Pediatría

Errores Innatos del Metabolismo Intermediario (Enfermedades Metabólicas)

Hace muchos años nadie hablaba de esto y ahora con el paso del tiempo se han ido conociendo más y se han ido
sospechando más, algunas de mal pronóstico y otras que tienen tratamiento.
• En general son enfermedades monogénicas, o sea alteraciones de un gen, enzima o proteína.
• La mayoría son de transmisión autosómica recesiva, aunque hay otras ligadas a X y otros tipos de herencia
mitocondrial.
• La mayoría se manifiesta en edad pediátrica, pero se pueden manifestar hasta en la edad adulta.
• Hasta la fecha se han descrito más de 3mil o 4 mil enfermedades metabólicas diferentes.
• Frecuencia estimada de 1:4000 RNV, por si solas son pocas, pero si se juntan son muchas.
• Provocan secuelas como desnutrición convulsiones, retardo mental y muerte.

Mutación Génica
Hay una mutación génica, que lleva una alteración de la estructura o
función de la proteína, lo cual repercute con factores
genéticos/epigenéticos, que van a llevar una alteración de la
homeostasis orgánica, generando síntomas clínicos y se genera la
enfermedad metabólica.
El ADN, que tiene que ver con la síntesis de proteína que puede ser
estructural, transporte o enzimática, va a haber un bloqueo de esa
enzima y afectara el metabolismo intermediario de proteínas, lípidos,
carbohidratos, organelos celulares como lisosomas, peroxisomas.
También afectan ciclos específicos como el de la urea, o Hem (la porfiria
es una enfermedad metabólica).
Para entenderlo tengo un sustrato A, se bloquea la enzima que me lleva
al sustrato B, eso produce que D disminuya y que A se acumule, y al
acumularse A eso produce que aparezcan otros metabolitos como E y F.
• El déficit de D es dañino, por ejemplo, en la fenicetonuria el D
sería la tirosina, la cual es esencial para formar
neurotransmisores y hay un daño neurológico secundario.
• A al aumentar es tóxico.
• la aparición de los metabolitos E y F son tóxicos.
Lo anteriormente mencionado resume la fisiopatología de la enfermedad, sabiendo esto, se deduce que el tratamiento será
disminuir el A, aumentar el D y tratar de disminuir el E y el F.

Presentación Clínica
Puede ser muy variable.
• Inicio neonatal agudo, suelen más violentas y más graves. Por ejemplo, las que son tipo “intoxicación”, que son las
que alteran enzimas que desdoblan proteínas.
• Inicio tardío agudo y con síntomas intermitentes, como en la fenilcetonuria.
• Síntomas crónicos y progresivos como las mucopolisacaridosis, en donde hay problemas en los organelos celulares.
• Síntomas específicos.
Hay muchas clasificaciones, una de ellas es ser según edad: neonatal (síntomas inespecíficos por tener un espectro de
síntomas limitado), lactancia e incluso en adultos pueden estar presentes. Y según síntomas: puede ser crónico progresivo,
agudo intermitente o agudo progresivo (intoxicación o por déficit enzimático).

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Síntomas Agudos en el Periodo Neonatal
La sintomatología es muy inespecífica, dentro de ella tenemos:
• Rechazo alimentario
• Vómitos explosivos
• Apneas centrales - BRUE
• Compromiso de conciencia progresivo, desde el letargo y somnolencia hasta el coma profundo
• Convulsiones
• Compromiso hemodinámico y muerte
Además, puede haber:
• Edema cerebral.
• Hemorragia intracraneana.
• Cuadro similar a sepsis
• Además, estos pacientes tienen riesgo aumentado de infectarse, la presencia de una infección no descarta que bajo
de ella no haya una enfermedad del metabolismo intermediario.
Síntomas Agudos y Recurrentes de Inicio más Tardío
Pueden presentarse alrededor del 6° mes de vida en relación a cambios nutricionales o la presencia de infecciones, o bien,
aparecer en adolescentes a adultos jóvenes en relación a gatillantes, como ingesta en exceso de proteína, aparición de
menarquia, operación de apendicitis o un ayuno, o algún estrés metabólico importante. Hay un programa de pesquisa
neonatal a todos los niños de chile de manera gratuita ya que provoca retardo mental y no siempre da síntomas precoces.
Cada uno de estos episodios de presentación del cuadro puede derivar en una mejoría espontanea o en la muerte sin saber
la causa, de hecho, se plantea que las muertes súbitas son una enfermedad metabólica no descubierta, por ejemplo, un
defecto mitocondrial o de beta oxidación que provoca una hipoglicemia severa.
En el periodo intercrisis el paciente puede verse normal clínica y bioquímicamente, por eso si hay un niño con compromiso
de conciencia con causa no clara, siempre se debe descartar una enfermedad metabólica.
Frente a un niño que presente compromiso de conciencia se debe descartar una enfermedad metabólica, especialmente si
hay cetoacidosis, hiperamonemia, acidosis láctica o hipoglicemia.
Síntomas Crónicos y Progresivos
• Gastrointestinales: Anorexia y Vómitos.
• Neurológicos: retardo del desarrollo psicomotor, convulsiones, Trastornos motores y cognitivos.
• Retardo del crecimiento.
Síntomas Específicos y Permanentes Característicos
• Miocardiopatía dilatada o hipertrófica: Aparece en la enfermedad de Pompe, es una glicogenosis donde se acumula
glicógeno en el musculo del corazón.
• Hepatoesplenomegalia: Se puede ver en múltiples enfermedades como el Gaucher (alteración de
glucocerebrosidasa, se acumula en hígado, bazo y huesos, mal pronostico pero con tto con enzima a tiempo se
salvan)
• Alteraciones del cristalino
• Dismorfias pueden orientar a EMI especificas
Olores especiales que nos hacen sospechar
• Olor a humedad o ratón (fenilquetonuria)
• Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce. Es una “VIL enfermedad” (Valina, Isoleucina y Leucina).
• Olor a pie sudado (acidemia isovalérica)
• Olor a repollo cocido (tirosinemia)

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Signos y síntomas Patognomónicos
• Cataratas: Galactosemia o enfermedad de depósito
• Anillo de Keyser Flesher: Enfermedad de Wilson
• Retinitis pigmentosa: enfermedades mitocondriales y leuco distrofias
• Mancha rojo cereza: lipidosis
• Olores especiales: Amonoacidopatias y acidemias orgánicas (alteraciones en metabolismo de aminoácidos)

Sospecha Clínica
• Historia familiar de muerte neonatal inexplicable o enfermedades similares en hermanos.
• Padres consanguíneos, en general se ven más en un nivel socioeconómico menor.
• Compromiso agudo después de un periodo normal de estado general y alimentación
o Estas enfermedades, sobre todo las relacionadas con el metabolismo de proteínas, lípidos y carbohidratos,
se verá después de alimentarse, porque la placenta hace de filtro, cuando el paciente se alimenta debuta
con síntomas.
• Convulsiones o hipotonía intratable o sin causa clara.
• Compromiso de conciencia progresivo hasta llegar al coma.
• Vómitos persistentes o recurrentes.
• Ictericia o hepatomegalia de causa no precisada.
• Mal incremento ponderal o baja de peso, que no responda a los diagnósticos y medidas adecuadas.
• Orina de color u olor inusual.
• Apnea o taquipnea sin explicación
• Progresión de síntomas y signos mencionados en ausencia de infección o hemorragia del SNC.
• Falta de respuesta a terapia habitual.
• Evolución similar a sepsis.
• Pesquisa de: acidosis metabólica, hiperamonemia, Hipoglicemia, ac. láctica, cuerpos cetónicos, sustancias
reductoras en orina, alteración de pruebas hepáticas.
*no aprendérselo*

En la tolerancia reducida al ayuno se debe pensar en

pacientes con hipoglicemia que no forma cuerpos
cetónicos.

Enfermedad de Gaucher: El bazo y el hígado estarán muy

aumentados de tamaño, es un déficit enzimático que
impide que se desdoble una sustancia en el bazo y en el
hígado y se acumula. Existe tratamiento de una enzima muy
costosa que lo entrega el estado, en caso de no tratarlo se
mueren los niños, hacen neumonía, problemas óseos, etc.

[Diapo 19] Estas son enfermedades de depósito como las

mucopolisacaridosis, (hunter, Hurler, Morquio, Sanfilippo,
moroteaux-Lamy, Scheie) donde estos niños nacen normales y a medida que van creciendo empiezan a verse las dismorfias,
a alterarse la cara porque empiezan a acumular depósitos de diferentes mucopolisacáridos. Después se empieza alterar el
cuerpo, los huesos, tienen alteraciones del crecimiento y alguno de ellos tienen retardo mental.

Algunas de estas enfermedades tienen tratamientos enzimáticos de alto costo, los cuales pueden mejorar la calidad de vida
de forma considerable.

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Exámenes
• Muestra critica, es el más importante.
• Glicemia.
• Gases, electrolitos con cloro, anión GAP Na - (Cl + HCO3)
• Proteínas y albumina.
• Hemograma y recuento de plaquetas.
• Transaminasas.
• Creatinina- nitrógeno ureico + orina completa.
• Cetonemia y cetonuria.
• Amonio y ácido láctico: importante para sospechas de alteraciones de aminoácidos o beta oxidación
• Espectrometría de masas en tándem (papel filtro), se usa en maternidad para estudiar fenilcetonuria e
hipotiroidismo en el sistema público, en el privado hay para más enfermedades.
o Perfil de acilcarnitinas
o Perfil de aminoácidos
• Ácidos orgánicos en orina
• Carnitina libre y esterificada
• Neuroimagenes
• Aminoacidemia y aminoaciduria, fueron reemplazadas por la espectrometría de masas.
• Raramente se pide porque se prefiere la espectrometría de masas
o Si esa espectrometría nos orienta que hay algún aa determinada elevada, vamos a cuantificar sólo ese aa
en sangre
Muestra Crítica
Es la muestra que se toma en el momento de la descompensación, es decir, cuando el paciente llega mal y yo sospecho una
enfermedad metabólica.
• Tomar sangre para suero sin anticoagulante
o Se puede congelar -20° (2-5ml) para guardarla y hacer estudio posterior.
• Las gotas de sangre en papel filtro
o Se seca a temperatura ambiente y con eso se hace la espectrometría de masas.
• Orina
o Se congela para guardarse -20°, (5-15ml)
• Líquido cefalorraquídeo
o Si es que se hace una PL (1ml) a -20°
• Muestras post mortem de hígado y musculo si llegase a fallecer, a -70°
Siempre la muestra debe consignar las horas de ayuno, el cuadro clínico, el aporte de glucosa u otro alimento y si está
recibiendo algún medicamento, porque, por ejemplo, hay ATB que pueden alterar los resultados del papel filtro.
Cuidados de las muestras
Es muy importante tomar bien la muestra, el amonio y ácido láctico son exámenes muy sensibles de la forma en cómo se
toman, si hay hipoxia (si se liga el brazo), si no lo proceso a tiempo o si se hemoliza la muestra se puede alterar los resultados.
Hay que tomar la muestra sin ligadura ni presión, colocar la muestra en EDTA, ojalá que el niño no llore y el procesamiento
debe ser inmediato. A veces en el cuello es la manera más fácil porque no puedes apretarle el cuello para verle la vena.

Tratamiento
Manejo agudo en general
1.- Medidas inmediatas de soporte vital (ABC)
• Manejo hidroelectrolítico y acido base: Uso de bicarbonato si el pH es < 7,1 o si el bicarbonato es menor a 10 mEq/L

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• Obtención de muestras criticas
2.- Evitar la producción endógena de metabolitos tóxicos y favorecer anabolismo.
Recuerden que los metabolitos tóxicos pueden ser el sustrato que no pudo metabolizarse y se acumuló o los metabolitos
resultantes de la producción de vías alternativas.
• Régimen cero sólo si es necesario y en el menor tiempo posible. Tratar de evitarlo, ya que el catabolismo deteriora
más la enfermedad metabólica, se degradan más proteínas y se acumulan más sustancias toxicas.
• Suero glucosado 10% que aporte entre 6 a 8 mg/kg/min durante el periodo que no podemos alimentar por boca o
sonda para frenar el catabolismo.
• Dar lo antes posible alimentación enteral personalizada para cada caso, por ejemplo, si tienen el amonio alto se le
pide a la nutricionista darle un poquito de proteínas, y el resto azucar, aceite o malto-dextrina y agua.
3.- Suplementación de sustratos (siempre se hace)
En un inicio, cuando no sabes lo que es, se suplementa todo lo que tienes disponible para tratar de manejar el tema.
• L-carnitina, ayuda a incorporar energía a mitcondrias y actúa como quelante de sustancias tóxicas.
• Arginina (si se sospecha alteración en sitio de urea, en hiperurinemia).
• Vitaminas cofactores de enzimas: biotina, tiamina, riboflavina y B12.
4.- Remoción de sustancias toxicas por diálisis
Se debe tener en cuenta que la peritoneodialisis no sirve, solo la hemodiálisis. Indicaciones de diálisis:
• Amonemia > 500 ug/DL o 300 uM/l (hiperamonemia severa)
• Acidosis metabólica extrema
• Compromiso de conciencia progresivo
• Convulsiones intratables
• Coma que no responde a otro tratamiento
Manejo de Hiperamonemia Aguda
Es muy importante revertirla porque provoca un daño cerebral tremendo y de mal pronóstico. El daño se relaciona más
directamente con lo que dura la hiperamonemia más que los niveles a los que llegó. La hemodiálisis es el método más
rápido, también la ECMO, pero la peritoneodialisis no sirve.
• Primer paso: Glucosa al 10% para lograr anabolismo y así disminuir el catabolismo y la hiperamonemia.
• Fármacos:
o Benzoato de sodio y fenilbutirato, son quelantes que se unen y disminuyen la producción de amonio.
o Carbaglu que activa la carbamilfosfato sintetasa, lo que hace es que no se forme el amonio, sirve para lo
agudo pero no para lo crónico, es muy efectivo.
La hiperamonemia es un síntoma de las acidurias orgánicas y de los defectos del ciclo de la urea, lo habitual es que en este
último el nivel de amonio es 10-40 veces más de lo normal, en cambio, en otras enfermedades como las mitocondriales en
donde también sube el amonio, sube solo 2-3 veces el valor normal. Hay otra entidad, la hiperamonemia transitoria del RN
prematuro que no será más de 2 veces lo normal.
Tratamiento definitivo
• Evitar la acumulación de un sustrato
o Reducción de la ingesta
o Aumento de la eliminación con quelantes u otra cosa
o Control de la producción endógena, por ejemplo, en la tirosinemia se usa NTBC que impide que se produzca
el metabolito toxico que daña el hígado y produce de cáncer hepático de mal pronóstico.
• Reemplazo de un producto
o Aporte del producto (ej: tirosina)
o Reemplazo por uno producido genéticamente
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• Suplementación de un producto en déficit
o Alteración de ciclo de la urea: Arginina
• Estimulación de vías alternativas
o Acidemia metilmalonica: vitamina B12
• Uso de drogas que eliminen el metabolito toxico
o Acidurias orgánicas: L-Carnitina. La carnitina en el organismo tiene otra función, que es lograr que entren
los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria, pero en estos casos actúa como quelante uniéndose a
las sustancias toxicas y eliminándolas.
• Reemplazo de un cofactor
• Tratamiento de reemplazo enzimáticos
o Alto costo y algunas están cubiertos por ley
• Trasplante de órganos, por ejemplo si la enfermedad está solo en el hígado.
• Terapia de transferencia de genes
o Aún están en estudio y no tenemos claro su uso y resultados

Maule 2016, Inta

Población de enfermedades metabólicas en ese minuto en el Maule.
Habían 11 hiperfenilalaninemias, 9 fenilquetonuria (PKU también es una HFA, pero en niveles más elevados), 7 jarabe de
arce, acidemia metilmalonica teníamos 2 pero fallecieron, 1 acidemia propionica, pero también falleció y 1 tirosinemia.
En todas estas enfermedades sus pronósticos dependen de la penetrancia genética y el porcentaje de déficit enzimático
que tengan, pero en las acidemias orgánicas si son las que tienen cero enzimas es raro que sobrevivan más de 2 años.
Historia de los programas de pesquisa neonatal en Chile
• El año 1961 parte el inicio de la PKU en USA y en 1984 parte un plan piloto en Chile en algunos lugares de Santiago
y Valparaíso.
• En el año 1988 hay una fundación privada que logra hacer más hasta el año 1992 el sistema público comienza a
ampliarlo, pero ya en todo chile es desde 1996.
• El año 1997 empieza el plan piloto para leucina y el año 2003 aparece la espectrometría de masas que es la manera
en donde uno lee los metabolitos en el papel filtro.
Es una esperanza, pero también una frustración, porque en el mismo papel filtro de la PKU podemos leer aproximadamente
30 o 40 enfermedades metabólicas, y en el papel filtro también se puede hacer un screening de fibrosis quística e hiperplasia
suprearrenal congénita aparte de las metabólicas.
Esa es una tecnología que tenemos disponible y si uno la paga en cualquier clínica o laboratorio en Chile se puede hacer y
tiene un costo que es elevado, pero no impagable (50.000-100.000) y hacérselo a un RN le pueden prevenir cosas que
pueden llevarlo a la muerte o provocarle un retardo mental para toda la vida.
Hubo un plan piloto en Chile en 2015, que se hizo en Valparaíso y en el San Juan en Santiago, en donde a todos los RN se
les hizo la espectrometría de masas que ve más cosas que la PKU y el hipotiroidismo.
Con eso se logró detectar en un grupo de 15.000 niños varias enfermedades que se lograron tratar a tiempo las que tienen
tratamiento.
De hecho, se hizo un proyecto en el MINSAL en esa época que fue aprobado para cubrir a todo chile con este examen, que
desde el punto de vista ético hablaría de equidad, pero hacienda nunca dio la plata y seguimos esperando.

“No se diagnostica lo que no se piensa, y no se piensa en lo que no se conoce”

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