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Leucemia Promielocítica Aguda

Jean Carlos Lazari y Fabio Pires de Souza Santos
C92.4

INTRODUCCIÓN
La leucemia promielocítica aguda (APL) es uno de los subtipos de leucemia mieloide aguda (AML) asociada con anomalías citogenéticas específicas, que
corresponde a aproximadamente el 10 % de los casos de AML. Sin embargo, en algunos países, como Brasil y México, la proporción de casos de APL entre los
AML es mayor, entre 20 y 30%. La APL fue inicialmente clasificada como AML M3 o variante M3 (M3v) por los franco-estadounidenses-británicos y ahora
está clasificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) por su reordenamiento genético característico, en (15; 17) (q22; q12), PML-RARA [ Tumores
de los tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS, 2017]. La APL afecta principalmente a la población de adultos jóvenes entre 20 y 59 años. No hay
diferencia en la incidencia entre los sexos. Además de las peculiares características morfológicas y citoquímicas, clínicamente se presenta con un cuadro similar
a la coagulación intravascular diseminada (CID) resultante de la liberación de proteínas procoagulantes por promielocitos anormales, activación aberrante del
sistema fibrinolítico y proteólisis. La coagulopatía asociada a APL es responsable de una morbilidad y mortalidad significativas. La mayoría de las muertes
tempranas en ALI están relacionadas con sangrado, especialmente en el sistema nervioso central (SNC) [ Blood 79:543, 1992 ]. Este riesgo se redujo
drásticamente con la introducción del ácido transretinoico total ( ATRA) en la década de 1980, que revolucionó el tratamiento de la APL al aumentar las tasas
de respuesta completa (RC) de aproximadamente el 70 % con quimioterapia basada en antraciclinas (CT) a más del 90 % [ N Engl J Med 369:186,
2013 ] . Además de promover la diferenciación terminal de los promieloblastos leucémicos con la corrección rápida de la coagulopatía, ATRA también redujo
significativamente la incidencia de muerte prematura por hemorragia [ Blood 76:1704, 1990]. Esta diferenciación conlleva el riesgo de síndrome de
diferenciación, complicación potencialmente mortal caracterizada por fiebre, serositis (derrame pleural, pericárdico, etc.), disnea con infiltrados pulmonares,
retención de líquidos y, más raramente, insuficiencia renal. El conocimiento de estas características es fundamental para asegurar el éxito en el tratamiento de la
LPA, ya que estas complicaciones son reversibles y controlables si se detectan precozmente y se tratan adecuadamente.

La translocación cromosómica característica de APL, at(15;17)(q22;q11), está presente en más del 90% de los casos, generando el gen de fusión PML-RARA
[ Leukemia 16:1959, 2002 ]. En otros casos, se pueden detectar translocaciones más raras que involucran el locus del gen RARA: ZBTB16-RARA
(anteriormente llamado PLZF-RARA), NPM1-RARA, NUMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA y FIP1L1 -RARA [ Laboratorio
de Arch Pathol Med 139:1308, 2015 ; Sangre 110:4073, 2007 ; Leucemia 16:1959, 2002]. El gen de fusión PML-RARA contiene la mayoría de las regiones
codificantes de los genes parentales y, por esta razón, actúa de manera negativa dominante en las vías reguladas fisiológicamente por los genes nativos RARA y
PML, lo que conduce a un bloqueo de la maduración mieloide e interferencia. en la regulación de la supervivencia celular.

COMO DIAGNOSTICAR
Recomendación. Obtenga hemograma completo, coagulograma (PT, aPTT, fibrinógeno, TT y dímero D), evaluación de la función renal, enzimas hepáticas,
electrolitos, deshidrogenasa láctica (DHL), ácido úrico, perfil serológico que incluye hepatitis B y C, VIH, y evaluación de la función de la frecuencia cardíaca
previa al tratamiento. Las mujeres en edad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo. Las pruebas específicas incluyen aspirado de médula ósea,
inmunofenotipado (mediante citometría de flujo) y citogenética de cariotipado de banda G. Cuando la morfología sugiere APL, se deben incluir hibridación  in
situ con fluorescencia (FISH) o pruebas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa ( PCR ).), para la identificación rápida del gen de fusión
PML-RARA. La prueba de inmunofluorescencia con anticuerpos anti-LMP (PG-M3) tiene buena especificidad y sensibilidad y puede utilizarse como prueba
rápida para la confirmación genética del diagnóstico.

Nota. Es común el hallazgo de pancitopenia o leucocitosis leve. La presencia de blastos similares a promielocitos en la sangre respalda la hipótesis
diagnóstica. Son frecuentes la prolongación del PT, aPTT, TT, un aumento de la PDF y de los dímeros D y una reducción de la concentración plasmática de
fibrinógeno. En el aspirado de médula ósea, comúnmente hay evidencia de infiltración de más del 20% de las células nucleadas por promielocitos neoplásicos
que se tiñen con avidez a la reacción de mieloperoxidasa (MPO) y al negro de Sudán .. Según la clasificación morfológica (FAB), se pueden presentar dos
subtipos: hipergranular (o clásico) e hipogranular (o variante, alrededor del 15% de los casos). La forma clásica se caracteriza por células con numerosos
gránulos azurofílicos, un núcleo irregular y bastones de Auer que pueden organizarse en haces ( células de Fagot ).). La forma variante a menudo se asocia con
leucocitosis, con blastos bilobulados y granulación citoplasmática discreta en las tinciones derivadas de Romanowski. El citoplasma aparentemente
hipogranular en realidad refleja gránulos azurofílicos que son de tamaño submicroscópico, pero que se tiñen intensamente con MPO. A menudo se observan
ambos tipos de blastos, y la forma predominante determina la clasificación. Además de estos, se reporta una forma hiperbasófila, con una alta relación núcleo-
citoplasma, citoplasma fuertemente basófilo y granulación escasa. En el inmunofenotipado, los marcadores de células progenitoras como CD34 y HLA-DR
suelen estar ausentes, y los marcadores mieloides tempranos como CD117 son débilmente positivos. Entre los otros marcadores mieloides, CD13 tiene un
patrón heterogéneo, CD33 tiene una expresión fuerte y homogénea y los indicadores de madurez, como CD11b, CD15 y CD65, tienen baja expresión o son
negativos. La forma hipogranular suele asociarse a la presencia de CD34 y el marcador de linaje CD2 T en al menos una parte de las células.  A pesar de ser
altamente sugestivos, los hallazgos inmunofenotípicos no sirven para un diagnóstico definitivo, que requiere la demostración del reordenamiento PML-RARA
y/o la translocación t(15;17). La citogenética clásica puede identificar otras alteraciones clonales asociadas a at(15;17), además de diagnosticar formas más
raras en las que otros compañeros se fusionan con RARA (ZBTB16-ARA, NPM-RARA, NUMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA
y FIP1L1-RARA). La evaluación por La forma hipogranular suele asociarse a la presencia de CD34 y el marcador de linaje CD2 T en al menos una parte de las
células. A pesar de ser altamente sugestivos, los hallazgos inmunofenotípicos no sirven para un diagnóstico definitivo, que requiere la demostración del
reordenamiento PML-RARA y/o la translocación t(15;17). La citogenética clásica puede identificar otras alteraciones clonales asociadas a at(15;17), además de
diagnosticar formas más raras en las que otros compañeros se fusionan con RARA (ZBTB16-ARA, NPM-RARA, NUMA-RARA, STAT5B-RARA,
PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA y FIP1L1-RARA). La evaluación por La forma hipogranular suele asociarse a la presencia de CD34 y el marcador de linaje
CD2 T en al menos una parte de las células. A pesar de ser altamente sugestivos, los hallazgos inmunofenotípicos no sirven para un diagnóstico definitivo, que
requiere la demostración del reordenamiento PML-RARA y/o la translocación t(15;17). La citogenética clásica puede identificar otras alteraciones clonales
asociadas a at(15;17), además de diagnosticar formas más raras en las que otros compañeros se fusionan con RARA (ZBTB16-ARA, NPM-RARA, NUMA-
RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA y FIP1L1-RARA). La evaluación por lo que requiere la demostración del reordenamiento PML-
RARA y/o la translocación t(15;17). La citogenética clásica puede identificar otras alteraciones clonales asociadas a at(15;17), además de diagnosticar formas
más raras en las que otros compañeros se fusionan con RARA (ZBTB16-ARA, NPM-RARA, NUMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-
RARA y FIP1L1-RARA). La evaluación por lo que requiere la demostración del reordenamiento PML-RARA y/o la translocación t(15;17). La citogenética
clásica puede identificar otras alteraciones clonales asociadas a at(15;17), además de diagnosticar formas más raras en las que otros compañeros se fusionan con
RARA (ZBTB16-ARA, NPM-RARA, NUMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA y FIP1L1-RARA). La evaluación porLa
PCR permite identificar los tres puntos de corte principales de la LMP (bcr1, bcr2 y bcr3), lo cual es fundamental para la investigación de la enfermedad
residual mínima [ Br J Haematol 180:915, 2018 ]. Otra opción para la caracterización molecular en LPA es la técnica FISH, que elimina la necesidad de
metafases y es muy específica, aunque sigue siendo una técnica costosa.

Factores de riesgo en la leucemia promielocítica aguda

De acuerdo con los cambios en el hemograma al momento del diagnóstico, se pueden definir tres categorías de riesgo de recaída para ALI según los grupos
PETHEMA (español) y GIMEMA (italiano) [ Blood 96:1247, 2000 ]. Reconocen tres grupos de pronóstico basados en los recuentos de glóbulos blancos y
plaquetas en el momento del diagnóstico. El grupo de alto riesgo se caracteriza por aquellos pacientes que, al momento del diagnóstico, tienen recuentos de
leucocitos en sangre periférica iguales o superiores a 10.000/μL [por lo tanto, los mismos criterios que la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN)], mientras
que las personas en riesgo bajos tienen menos de 10 000/μl y recuentos de plaquetas superiores a 40 000/μl. El grupo intermedio está formado por pacientes
que no cumplen ninguna de las condiciones de los grupos anteriores.

Grupo de risco Leucocitos (/μL)* Plaquetas (/μL) Supervivencia

Corto ≤ 10.000 > 40.000 100%

Intermediario ≤ 10.000 ≤ 40.000 90%

Alto > 10.000 Independiente 75%

* El número de leucocitos es el principal factor pronóstico en ALI.

Se ha informado que varios factores están asociados con el pronóstico de los pacientes con LPA. La presencia de la mutación FLT3-ITD (alrededor del 40 %)
se asocia con una mayor mortalidad durante la inducción de la remisión [ Ann Hematol 93:2001, 2014 ]. Estudios recientes muestran que la mutación FLT3-
ITD es un factor independiente asociado con una menor supervivencia y un mayor riesgo de recaída en pacientes con LPA tratados con QT [ Haematologica
98:e161, 2013 ]. El tratamiento con ácido transretinoico y trióxido de arsénico parece anular el impacto pronóstico desfavorable de esta mutación [ Leukemia
30:1987, 2016]. La expresión de bcr3 y CD56 en los blastos aparentemente se asocia con un peor pronóstico. Sin embargo, ninguno de estos se utiliza como
parámetro para individualizar el protocolo QT.

TRATAMIENTO
Leucemia promielocítica aguda no tratada
Recomendación. Es esencial que ATRA se introduzca de inmediato cuando exista una sospecha clínica de leucemia promielocítica, ya que el inicio temprano
es crucial para el éxito del tratamiento y la reducción del riesgo de complicaciones relacionadas con la coagulopatía. En casos de PCR para PML-RARA o
FISH para t(15;17) negativo, suspenda ATRA y cambie el tratamiento al régimen estándar de inducción de AML. Las opciones de tratamiento varían según el
riesgo y son principalmente terapia de inducción seguida de algunos ciclos de consolidación y posiblemente de mantenimiento.

Terapia en pacientes de no alto riesgo. Los resultados recientemente informados de dos estudios de fase III que comparan la eficacia y la seguridad
de ATRA + ATO con ATRA + QT sugieren que el enfoque sin QT es la terapia estándar para pacientes de riesgo bajo e intermedio [ N Engl J Med 369 :111,
2013 ; Lancet Oncol 16:1295, 2015 ]. Estos trabajos mostraron no inferioridad y posible superioridad del esquema ATO + ATRA, tanto para la supervivencia
libre de eventos como para la supervivencia global. Además, el régimen libre de QT se asocia con una menor mielosupresión y, en consecuencia, una menor
tasa de complicaciones infecciosas. Los principales efectos adversos fueron la elevación de las transaminasas y la prolongación del QTc en el ECG, pero ambos
manejables y reversibles con la reducción de la dosis o, eventualmente, la suspensión del fármaco, con reintroducción gradual después de la normalización de
estos cambios.

(A) Régimen que incluye ATRA + ATO. En este protocolo, la inducción se realiza con ATRA , 45 mg/m²/día por vía oral, repartidos en 2 tomas y ATO, 0,15
mg/kg/día IV durante 2 h, ambos hasta la remisión hematológica o un máximo de 60 días. La respuesta a la terapia de inducción debe determinarse mediante la
evaluación morfológica del aspirado de médula ósea, que debe recolectarse en la recuperación de los recuentos hematológicos. Importante: tras la inducción de
la remisión, la definición de remisión debe ser morfológica (ausencia de promieloblastos leucémicos en el mielograma) y no molecular (definida por la
desaparición del reordenamiento PML-RARA), ya que es frecuente la persistencia del reordenamiento en este estadio y no se asocia con un peor pronóstico.  En
algunos casos, lograr la remisión hematológica puede llevar más de 30 días y el tratamiento con ATRAse puede extender hasta el día 60, con evaluaciones
morfológicas de la médula ósea en los días 45 y 60. Con la recuperación hematológica y la confirmación de la remisión morfológica en el aspirado de médula
ósea, procede la consolidación. Se realiza con ATRA , 45 mg/m²/día, repartidos en 2 tomas, durante 15 días cada 2 semanas, para un total de 7 ciclos + ATO ,
0,15 mg/m²/día, 5 días a la semana, durante 4 semanas, para un total de 4 ciclos de 8 semanas (4 semanas de descanso entre cada ciclo).  Después de estos 4
ciclos de ATO y 7 ciclos de ATRA , si el paciente está en respuesta molecular completa en el análisis de la médula ósea, se considera la finalización del
tratamiento, ya que no hay mantenimiento en este régimen terapéutico [ N Engl J Med 369:111, 2013]. En lugares donde ATO no está disponible, se debe
seguir el protocolo ATRA + QT .

(B) Régimen que incluye ATRA + QT. Inducción a la remisión con ATRA , 45 mg/m²/día, repartidos en 2 dosis + idarubicina , 12 mg/m² IV,
en bolo o daunorrubicina , 60 mg/m², los días D2, D4, D6 y D8. Como se describió para el régimen ATO , ATRA debe continuarse hasta que se confirme la
remisión morfológica, cuando comienza la consolidación. En el tratamiento de consolidación se realizan 3 ciclos de QT. La 1ª consolidación se realiza
con: idarrubicina , 5 mg/m²/día IV o daunorrubicina , 25 mg/m², de D1 a D4 + ATRA, 45 mg/m²/día, durante 15 días (en pacientes de riesgo intermedio se
añade citarabina , 500 mg/m²/día, D1 a D4); 2ª consolidación : mitoxantrona , 10 mg/m²/día, de D1 a D3 + ATRA , 45 mg/m²/día, durante 15 días; 3ª
consolidación : idarrubicina , 12 mg/m²/día IV (o daunorrubicina , 60 mg/m²), en D1 + ATRA , 45 mg/m²/día, durante 15 días (en pacientes de riesgo
intermedio se añade citarabina , 500 mg/ m²/día, en D1 y D2) [ PETHEMA LPA2012 ].

Tras el final de la consolidación (ya sea con el protocolo ATO o con el protocolo QT), es imperativo obtener la remisión molecular completa, con el resultado
negativo de las transcripciones de PML-RARA por PCR de aspirado de médula ósea. Si el reordenamiento LMP-RARA es positivo al final de la consolidación,
con confirmación en una nueva muestra recogida con un intervalo de 2-4 semanas, se confirma la refractariedad al régimen terapéutico realizado, y el paciente
debe ser sometido a terapias de rescate (en más detalles adelante). Una vez que se logra una respuesta molecular completa, las personas que reciben terapia sin
QT (con ATO ) no reciben mantenimiento y solo deben seguir un seguimiento médico regular. En aquellos pacientes inducidos y consolidados con regímenes
que contienen ATRA+ Quimioterapia de riesgo bajo e intermedio, está indicado el mantenimiento durante 2 años, aunque su efectividad real en esta etapa del
tratamiento es controvertida. Mantenimiento: metotrexato , 15 mg/m² IM o PO, 1 vez por semana; 6-mercaptopurina 50 mg/m²/día y ATRA 45 mg/m²/día
durante 15 días cada 3 meses (25 mg/m² si edad < 15 años). Durante los 15 días de ATRA , se debe suspender el uso de metotrexato y 6-
mercaptopurina .. En vista de los casos raros de recaída en pacientes de riesgo bajo e intermedio con respuesta molecular completa después del final de la
consolidación, se puede suspender el seguimiento de estos casos con colecciones de PCR seriadas para la investigación de LMP-RARA, con un seguimiento
ambulatorio mensual en el primer año. , solo con pruebas de laboratorio, y luego cada 3-4 meses durante los primeros 2-3 años.

Terapia en pacientes de alto riesgo. Los regímenes que contienen ATRA + QT siguen siendo la terapia estándar en pacientes con LPA de alto riesgo, aunque
ya existe alguna evidencia en la literatura médica del uso de ATRA + ATO en este contexto, con resultados similares al abordaje QT [ Lancet Oncol 16: 1295,
2015 ], siendo una opción en individuos que presentan alguna contraindicación para el uso de antraciclinas (por ejemplo, cardiopatías con fracción de eyección
ventricular disminuida).

(A) Régimen que incluye ATRA + QT para pacientes de alto riesgo. Inducción de la remisión con ATRA , 45 mg/m²/día, repartidos en 2 dosis de 12/12 h
+ idarubicina , 12 mg/m² IV, en bolo o daunorrubicina , 60 mg/m², los días D1, D3, D5 y D7 (si edad > 60 años, omitir dosis de D7). Tras obtener una
respuesta morfológica completa, con recuperación hematológica, comienzan las consolidaciones: pacientes < 60 años: 1ª consolidación: idarrubicina , 5
mg/m²/día IV (o daunorrubicina , 25 mg/m²), en bolo , del D1 al D4 + citarabina , 1 g/m²/día, de D1 a D4 + ATRA , 45 mg/m²/día, durante 15 días;2ª
consolidación: mitoxantrona , 10 mg/m²/día, de D1 a D5 + ATRA , 45 mg/m²/día, durante 15 días; 3ª consolidación: idarrubicina , 12 mg/m²/día IV
(o daunorrubicina , 60 mg/m²), en bolo , en D1 + citarabina , 500 mg/m²/día, de D1 a D4 + ATRA , 45 mg/m²/ día, durante 15 días. En pacientes mayores de
60 años: Las consolidaciones 1 y 3 se realizan sin la administración de citarabina , mientras que en la Consolidación 2 se realiza mitoxantrona de D1 a D3
únicamente. Los pacientes con respuesta molecular completa tras la finalización de las 3 consolidaciones inician mantenimiento, que consiste en: metotrexato,
15 mg/m² IM o PO, 1x/semana; 6-mercaptopurina 50 mg/m²/día y ATRA 45 mg/m²/día durante 15 días cada 3 meses (25 mg/m² si edad < 15 años). Durante
los 15 días de ATRA se debe suspender el uso de metotrexato y 6-mercaptopurina . El mantenimiento también se puede realizar con ATRA , 45 mg/m²/día,
durante 15 días cada 2 semanas, para un total de 3 ciclos + ATO , 0,15 mg/m²/día, 5 días a la semana, durante 4 semanas, en total de 2 ciclos, con una duración
de 12 semanas [ PETHEMA LPA2017 ].

(B) Régimen que incluye ATRA + QT + ATO. Régimen posible a realizar en pacientes de alto riesgo que tengan alguna contraindicación a la quimioterapia,
existiendo alguna evidencia en la literatura médica que muestre no inferioridad en relación a los regímenes de quimioterapia. La terapia de inducción consiste
en ATRA + ATO , más idarrubicina [ Lancet Haematol 2:e357, 2015 ] o gentuzumab-ozogamicina [ Lancet Oncol 16:1295, 2015 ], seguida de
consolidación con 2 ciclos de ATO + ATRA y posteriormente mantenimiento con dosis bajas QT durante 2 años. Es de destacar que estas recomendaciones del
uso de ATOen pacientes de alto riesgo provienen de estudios heterogéneos y con diferentes metodologías/protocolos, y no es posible, hasta el momento,
recomendar un protocolo estándar para estos individuos.

En cuanto a los pacientes de no alto riesgo, los pacientes de alto riesgo deben lograr una respuesta molecular completa al final de las consolidaciones para la
continuidad del tratamiento con mantenimiento. En vista de la mayor incidencia de recaídas entre los pacientes de alto riesgo, se recomienda investigar el
reordenamiento PML-RARA en el aspirado de médula ósea cada 3 meses durante los primeros 3 años, con el objetivo de detectar precozmente las recaídas
moleculares e instaurar terapias de rescate tempranas. , antes de que haya una recidiva morfológica/hematológica.

Profilaxis del sistema nervioso central (SNC). El SNC es el sitio más común de enfermedad extramedular en ALI y al menos el 10% de las recaídas
hematológicas se acompañan de afectación del SNC [ Leuk Lymphoma 33:219, 1999 ]. Por lo tanto, se recomienda investigar la posibilidad de infiltración del
SNC en pacientes con síntomas neurológicos (incluso en casos de hemorragia del SNC) y en recaídas. Dado que la mayoría de las recaídas afectan a personas
de alto riesgo con hiperleucocitosis, se cree que estos pacientes se beneficiarían del tratamiento profiláctico del SNC, aunque no hay datos formales que
respalden esta recomendación [ Haematologica 94:1242, 2009]. Cuando esté indicada la evaluación del LCR, el procedimiento solo debe realizarse si las
pruebas de laboratorio lo permiten, como al final de la inducción a la remisión, ya que no se recomiendan procedimientos invasivos en presencia de
coagulopatía. En pacientes de no alto riesgo sin síntomas neurológicos, se debe evitar la profilaxis del SNC.

Leucemia promielocítica aguda en el embarazo. La incidencia de LPA durante el embarazo no está bien establecida, pero es un evento poco frecuente. El
hematólogo, el obstetra y el neonatólogo deben involucrarse en el cuidado de esta población especial para que la toma de decisiones terapéuticas sea la mejor
posible para el binomio materno-fetal [ Br J Haematol 135:450, 2006 ]. Además de los efectos tóxicos y potencialmente teratogénicos de los agentes
quimioterapéuticos, ATRA y ATO , los factores más importantes para el manejo clínico son la edad gestacional y la actitud de la paciente hacia el riesgo para
ella y el feto.

(A) UPA del primer trimestre. Dado el potencial teratogénico de los agentes quimioterapéuticos ATRA y ATO , las opciones terapéuticas en esta etapa del
embarazo son limitadas. A partir de estudios de otros retinoides (isotretinoína), se considera que ATRA es altamente teratógeno durante el primer trimestre del
embarazo y, por lo tanto, su uso es prohibitivo [ N Engl J Med 313:837, 1985 ]. Los agentes quimioterapéuticos, aunque a menudo son seguros, también se
asocian con malformaciones fetales, mayor riesgo de aborto espontáneo y bajo peso al nacer [ Clin Leukemia 1:183, 2007 ]. ACTUARes altamente
embriotóxico, no recomendándose a ninguna edad gestacional, como se ha demostrado en modelos animales. Así, el punto crucial en el tratamiento de mujeres
con ALI en el primer trimestre del embarazo es la decisión de continuar o no con el embarazo. Si se opta por la interrupción del embarazo, estas pacientes
deben ser tratadas de manera similar a otras poblaciones, según su categoría de riesgo. Si el embarazo se lleva adelante, la única opción terapéutica disponible
es la quimioterapia sola. El fármaco preferido en este contexto es la daunorrubicina , ya que la idarrubicina es más lipofílica que otras antraciclinas, lo que
favorece su paso a través de la barrera placentaria [ Lancet Oncol 5:283, 2004]. Si se consigue la remisión con quimioterapia y el embarazo evoluciona bien, es
posible asociar ATRA al tratamiento a partir del segundo trimestre. Cabe recordar que, durante el tratamiento con QT solo, existe un mayor riesgo de eventos
hemorrágicos debido a la liberación de factores procoagulantes y plasminógeno de los promielocitos malignos.

(B) UPA del segundo y tercer trimestre. A pesar de los pocos datos clínicos, el tratamiento con ATRA + QT es seguro a partir del segundo trimestre del
embarazo. Los estudios sugieren que el intervalo QT no conduce a malformaciones fetales, pero aumenta el riesgo de aborto espontáneo, prematuridad, bajo
peso al nacer, neutropenia y sepsis [ Clin Leukemia 1:183, 2007 ]. Por esta razón, el uso de quimioterapia antes del parto es un tema de discusión. Después del
primer trimestre, ATRA se considera seguro tanto para la madre como para el feto. Se han descrito casos de arritmias y otras complicaciones cardíacas fetales
al nacer. Por lo tanto, se requiere una estrecha monitorización fetal (especialmente cardíaca) en todos los pacientes en ATRA [ Leukemia 11:454, 1997 ].Uso
secuencial de ATRA y QT. Con esta estrategia, los pacientes recibirían solo ATRA hasta lograr la remisión completa, y la administración de QT solo después
del parto. Se considera la edad gestacional mínima de 32 semanas a partir de la cual se puede programar un parto electivo, siempre que exista un soporte
neonatal adecuado. Si el parto ocurre antes de las 36 semanas, se recomienda la administración de corticosteroides antes del procedimiento, con el objetivo de
reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el síndrome de dificultad respiratoria neonatal. Prácticamente no hay diferencia entre la monoterapia con
ATRA y ATRA + QT con respecto a la tasa de remisión completa, pero puede haber un impacto negativo en el riesgo de recaída en el enfoque sin QT [ Blood
94:1192, 1999]. Por tanto, la administración de QT no debe retrasarse excesivamente. Además, el uso de ATRA solo conlleva un mayor riesgo de síndrome de
diferenciación (aproximadamente el 25% de los casos) [ N Engl J Med 337:1021, 1997 ]. Uso concomitante de ATRA y QT. Los esquemas que
asocian ATRA a TC brindan la mayor posibilidad de curación, considerándose la mejor estrategia terapéutica, especialmente en pacientes de alto riesgo con
hiperleucocitosis. Como se describió anteriormente, la daunorrubicina es la antraciclina de elección, ya que la idarrubicinaes más lipofílico, con mayor
capacidad de atravesar la barrera placentaria, aunque este hecho es menos evidente a edades gestacionales más avanzadas. Después del nacimiento, la lactancia
materna está contraindicada si se usa QT o ATO .

Es importante recordar que se debe recomendar de forma rutinaria a las pacientes en edad fértil que no se queden embarazadas mientras estén expuestas
a ATRA y/o ATO .

Puntos de atención en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

El tratamiento con ATRA puede interrumpirse temporalmente si se presentan las siguientes complicaciones:

Síndrome de diferenciación. Una complicación común de la terapia de inducción de diferenciación mieloide, anteriormente llamada síndrome retinoide o
síndrome ATRA . Es el reclutamiento de células mieloides maduras en los órganos diana, lo que provoca disnea, insuficiencia renal, hipotensión, fiebre,
aumento de peso, derrames cavitario y congestión pulmonar. El síndrome de diferenciación (con ATRA o ATO ) ocurre en el 25% de los pacientes y puede
ocurrir dentro de los 2 a 21 días posteriores al inicio del tratamiento. Cualquiera de estos síntomas debe servir de alerta para el diagnóstico y apoyar el inicio de
la terapia preventiva, ya que el síndrome completamente manifiesto tiene una alta mortalidad. Se debe iniciar tratamiento con dexametasona, 10 mg IV cada 12
horas durante al menos 3 días tan pronto como haya algún síntoma sugestivo hasta que el evento se resuelva, con una disminución de la dosis durante un
período de 2 semanas. A discreción clínica, usar furosemida. La interrupción de ATRA se debe realizar sólo en casos graves, y reiniciar, tan pronto como los
síntomas mejoren, cuando también se debe iniciar la retirada de corticoides. El riesgo de desarrollar el síndrome de diferenciación es mayor en individuos de
alto riesgo, y se debe considerar como profilaxis el uso de corticoides ( dexametasona , 5 mg IV, 12/12 h, de D1 a D15, con posterior retiro gradual) en
pacientes con leucocitos > 5000/μL en el momento del diagnóstico.

Pseudotumor cerebral. Si hay dolor de cabeza intenso asociado con náuseas, vómitos y cambios visuales, especialmente en pacientes pediátricos,
generalmente es necesario suspender ATRA y tratar con opiáceos y corticosteroides. Se puede utilizar acetazolamida. Si los síntomas se resuelven, se puede
intentar reiniciar ATRA con la misma dosis [ Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:146, 2016 ].

Hepatotoxicidad. El aumento de bilirrubina, AST y ALT o fosfatasa alcalina a 5 veces el valor de referencia requiere la suspensión temporal de ATRA .

Hiperleucocitosis. El desarrollo de hiperleucocitosis debido a la rápida inducción de la maduración de células leucémicas es común en la inducción
con ATRA y no debe tenerse en cuenta para reclasificar la categoría de riesgo del paciente. Los regímenes de inducción que incluyen agentes citotóxicos tienen
un menor riesgo de hiperleucocitosis. En estos, la hidroxiurea (1-2 g/día) se puede considerar como terapia citorreductora. En los regímenes basados en ATO ,
además de la hidroxiurea , se pueden administrar 1-2 dosis de idarubicina (12 mg/m²) o gentuzumab ozogamicina (6-9 mg/m²). Debe evitarse la leucoféresis
debido al riesgo de exacerbar la coagulopatía relacionada con la APL.Sangre 84:3843, 1994 ].

leucopenia. La presentación de AML M3 con citopenia es común. Es imperativo evitar el uso de factores de crecimiento, ya que esta enfermedad se vuelve
altamente proliferativa con G-CSF , aumentando significativamente el riesgo de sangrado y muerte.

Coagulopatía. La ALI se caracteriza por el riesgo de sangrado o eventos tromboembólicos relacionados con la coagulación intravascular diseminada (CID),
una de las principales causas de mortalidad temprana. El factor más importante para el control de la coagulopatía es el inicio inmediato de ATRA ante la
mínima sospecha de presentación de LPA. El panel DIC (PT, APTT, fibrinógeno, recuento de plaquetas) debe controlarse diariamente o al menos dos veces al
día hasta que se resuelva la coagulopatía. Debido a las complicaciones hemorrágicas, la terapia de transfusión debe realizarse de manera agresiva. Se debe
transfundir plasma fresco para mantener un PT/INR < 1,5, crioprecipitado para mantener el fibrinógeno > 150 mg/dl y plaquetas con el fin de lograr un
recuento superior a 30-50 000/μl [ Blood 114:5126, 2009]. Transfundir, si es necesario, concentrados de glóbulos rojos irradiados y leucorreducidos, para
mantener la hemoglobina alrededor de 7-8 g/dL (considerar edad, comorbilidades y estabilidad hemodinámica). La fisiopatología aún no se ha dilucidado por
completo, los eventos tromboembólicos afectan aproximadamente al 10% de los pacientes, y este número puede llegar al 25% si consideramos la trombosis
asintomática, según lo informado en los estudios post-mortem. La trombosis venosa es más frecuente, afectando vasos de todos los calibres, y sus principales
manifestaciones son embolismo pulmonar, trombosis en vasos de miembros inferiores, eventos cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio y trombosis de
venas renales. Debido al hecho de que estos eventos tromboembólicos ocurren concomitantemente con CID en la mayoría de los casos, heparina no
fraccionada o heparina de bajo peso molecular , con mantenimiento del recuento de plaquetas > 50 000/μl y corrección de otros trastornos de la coagulación
[ Thromb Res 164:S82, 2018 ]. El uso profiláctico de heparina , ácido tranexámico y otros anticoagulantes/antifibrinolíticos, con el objetivo de reducir los
eventos tromboembólicos y hemorrágicos, permanece sin evidencia científica y su uso es cuestionable. Los procedimientos invasivos (catéter venoso central,
punción lumbar, broncoscopia, etc.) deben evitarse en el momento del diagnóstico y mientras haya coagulopatía [ Blood 133:1630, 2019 ].

Prolongación del intervalo QTc en el ECG. La terapia ATO conlleva un riesgo de prolongación del intervalo QT, lo que puede provocar arritmias (bloqueo
auriculoventricular completo, torsades de pointes), en riesgo de muerte. Por lo tanto, la evaluación constante con electrocardiograma (ECG) es esencial. Se
debe obtener un ECG antes de iniciar la terapia y 1-2 veces por semana durante todo el tratamiento. La ATO debe interrumpirse si QTc > 500 ms y reiniciarse
con el 50% de la dosis cuando QTc < 460 ms, con aumento gradual hasta la dosis completa si QTc lo permite. Los electrolitos deben monitorearse con
frecuencia, con potasio objetivo > 4 mEq/L, magnesio > 1,8 mg/dL y calcio dentro de los rangos normales (se recomienda medir el calcio ionizado para una
mayor precisión). Los electrolitos deben corregirse antes de iniciar la terapia. Deben evitarse los medicamentos relacionados con la prolongación del intervalo
QT (p. ej ., ondansetrón , fluconazol y ciprofloxacino ) [ J Clin Oncol 32:3723, 2014 ]].

Leucemia promielocítica aguda recurrente o refractaria.Los pacientes refractarios son aquellos que no muestran una respuesta morfológica tras la inducción
de la remisión o que no obtienen una LMP-RARA negativa tras la terapia de consolidación; mientras que los pacientes recidivantes son aquellos que, tras
alcanzar la remisión molecular, vuelven a LMP-RARA detectables (y confirmados en una segunda muestra) o que presentan una clara recidiva hematológica,
con presencia de promielocitos leucémicos en médula ósea o sangre periférica. El inicio rápido de la terapia de rescate una vez diagnosticada la recaída
molecular, antes de su evolución a recaída hematológica, es la terapia estándar, con mejores resultados, por lo que se recomienda buscar regularmente LMP-
RARA, especialmente en pacientes de riesgo, durante y después del final del tratamiento [ Blood 116:abstr 15, 2010].
El objetivo de la terapia de rescate es inducir al paciente a una segunda remisión molecular como puente a una terapia de consolidación, ya sea trasplante de
médula ósea o continuidad de quimioterapia, dependiendo de las condiciones clínicas del paciente.

El régimen de rescate debe elegirse en función del tratamiento de primera línea. Así, los pacientes inducidos con ATRA + QT deben ser rescatados
con ATRA + ATO hasta la remisión molecular, mientras que los inducidos con ATRA + ATO deben ser rescatados con regímenes que contengan ATRA +
QT. Una posible excepción a este cambio de régimen terapéutico serían aquellas personas con recaídas tardías (>2 años), que podrían retraerse con el mismo
régimen de inducción [ Blood 133:1630, 2019 ].

Una vez lograda la segunda remisión molecular, estos pacientes deben someterse a terapia de consolidación. El autotrasplante de médula ósea está indicado
para los casos elegibles (se recomienda confirmar la negatividad de PML-RARA en la bolsa de recolección de células progenitoras hematopoyéticas previa al
procedimiento) [ Bone Marrow Transplant 51:1180, 2016 ]. El trasplante alogénico de médula ósea se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad, pero
ofrece una mayor actividad antileucémica con el efecto injerto contra leucemia, y debe reservarse para pacientes que no logran una segunda remisión molecular
completa o recaídas tempranas [ J Clin Oncol 23: 120, 2005 ; J Clin Oncol 29: resumen 6608, 2011 ].

Para los individuos que tienen contraindicación para el trasplante, la consolidación se puede realizar con múltiples ciclos de ATO (máximo 6), asociados o no
a ATRA + QT. Además, el anticuerpo monoclonal anti-CD33 conjugado con caliqueamicina ( gentuzumab ozogamicina ) demostró altas tasas de remisión
molecular, incluso cuando se usó como monoterapia, lo que lo convierte en una opción terapéutica para estos pacientes [ Blood 104:1995, 2004 ; Sangre
99:4222, 2002 ].

Recidiva extramedular de leucemia promielocítica aguda

Las recidivas extramedulares (especialmente en el SNC) afectan aproximadamente al 3-5% de los pacientes con LPA, estén o no asociadas a una recidiva
concomitante en la médula ósea. Además, se sabe que el 10% de las recaídas moleculares/hematológicas se acompañan de afectación del SNC, siendo
imperativo investigar la infiltración neoplásica del LCR en este escenario o ante la presencia de síntomas neurológicos. El tratamiento para la recaída en el SNC
es con QT intratecal ( metotrexato , citarabina y corticosteroides [ dexametasona]), 3x/semana, hasta la total eliminación de las células neoplásicas,
espaciadas otras 6-10 aplicaciones a modo de consolidación. Debido al hecho de que las recaídas en el SNC se acompañan o incluso preceden a las recaídas
moleculares/hematológicas, en estos pacientes está indicado el inicio de una terapia sistémica de rescate, como se discutió anteriormente, en asociación con la
terapia intratecal. En las recaídas, como el sarcoma granulocítico, está indicada la terapia sistémica de rescate y la radioterapia puede estar asociada con una
sola lesión extramedular [ Blood 133:1630, 2019 ].

Recomendación. Los pacientes que recaen después del tratamiento con ATRA + QT, realizan terapia de rescate con ATRA + ATO (ver Leucemia
promielocítica aguda no tratada ). Pacientes en recaída después de la terapia ATRA + ATO , realizar terapia de rescate con ATRA+ QT En caso de recaída
tardía (> 2 años), se puede considerar el retratamiento con el mismo régimen utilizado para la inducción.  Para casos elegibles y en segunda remisión molecular,
la terapia de consolidación con trasplante autólogo de médula ósea está fuertemente indicada. El trasplante alogénico de médula ósea debe reservarse para
personas que no logran la segunda remisión molecular completa o que experimentan recaídas tempranas (< 6 meses). Pacientes con contraindicación a terapia
de consolidación con trasplante de médula ósea: realizar consolidación con hasta 6 ciclos de ATRA + ATO asociado o no a quimioterapia. Existe evidencia de
mejores tasas de respuesta con la combinación de anticuerpos monoclonales anti-CD33 ( gentuzumab ozogamicina), siendo otra opción terapéutica en estos
pacientes.