Resistencia Antimicrobiana

RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
(1° PARTE)
JAVIER ENRIQUE ACHONG SÁNCHEZ
MÉDICO INFECTÓLOGO
BASES GENÉTICAS DE RESISTENCIA BACTERIANA
• Desde una perspectiva evolutiva, las bacterias utilizan dos estrategias

genéticas principales para adaptarse al “ataque” de los antibióticos:
• Mutaciones en los genes asociados a menudo con el mecanismo de acción del
compuesto
• Adquisición de ADN extraño que codifica determinada resistencia a través de
la transferencia horizontal de genes (HGT).
Mechanisms of Antibiotic Resistance JOSE M. MUNITA1,2,4 and CESAR A. ARIAS. Chile. 2016
• Clásicamente, las bacterias adquieren material genético externo a

través de tres estrategias principales:
• Transformación (incorporación de ADN desnudo).
• Transducción (mediada por fagos).
• Conjugación (“sexo” bacteriano).
• La transformación es quizás el tipo más simple de HGT, pero solo un
puñado de especies bacterianas clínicamente relevantes son capáces
de incorporar naturalmente ADN desnudo para desarrollar
resistencia.
Plásmidos o
moléculas de ADN
extra cromosómico
de la
bacteria que
intervienen en la
modificación del
sitio “blanco”.
Mecanismos de resistencia a los antibióticos en bacterias Gram negativas. José David Tafur. 2008.
Modificación
Bombas de
enzimática del
antibiótico expulsión
• Operan tomando el antibiótico del espacio periplásmico

• Las ß-lactamasas son las más prevalentes.
y expulsándolo al exterior, con lo cual evitan que llegue
• las enzimas modificadoras de los aminoglucósidos son
a su sitio de acción.
capaces de modificar estos antibióticos mediante
• Este mecanismo es frecuentemente utilizado por las
reacciones de acetilación, adenilación y fosforilación.
bacterias Gram negativas.
Cambios en la
Alteraciones del
permeabilidad de la
membrana externa sitio de acción
• Las bacterias pueden generar cambios de la bicapa

lipídica, aunque la permeabilidad de la membrana se ve Este mecanismo es, principalmente, utilizado por las
alterada, principalmente, por cambios en las porinas. Los bacterias Gram positivas, las cuales generan cambios
cambios en su conformación pueden llevar a que la estructurales en los sitios de acción de los antibióticos ß-
membrana externa no permita el paso de agentes lactámicos a nivel de las proteínas unidoras de penicilinas
antibióticos al espacio periplásmico.
Resistencia antibiótica en bacilos Gram negativos, cocáceas Gram positivas y anaerobios. Implicancias terapéuticas. Dr. Alberto Fica C. 2014.
MODIFICACIÓN
ENZIMÁTICA DEL
ANTIBIÓTICO
BETALACTAMASAS
DIFERENCIAS ENTRE BETALACTAMASAS
Martínez / Revista de la Sociedad Venezolana de Microbiología 2009; 29:78-83

BETALACTAMASAS TIPO AMP C
Hidroliza a cefalosporinas de 3ra generación e
Inhibidores de Beta-lactamasas.
• A Aereomonas/Acinetobacter
• M Morganella
• P Providencia/P.aeruginosa
• C Citrobacter freundii
●E Enterobacter
●S Serratia
† Las enzimas de clase A son las más diversas e incluyen penicilinasas, BLEE y carbapenemasas. ¥
Las enzimas clase D de Ambler pertenecen al grupo funcional / subgrupo 2d. * Las enzimas de clase
A que pertenecen al subgrupo 2br son resistentes a la inhibición del ácido clavulánico. EDTA, ácido
etilendiaminotetraacético; BLEE, β-lactamasas de espectro extendido.
Updated Functional Classification of –Lactamases. Karen Bush. 2010.
AMINOGLUCÓSIDOS
FOSFOTRANSFERASAS
ACETILTRANSFERASAS
ADENILTRANSFERASAS
ACETILTRANSFERASAS
ADENILTRANSFERASAS
Lectura interpretada del antibiograma de enterobacterias. Ferran Navarro. 2010.
QUINOLONAS
QUINOLONAS
• La resistencia a quinolonas es
ocasionada por mutaciones en las
subunidades de la DNA girasa
(subunidades A o B).
• La resistencia a ciprofloxacino genera
resistencia cruzada a otras
fluoroquinolonas.
• La resistencia por mutaciones de la
DNA girasa es cromosomal y no
transferible.
QUINOLONAS
• Sin embargo, se han descrito 3 mecanismos de resistencia residente

en plasmidios:
• Proteínas de resistencia a quinolonas (Qnr) que protegen a la DNA girasa.
• La enzima modificante de aminoglucósidos Aac(6)-Ib-cr que confiere también
resistencia cruzada a quinolonas (bifuncional).
• Un sistema de eflujo (QepA efflux). Por ahora la frecuencia de estos
mecanismos es muy baja.
CAMBIOS EN LA
PERMEABILIDAD DE
LA MEMBRANA
CAMBIOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA
• Muchos de los antibióticos utilizados en la práctica clínica tienen

dianas bacterianas intracelulares o, en el caso de bacterias
gramnegativas, dianas ubicadas en la membrana citoplásmica (la
membrana interna).
• Por lo tanto, el compuesto debe penetrar la membrana externa y / o
citoplásmica para ejercer su efecto antimicrobiano.
• Las bacterias han desarrollado mecanismos para evitar que el
antibiótico alcance su objetivo intracelular o periplásmico al disminuir
la absorción de la molécula antimicrobiana.
• Este mecanismo es particularmente importante en las bacterias

gramnegativas, que limita la entrada de sustancias desde el medio
externo.
• De hecho, la membrana externa actúa como la primera línea de
defensa contra la penetración de múltiples compuestos tóxicos,
incluidos varios agentes antimicrobianos.
• Las moléculas hidrófilas como las β-lactamasas, las tetraciclinas y
algunas fluoroquinolonas se ven particularmente afectadas por los
cambios en la permeabilidad de la membrana externa, ya que a
menudo usan canales de difusión llenos de agua conocidos como
porinas para cruzar esta barrera.
CAMBIOS EN LA PERMEABILIDAD DE LAMEMBRANA
• El principal ejemplo de la eficiencia de esta barrera natural es el

hecho de que la vancomicina, un antibiótico glicopeptídico, no es
activa contra los organismos gramnegativos debido a la falta de
penetración a través de la membrana externa.
• Del mismo modo, la baja susceptibilidad innata de Pseudomonas y A.
baumannii a las β-lactamasas (en comparación con las
enterobacterias) puede explicarse, al menos en parte, a un número
reducido y / o expresión diferencial de las porinas.
CAMBIOS EN LA PERMEABILIDAD DE LAMEMBRANA
• Se han descrito varios tipos de porinas, y se pueden clasificar según su

estructura (trimérica o monomérica), su selectividad y la regulación de su
expresión.
• Entre las porinas mejor caracterizadas, las tres proteínas principales
producidas por E. coli (conocidas como OmpF, OmpC y PhoE) y la OprD de
P. aeruginosa (también conocida como proteína D2) son ejemplos clásicos
de resistencia a los antibióticos mediada por la porina.
• Las alteraciones de las porinas se pueden lograr mediante tres procesos
generales: (i) un cambio en el tipo de porinas expresadas, (ii) un cambio en
el nivel de expresión de las porinas y (iii) deterioro de la función de la
porina.
• Los cambios en la permeabilidad a través de cualquiera de estos

mecanismos con frecuencia resultan en una resistencia de bajo nivel y
a menudo están asociados con otros mecanismos de resistencia,
como el aumento de la expresión de las bombas de flujo de salida.
• Un ejemplo clásico de resistencia mediada por la porina es la
producción aberrante de OprD en P. aeruginosa, que normalmente se
usa para la captación de aminoácidos básicos y antibióticos (es decir,
imipenem, un potente antibiótico antipseudomonal de la clase de
carbapenem).
Datos a favor de pérdida de OprD:
• CMI de Imipenem alta (4-8 mg/L)
pero inferior a la de Meropenem
(2 mg/L)
• Se ha demostrado que las mutaciones en el gen oprD surgen en

aislamientos clínicos de P. aeruginosa durante la terapia.
• Además, los estudios clínicos e in vitro han demostrado que estos
cambios pueden producir resistencia solo o en combinación con la
sobreexpresión de una bomba de flujo de salida y / o la producción
de una enzima que hidroliza el carbapenem, lo que resulta en altos
niveles de resistencia a los carbapenems.
• Otro ejemplo se refiere a aislamientos clínicos de K. pneumoniae

recuperados antes y después de la terapia antimicrobiana. Se
encontró que los aislamientos de post terapia exhibían un cambio en
la expresión de la porina de OmpK35 a OmpK36 (este último posee
un tamaño de canal más pequeño).
• Esta alteración en el tipo de porina expresada se correlacionó con una
disminución de 4 a 8 veces en la susceptibilidad para una amplia
gama de antimicrobianos β-lactámicos. Ejemplos similares se
encuentran en otras especies bacterianas de importancia clínica como
E. cloacae, Salmonella spp., Neisseria gonorrhoeae y A. baumannii.
OmpK35 de Klebsiella pneumoniae es el
homólogo de Escherichia coli OmpF porin. La
expresión de OmpK35 en la cepa CSUB10R de K.
pneumoniae, disminuyó las MIC de
cefalosporinas y meropenem> 128 veces y
disminuyó las MIC de imipenem, ciprofloxacina y
cloranfenicol> 8 veces. Las reducciones de CIM
por OmpK35 fueron 4 veces (cefepima), 8 veces
(cefotetan, cefotaxima y cefpiroma), o 128 veces
(ceftazidima) mayores que las causadas por
OmpK36, pero las CIM fueron similares o 1
dilución más baja para otros agentes evaluados.
Se seleccionaron 17 aislamientos de CRKP
para una evaluación adicional del gen de
expresión de ompK35 o ompK36 que
incluye siete aislamientos que fueron
resistentes a los cuatro carbapenems (No.
3, 5, 15, 18, 24, 31, 34) y diez aislamientos
que fueron parcialmente resistentes a
algunos carbapenems.
jeas175d@gmail.com GRACIAS

Resistencia Antimicrobiana

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Resistencia Antimicrobiana

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Resistencia Antimicrobiana

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

• Desde una perspectiva evolutiva, las bacterias utilizan dos estrategias

• Clásicamente, las bacterias adquieren material genético externo a

• Operan tomando el antibiótico del espacio periplásmico

• Las bacterias pueden generar cambios de la bicapa

Martínez / Revista de la Sociedad Venezolana de Microbiología 2009; 29:78-83

• Sin embargo, se han descrito 3 mecanismos de resistencia residente

• Muchos de los antibióticos utilizados en la práctica clínica tienen

• Este mecanismo es particularmente importante en las bacterias

• El principal ejemplo de la eficiencia de esta barrera natural es el

• Se han descrito varios tipos de porinas, y se pueden clasificar según su

• Los cambios en la permeabilidad a través de cualquiera de estos

• Se ha demostrado que las mutaciones en el gen oprD surgen en

• Otro ejemplo se refiere a aislamientos clínicos de K. pneumoniae

También podría gustarte