzado la pubertad9. También se ha de-
mostrado un efecto positivo del tratamiento sustitutivo con estrógenos pre-
coz sobre la autoestima y la conducta en adolescentes con ST10.
Ross y cols. han relacionado los déficit asociados al ST con la deficien-
cia estrogénica, que presentan ya antes de la pubertad. Esto ha sido de-
mostrado en la relación causa-efecto en modelos animales, con mejoría de
ciertos déficit asociados, tales como los rendimientos en la rapidez motora,
con la terapia sustitutiva entre los 10 y 12 años11. También el tratamiento
durante dos años con oxandrolona en niñas de 10 a 14 años con ST mejoró
sus rendimientos en la memoria inmediata12.
Estos datos apoyan que la terapia estrogénica no se debe retrasar exce-
sivamente más allá de los 14-15 años, por lo que se debería evaluar indivi-
Cap. 12 24/3/04 10:56 Página 144
144 B. Puga González
dualmente cada caso e iniciar un tratamiento precoz con GH para evitar

perder los beneficios sobre la talla final13.
Al problema de las relaciones sociales puede añadirse el problema es-
colar, bien porque ya tenga una historia de fracaso escolar o surjan ahora
las dificultades con las matemáticas, física, etc. Dado que ya es tarde para
emprender una estimulación de las capacidades implicadas, será preciso la
ayuda de profesores en el centro escolar o particular.
Generalmente los padres sufren más el problema social que las propias
niñas, y lo proyectan en ellas, por lo que en ocasiones éstos pueden reque-
rir apoyo psicológico y orientación.
EDAD ADULTA
El momento de la emancipación es difícil debido a las características de

las propias adolescentes-adultas y como consecuencia de la frecuente so-
breprotección paterna.
Las adultas que hemos estudiado son impulsivas, con dificultades de con-
trol emocional, sin autocrítica ni opinión real sobre sus propias habilidades,
toleran mal la frustración y necesitan atención y aprobación constante, mos-
trando sentimientos de hostilidad, culpa y ansiedad que dificulta sus rela-
ciones interpersonales. En situaciones de tensión reaccionan con ansiedad7.
No obstante, se debe tener en cuenta que estas pacientes no habían sido
tratadas con GH ni apoyadas en sus dificultades escolares, por lo que en
parte puede que su personalidad venga marcada por estas situaciones.
A nivel cognitivo, algunos déficit que se manifestaban durante la infancia
como déficit de atención, función motora, habilidades ejecutivas y memoria,
parecen mejorar en la edad adulta14. Otros persisten, como la discrepancia
entre el CI verbal y el CI manipulativo, las dificultades en los procesos viso-
espaciales, en la memoria visual y en las habilidades aritméticas15-16.
Su vida sexual no parece estar afectada. En una macroencuesta de Or-
ten a 750 familias de pacientes con ST y con respuestas en el 55 % de los
casos, de 43 adultas que se habían casado, el 58,1 % relataban como muy
satisfactorias sus relaciones sexuales, el 32,6 % satisfactorias y el 9,3 % no
satisfactorias17. En mi estudio las dos únicas adultas que tenían relaciones
sexuales las referían como satisfactorias7.
Aunque el desempleo no es más frecuente en estas pacientes que en la
población general16, la orientación de estudios y profesional sería impor-
tante en esta etapa.
Cap. 12 24/3/04 10:56 Página 145
Información y apoyo psicológico a la paciente con síndrome de Turner 145
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Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 147
13
La mujer adulta con síndrome de Turner
S. MONEREO MEGÍAS, D. PEÑALVER TALAVERA
El síndrome de Turner (TS) es la anomalía cromosómica más frecuente

en mujeres, resultante de una monosomía parcial o total del cromosoma X.
Presenta una serie de rasgos somáticos característicos, acompañados de ta-
lla baja y de las secuelas de la deficiencia de estrógenos secundaria a una
disgenesia gonadal. Actualmente, conocemos que estas pacientes en su vida
adulta presentan una morbilidad aumentada relacionada principalmente
con un incremento del riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, hiperten-
sión arterial, cardiopatía isquémica e infartos), así como de toda una serie
de problemas médicos, estéticos y psicológicos relacionados con su enfer-
medad. A pesar de ello, la mayoría están atendidas por medicina general y
no reciben atención especializada.
Se estima que afecta a 1 de cada 2.500 nacimientos de niñas, lo que su-
pone una prevalencia mundial de 1,5 millones de mujeres1. La esperanza de
vida de estas mujeres está reducida a una media de 13 años, con una mor-
talidad tres veces superior a la de la población normal, siendo la principal
causa de muerte la enfermedad cardiovascular2. El perfil de riesgo en la vida
adulta se correlaciona bien con el cariotipo; de ahí que sea necesario una
buena tipificación citogenética, por lo que en la actualidad, en las nuevas
unidades de seguimiento de estas pacientes, se están repitiendo estudios, ya
que en algunos, sobre todo los más antiguos, el nivel celular fue pequeño y
pudieron perderse algunos mosaicismos, siendo de particular importancia
la detección de un cromosoma Y.
147
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 148
148 S. Monereo Megías y cols.
TABLA 1. – Correlación citogenética y cariotipo en mujeres adultas
Cariotipo % Fenotipo
45,X 48 Fenotipo más severo. Alta incidencia de malforma-

ciones estructurales cardíacas y renales.
46, Xi(Xq) 18 Anomalías congénitas poco frecuentes. Incremento

del riesgo de procesos autoinmunes, sobre todo ti-
roiditis, enfermedad inflamatoria intestinal y sor-
dera.
45,X/46,XX 11 Fenotipo menos severo. Talla media más alta.

Pubertad espontánea y reglas hasta en el 40 %
45,X/46XY 10 Reglas espontáneas en el 33 %. Malformaciones.

Anomalías congénitas poco frecuentes. Disfunción
cognitiva en pacientes con un cromosoma circular
pequeño.
45,X/46, XY 6 Incremento de riesgo de gonadoblastoma.
45,X/46,X, idic(Y) 1 Incremento de riesgo de gonadoblastoma.
46XXp- 1,5 Fenotipo similar a la monosomía 45,X.
46,XXq- 3 Fenotipo variable.
Otros 1,5
El ST se caracteriza citogenéticamente por la ausencia de un cromosoma

X, la presencia de un cromosoma X anómalo, o el mosaicismo de una línea
celular 45,X con otra que pueda ser 46XX o 46 XY3. Existe correlación en-
tre hallazgo citogenético y características fenotípicas, siendo la monosomía
45,X la más frecuente y la que se asocia con un fenotipo más severo y ma-
yor incidencia de malformaciones cardíacas y renales (tabla 1). La presen-
cia de un cromosoma Y aumenta la presencia de gonadoblastomas y la del
isocromosoma Xq se asocia a enfermedades autoinmunes, particularmente
hipotiroidismo y enfermedad de Crohn3, 4.
Aunque el diagnóstico se hace fundamentalmente en la adolescencia, el
20 % se diagnostican en la infancia y hasta el 10 % de las pacientes con ST
se diagnostican en la vida adulta (fig. 1). Son mujeres con un fenotipo más
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 149
La mujer adulta con síndrome de Turner 149
18
16
14
12
10
%
8
6
4
2
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 20 24 26 28 31 35 38 48
Edad
Adult Turner Clinic. Middlesex Hospital Londres
FIG. 1. – Edad del diagnóstico de pacientes con síndrome de Turner5.
o menos normal que generalmente tuvieron pubertad espontánea y que con-

sultan por problemas de fertilidad o amenorrea (primaria o secundaria). En
este grupo, ante una sospecha clínica clara en caso de que el cariotipo rea-
lizado en linfocitos de sangre periférica sea normal, se recomienda repetirlo
en otros tejidos como fibroblastos de piel5.
ALTERACIONES ENDOCRINOMETABÓLICAS
Talla baja
Es uno de los rasgos principales del síndrome ligado a las anomalías cro-
mosómicas, relacionado en parte por la haploinsuficiencia del gen SHOX
(short stature homebox), situado en la región seudoautosómica del cromo-
soma X (deleción próxima a la unión Xp22.2-Xp22.3) (6). A pesar de que
estas pacientes presentan una secreción de hormona de crecimiento (GH)
normal, la utilización de GH desde hace 15 años ha demostrado ser un tra-
tamiento eficaz para mejorar la talla final de estas pacientes, que antes de
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 150
la GH se situaba entre 143-145 cm7, 8. El tratamiento precoz con GH ha su-

puesto una ganancia media de unos 10 cm en la talla final, hecho que re-
percute muy favorablemente sobre la calidad de vida. Los factores que más
influyen en los resultados del tratamiento con GH son la edad de inicio de
tratamiento (cuanto más precoz sea, mejor), la duración del mismo (cuan-
tos más años se trate, mejor) y la dosis recibida antes de la estrogenización
(dosis mínima de 0,05 mg/kg/día)9, 10, 11.
Función gonadal
La ausencia total o parcial del cromosoma X en las células germinales

produce una degeneración acelerada de los oocitos y un incremento del es-
troma fibroso del ovario, lo que supone un fallo ovárico primario que apa-
rece en los primeros meses o años de vida. Cerca del 50 % de mujeres adul-
tas con ST no tiene ovarios visibles con ecografía abdominal, y el útero suele
ser hipoplásico, sobre todo en aquellas que no han sido estrogenizadas12
(fig. 2).
Células germinales posmortem

Síndrome de Turner frente a cariotipo normal
10.000
1.000
Óvulos
por Normales
ovario 100
(miles)
10
S. Turner
1
–1
– 10 0 10 20 30 40 50
Edad
FIG. 2. – Función gonadal en pacientes con síndrome de Turner5.

Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 151
De los datos publicados sabemos que entre el 12 y el 16 % pueden tener

pubertad espontánea, hecho que es más frecuente si son mosaicos en las
que puede llegar al 45 %.
Aunque algunas pacientes pueden tener embarazos espontáneos (me-
nos del 5 % y en su mayoría ST mosaico), la fertilidad en estas pacientes
está muy alterada. De ellos, aproximadamente el 40 % acaban en aborto
espontáneo o muerte perinatal. Asimismo, existe un riesgo aumentado
(37 %) de los niños vivos de padecer anomalías cromosómicas, particular-
mente síndrome de Down o síndrome de Turner, así como de toda una se-
rie de malformaciones especialmente cardíacas y del tubo neural13.
Osteoporosis
El ST se caracteriza por presentar múltiples anomalías óseas relaciona-

das con el defecto genético intrínseco hasta la actualidad no bien tipificado
y una mineralización ósea disminuida relacionada con el trastorno intrín-
seco genético y con el déficit de estrógenos14. En relación con la masa ósea
e independientemente de la controversia relacionada con la forma de me-
dirla y su relación con la talla y tamaño del hueso, parece evidente que las
mujeres adultas con ST presentan una densidad mineral ósea disminuida,
fundamentalmente a nivel de la columna lumbar, con un aumento de los
marcadores de resorción ósea. En un trabajo reciente, frente a controles
de la misma edad, el 28 % de mujeres con ST con una edad media de 37
años presentaba osteopenia y un 23 % osteoporosis15. Esto se traduce en
un riesgo de fracturas francamente incrementado, no sólo frente a contro-
les normales, sino frente al de pacientes con amenorrea primaria de cual-
quier otra causa, lo que hace pensar en que no sólo interviene el déficit de
estrógenos, sino que debe existir un componente intrínseco ligado al sín-
drome16. Se estima que, independientemente de que el defecto primario
esté más relacionado con una mala mineralización o con el retraso de ma-
duración sobre el esqueleto y hueso pequeño o con una reducción del pico
de masa ósea del 25 %, las pacientes con ST presentan alteraciones de la
densidad mineral ósea, con una probabilidad 10 veces superior de desa-
rrollar osteoporosis y del doble o triple para el riesgo de fracturas (preva-
lencia de fracturas en grupo control del 5 %, pudiendo llegar al 45 % en
pacientes con ST)17.
El efecto de los tratamientos con hormona de crecimiento (GH) y es-
trógenos (THS) sobre la masa y mineralización ósea ha sido ampliamente
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 152
estudiado. Sabemos que ambos tratamientos, de forma independiente, con-

siguen mejorar la densidad mineral ósea, aunque no consigan normalizarla,
dándose el mejor resultado cuando se combinan, cuando se administran es-
trógenos antes de los 12 años y cuando el tratamiento con GH se adminis-
tra al menos durante un año18, 19, 20. Las pacientes con pubertad espontánea
tienen mejor o casi normal masa ósea21. Tras la adolescencia el tratamiento
estrogénico es el factor más importante para mantener la masa ósea, ha-
biéndose encontrado en múltiples trabajos que la reducción de la DMO es
significativamente menor en pacientes con ST que han sido tratadas con es-
trógenos. A pesar de estas mejoras sobre la DMO, desconocemos su efecto
sobre la prevalencia de fracturas.
Se recomienda realizar una DMO en la visita inicial y repetirla pasados
3 o 5 años. Si permanece estable, las siguientes mediciones pueden espa-
ciarse. Si se percibe un deterioro significativo, se deben instaurar los tra-
tamientos habituales de la osteoporosis. Además, es aconsejable reco-
mendar una ingesta de 1,2 g de calcio diarios unida a ejercicio y control del
peso20.
Hipotiroidismo
La incidencia de enfermedad tiroidea autoinmune se incrementa con la

edad. Está descrito que el 50 % de las mujeres adultas con ST tiene anti-
cuerpos antitiroideos positivos y que el 30 % pueden tener hipotiroidismo
comparado con el 1,5 % de la población general. La tiroiditis autoinmune
es especialmente prevalente (> 80 %) en mujeres con cariotipo 46,Xi(Xq).
La presencia del isocromosoma X se asocia también con otras enfermeda-
des autoinmunes, lo que sugiere la intervención del isocromosoma X en el
trastorno22.
Se deben medir anticuerpos antitiroideos y TSH en todas las mujeres con
ST para establecer un tratamiento precoz del hipotiroidismo20.
Diabetes mellitus, obesidad, resistencia a la insulina y dislipemia
Aunque algún autor ha descrito una frecuencia de diabetes mellitus (DM)

tipo 1 elevada en este grupo de pacientes, la mayor parte de las series en-
cuentran una prevalencia de hasta 4 veces superior de DM tipo 2 en rela-
ción con una resistencia a insulina primaria (50 %) de aparición precoz, des-
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 153
crita en niñas de hasta 5 años, que produce una intolerancia a la glucosa en

el 10-34 % de las pacientes con hiperinsulinismo y resistencia insulínica que
no tiene relación con el cariotipo y que, aunque generalmente va unida a
obesidad, no siempre es dependiente de ella23, 24.
La obesidad de predominio troncular es muy frecuente en estas muje-
res, unida a una reducción de masa magra y capacidad de ejercicio y, aun-
que la causa es desconocida, se relaciona en parte con el déficit de estróge-
nos, ya que la THS parece mejorarla en función del incremento de la masa
magra.
La alteración lipídica más frecuente es la hipertrigliceridemia relacio-
nada con la obesidad y la resistencia insulínica. Existen resultados discor-
dantes en cuanto a los niveles de colesterol total, HDL y LDL24.
El tratamiento con GH y con oxandrolona puede empeorar el hiperin-
sulinismo, pero la GH no deteriora la tolerancia a la glucosa y los efectos
son reversibles tras 6 meses de suspensión del tratamiento. El efecto de los
estrógenos sobre la tolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo son varia-
bles y con resultados dispares. Los efectos de la GH sobre la dislipemia son
transitorios y la THS no produce cambios a corto plazo, desconociéndose
los efectos en mujeres con ST a largo plazo25, 26.
Dado que muchos de los problemas de mujeres adultas con ST pueden
estar relacionados con la obesidad, se recomienda realizar analítica de con-
trol anual (glucemia, perfil lipídico) y prevenir la obesidad insistiendo en que
sigan una dieta y estilo de vida saludable con ejercicio programado para man-
tener un IMC < 25 kg/m2 con un índice cintura/cadera < 0,80 cm20, 23.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de mortalidad

en el ST, no sólo por las malformaciones congénitas de cavidades izquierdas
que pueden aparecer entre el 23-40 % de las pacientes según las series, so-
bre todo con cariotipo 45,X, sino por el riesgo de disección de aorta y de car-
diopatía isquémica, hecho que suele manifestarse en la vida adulta24.
Disección de aorta
En el ST está descrita la dilatación de la raíz aórtica asintomática hasta

en el 42 % de pacientes y, aunque no todas acaban en disección de aorta, la
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 154
asociación con HTA, otras malformaciones de cavidades izquierdas y con

un cariotipo 45,X0, incrementa esta posibilidad hasta en un 60 %27. Esta
complicación puede aparecer a cualquier edad y no parece tener relación
con la administración de estrógenos, aunque sí lo tiene con el embarazo.
Aunque la prueba de elección para su diagnóstico es la ecocardiografía, las
dificultades para su interpretación en base a la falta de patrones estándar
de las dimensiones aórticas en estas mujeres y su relación con la talla, y la
posibilidad de falsos negativos, se puede utilizar la RM. Se debe considerar
que existe anomalía cuando la relación entre el diámetro entre la raíz aór-
tica y el de la aorta descendente es > 1,528.
Dado que la TA elevada puede ser un marcador de esta complicación,
se recomienda un seguimiento y tratamiento estricto de la misma. Todas las
pacientes con ST deben ser vistas por el cardiólogo anualmente. En aque-
llas en las que el estudio ecocardiográfico sea normal, se recomienda repe-
tirlo cada 5 años.
Así, en las pacientes con malformaciones cardíacas se recomienda reali-
zar una profilaxis antibiótica para prevenir endocarditis ante procedimien-
tos quirúrgicos o extracciones dentarias, etc.20, 23.
Hipertensión
La frecuencia de HTA en mujeres con ST es muy elevada (24-40 %), in-

cluso en pacientes sin coartación de aorta o enfermedad renal. No se aso-
cia con el cariotipo. En algún caso se ha relacionado con enfermedad re-
novascular con aumento de la ARP. Los estrógenos naturales y la GH no
modifican la tensión arterial.
Se recomienda mantener la TA por debajo de 140/80, siendo los fárma-
cos de elección los betabloqueantes y los diuréticos, ya que los vasodilata-
dores pueden empeorar los edemas. En pacientes hipertensas no debe uti-
lizarse el etinilestradiol, ya que puede aumentar la gravedad el cuadro20, 23.
Cardiopatía isquémica
Datos recientes indican una incidencia de cardiopatía isquémica dos ve-

ces superior a la población normal, habiéndose relacionado con la HTA, la
resistencia a la insulina, la dislipemia y el déficit de estrógenos que presen-
tan estas pacientes24.
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 155
ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
Las pacientes con ST presentan una proporción no desdeñable de pato-

logía gastrointestinal que en ocasiones puede verse agravada por la THS,
siendo un ejemplo claro del abordaje multidisciplinar que requieren.
Enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII)
El ST se asocia con una prevalencia incrementada de EII, siendo la en-

fermedad de Crohn, al contrario que en la población general, la más fre-
cuente. La prevalencia estimada oscila entre el 2 y el 3 %, y la edad media
del diagnóstico se sitúa en torno a los 16 años. Las mujeres con isocromo-
soma Xq son particularmente susceptibles, representando el 52 % de los ca-
sos descritos29. Aunque la causa es desconocida, se piensa que pudiera es-
tar relacionado con la alteración de algún gen situado en el brazo largo del
cromosoma X, responsable en último término de la alteración inmunoló-
gica. La presencia de síntomas gastrointestinales inexplicables o hemorra-
gia digestiva en mujeres con ST obliga a hacer el diagnóstico diferencial de
la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
Otras alteraciones menos frecuentes son hemorragia digestiva intermi-
tente leve producida por telangiectasias intestinales, que suele diagnosti-
carse en pacientes con anemia ferropénica, y la enfermedad celíaca (EC),
que en un trabajo reciente del grupo italiano de Bonamico se encuentra en
una prevalencia del 6,5 % y con un predomino de formas asintomáticas30.
Esta cifra, mucho mayor a la encontrada en población general, se asocia con
el cariotipo 45,X0, así como a otras enfermedades autoinmunes como ti-
roiditis de Hashimoto o diabetes tipo 1. Dada la importancia de esta enfer-
medad tanto en la niñez como en la vida adulta, estos autores proponen rea-
lizar screening de EC en el momento del diagnóstico y repetirlo periódica-
mente.
Enfermedad hepática
Se han descrito anomalías de la función hepática, sobre todo elevación

de la γ-glutamil transferasa, hasta en un 80 % de mujeres con ST, siendo la
insuficiencia hepática grave con cirrosis cinco veces más frecuente que en
la población general. La causa es desconocida y se especula sobre un ori-
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 156
gen autoinmune o la propia falta de estrógenos, aunque el efecto de los mis-

mos sobre la función hepática es un tema controvertido, ya que mientras al-
gunos autores encuentran una mejoría en las enzimas hepáticas al admi-
nistrarlos (valerianato de E2), otros han descrito una elevación de las
mismas, sobre todo al administrar estrógenos conjugados31, 32.
Se recomienda realizar analítica de perfil hepático anualmente. Dado
que es muy frecuente encontrarlas moderadamente elevadas, sólo se reco-
mienda estudio hepático más profundo (ecografía, biopsia, estudio viral,
etc.) cuando las alteraciones se agraven. Mientras este tema no esté acla-
rado, lo más aconsejable en mujeres con alteraciones enzimáticas es admi-
nistrar estrógenos transdérmicos, ya que son los que menos problemas he-
páticos producen20, 23.
TUMOROGÉNESIS
La posibilidad de desarrollar un gonadoblastoma derivado de la gónada

disgenética en mujeres con cariotipo 45,X/46,XY puede llegar al 27,5 % a
partir de los 30 años. La transformación maligna ocurre hasta en el 60 % de
estos tumores, sobre todo en los de mayor tamaño, en forma de disgermi-
nomas u otros tumores malignos derivados de células germinales. Pueden
producir signos de virilización o feminización, dependiendo de la produc-
ción de andrógenos o estrógenos, siendo probablemente los responsables
en parte del desarrollo del propio tumor. Por ello se recomienda la extir-
pación de las gónadas de forma profiláctica siempre que aparezca un cro-
mosoma Y y antes de la administración exógena de estrógenos32.
No se ha encontrado mayor prevalencia de cáncer de mama, ovario o en-
dometrio en mujeres con ST que en la población general; no obstante, el in-
cremento en el uso de THS en este colectivo probablemente lo haga; de ahí
la importancia de usar estrógenos naturales a dosis fisiológicas siempre en
combinación con progestágenos5.
Sí parece incrementada en estas mujeres la prevalencia de cáncer de co-
lon, aunque existen datos dispares en la literatura. No se conoce la causa,
aunque se baraja la propia deficiencia de estrógenos como principal agente
etiológico. Existen datos publicados en la población normal en los que la
THS en mujeres posmenopáusicas reduce el cáncer de colon17.
Se han publicado dos casos de asociación con acromegalia por tumo-
res hipofisarios, siendo excepcional la aparición de otros tumores endo-
crinos33.
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 157
ALTERACIONES OTOLÓGICAS, OFTALMOLÓGICAS

Y BUCALES
El 60-80 % de las pacientes con cariotipo 45,X0 o isocromosoma X pre-

sentan anomalías craneofaciales congénitas que producen malformaciones
de la trompa de Eustaquio, lo que conduce a una mala ventilación del oído
medio y predispone a padecer otitis medias de repetición34. Asimismo, es
más frecuente el colesteatoma, que puede llegar a afectar al 7 %. También
es frecuente detectar una pérdida progresiva de audición neurosensorial,
probablemente relacionada con el síndrome de envejecimiento precoz que
experimentan y que aumenta con la edad, afectando a más del 35 % de mu-
jeres mayores de 35 años35. Estos trastornos producen una sordera progre-
siva que requiere ayuda auditiva en más del 25 % de los casos. Debido a
ello es recomendable evaluar de forma periódica la audición en estas pa-
cientes en las que la autopercepción de la misma suele ser tardía, siendo una
causa más del aislamiento social que sufren20, 23.
El 63 % presenta anomalías oftalmológicas, siendo el estrabismo la más
frecuente. También más de un tercio de las mismas presenta ptosis parpe-
bral o ambliopía, con pérdida o reducción de la visión en color. Son altera-
ciones relacionadas con el linfedema y en la mayor parte de las veces re-
quieren tratamiento quirúrgico.
Las anomalías odontológicas relacionadas con problemas de masticación
por mala oclusión son un trastorno frecuente que puede llegar a afectar a
más del 50 % de las pacientes, estando relacionado con hipoplasia y asi-
metría dental. La mayoría precisa de terapia odontológica36.
PROBLEMAS DERMATOLÓGICOS
Las mujeres con ST, sobre todo aquellas con deficiencia de estrógenos,
tienen piel fina, con un aumento de las arrugas faciales, y son muy propen-
sas a desarrollar queloides en las cicatrices quirúrgicas.
En más del 25 % aparecen nevus pigmentados múltiples, lesiones que
pueden crecer de forma transitoria durante el tratamiento con GH, pero a
diferencia de la población normal, no lo hacen con la exposición al sol, ha-
biéndose descrito la transformación en melanoma maligno tan sólo en dos
casos. Si molestan o sufren cambios sospechosos, deben ser extirpados.
Otras alteraciones dermatológicas relacionadas con patología autoin-
mune, como psoriasis, alopecia (sobre todo la alopecia areata) o vitíligo,
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parecen tener una prevalencia ligeramente aumentada con relación a la

población normal, sin que se haya encontrado correlación con el cario-
tipo20, 23.
ENFERMEDAD RENAL
Las mujeres con ST presentan una tasa de malformaciones renales de

hasta 9 veces superior a la población general, con una prevalencia del 25 al
43 %, que no suelen ser una importante causa de morbilidad. La duplicidad
del sistema pielocalicial o el riñón en herradura son las más frecuentes y
pueden dar lugar a cuadros de pielonefritis, uropatía obstructiva o insufi-
ciencia renal.
En el momento del diagnóstico se recomienda realizar una ecografía
y monitorizar la función renal en los controles que se hagan anualmen-
te20, 23.
ALTERACIONES PSICOSOCIALES
El desarrollo intelectual de pacientes con ST suele ser normal, salvo en

las que tienen cariotipo con un cromosoma X circular pequeño, habién-
dose descrito en ellas deterioros variables del cociente intelectual. Inde-
pendientemente del nivel de inteligencia, es frecuente encontrar un feno-
tipo o perfil neurocognitivo específico con defectos en diferentes áreas de
desarrollo intelectual relacionadas con la percepción visual espacial, la co-
municación no verbal, la coordinación motora, las habilidades perceptivas
y la memoria, sobre todo la memoria visual, lo que se traduce en pobre des-
treza aritmética, dificultad para aprender a conducir y orientarse, dificul-
tad para relacionarse, etc.37. La severidad de los trastornos cognitivos pa-
rece relacionada con el cariotipo, obteniendo las peores puntuaciones las
pacientes con monosomías 45,X0 que las que son mosaico. Asimismo, se
han demostrado anomalías en el desarrollo cerebral con hipodesarrollo de
la zona hipocampal y lóbulo temporal, cuya causa pudiera estar relacio-
nada no sólo con la anomalía cromosómica, sino con el hipoestronismo.
Hoy sabemos, gracias a los trabajos de Ros y cols.38, que tanto el trata-
miento estrogénico como el de GH mejoran aspectos como la memoria y
la capacidad de reacción, pero no afectan a ciertos patrones cognitivos, so-
bre todo los relacionados con la capacidad visual espacial, funciones en las
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 159
que se requiere autocontrol o control de impulsos y funciones de relación

espacial.
Desde un punto de vista social, estas pacientes son mas retraídas y tie-
nen su autoestima deteriorada, encontrando en más del 50 % una pobre au-
toimagen que les impide encontrar pareja y establecer relaciones sexuales.
Sólo un tercio se casa y la mayoría se dedica a labores domésticas o a cui-
dar niños. El 33 % accede a estudios universitarios y la mayoría encuentra
trabajo, aunque en muchas ocasiones de menor cualificación.
Se recomienda detectar la deficiencia lo más precozmente posible y
apoyo psicológico por personal entrenado, aconsejando sobre los aspectos
que más ansiedad les producen como son la talla baja, la infertilidad y las
relaciones sexuales20, 23.
TRATAMIENTO
Las mujeres con ST precisan de atención especializada por un equipo

multidisciplinar entrenado, formado por un endocrinólogo, cardiólogo, oto-
rrino, psiquiatra, psicólogo, ginecólogo especializado en fertilidad y nefró-
logo, así como enfermería especializada y asociaciones de pacientes. A pe-
sar de los altos índices de morbilidad y de que la situación ideal sería contar
con este amplio equipo multidisciplinar, es necesario recordar que sólo un
tercio de estas mujeres desarrollarán complicaciones graves, por lo que
desde el punto de vista preventivo y sin ser alarmistas valorando el coste-
beneficio, actualmente sabemos que el máximo beneficio se obtiene sim-
plemente con el control del peso, TA, determinación de hormas tiroideas y
un ecocardiograma (tabla 2).
Los componentes principales del tratamiento son la terapia estrogénica
sustitutiva (TSH), la prevención de la pérdida de masa ósea con un aporte
de calcio de 1.000 a 1.200 mg/día, ejercicio físico, control del peso y pre-
vención del riesgo cardiovascular20, 23.
Terapia hormonal sustitutiva
La mayor parte de mujeres con ST necesitan terapia hormonal sustitutiva

para prevenir un cuadro de menopausia precoz con osteoporosis y aumento
del riesgo cardiovascular; además, la terapia hormonal mejora aspectos cog-
nitivos y puede actuar como mecanismo preventivo del cáncer de colon. El
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TABLA 2. – Seguimiento de pacientes adultas con síndrome de Turner
Al diagnóstico
Cariotipo
Ecografía renal y pélvica
Ecocardiograma
Hormonas tiroideas y anticuerpos
Gonadotropinas
Anualmente
Exploración física (IMC, TA, cardiovacular, etc.)
Función tiroidea
Lípidos plasmáticos
Glucosa basal
Pruebas de función hepática
Pruebas de función renal
Cada 3-5 años
Ecocardiograma
Densitometría ósea
Audiometría
Adaptado de Conway et al. Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16(2):243-261.
tratamiento estrogénico a largo plazo debe realizarse a dosis individualiza-

das que prevengan signos y síntomas del déficit estrogénico, beneficios para
el hueso y no causen efectos secundarios. Se deben utilizar estrógenos na-
turales, ya que los sintéticos como el etilinilestradiol o etilestilbestrol no se
metabolizan totalmente. La dosis habitual se mantiene entre 0,625 a 1,25 mg
de estrógenos conjugados, o bien 1 a 2 mg de estradiol micronizado o vale-
rato de estradiol. La vía de administración debe individualizarse y, aunque
la preferencia es la oral, el uso de parches transdérmicos (50-100 µg/24 ho-
ras) de estrógenos es la opción ideal, sobre todo en pacientes que presentan
enfermedad hepática, HTA o hipertrigliceridemia. Al igual que en el resto
de mujeres, para prevenir el desarrollo de cáncer de endometrio se deben
administrar progestágenos durante 10 días de cada mes o de forma ininte-
rrumpida para evitar sangrados. Cuando se utilizan píldoras anticoncepti-
vas, además de los efectos tóxicos del etinilestradiol sobre el hígado, se pue-
den desarrollar síntomas de deprivación en la semana de descanso, por lo
que se prefiere terapia THS continua. A partir de los 50 años el seguimiento
de la THS debe individualizarse valorando riesgos y beneficios39.
Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 161
FERTILIDAD Y PLANIFICACIÓN FAMILIAR
Aunque el 5 % de mujeres con ST puede tener embarazos espontáneos,

la mayoría son infértiles, por lo que para conseguir familia habrá que recu-
rrir a técnicas de reproducción asistida (fertilización in vitro con ovocitos
donados) o adopción. Antes de programar cualquier tipo de embarazo las
pacientes deben ser sometidas a un examen físico completo para descartar
fundamentalmente anomalías cardiovasculares, ya que durante el emba-
razo puede incrementarse el riesgo de disección de la raíz aórtica.
En caso de ciclos ovulatorios espontáneos se debe informar a la paciente
del fallo ovárico precoz (para que la paciente planifique el posible emba-
razo lo antes posible), de la posibilidad de criopreservación de oocitos, de
los riesgos de aborto y de posibles anomalías cromosómicas en los niños.
En mujeres con ovarios no funcionantes la única posibilidad de emba-
razo es mediante la donación de óvulos y preparación del útero unos 3-
4 meses antes. Con óvulos donados las posibilidades de embarazo por ciclo
son del 40 %, con un riesgo de aborto del 50 %, debido a la hipoplasia e is-
quemia uterina durante el mismo. En caso de embarazo a término la des-
proporción cefalopélvica en estas pacientes suele requerir cesárea40.
Por último, la criopreservación de ovocitos propios en estadios precoces
obtenidos mediante biopsia ovárica en la infancia o adolescencia precoz po-
dría ser una opción para estas pacientes. No se conocen resultados publi-
cados al respecto, por lo que por el momento pertenece al terreno de la in-
vestigación (tabla 3).
TABLA 3. – Embarazos espontáneos en pacientes con síndrome de Turner
Anomalías
N.o de Embarazos congénitas o
Cariotipo pacientes Embarazos sanos Abortos cromosómicas
45,X 16 32 14 15 3
Mosaico 49 104 39 39 26
Cromosoma 7 12 1 1 6
circular
46,X (Xp) 3 6 2 2 3
Total 80 167 64 (38 %) 65 (40 %) 38 (23 %)
Tomado de Elsheikh et al. Endocrine Reviews 2002;23:120-140.

Cap. 13 24/3/04 10:57 Página 162
CONCLUSIONES
A la vista de toda la información disponible, parece evidente que las mu-
jeres adultas con ST deben continuar con atención médica periódica por equi-
pos multidisciplinares conocedores de las peculiaridades y tratamientos de esta
patología. Aunque la tendencia en los últimos años parece estar cambiando,
la mayoría, tras ser dadas de alta de unidades de endocrinología pediátrica al
finalizar el crecimiento y la pubertad, quedan bajo supervisión de medicina
general o incluso se pierden y no vuelven hasta que no precisan algún trata-
miento especial o presentan alguna morbilidad relacionada con el síndrome.
Por tanto, es necesario organizar el paso desde las consultas de endocri-
nología pediátrica a la endocrinología de adultos una vez finalizada la pu-
bertad y el crecimiento longitudinal. Poole y cols.41 proponen crear un plan
o guía de la paciente con ST de acuerdo con las recomendaciones actuales
en la que consten las pruebas e intervenciones realizadas, que se van relle-
nando a medida que se practican y que se deben entregar a la paciente una
vez dada de alta, de forma que en caso de cambiar de centro hospitalario
se puedan seguir con las investigaciones recomendadas.
Algunas consideraciones prácticas:
— Un simple protocolo o guía de salud para pacientes con síndrome de
Turner reducirá la morbimortalidad de estas pacientes.
— En las consultas de seguimiento como adultas se debe mantener la
alerta sobre las malformaciones cardíacas, sobre todo la dilatación de
la raíz aórtica.
— Se deberá mantener alerta sobre el desarrollo y control del hipoti-
roidismo.
— No olvidar que la sordera puede ser una complicación frecuentemente
olvidada, causa de aislamiento social.
— Antes de planificar un posible embarazo es esencial un estudio car-
diológico.
— Faltan datos que nos indiquen la forma óptima de THS y tratamiento
hipotensor.
— Son necesarios más estudios que definan con exactitud los problemas
de la dilatación aórtica.
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for comorbidity adequate? Clin Endocrinol 2002; 56(4):561-562.
Casos clínicos 9 24/3/04 10:58 Página 167
RELACIÓN DE CASOS CLÍNICOS

Síndrome de Turner con talla dentro de los estándares de

normalidad
Milagros Martínez Ruiz
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Introducción: El síndrome de Turner ha experimentado importantes progresos en los últi-
mos años. No obstante, sigue siendo una entidad de diagnóstico tardío si no se tiene presente
ante diversas situaciones clíncas.
Caso Clínico: Niña de 11 años remitida a endocrinología infantil por enlentecimiento de ve-
locidad de crecimiento en los últimos 3 años. AP: Embarazo y parto normales, a término. PRN:
3450, TRN: 51 cm. Curva de crecimiento con pérdida progresiva de talla, muy por debajo de su
talla genética. AF: madre: talla 166 cm. Menarquia 13 años. Padre: talla 180 cm. Desarrollo pu-
beral normal. Exploración física: talla 137,7 cm (P15, – 1 SD), peso 37,5 kg (P50-75), braza/talla
1, SS/SI 1. Talla diana: 166,5 cm (+ 0,7 SD). Exploración física normal. Desarollo puberal infan-
til. Pruebas complementarias: sistemáticos sangre y orina: normales. ACS antitransglutaminasa
negativos. Función tiroidea y cortisol urinario: normales. IGF-1: 257 ng/ml. IGF-BP3: 5,6 µg/ml.
Test hipoglucemia insulínica: pico 17 ng/ml. Edad ósea: 10 años. Radiografía esqueleto: normal.
Cariotipo: mosaico 45, X (35)/46, Xt (X; X) (p22,3, q10) (26). Gen SHOX: homocigosis. Eco-
grafía abdominopélvica: ovarios y útero normales, no malformaciones renales. Gen SRY: nega-
tivo. Test Luforan: hipogonadismo hipergonadotropo. Pronóstico talla: 157,6 cm (– 0,8 SD). Es-
tudio cardiológico normal. Se diagnostica de síndrome de Turner, iniciando tratamiento con GH.
Conclusiones: Ante una niña con talla – 1,5 SD por debajo de su talla genética o con pérdida
de talla progresiva en SD y estancamiento en la velocidad de crecimiento, aun en ausencia de
talla baja, se debe completar el estudio, incluyendo cariotipo.
169
Síndrome de Turner 45 XO/46 XY: particularidades

A. M. Lechuga Sancho
Hospital del Niño Jesús. Madrid
Resumen: Comunicamos el caso de una paciente con síndrome de Turner, diagnosticada a
los 2 meses de vida al acudir a urgencias de nuestro hospital, por otro motivo, y exponemos las
particularidades que ha presentado con respecto al crecimiento y la respuesta al tratamiento con
GH, debido a la presencia del cromosoma. Y en el cariotipo, así como recordar la necesidad de
ganodectomía ante este tipo de cariotipo.
Por último, la paciente, tras varios años de tratamiento con GH, desarrolla una tiroiditis au-
toinmune eutiroidea en la actualidad, y se discutirán los factores que hayan podido intervenir
en su desarrollo.
170
Síndrome de Turner:
a propósito de un caso de diagnóstico neonatal
Encarnación Gonzalo Alonso
Hospital de Cruces. Barakaldo. Osakidetza. Bizkaia
Recién nacida a término con PN: 3,330 kg (P25-50), TN: 52 cm (P90) con linfedema de ex-
tremidades.
Exploración: Fenotipo: manos anchas y toscas, uñas hipoplásicas, nariz aplastada y mamilia
separadas. Soplo sistólico, disociación pulsos axilares y femorales.
Exploraciones complementarias: ECG: hipertrofia de VD, ecocardiograma, coartación aór-
tica y PCA. Cariotipo: 45, X. AF: talla padres: 174,7 y 158,3 cm.
Seguimiento: Con 4 3/12 años: FSH y LH basales: 28,3 mU/ml y < 1,5 mU/ml y tras LH-RH:
76,7 mU/ml y 17,8 mU/ml respectivamente; GH tras hipoglucemia insulínica: 6,6 ng/ml. IGF-1:
229,8 ng/ml, TSH y cortisol normales. Velocidad de crecimiento adecuada desde el nacimiento,
talla en P97 en las gráficas de Lyon para síndrome de Turner. EO siempre compatible con la cro-
nológica. A los 12 2/12 años (EO: 12 1/2 años) su crecimiento se enlentece (1,3 cm/año), GH tras
clonidina 4,1 ng/ml, con T4 libre normal, LH y FSH elevadas (27,6 mU/ml y 119 mU/ml), 17-be-
taestradiol < 10 pg/ml, DHEA-S 1211 ng/ml. Se instaura tratamiento con GH: 0,7 U/kg/semana,
consiguiendo un repunte en su velocidad de crecimiento. Con 13 9/12 años (EO: 13 años, telar-
quia I de Tanner), se inicia tratamiento con 17-betaestradiol (0,2 mg/día), mejorando aún más
su crecimiento. Acs antitiroideos, AAG y AEE: negativos. Hb A2c y glucemias basales norma-
les. En este caso, típico de un síndrome de Turner, destacan dos hechos: la importancia de la clí-
nica en el campo endocrinológico y el beneficio claro del tratamiento combinado de GH y es-
trógenos.
171
Síndrome de Turner y enfermedad celíaca.

Descripción de un caso clínico.
Olga María Gómez Bueno

Hospital Infantil La Paz. Madrid
Introducción: Niña que consulta por talla baja y se objetiva en el primer estudio endocrino-
lógico asociación de Turner y enfermedad celíaca.
Caso clínico: MC: Niña de 10 años con talla baja y botón mamario. AF: Padre: talla 176 cm
(p 50-75), pubertad normal. Madre: talla 158 cm (p 50), menarquia a los 11 años. AP: embarazo
y parto normal. Peso RN 2.980 g. Talla RN 48 cm. ITU neonatal con reflujo vesicoureteral grado
II y riñón en herradura. Estenosis hipetrófica de píloro. Estrabismo convergente. Desde los 5
años con crecimiento lento (4,8 cm/año) en percentil 3. Estudiada a los 9 años por talla baja, an-
ticuerpos antigliadina normales. EF: normal. Peso en p 25-50 y talla en p 3-10. EC: sistemáticos
de sangre y orina normales; IGF-1 y BP3 normales, T4 y TSH normales; test de LH-RH: FSH
basal 3 y pico 19 mUI/ml, LH basal 1 y pico 14 mUI/ml; ecografía pélvica: ovarios normales con
folículos; edad ósea de 10 años con 4.º metacarpiano corto. Cariotipo: 45 X/46 X del X (p11.4).
Tras estos resultados se reexplora a la paciente: facies peculiar con orejas bajas, tórax amplio
con mamilas separadas y segmento inferior corto. Se realiza ecografía cardíaca con válvula aór-
tica bicúspide; SRY negativo; densitometría ósea por ultrasonidos (osteoonografía): 1.815 m/seg
(– 2,2 DS); anticuerpos antitransglutaminasa: 10,6 U/ml (positivos). Se conforma el diagnóstico
de enfermedad celíaca con biopsia intestinal.
Discusión: Ante un caso de ST, descartar la asociación con enfermedades autoinmunes como
tiroiditis linfocitaria crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulceroa, enfermedad celíaca, alope-
cia, vitíligo e intolerancia a los hidratos de carbono.
172
Variabilidad en la expresión fenotípica

del síndrome de Turner
Gabriel Ángel Martos Moreno
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid
Objetivo: Incidir en la enorma variabilidad fenotípica existente entre las personas afectas
por esta entidad.
Caso clínico: Paciente diagnosticada de retraso de crecimiento intrauterino en el sexto mes
de gestación, que al nacimiento presentaba múltiples estigmas propios del síndrome (edema en
dorso de manos y pies, pterigium colli, cúbito valgo, dismorfias faciales...), junto con luxación
congénita de ambas caderas, coartación de aorta y catarata congénita unilateral. Diagnosticada
de síndrome de Turner mediante un cariotipo 45 X0, mantuvo su talla por debajo del percentil
3 que le correspondía por edad y sexo (según tablas de Hernández y col.), a pesar del tratamiento
con hormona de crecimiento biosintética, falleciendo súbitamente a los 12 años de edad.
En contraposición, una paciente remitida a nuestro centro desde el hospital Radcliffe de Lon-
dres a la edad de 7 años y 2 meses con igual diagnóstico y genotipo, investigados exclusivamente
por la aparición de edema palpebral y en el dorso de las manos al nacimiento, con ausencia de
otros rasgos a lo largo de su desarrollo y con talla en percentil 3-10 (según tablas de Hernández
y cols.), que progresó hasta el percentil 25-50 tras el tratamiento con hormona de crecimiento
biosintética.
173
Síndrome de Turner y fertilidad

Susana Sadino Vallvé
Hospital de la Vall d’Hebron. Barcelona
Introducción: El fallo ovárico primario y la consecuente esterilidad es la situación típica en

las mujeres afectas de síndrome de Turner. El 5-10 % de las niñas pueden dearrollar pubertad
espontánea, aunque es frecuente que la función ovárica sea irregular y desaparezca pronto.
Caso clínico: Se presenta una niña de 10 años que acude a la consulta por presentar talla baja
secundaria a ST (60 % 45 XO, 40 % 46 XX).
Se realiza tratamiento con oxandrolona, mejorando temporalmente la velocidad de creci-
miento y lográndose una talla final de 135 cm (P 25 de curvas para ST).
A los 11 años inicia pubertad espontántea, presentando la menarquia a los 12 años. Poste-
riormente presentó períodos de oligomenorrea y amenorrea que se resolvieron espontánea-
mente. Durante los mismos se le realizó ecografía pélvica que mostró útero de características
puberales normales y ovarios algo pequeños de tamaño, pero de aspecto normal y analítica hor-
monal normal (LH 8,3 IU/1, FSH 3,2 IU/1).
En 1999 (24 años) se contacta con la paciente para realizar densitometría ósea (DMO) de
control.
Al concurrir a la visita la paciente presenta ciclos menstruales regulares, analítica hormonal
normal (LH 2,2 IU/1, FSH 3,7 IU/1, estradiol 79,7 pg/dl) y en la DMO se evidencia optimización
de la ganancia de masa ósea.
Al poco tiempo la paciente queda embarazada. Se realiza cariotipo fetal por amniocentésis
para descartar ST prenatral, donde se aprecia feto cromosómicamente normal (46 XY). A las
39 semanas nace un varón de 3.750 g de aspecto completamente normal.
174
Diabetes mellitus tipo 2 y síndrome de Turner

Sandra Betancourth Suárez
Hospital de la Vall d’Hebron. Barcelona
Adolescente de 17 años remitida al servicio de endocrinología pediátrica con diagnóstico de
síndrome de Turner.
Antecedentes familiares: Abuela materna y abuelo paterno hipertensión arterial. Hermana
nacida prematuramente fallecida a las 2 horas de vida (causa no especificada).
Antecedentes personales: Producto de embarazo normal, peso al nacer 3.200 g. Diagnóstico
incidental de hipertensión arterial a los 7 años. Evaluada por nefrología, se evidencia duplica-
ción pielocalicial bilateral sin compromiso funcional renal, instaurando tratamiento antihiper-
tensivo (captopril-atenolol). A los 17 años, llama la atención el retardo de crecimiento y ausen-
cia de desarrollo puberal (botón mamario). Se solicita FSH (41,88 U/l), LH (16,67 U/l), estradiol
(14,7 pg/ml) y T4-TSH (normales). Hallazgo de talla baja e hipogonadismo hipergonadotrófico
sugiere diagnóstico de síndrome de Turner, confirmándose con cariotipo 45XO. Inician etinil-
estradiol 5 µg/día.
Exploración inicial: Fenotipo turneriano, peso 64,2 kg (P 75-90), talla 141,6 cm (– 3 DE),
IMC: 32 kg/cm2, S3P3A1, obesidad troncular.
Evolución: Inicia suplencia transdérmica de etinil-estradiol 50 µg cada 3 días, lográndose in-
ducción de la menarquia, regularización de ciclos menstruales y optimización de la ganancia de
masa ósea. Al segundo año de tratamiento se incrementa la dosis a 100 µg cada 3 días, sin com-
plicaciones. A los 24 años, por abdominomialgia, se practica ecografía abdominal que evidencia
esteatosis hepática, hallazgo que asociado a glucemia en ayunas de 115 mg/dl y obesidad (IMC:
34, 29) determinada la realización de sobrecarga de glucosa oral (glucemia basal 114 mg/dl, 2 ho-
ras 341 mg/dl, relación glucosa/insulina basal: 6,9 y minuto 120: 5, 15) y perfil lipídico (normal).
Diagnóstico de diabetes mellitus 2, inicia tratamiento con metaformina y dieta hipocalórica. Ade-
cuada adherencia al tratamiento, hemoglobina glucosilada normal.
175
Síndrome de Turner con enteropatía pierde proteínas

y linfidema
Marta López Capapé
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Niña de 2 meses de edad, nacida de embarazo, parto y período neonatal normales, con PRN
2,800 g, remitida por edema importante en pie derecho desde los 20 días de vida, sin otra sinto-
matología.
AF: padres jóvenes y hermano de 3 años sanos.
EF: talla 55 cm (P25 Tanner). Peso: 4,3 kg (P25-50). PC: 38,5 cm (P50). Pterigium colli. Orejas
de implantación baja. Mamilas separadas. Cúbito valgo. Linfedema muy marcado en la extre-
midad inferior derecha. ACP: normales, sin soplos. Pulsos normales en las 4 extremidades. Ab-
domen: normal. GU: genitales externos femeninos normales. Cariotipo: 45 XO.
Evolución: Infecciones respiratorias de repetición con hipoplasia de lóbulo medio derecho.
Escasa ganancia ponderoestatural. Deposiciones diarreicas desde el séptimo mes y aumento de
edemas en miembros inferiores y mano izquierda.
Se objetiva hipoproteinemia con hipoalbuminemia, hipogammaglobulinemia y linfopenia.
No existe proteinuria. Aclaramiento α1AT elevado, esteatorrea y creatorrea; niveles plasmáti-
cos de vitamina A y E disminuidos, todo ello sugestivo de enteropatía, pierde proteínas. Biop-
sia intestinal no concluyente.
A los 7 años comienza con HTA (135/90), descartándose nefrouropatía, estenosis de arterias
renales y coartación aórtica abdominal. Estudio cardiológico: normal. Se inicia tratamiento con
IECA con buen control.
Se decide no tratar con GH por linfedema importante e HTA. Recibe alimentación suple-
mentaria con vitaminas A y E.
Actualmente talla en P50 para Turner y peso en P25-50. Mantenimiento del linfidema tratado
con medidas comprensivas. Pendiente de inducir pubertad.
Objetivo: discutir la utilización de GH en el síndrome de Turner con este tipo de complica-
ciones.
176
Talla baja familiar

Pilar Terradas Mercader
Hospital Comarcal de Valls. Tarragona
Paciente remitida para estudio de talla baja.
Antecedentes familiares: Padre: talla de 164 cm (P 3). Madre: talla de 154 cm (P 10).
Antecedentes personales: PN 3.200. TN: 50,5 cm. Crecimiento por el P 3 hasta los 5 años de
edad e inferior posteriormente, pero sin separarse excesivamente de la talla diana.
Evolución: En nuestro primer control a los 9 años de edad describimos un buen estado ge-
neral sin signos dismórficos y una talla de 118 cm (P 3). Se programa un test de propranolol-ejer-
cicio en el que se obtienen valores normales de GH. La paciente es diagnosticada de talla baja
familiar y se programa para un nuevo control a los 6 meses. No se consideró efectuar un cario-
tipo, pues al constar en los datos neonatale una talla normal al nacimiento no fue valorada la po-
sibilidad de un síndrome de Turner.
En el siguiente control, después de 5 meses, constatamos un enlentecimiento superior de la
velocidad de crecimiento. En esta ocasión se solicita un cariotipo, siendo diagnosticada de ST.
En los controles posteriores se observa que la paciente no tiene pterigium colli, pero sí pa-
ladar ojival y cúbito valgo, ambos datos descritos en el ST. Ha iniciado tratamiento con GH, au-
mentando su velocidad de crecimiento a 8 cm/año.
El motivo de presentar este caso es para reflexionar sobre que deben valorarse de forma muy
escrupulosa los datos fenotípicos de ST. Unos padres con talla baja pueden tener una hija con
ST u otras alteraciones de crecimiento, y eso no debe impedir efectuar un buen diagnóstico di-
ferencial. Por otro lado, las pacientes con ST suelen tener una talla baja al nacimiento, pero es
imposible comprobar posteriormente si la talla neonatal fue efectuada correctamente. Las niñas
con tallas inferiores al P 3 se merecen la solicitud de un cariotipo ya en la primera consulta.
177
Síndrome de Turner y accidente cerebro vascular

M.ª Isabel Luis Yánes
Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
Mujer que a la edad de 10 años y 7 meses se nos remite a la consulta externa de endocrino-
logía pediátrica para el estudio de talla baja armónica. En ese momento se objetiva cúbito bila-
teral, mala implantación dentaria, paladar acanalado y un percentil de talla < 1 (– 4 SFS). Se rea-
liza estudio endocrinológico, destacando HGH (estímulo L-dopa) basal 15,1 ngml, pico > 30 ng/
ml, T3 157, 1 ng/dl, T4 8,5 µg/dl, TSH 3 µU/ml. Ecografía pélvica con útero prepuberal: se vi-
sualiza sólo ovario derecho (1,5 × 0,9 × 0,4 cm) y cariotipo con 46 XXqi. A la edad de 13,6 años,
con una maduración ósea de 10 años, se inicia tratamiento con r-HGH (durante 4 años y 10 me-
ses) y oxandrolona (durante 3,5 años), obteniéndose una talla de 143,5 cm, percentil 53 de Tur-
ner + 0,1 SFS. Aparecen lesiones cutáneas en forma de placas hiperqueratósicas, diagnosticán-
dose psoriasis numular de 14 años. Con 15 años se diagnostica hipotiroidismo subclínico, y a los
16,13 años tiroiditis autoinmune: ATA 1.050 U/ml y AMA 26.905 U/ml (se inicia tratamiento
con hormona tiroidea 50 µg/día). Comienza tratamiento con etinilestradiol 2,5 µg/día con 17,2
años (subidas escalonadas cada 6 meses hasta 20 µg/día en que se añade medroxiprogesterona
5 mg, administrándolo de forma cíclica, con lo que se consigue un desarrollo puberal completo
a los 3 años del inicio del tratamiento (P 5 M4+). Con 28 años realiza episodio de debilidad de
hemicuerpo derecho y trastorno del lenguaje, ingresando en el servicio de neurología y diag-
nosticándose de ictus cerebral.
178
Síndrome de Turner. Panhipopituitarismo.

Estudio evolutivo
Elisa M.ª Barrios González
Santa Cruz de Tenerife
La asociación de síndrome de Turner y panhipopituitarismo es poco frecuente. Presentamos
el caso de una paciente de 19 años que consulta por hipoestatura y ausencia de desarrollo pu-
beral.
Exploración física (1974): Peso38,4 kg (– 3,27 SDS). Talla 1,40 cm (–3,55 SDS); edad ósea 12
años. Obesidad de predominio troncular, proporciones corporales armónicas, genu valgo, cúbito
valgo. Hipotrofia marcada de labios mayores.
Antecedentes personales: Embarazo de 43 semanas sin patología. Parto de naigas. Sufri-
miento fetal. Talla: 50 cm. Peso: 3,5 kg. Paresia braquial derecha. Convulsiones en el primer mes
de vida. Gran mal entre los 2-6 años, en tratamiento con tegretol. Hipercolesterolemia.
Tests hormonales: Gonadotropinas hipofisarias en orina: < 5 mg (N: 5-50 mg). T4: 1,55 µg.T3:
37,8. 17-hidroxicorticosteroides en orina de 24 h: 21, 83 mg/24 h. 17-cetosteroides en orina de 24
h: 4, 38 mg/24 h. HGH tras L-dopa, máx. 1,1 ng/ml. HGH tras 1-arginina iv. máx. 0,5 ng/ml. Dé-
ficit de HGH, LH y FSH, déficit parcial de ACTH, déficit de TSH, hiperprolactinemia, ADH
normal.
TC de silla turca: normal.
Gammagrafía tiroidea: capta tras estímulo de TSH, hipotiroidismo secundario.
Estudio ginecológico: genitales externos atróficos, himen permeable, meato uretral en sitio
normal. Tras sobrecarga con FSH, discreta respuesta con aparición de algunas células superfi-
ciales en el frotis.
Cariotipo: 45XO (30 %), 46XX (60 %), 47XXX (10 %).
Traumatólogo: Coxa valga bilateral, halux valgo, genu varo.
Juicio clínico: Panhipopituitarismo, síndrome de Turner.
Tratamiento: HGH, H tiroideas. Menstruaciones provocadas con estrógenos conjuntados y
progestágenos.
Evolución: En abril de 1980 se suspende HGH (edad 26 11/21 años, peso 53,1, talla 161 cm,
edad ósea, TA 80/60. En octubre de 1988 se solicita tratamiento con HGH por test de calidad de
vida positivo (13 si, 12 no), iniciándose a una dosis de 0,8 µg/día. Edad, 44 años, peso 59,1 kg, ta-
lla 161,8, cm, TA: 13/60. Test de glucagón: GH basal < 0,2 ng/ml. Pico, < 0,2 ng/ml. test de hipo-
glucemia insulínica: GH basal, 0,4 ng/ml, pico, 0,8 ng/ml; glucemia basal: 77 mg/dl. Mínimo, 33
mg/dl.
Sobrecarga oral de glucosa: glucosa basal 95 mg/dl, 2 horas, 92 mg/dl.
IGF-1 (ng/ml): basal 1,4 tras HGH (30/12/98), 125,5 (27/09/00), 288.
IGFBP3 (mg/l), basal < 0,25.
Perfil lipídico:
(09/12/98) colesterol total: 220 mg/dl, HDL: 50 mg/dl. Triglicéridos: 95 mg/dl.
(11/12/02) colesterol total: 188 mg/dl, HDL: 55 mg/dl. Triglicéridos: 65 mg/dl.
179
Densidad mineral ósea:

(15/06/98) columna Z = – 1,96 SDS, cadera Z = – 0,16 SDS.
(26/09/00) columna Z = – 2,6 SDS, cadera Z = – 0,69 SDS.
(05/12/01) columna Z =– 2,46 SDS, cadera Z = – 0,46 SDS.
Test de calidad de vida:
(octubre 1998): 13 sí, 12 no.
(octubre 2001): 7 sí, 18 no.
180
Síndrome de Turner mosaico con pubertad

espontánea completa
Silvia-Teresa Jiménez Gil de Muro
Paciente de 13 años y 7 meses de edad y sexo femenino que consultó a los 14 años de vida
por primera vez para estudio de crecimiento (talla baja).
Antecedentes familiares: Padre: 175 cm de talla. Madre: 162 cm de talla.
Antecedentes personales: Sin interés para el caso.
Exploración física: Peso 15 kg (> percentil 10). Talla 96 cm (< percentil 3). Panículo adiposo
tricipital de 11,6 mm de espesor y el subescapular de 7 mm. Perímetro cefálico de 50,7 cm. Fe-
notipo turneriano.
Exploraciones complementarias: Cariotipo: Fórmula cromosómica 46Xi(Xq)/46XX/45X
(disgenesia gonadal de síndrome de Turner mosaico). Estudio del gen SRY: negativo. Estudio
cardiológico: ECG y ECO cardio 2D, normales. Ecografía renal: normal. Función tiroidea: T34,
T4, T4 libre, TSH y anticuerpos antitiroideos, dentro de la normalidad para su edad.
Evolución: A los 4 años y 9 meses de edad se inició tratamiento con HGH que se ha mante-
nido hasta el momento actual, 13 años y 7 meses, habiendo alcanzado una talla de 155,2 cm. La
función tiroidea se ha estudiado periódicamente, siendo rigurosamente normal hasta el momento
actual. La densidad ósea se ha medido por medio de densitrometría por ultrasonidos (US) y
DEXA, siendo las últimas determinaciones de – 0,39 SD por DEXA y + 0,10 SD por US. A los
11 años inició de forma espontánea la pubertad, apreciándose físicamente telarquia estadio II
de Tanner y pubarquia estadio II. A los 12 años ya presentaba mamas en estadio III, pubarquia
estadio IV y axilarquia estadio III. Además, presentaba hipertricosis en la espalda, piernas y en
zona labial superior, de posible origen hereditario. Se realizó en ese momento una ecografía ová-
rica, donde se puso de manifiesto la existencia de útero visible y ambos ovarios visibles con quis-
tes foliculares en su interior. También se realizó estudio hormonal con LH basal de 2,53 mU/ml;
FSH basal de 6,71 mU/ml y estradiol de 9 pg/ml. A los 13 años de edad la exploración física a ni-
vel de caracteres sexuales secundarios se correspondía con el estadio IV de Tanner y menarquia
de forma espontánea, siendo las primeras menstruaciones muy abundantes.
181
Síndrome de Turner y enfermedad de Graves-Basedow:

a propósito de un caso
Belinda Alonso del Val
Paciente de 19 años y 7 meses controlada en la unidad de endocrinología pediátrica del Hos-
pital Universitario Miguel Servet por síndrome de Turner con cariotipo 46 XX (iso X2)/45 XO/47
XXX (isoXq).
Había recibido tratamiento con hormona de crecimiento durante un período total de 8 años,
alcanzando una talla final de 162,1 cm. A los 15 años de edad se introdujo tratamiento hormo-
nal sustitutivo con estrógenos y progesterona.
A los 12 años, tras determinación analítica rutinaria, se le detectó un hipertiroidismo bio-
químico. En ese momento presentaba: T3 2,16 pg/ml (valores normales de laboratorio: 60-185),
T4 8,90 pg/ml (4,5-12), T4 libre 27,9 pg/ml (8-20) y TSH indetectable. Ecografia tiroidea: nor-
mal. Anticuerpos antitiroglobulina (TGB) 405 U/ml, anticuerpos microsomales (TPO) 56 U/ml
y anticuerpos antireceptor de TSH (TSI) 11. Desde hacía 6 años precisaba tratamiento con me-
timazol con control parcial tanto clínico como analítico. En controles sucesivos se objetivó el in-
cremento de la tasa de anticuerpos TSI, siendo diagnosticada de enfermedad de Graves-Base-
dow. Actualmente la paciente presenta bocio con ambos lóbulos tiroideos palpables. En el último
control analítico en noviembre de 2002 se objetivaron los siguientes niveles plasmáticos: T3 2,86
pg/ml, T4 libre 9,4 pg/ml y TSH 0,01 UI/ml; anticuerpos TBG 221 U/ml, TPO 11.130 U/ml y TSI
78,8 U/ml. En este momento se está planteando el tratamiento quirúrgico o con radiación con
I131.
182
Disginesia gonadal 45X/46XY

J. A. López Medina
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Varón sin antecedentes personales ni familiares de interés remitido a los 13,1 años por baja
talla, talla diana 170,8 cm (P 28-0,6 DS). A la exploración inicial presentaba una talla de 133,6
cm (< P 1; < 2,9 DS), peso 38,1 kg (P < 3), cara con hendiduras palpebales antimongoloides, im-
plantación baja del cuero cabelludo y abudantes nevus en la espalda. Genitales masculinos con
testes en escroto, el mayor de 3 cc de volumen, estadio G2, P2 de Prader. En las tablas 1 y 2 se
exponen los resultados analíticos y la evolución clínica, respectivamente, que llevaron a pre-
sentar el caso ante el comité de hormona de crecimiento.
TABLA 1. – Evolución analítica
EC (años) IGF-1 IGF-BP3 µg/ml FSH µu/ml LH µu/ml TST ng/ml EP GH

ng/ml estímulo
13 257 5 0,2 0,2 1,50 G2P2
13,9 262 4 0,3 0,2 2,89 G2-P2 > 18
15 310 4 3,3 2,86 3,56 G3P3
16 500 5,5 3,4 2,8 3,7 G3-P3
Zona gris: sin tratamiento con GH. EC: Edad cronológica. IGF-1: somatomedina C. IGF-BP3: proteína
transportadora tipo 3 de IGF-1. FSH: hormona folículoestimulante. LH: Hormona luteo estimulante. TST:
testosterona. E2: estradiol. EP: estadio puberal.
TABLA 2. – Evolución clínica
EC (años) EO (años) TALLA (cm) DS TALLA VC (cm/año) DS VC TW2 (cm)

13 11,6 133,6 – 2,9 161,3
13,9 12,6 136,9 – 3,6 3,7 – 4,4 160,9
15 13,6 143,1 – 3,5 6,1 – 1,8 161,8
16 14 150 – 3,4 6,6 + 2,6 163,1
17,1 15 152,6 – 3,4 2,6 + 2,2 161,5
EC: Edad cronológica. EO: edad ósea. DS: Desviación estándar. VC: velocidad de crecimiento. TW2: pro-
nóstico de talla final.
El estudio citogenético informaba de 2 líneas celulares, una de 45 X, – Y en 43 metafases y otra

de 46, XY, i(Y) (q11) en otras 5 metafases. Se trataba de la pérdida de cromosoma Y en la línea ma-
yoritaria y de la presencia de un isocromosoma de brazos largos del Y en menor proporción.
183
Conclusiones: El cariotipo en las niñas con baja talla se ha convertido prácticamente en una
prueba obligada. En el caso de los niños, éste no se realiza en el estudio inicial. Presentamos un
niño con fenotipo masculino normal y un cariotipo 45, X/46, XY, su diagnóstico y la evolución
tras instaurar tratamiento con GH.
184
Síndrome de Turner y fenilcetonuria.

Una asociación casual
Tania Arévalo Saade
Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela
Niña de 15 años diagnosticada con fenilcetonuria por screening neonatal. Fue referida a en-
docrinología pediátrica a los 4 años y 6 meses por retraso del crecimiento.
Entre sus antecedentes personales y familiares destacan: producto de un embarazo normal,
parto a término, vaginal. PRN: 2650 g. Estrabismo convergente corregido quirúrgicamente a los
6 años. Talla del padre: 175 cm y madre de 149 cm. (TF 155,5 + 5 cm). Esta última refiere me-
narquia a los 12 años.
Auxología: peso: 12,5 kg (P < 3). Talla: 88,6 cm (SDS – 3). Buen estado general y panículo
adiposo escaso. Frente amplia, epicanto, orejas ligeramente bajas, paladar ojival y cuello ancho,
tórax en escudo, aumento de la separación intermamilar y cúbito valgo.
Exploración complementaria: hematimetría y bioqímica, TSH, T3L y T4L normales; Test de
ejercicio físico y propranolol: pico 27,2 µg/l. Cariotipo 35 X0 (cultivo estándar de linfocitos); es-
tudio genético por FISH y PCR: 45,X/46, XX646, Xidic (Xq) (mosaicismo: 91,3/6,7/2 %). Edad
ósea: 2 años y 6 meses (3 años y 5 meses). Ecografía abdominal: útero infantil, ovarios no vi-
sualizados. Interconsulta con cardiología y otorrinolaringología normal.
Evolución: A los 5 años se inició tratamiento con hormona de crecimiento, cuyo cumpli-
miento fue irregular. Posteriormente, a los 14 años, con peso 47,9 kg, talla 140,4 cm y FSH 121,34
UI/l se inició administración de estrógenos.
El control metabólico-dietético es satisfactorio.
Comentario: En la literatura no está descrita esta asociación; por tanto, podría ser casual.
185
Carcinoma papilar de tiroides en una paciente

con síndrome de Turner
Paloma Cabanas Rodríguez
Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela
Introducción: El carcinoma de tiroides se presenta en niños < 16 años con una incidencia
anual de 0,02-0,3 casos por 100.000. Distintos estudios epidemiológicos han puesto en evidencia
la relación entre el carcinoma papilar y la exposición del cuello en la infancia a radiaciones io-
nizantes, directamente proporcional con la dosis administrada e inversamente a la edad de ex-
posición con un período de latencia de 5 a 20 años. En la literatura médica no ha sido descrita
la asociación de carcinoma papilar con el síndrome de Turner.
Caso clínico: Niña de 11 años diagnosticada en período neonatal de síndrome de Turner (ca-
riotipo 45X0, sin fragmentos de cromosoma Y), coartación de aorta y aorta bivalva. A los 14 me-
ses de edad se efectuó el cateterismo diagnóstico y una aortoplastia con buen resultado. Se rea-
lizó estudio hormonal: IGF-1: 0,25 U/ml (VN: 0,45-2,20); IGFBP3: 0,71 µg/ml (VN: 2-4); test de
GH (L-dopa): pico: 38,8 ng/ml; velocidad de crecimiento: 4,27 cm/año. Y se inició tratamiento
con rhGH a los 5-7 m (SDS de talla de – 1,91 [Tanner]). Ha presentado buena evolución clínica
cardiológica y del desarrollo poneroestatural (SDS talla actual – 1,71 [Tanner]). En el último
control efectuado se palpa nódulo tiroideo izquierdo. Control bioquímico: hormonas tiroideas
normales, anticuerpos antitiroideos negativos y tiroglobulina 193 ng/ml (valores normales: 0-80).
IGF-1 259 ng/ml (VN: 110-565). Ecografía tiroidea con nódulo tiroideo izquierdo y adenopatías
a nivel clavicular. Se realizó PAAF y exéresis completa de la glándula tiroidea y las adenopatías
observadas. En el estudio anatomopatológico se confirmó el diagnóstico de carcinoma papilar
de tiroides con metástasis linfáticas. TC torácico sin evidencia de afectación pulmonar. Se sus-
pendió el tratamiento con GH.
186
Polisomía X
M. J. Hernández Bejarano
Hospital Clínico Universitario. Salamanca
Introducción: En 1942, Klinefelter describió el síndrome que lleva su nombre (SK) en varo-
nes que presentaban un cromosoma X supernumerario. Desde entonces se han descrito muchas
formas de polisomía X, con muchos puntos en común, pero también importantes diferencias.
La polisomía X es la más frecuente de las cromosomopatías gonosómicas. Estudios realiza-
dos en varones con problemas de fertilidad y en instituciones que acogen a deficientes mentales
hacen pensar que la frecuencia puede llegar hasta 1/500 recién nacidos.
Caso clínico: Varón de 11 meses con fórmula cromosómica 49 XXXXY. AP: anomalías ge-
nitales desde el nacimiento (micropene) y desarrollo psicomotor retardado. Exploración física:
talla baja, miembros superiores e inferiores cortos; tronco proporcionalmente grande: manos y
pies pequeños. Clinodactilia del 5.º dedo. Microcefalia: aplanamiento del occipucio. Asimetría
craneofacial. Hipertelorismo de la raíz nasal ancha. Escrito hipoplásico vacío; teste rudimenta-
rio en el lado izquierdo; el derecho no se logra palpar. Pene hipoplásico. Hipotonía marcada, la-
xitud codos y rodillas. Se realizan estudios hormonales (testosterona, LH-FSH, test Luforán...),
radiológicos, ecográficos e interconsulta con cirugía infantil.
Comentarios: Esta forma de polisomía fue descrita por Fraccaro y durante algún tiempo se
la consideró una variante del SK. Hoy tiende a considerársela como una entidad propia debido
a que los varones presentan un cuadro clínico más florido, asociando muchas veces otras mal-
formaciones, sobre todo genitourinarias, pero también esqueléticas; suelen tener mayor dete-
rioro mental. El mecanismo de esta polisomía es una disyunción no meiótica que si tiene lugar
después de la fecundación origina mosaicismos. La consecuencia será una disgenesia de los tú-
bulos seminíferos con fibrosis testicular.
El paciente presentado carece de anomalías esqueléticas (sinóstosis radiocubital), estando
en estudio por las alteraciones genitourinarias; el cuadro de hipogonadismo se hará más evidente
en la edad puberal; el patrón de crecimiento es normal en percentiles bajos, y el desarrollo psi-
comotor es retrasado pero presenta una evolución favorable.
187
Síndrome de Turner.
Cuando no se toleran los tratamientos
Azucena Díez Suárez
Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona
Paciente de 23 años afecta de síndrome de Turner.

Antecedentes personales: Recién nacida pretérmino de 36 semanas de edad. Peso 1.450 g.
Talla 45 cm. El embarazo cursó con metrorragias frecuentes: parto eutócico. Presenta edemas
de ambos pies y tobillos. Cariotipo: 45X. Padece una parálisis cerebral infantil tipo diplejía es-
pástica, con leucomalacia periventricular. Consigue la deambulación con bastones.
En las radiografías del carpo realizadas desde los 10 años se aprecia un importante retraso
en la edad ósea, osteopenia y clinodactilia del 5.º dedo. La densitometría ósea confirma una os-
teoporosis grave, por lo que se indican suplementos de calcio y vitamina D. Padece amenorrea
primaria, la ecografía pélvica muestra un útero hipoplásico y presencia de rudimentos ováricos.
A los 11 años la reserva hipofisaria de GH (secreción nocturna, estimulación con clonidina y L-
dopa), resulta normal. A los 15 años se detecta una disfunción secretora de GH, que se corrige
con GHRH. Se inicia tratamiento con GH a 1 Ul/semana, que le produce intensa cefalea y edema
facial, de tobillos y manos. Se suspende el tratamiento y se reinicia en varias ocasiones a dosis
menores, sin éxito. El tratamiento sustitutivo con estradiol tanto en parches como vía oral, así
como con etinilestradiol y progesterona orales, iniciado a los 17 años, le produce síntomas simi-
lares. De los 19 a los 22 años padece una trastorno ansiosodepresivo y obesidad.
El desarrollo puberal alcanza un grado M3P3A0, con amenorrea primaria. La talla final al-
canzada es de 131,5 cm (talla materna: 146 cm, paterna: 158).
188
Adenoma hipofisario secretor de GH

Sara Berrade Zubiri
Centro de Atención Primaria. Sangüesa
Introducción: Los adenomas hipofisarios son tumores poco frecuentes en la edad pediátrica,
menos del 2 % del total de tumores intracraneales, siendo los secretores de G>H los segundos
en frecuencia detrás de los prolactinomas. Se expresan clínicamente como gigantismo o acro-
megalia dependiendo de su aparición antes o después del cierre epifisario.
Caso clínico: Joven de 14 años de edad que consulta por talla alta desde siempre y estirón
reciente puberal. No refiere sintomatología acompañante. Antecedentes familiares de talla alta
en ambas ramas, talla genética 184 cm. Exploración física: peso 94 kg (+ 3,75 SDS). Talla 1,97 (+
4,15 SDS). TA 130/75. Sin rasgos acromegálicos. Estadio de Tanner 4. Edad ósea de 14 6/12 y
pronóstico de talla de 2,08 cm. A los 9 meses se encuentra sintomático, a excepción de frecuen-
tes dolores en la rodilla. Peso 103,6 kg (= 4,49 SDS). Talla 2,04 (+ 4,86 SDS). TA 140/70. Edad
ósea 15 6/12 y pronóstico de talla = 2,09 m. Estudio hormonal: GH basal 22,6 µg/l; IGF-1 = 1.252
µg/l. Test de SOG con niveles mantenidos de GH. Resto de función hipofisaria normal. MRI:
masa de 1,8 cm de diámetro máximo, hipointensa en la región selar, compatible con macroade-
noma hipofisario de 1,5 cm. No se aprecian signos comprensivos ni efecto masa. Gigantismo.
Macroadenoma hipofisario secretor de GH.
Se procede a la resección por vía transesfenoidal. Anatomía patológica: células tumorales
positivas para enolasa de forma difusa e intensa, así como para GH. Negativo para LH, FSH,
ACTH, TSH, prolactina y subunidad alfa. Tras el tratamiento quirúrico disminuye la produc-
ción de HGH e IGF-1. Test de SOG con resultado de GH basal de 12,4 µg/l que desciende a 0,83
µg/l. ACTH = 2,04 ng/l, cortisol = 15 µg/dl. IGF-1 799 µg/l, FSH = 5,2 UI/l, LH = 3 UI/l. La evo-
lución ha sido satisfactoria.
Comentario: La talla alta, sobre todo con componente de talla alta familiar, no es habitual-
mente motivo de estudio endocrinológico.
La existencia de patología como la de este caso es muy rara en la edad infantil; quizás la ma-
yor incidencia de acromegalia en la edad juvenil refleje un diagnóstico tardío de e sta entidad en
la que debemos pensar ante un hipercrecimiento.
189
Síndrome de Turner y crecimiento.

A propósito de dos hermanas mellizas
Gema Grau Bolado
Hospital de Cruces. Cantabria
Presentamos la evolución del crecimiento en dos hermanas mellizas y fenotípicamente igua-
les, una de ellas portadora de un mosaicismo 45X/46XX y la otra con cariotipo normal. Ambas
hermanas fueron remitidas a nuestro servicio por talla por debajo del percentil 3 y edad ósea re-
trasada. En los antecedentes familiares destaca una talla baja familiar y una pubertad tardía en
el padre.
La primera hermana fue vista en nuestras consultas a los 4 años de edad. Se trataba de la se-
gunda gemela con un peso al nacimiento de 2.480 g y una talla de 45,5 cm (CIR). Presentaba una
historia de otitis de repetición. A la exploración destacaban una talla por debajo del percentil 3,
un paladar ojival y extremidades superiores corta con V metacarpiano corto. En el cariotipo se
encontró: 17 % 45X y 83 % 46XX (repetido). Se descartó déficit de hormona de crecimiento y
a los 8 años y 3 meses se inició tratamiento con GH.
La segunda hermana fue vista en nuestro servicio a la edad de 5 años y 3 meses. Era la pri-
mera gemela y también se trataba de un CIR. En la exploración presentaba talla por debajo del
percentil 3, sin otros hallazgos de interés. Se realizó cariotipo, resultando éste normal en dos oca-
siones. Posteriormente presentó crecimiento escaso, realizándose trest de estímulo de GH y es-
tudio de la secreción nocturna, todos con respuesta adecuada. Se descartó alteración en el gen
SHOX. Actualmente su talla persiste por debajo del percentil 3, siendo menor que la de su her-
mana.
190
Autoinmunidad en el síndrome de Turner:

a propósito de un caso
Raquel Corripio Collado
Hospital Parc Taulí. Sabadell (Barcelona)
Niña de 87/12 años que consulta por talla baja.
Antecedentes familiares: Padre 187 cm (p 97), madre 175 cm (p > 97). Sin antecedentes pa-
tológicos.
Antecedentes personales: Corresponde a una 4.ª gestación (TPAL 3013) de 39 semanas de
duración que cursó con sospecha ecográfica de retraso de crecimiento intrauterino. Cesárea ur-
gente por desprendimiento placentario. Apgar 8/9. Al nacer, 2.550 g, longitud 45 cm, perímetro
craneal 33 cm. Hipoacusia neurosensorial bilateral. Dos episodios de bronquitis aguda leves. Hi-
perhidrosis de manos y pies.
Enfermedad actual: talla baja desde siempre, que se había atribuido a un retraso constitu-
cional del crecimiento.
Exploración física: Peso 25,5 k (p 25-50). Talla: 114,6 cm (p < 3). Buen estado general. Por-
tadora de audífonos. Mamilas separadas. Tórax prominente. Aparente hipoplasia del 5.º dedo
de ambas manos. Tanner S1 P1 A1. Resto dentro de la normalidad.
Exploraciones complementarias: Edad ósea: 8 años. Analítica sanguínea, glucemia, gaso-
metría, ionograma, función renal y hepática y estudio del hierro, normales. IgA 181 mg/dl (VN:
10-250), subclase 2 de IgG 73,8 mg/dl (VN 100-500), resto de subclases de IgG e IgM normales.
Colesterol total 162 mg/dl (VNM 150-200), cHDL 39,8 mg/dl (45-100), CLFL 105 mg/dl (< 160).
Estudio hormonal: FSH 3,18 UI/l (VN 4-11); LH < 0,1 UI/l (VN 2,4-12,6); 17 betaestradiol 11
pg/ml (10-147). TSH 4,29 µU/ml (o,4-5). T4 libre 1,44 ng/dl (0,6-1,4). IGF-I 111 ng/ml (75-500).
Test hipoglucemia insulínica: pico de GH: 6,1 ng/mL. Estudio de inmunidad: Anticuerpos anti-
tiroideos: TPO 138 AU/ml (0,15), TG 127 U/ml (0-100). Marcadores de celiquía: antitransglu-
taminasa 116 UA/ml (0,7), antiendomisio positivos+++. Cariotipo: 45,X(4)/46,X,i(X)(q10)(16):
mosaicismo con una línea mayoritaria constituida por un isocromosoma del brazo largo del cro-
mosoma X en el 80 % de las células y el otro con una monosomía del Cr X (20 %).
Evolución: En la actualidad está pendiente de realización de biopsia intestinal para confir-
mar el diagnóstico de celiaquía y de inicio de tratamiento con GH.
191
Evolución histórica de los motivos de consulta

en el síndrome de Turner
Diego de Sotto Esteban
Hospital de Manacor. Palma de Mallorca
Objetivos: Revisión de los motivos de consulta con los que fueron remitidos 56 pacientes
diagnosticadas de síndrome de Turner en el Servicio de Endocrinología Infantil del Hospital la
Paz.
Resultados: En la figura adjunta de observa que las anomalías fenotípicas constituyen pro-
gresivamente un motivo menos frecuente de consulta.
4 Talla baja
3 RPE
Fenotipo
2
0
97
98
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
84
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
Discusión: El mejor conocimiento del ST, las técnicas diagnósticas ecográficas prenatales más
sensibles y los importantes cambios sociales ocurridos en nuestro país en las últimas décadas (es-
pecialmente la introducción de la ley de interrupción voluntaria de embarazo), probablemente
se traduzcan en una frecuencia cada vez menor de casos de ST con características fenotípicas y
anomalías asociadas más intensas, haciendo todavía cada vez más frecuente la talla baja como
principal y además único motivo de consulta.
192
Diagnóstico tardío de un síndrome de Turner clásico

Julio Guerrero Fernández
Hospital Infantil La Paz. Madrid
Niña de 11 años y 10 meses que remiten para valoración endocrinológica de talla baja.
Antecedentes personales: Embarazo sin incidencias. Nacida en Bulgaria por parto vaginal,
eutócico y a término con un peso de 2.200 g y talla que, sin constar, refieren como normal. No
enfermedades previas de interés. El desarrollo ponderoestatural evolucionó favorablemente (no
constan percentiles) hasta los 6 años de edad, momento en el que la madre refiere un crecimiento
cada vez más lento.
Antecedentes familiares: Madre de 36 años, sana. G/A/V: 3-1-2 (aborto hace 6 meses) con
menarquia a los 14 años de edad y talla de 160,5 cm. Padre de 30 años, sano y que mide 170 cm.
Hermana de 15 años, sana, que presentó la menarquia a los 13 años. Otros antecedentes fami-
liares sin interés.
Exploración física: Peso: 29,4 kg (p 3-10). Talla: 118,9 (< p 3 = – 4,9 DE). Destacan un tórax
ancho y corto con mamilas hipoplásicas y separadas, miembros inferiores cortos, pterigium co-
lli e implantación baja del cabello. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen normal.
ORL sin alteraciones. Desarrollo puberal: pubarquia I, telarquia I no axilarquia (Tanner I).
Exploraciones complementarias: Sistemático general de sangre y orina sin alteraciones. TSH,
T4L, IGF-1 e IGF-BP3 normales con anticuerpos antitiroideos y antitransglutaminasa negati-
vos; edad ósea compatible con la cronológica; estudios de imagen normales. Con el cariotipo se
confirma la sospecha diagnóstica.
193
Hipocrecimiento debido a diabetes mellitus tipo 1

Miriam Mata Jorge
Hospital Clínico Universitario. Valladolid
Niña de 6 años remitida a consulta de endocrinología infantil por hipocrecimiento.
Antecedentes familiares: Hermana afecta de Werdnig-Hoffmann fallecida a los 11 meses.
Abuelo materno: diabetes mellitus insulinodependiente.
Antecedentes personales: Sin interés.
Exploración física: Hipocrecimiento proporcionado, tórax en coraza y facies turneriana. Cue-
llo corto, cabello de implantación baja y ausencia de pterigium.
Evolución: Diagnóstico inicial (a los 6 años) de hipotiroidismo autoinmune (Ac antitiroglu-
bulina y antimicrosomas tiroideos positivos), cariotipo (sin técnica de bando) informado como
normal. Psoriasis a los 7 años. Ausencia de período de recuperación de crecimiento tras trata-
miento sustitutivo con L-T4. Repetición de cariotipo bandeado (8 años): síndrome de Turner en
mosaico con iscromosoma en la línea de 46 cromosomas (46, X, i (Xq)/45 X0).
A los 9 años se demuestra déficit biológico en la secreción de GH (IGF1 en límite bajo con
escasa respuesta de GH ante estímulo con insulina); se inicia tratamiento con hormona de cre-
cimiento, mantenido durante 7 años (1 U/kg).
Desde los 14 años, estrogenoterapia a dosis crecientes para conseguir feminización correcta.
Alteración del metabolismo hidrocarbonado en controles sucesivos, presentando 1 año des-
pués de la suspensión del tratamiento con GH sobrecarga oral de glucosa patológica con insuli-
nemias extremadamente bajas.
Diagnóstico a los 21 años de diabetes mellitus tipo 1, e insulinoterapia en la actualidad. Se
realiza biopsia yeyunal por presentar Ac IgG antigliadina positivos y se descarta enfermedad ce-
líaca.
194
Síndrome de Noonan
Francisco Javier Ballesteros Gómez
Hospital Clínico Universitario. Valladolid
Introducción: Los síndromes de Noonan y de Turner tienen unas características fenotípicas
similares, diferenciándose definitivamente a partir de que Ford describiera la anomalía crom-
sómica 45 X en los pacientes con síndrome de Turner.
La herencia del síndrome de Noonan sigue un patrón autosómico dominante en los casos fa-
miliares (57 %), y aunque la etiología permanece todavía desconocida, se han descrito en 2001
alteraciones en el gen PTPN11, situado en 12q24, que explicarían las alteraciones fenotípicas de
al menos un porcentaje de los pacientes.
En el momento actual el diagnóstico definitivo se basa en criterios clínicos (Van del Berught,
1994). Uno de los aspectos relativamente constante es el paulatino enlentecimiento de la velo-
cidad de crecimiento desde el nacimiento, encontrándose una verdadera talla baja en el 50-83 %
de los pacientes. La causa de esta alteración del crecimiento no está esclarecida del todo, aun-
que puede existir una discreta displasia ósea, más que una verdadera alteración del eje GH-ICH-
I, ya que las pruebas que estudian la función de estas hormonas muestran datos contradictorios.
Dada la similitud con el síndrome de Turner, la mayoría de los autores se muestran a favor
del tratamiento con GH, aunque por el momento con resultados discordantes, lo cual puede ser
debido al escaso número de pacientes estudiados, a la heterogeneidad clínica de los mismos y a
que las dosis de hormona de crecimiento empleadas sean menores que las utilizadas en los pa-
cientes con síndrome de Turner.
Grupo de estudio: Presentamos un grupo de pacientes (2 varones y 2 mujeres), con su des-
cripción clínica e iconográfica, sus curvas de crecimiento valoradas en función de su patrón pa-
renteral y poblacional de talla, los resultados de sus estudios hormonales, y en 2 de ellos los re-
sultados obtenidos con el tratamiento con GH recombinante.
Comentarios: Con los datos bibliográficos actuales se valora la necesidad de ofrecer trata-
miento hormonal con GH recombinante en este grupo de niños. En nuestra experiencia la evo-
lución con el mismo ha sido favorable.
195
Hoja suelta 14/4/04 07:53 Página 1
Mosaicismo XO/XY vs. Mosaicismo XX/XO

Alfonso María Lechuga Sancho
Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid
La haploinsuficiencia del gen SHOX, situado en la región pseudoautosómica de los gonoso-
mas, se considera uno de los mecanismos patogénicos del síndrome de Turner (ST). A continua-
ción se presentan dos casos de ST, con distinto grado de haploinsuficiencia, como muestra de la
variabilidad en la expresión fenotípica del síndrome.
CASO 1: Niña de dos meses, remitida a nuestro servicio por pterigium colli.
Antecedentes familiares: La talla del padre es 170 cm, y la de la madre 158. La talla diana
está en percentil 25. La madre tuvo la menarquia a los 17 años.
Antecedentes personales: PRN 2900 gr, y LRN 48 cm. Sin otros datos de interés.
Exploración: Longitud y peso en percentil 10 en su primera visita.Además de pterigium, pre-
sentaba cuello corto con pterigium, pabellones auriculares y cabello de implantación baja, pala-
dar ojival, cubitus valgus y mamilas hipoplásicas y muy separadas.
Exploraciones complementarias: Función tiroidea normal, pico máximo de secreción de GH
en prueba de clonidina de 8,16 ng/dl, y de 18,79 ng/dl en la tolerancia insulínica. Cariotipo:
45 XO (87 %)/ 46 XY (13 %).
Evolución: Se procedió a la gonadectomía bilateral, por el riesgo de desarrollo de gonado-
blastoma al existir líneas celulares XY. Posteriormente, se inició tratamiento con rGH a las dosis
internacionalmente establecidas. La paciente siguió un patrón de crecimiento en el percentil 25 de
talla de la población normal, como corresponde a su talla genéticamente determinada. Se comenzó
la estrogenización a los 11 años de edad ósea, y la paciente continúa en percentil 25 de talla.
CASO 2: Niña de 3 años 8 meses, remitida desde otro centro, por talla baja.
Antecedentes familiares: Talla del padre 166 cm, y la madre, de talla 142,1 cm, presentó la
menarquia a los14 años. Una tía, la abuela y una hermana de la abuela por parte materna, pre-
sentaban tallas de 142 – 148 cm.
Antecedentes personales: PRN: 2950 gr. Diagnosticada de hidronefrosis por reflujo vesico-
ureteral bilateral durante la gestación; en el momento del diagnóstico la función renal era nor-
mal, y así se mantiene.
Exploración: Talla en – 3,1 DE, peso en el percentil 10. Cuello corto, cabello de implantación
baja, tórax en escudo y maloclusión dentaria.
Exploraciones complementarias: Anticuerpos anticeliaquía, función tiroidea y eje somato-
tropo normales. Edad ósea retrasada 1 año con respecto a la cronológica. Cariotipo 46 XX.
Evolución: Tras un período inicial de tres años en que presentó una velocidad de crecimiento
superior a la media de su edad, comenzó a disminuir el ritmo de crecimiento hasta llegar a – 2 DE
de VC cuatro años más tarde. En ese momento, se repitió el cariotipo, resultando ser 46 XX
(97 %)/45 XO (3 %). Se inició tratamiento con rGH con excelente respuesta de crecimiento. Seis
meses más tarde,comenzó el desarrollo puberal (12 años EC),con el que continúa,correspondiendo
en la actualidad a un estadio III de Tañer. La talla ya ha alcanzado la talla diana.

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9 Postgrad o Seep

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Principios 9 curso 24/3/04 11:39 Página I

Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica

Primera edición, 2004

Quedan rigurosamente prohibidos,

Composición y compaginación: Grafic 5, S. L. - Santiago Rusiñol, 23 - 08031 Barcelona

JUNTA DIRECTIVA SEEP

Dr. Jesús M.a Garagorri Otero

COORDINADOR VIII CURSO

Dr. Jesús M.a Garagorri Otero

PROGRAMA DEL CURSO

GENÉTICA DEL SÍNDROME DE TURNER (ST)

DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO DEL ST: MOSAICISMO

GENÉTICA MOLECULAR DEL ST: GEN SHOX Y SU PAPEL

HISTORIA NATURAL DEL SÍNDROME DE TURNER (ST)

DIAGNÓSTICO PRENATAL DEL ST Y PÉRDIDAS FETALES

FUNCIÓN OVÁRICA, PUBERTAD ESPONTÁNEA

CRECIMIENTO ESPONTÁNEO Y TALLA FINAL EN EL ST CON

OTRAS ANOMALÍAS ASOCIADAS AL ST : SU REPERCUSIÓN

PATRONES SECRETORIOS HORMONALES DEL ST

TRATAMIENTO CON GH EN EL ST: APLICACIÓN DEL MO-

INDUCCIÓN PUBERAL EN EL ST. TIPOS DE INDICACIÓN:

EFECTOS DE LA TERAPIA HORMONAL

INFORMACIÓN Y APOYO PSICOLÓGICO A LA PACIENTE

Ponente: Dra. Beatriz Puga

LA MUJER ADULTA CON ST: ALGUNAS CONSIDERACIONES

CASOS CLÍNICOS III

CLAUSURA Y ENTREGA DE DIPLOMAS

Dra. Laura Audí

Dra. Gloria Bueno

Dra. M.a Teresa Calvo

Dr. Ramón Cañete

Dr. Antonio Carrascosa

Dr. Begoña Ezquieta

Dr. Ángel Ferrández

Dr. Rafael González

Dr. José Ignacio Labarta

Dra. Susana Monereo

Dr. Manuel Pombo

Dra. Beatriz Puga

Dr. Feliciano Ramos

Dr. Francisco Rodríguez-Hierro

Introducción (J. M.a Garagorri) .............................................................. XVII

2. Diagnóstico citogenético del ST: Mosaicismo críptico

3. Genética molecular del ST: Gen SHOX y su papel en el fenotipo

4. Diagnóstico prenatal del ST y pérdidas fetales

5. Función ovárica, pubertad espontánea y fertilidad en el ST

6. Crecimiento espontáneo y talla final en el ST con y sin función

7. Otras anomalías asociadas al ST: su repercusión evolutiva

8. Patrones secretorios hormonales del ST

9. Tratamiento con GH en el ST: aplicación del modelo de creci-

10. Inducción puberal en el ST. Tipos de indicación: acciones e in-

11. Efectos de la terapia hormonal sobre la mineralización ósea en

12. Información y apoyo psicológico a la paciente Turner

13. La mujer adulta con ST: algunas consideraciones

Relación de los casos clínicos .................................................................. 167

Nuevamente tengo el honor de prologar esta monografía, que resume el

nocimientos y preguntas el interés que motiva esta gonosomopatía. Muchas

Dr. Jesús M.ª Garagorri

El síndrome de Turner (ST), históricamente conocido también como sín-

* F.J.R. es investigador y coordinador de nodo de la Red de Centros de Genética Clínica y Molecular