Asfixia perinatal y Encefalopatía

hipóxico-isquémica
Asfixia perinatal
Una de las principales causas de mortalidad neonatal → 900 000 por año
Privación de oxígeno al feto próximo al nacimiento
Provoca daño en órganos terminales → Encefalopatía, Lesión Renal
Encefalopatía neonatal
Disfunción del SNC→ convulsiones, dificultad respiratoria, tono deficiente y
reflejos deprimidos

Encefalopatía Hipóxico Isquémica(EHI)

Subtipo más común de encefalopatía neonatal → 1-8:1000(desarrollados)
25:1000(en desarrollo)
Alteración difusa función y estructura cerebro por oxigenación tisular inadecuada

Etiología

La insuficiencia placentaria suele pasar inadvertida durante la evaluación

clínica. Los fetos que sufren hipoxia crónica pueden presentar crecimiento
intrauterino retardado, pero sin manifestar los signos tradicionales de
sufrimiento fetal. La velocimetría de las ondas umbilicales con Doppler (que
demuestra un aumento de la resistencia vascular en el feto) y la

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 cordocentesis (que demuestra la hipoxia fetal y la acidosis láctica) permiten
identificar a los fetos con hipoxia crónica.

Fisiopatología
El cerebro tiene un índice elevado de utilización de energía y una capacidad
muy limitada de almacenamiento energético. Por ello, el cerebro es
extremadamente vulnerable en el caso de una interrupción del aporte de
sustratos

Umbrales críticos de flujo sanguíneo

Las regiones cerebrales que se encuentran dentro de estos límites de
Flujo Sanguíneo Cerebral(6-15 ml/100 g/min) abarcan el tejido
encefálico en el que la disfunción neuronal es reversible temporalmente,
pero en el que se producirá la muerte neuronal si no se restablece el
flujo; estas regiones reciben el nombre de zonas de penumbra
isquémica

Modelos de Isquemia Cerebral

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 Insuficiencia energética y excitoxicidad

Insuficiencia ATP → Despolarización membrana → Entrada de Na y Ca

y Liberación de masiva de neurotransmisores excitadores(Glutamato)
“excitoxicidad → Activación NMDA y AMPA →Tumefacción neuronal

↑Ca → ↑activación proteasas, lipasas → ↑ prostlaglandinas y

leucotrienos → Respuesta inflamatoria (entrada de leucocitos y
activación de plaquetas) → Agrava lesión (Obstruir vascularización)

Lesión oxidativa excesiva ADN → ↑drástico actividad de la difosfato de

poliadenosina [ADP]-ribosa polimerasa (PARP) → Déficit de NAD+ → ↑
insuficiencia energética

Insuficiencia de O2 → Metabolismo anaeróbico → ↑ Ac.Láctico → ↓pH

→ Deterioro

NO → Contribuye formación de perioxinitro(sust usada por macrófagos)

→ durante isquemia focal, el efecto vasodilatador del NO sirva para
aumentar el FSC colateral. Sin embargo, en la fase postisquémica, el
NO (posiblemente derivado de las neuronas o los macrófagos)
contribuya a la lesión neuronal.

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 Naturaleza de la muerte neuronal

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 Momento de la muerte neuronal

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 Influencia de variables fisiológicas

Presión de perfusión cerebral

Ppc normal alta → ↑ presión perfusión colateral y mantener FSC
Hipotensión → ↓FSC → Agudiza lesión

Presión del CO2

Hipercapnia → Robo intracerebral y emperorar ↓pH

Hipocapnia → Robo invero Robin Hood → No ha demostrado ser
bueno como tratamiento

Temperatura
hipotermia se consigue con facilidad y no se acompaña de
depresión miocárdica ni arritmias significativas
Ensayo decisivo Intraoperative Hypothermia for Aneurysm Surgery
Trial (IHAST) no demostró mejoría en el pronóstico que pudiera ser
atribuible a la hipotermia.
Por el contrario, el aumento de la temperatura cerebral durante y
después de la isquemia agrava la lesión drásticamente.

Glucosa

Características Clínicas

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 Diagnóstico

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 VEGF(Factor de crecimiento vascular endotelial) → Se activa por hipoxia

Tratamiento
Hipotermia Terapéutica
Un tratamiento en el que la temperatura corporal central se reduce a
entre 32,0 °C y 34,0 °C (p. ej., usando líquidos intravenosos preenfriados
o chaqueta de enfriamiento) para reducir la tasa metabólica y mejorar la
recuperación después de condiciones isquémicas que afectan tejidos
altamente dependientes de oxígeno (p. ej., cerebro, corazón). ). Las
indicaciones incluyen encefalopatía hipóxica neonatal y retorno de la
circulación espontánea después de un paro cardíaco.

El análisis de estos ensayos ha demostrado que, por cada ocho recién

nacidos enfriados, uno más sobrevivirá sin discapacidad.

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 La administración de eritropoyetina en dosis altas como complemento
de la hipotermia terapéutica ha mostrado resultados prometedores a la
hora de reducir los indicadores de lesión encefálica en la RM y en lo que
respecta a los resultados motores a corto plazo. Se requieren más

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 estudios, así como un seguimiento longitudinal de la cohorte del estudio
para confirmar estos hallazgos.

Complicaciones

Pronóstico

La EHI grave tiene una mortalidad del 30-40% y, de los supervivientes sin
enfriamiento, más del 80% tienen trastornos del neurodesarrollo,
especialmente parálisis cerebral. Incluso con enfriamiento, las tasas de
mortalidad y de trastornos del neurodesarrollo a largo plazo son elevadas.

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 Ideas
Buscar un blanco terapéutico que nos ayude a disminuir la inflamación
causada por citotoxicidad por falta de oxígeno o alguno que nos sirva para
aumentar la regeneración de tejido necrosado para lo posterior al
tratamiento con hipotermia ya que se sabe que el cerebro tiene privilegio
inmune. O identificar alguna célula que nos pueda indicar hacia dónde va el
desarrollo de la lesión antes que esta inicie (Células características de
alguna de todas las posibilidades que puse de la tabla) y así tener el
tratamiento para evitar el desarrollo de las posteriores consecuencias)

Factores de crecimiento derivados de las plaquetas, factores de

crecimiento endoteliales vasculares, factores inducibles por hipoxia y
especies reactivas del oxígeno (Esto es algo q no leí pero que quería leer xd)

El factor de crecimiento plaquetario (PDGF) se aisló originalmente en plaquetas

humanas y se han identificado cuatro miembros de la familia del gen PDGF:
PDGFA, PDGFB, PDGFC y PDGFD .Estos péptidos envían señales a través de
la familia de receptores PDGFR. El factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) comparte una porción amplia de la homología de secuencia con el
PDGF, y estos factores se consideran a menudo miembros de la familia
PDGF/VEGF.

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 Los PDGF deben formar homodímeros o heterodímeros para tener actividad. El
PDGF-AA, AB y BB son las isoformas más estudiadas en células óseas, y tienen
acciones biológicas parecidas. La función principal del PDGF en el hueso es
estimular la multiplicación celular, y el PDGF disminuye la diferenciación y la
función de los osteoblastos. El PDGF estimula también la resorción ósea. En
ratones, las mutaciones nulas de Pdfga o Pdfgb y sus receptores causan
mortalidad embrionaria o muerte perinatal, impidiendo el estudio de la función
PDGF en el esqueleto después del nacimiento. Aunque las células óseas
expresan productos de los genes Pdfga, Pdfgb y Pdfgc, la fuente principal de
PDGF es la circulación general, y las células óseas se ven expuestas a PDGF
después de la agregación plaquetaria. El receptor PDGF 1α (PDGFR1α) se
expresa en numerosas células progenitoras en el nicho hematopoyético como
los osteoblastos iniciales y los adipocitos.
El VEGFA es fundamental para la angiogenia, y los condrocitos y los
osteoblastos expresan genes VEGFA y del receptor VEGF. El VEGFA es crucial
para la formación de vasos sanguíneos y para la invasión de vasos en el
cartílago durante el proceso de formación ósea endocondral y para la
supervivencia del condrocito durante el desarrollo óseo. De manera destacada,
el VEGFA es necesario también para la formación ósea intramembranosa y la
maduración osteoblástica. La expresión de PDGF y VEGF en los osteoblastos
está regulada por otros factores de crecimiento locales.

Los factores inducibles por hipoxia (HIF) se producen localmente en respuesta a

una tensión de oxígeno baja en el nicho hematopoyético y son factores de
transcripción intermediarios en vías que llevan a la angiogenia, como la
producción de VEGF. Los HIF estimulan también genes cruciales para la
glucólisis, una vía bioquímica esencial para la generación de ATP en el nicho.
En un modelo murino con HIF1α con actividad constitutiva en osteoblastos se ha
observado que se produce más hueso durante la reparación de una fractura.
Por el contrario, los ratones con deficiencia de HIF1α en los osteoblastos tenían
una consolidación ósea deficiente.
Las especies reactivas del oxígeno (ROS), que son radicales libres que incluyen
peróxidos, son productos del metabolismo celular, en particular de la
fosforilación oxidativa. Estos productos se inactivan por varias enzimas que
previenen el daño mitocondrial y celular. En varios modelos de envejecimiento
en ratones, los cambios que se producen en el recambio óseo y en el
metabolismo celular están asociados a un aumento de ROS en las células
óseas. La reducción de las ROS con tratamiento antioxidante puede atenuar

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 algunos efectos en el hueso por la pérdida de esteroides gonadales. Sin
embargo, la generación de ROS puede ser importante para mantener cierto
grado de actividad metabólica, y las diferencias en la producción de ROS
pueden ser cruciales para determinar el cambio de destino entre osteoblastos y
adipocitos.

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