Resumen Hemato MK

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RESUMEN DE

HEMATOLOGIA

Martina Klingler
INDICE
Hemograma normal 1
Indices hematimetricos 3
Reactantes de fase aguda 6
Anemia vs ferropenia 7
Perfil de hierro 8
Anemia ferropenica 10
Anemia inflamatoria (de los procesos crónicos) 11
Talasemias 16
Globulos blancos 18
Hierro oral 20
Hierro endovenoso 21
Neoplasias mieloides 27
Neoplasis linfoides 22
Gammapatias monoclonales 43
Mieloma multiple 48
Martina Klingler

HEMOGRAMA NORMAL (Citológico completo)


Determinaciones cuantitativas
⟶ Recuento de GR
⟶ Hematocrito
⟶ Hemoglobina
⟶ Indices hematimetricos
⟶ Recuento de leucocitos
⟶ Recuento de GB
⟶ Recuento de plaquetas
⟶ Formula leucocitaria
Las plaquetas no se incluyen en el citológico completo por eso es que hay que pedirlas aparte cuando
se hace el pedido del análisis.
Determinaciones cualitativas
⟶ Alteraciones morfológicas de GR:
- Tamaño
- Forma
- Color
- Distribucion
- Inclsiones
⟶ Alteraciones morfológicas de GB
⟶ Alteraciones morfológicas de plaquetas
ERITROCITOS
Una de las funciones primordiales de la sangre es la oxigenación de los tejidos, para lo cual posee la
hemoglobina que, vehiculizada por los eritrocitos, transporta el oxígeno desde los pulmones hacia los
tejidos.
Eritrocitos – GR

Hombre 5,5 x 106/mm3 +/- 1 (4,5 – 6,5 x 106/mm3)

Mujer 4,8 x 106/mm3 +/- 1 (3,8 – 5,8 x 106/mm3)

HEMOGLOBINA
La Hb es el componente mayoritario de los eritrocitos maduros, y su función principal es la
oxigenación de los tejidos.
La hemoglobina realiza su función respiratoria transportando el oxígeno desde los pulmones a los
tejidos y participando en el transporte de CO2 en sentido inverso. Asimismo, y gracias a su capacidad
amortiguadora, interviene también en la regulación del pH sanguíneo.
Es el mejor parámetro que define anemia.
Hemoglobina (Hb)

Hombre 15,5 g/L+/- 2,5 (13 – 16,5)*

Mujer 14 g/L +/- 2 (12 – 16)


*La OMS considera que una Hb hasta 16,5 en un hombre es normal. Si tiene 17,5
probablemente está teniendo un aumento de Hb y su masa de glóbulos rojos.

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Martina Klingler

HEMATOCRITO
Es el volumen que ocupan los hematíes respecto al total de sangre. Puede calcularse multiplicando la
Hb × 3. La interpretación de sus variaciones es similar a la Hb.
Hematocrito (Hto)

Hombre 47% +/- 7 (40 – 54)

Mujer 42% +/- 5 (37 – 47)

PLAQUETAS
Las plaquetas o trombocitos son pequeños fragmentos citoplasmáticos, irregulares, carentes de
núcleo, ​derivados de la fragmentación de sus células precursoras, los megacariocitos.

Recuento de plaquetas

Adulto 150.000 - 400.000 / mm3

Alteraciones cuantitativas:

Trombopenia < 150.000/mm3

Trombocitosis > 400.000/mm3

Trombocitosis (reactiva) Hasta 650.000/mm3

Trombocitosis probablemente proliferativa > 800.000/mm3

Trombocitosis esencial > 1.000.000/mm3

Cuando hay menos de 50.000 plaquetas ya hay riesgo grave de sangrado y cuando hay menos de
10.000 hay riesgo grave de sangrado a nivel del SNC.
ANEMIA
Disminución de la masa total de hematíes (no de la cantidad).
Medidas de concentración:
Hemodilución: Embarazo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda.
Hemoconcentración: Deshidratación, síndrome diarreico, enfermedad inflamatoria intestinal.
Disminución del volumen plasmático y masa eritrocitaria: Hemorragia aguda.
¿Qué pasa en una hemorragia aguda?
Cuando se le realiza un análisis de sangre a un paciente que acaba de tener una pérdida de sangre
abundante y aguda, la Hb y el Hto van a ser normales, porque perdió iguales cantidades de volumen
plasmático y masa eritrocitaria.
Luego de hidratar al paciente para estabilizarlo hemodinámicamente, la sangre va a empezar a diluirse
y se va a empezar a reflejar el verdadero valor del Hto y la Hb.
La anemia se define por estos valores:

Sexo Valor de Hb

Hombre < 13

Mujer < 12

Mujer embarazada < 11

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ÍNDICES HEMATIMETRICOS
Relacionan el hematocrito, el número de hematíes y la concentración de Hb.
Son útiles en la valoración y orientación diagnóstica de las anemias y puede calcularse a partir de los 3
índices eritrocitarios primarios (Eritrocitos, Hb y Hto).
VCM – VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO

Es el valor medio del volumen de cada hematíe.


Es el índice eritrocitario de mayor valor clínico porque constituye un criterio morfológico para
clasificar las anemias.
VN: 85 – 95 fl
Clasificación morfológica de las anemias (según el VCM):
Anemias microciticas:
- Anemia ferropenica
- Talasemias
- Anemia de los procesos crónicos (30%)
Anemias normocíticas:
- Insuficiencia medular - Hemolíticas adquiridas
- Hemorrágicas (sin ferropenia) - De los proc crónicos (70%)
Anemias macrociticas:
- Déficit de folatos y/o vit B12
- Mielodisplasia
- Hepatopatías crónicas, alcoholismo
< 81 85 95 100 > 120

Microcitosis 👀 Normocitosis 👀 Macrocitosis Megalocitosis

Ferropénica El paciente está Insuficiencia El paciente está Déficit de folato y/o vit
De los proc yendo hacia una medular yendo hacia una B12
crónicos microcitosis. Hemorrágicas macrocitosis Mielodisplasia
(30%) El CCR tiene una (s/ferropenia) Hepatopatías crónicas
Talasemias disminución Hemolíticas
progresiva del VCM, adquiridas
hay que prestar
atención a esto, así De los proc
se puede lograr un dg crónicos (70%)
temprano

HCM – HB CORPUSCULAR MEDIA

Expresa el valor medio del contenido en peso de Hb que hay en cada hematíe.
Puede estar disminuido (hipocromía) o aumentado (hipercromía) y en general se correlaciona con el
VCM.
VN: 27 – 32 pg

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< 27 27 32 > 32

Hipocromía Normocromia Hipercromía

El VCM se correlaciona con la hemoglobina corpuscular media (HCM). En consecuencia, el HCM


disminuye al hacerlo el VCM (anemias microcíticas e hipocrómicas) y aumenta cuando aumenta el VCM
(anemias macrocíticas e hipercromicas).

CHCM – CONCENTRACIÓN DE HB CORPUSCULAR MEDIA

Es la concentración de Hb en 1 dl de hematíes.
Relaciona el VCM y la HCM entre sí, por lo que sus variaciones suelen ser muy pequeñas, incluso en
presencia de hipocromía. Por ello, a excepción de ciertas enfermedades con aumentos
característicos de la CHCM (Ej: esferocitosis hereditaria y xerocitosis congénita), la utilidad práctica
de la CHCM es escasa.
VN: 300 – 350 g/L

RETICULOCITOS
El reticulocito es un GR joven (no inmaduro) y refleja el funcionamiento de la médula ósea.
Tiempo de vida de los reticulocitos en médula y en sangre:

Cuando una persona no tiene anemia, los reticulocitos viven entre 3 y 3,5 días en la médula, luego
salen y viven en circulación 1 día y se transforman en GR.
A medida que disminuye la masa eritrocitaria, los reticulocitos van saliendo más precozmente porque
la MO los manda a circulación para que transporten oxígeno.
Los reticulocitos normales van de 0,5 a 2%.
Sin embargo, al ser una cifra relativa no es tan fidedigna, porque no es lo mismo tener 0,5% de
reticulocitos con un Hto de 40% que con un Hto de 25.

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ÍNDICE DE PRODUCCIÓN RETICULOCITARIA


El IPR es una fórmula matemática que intenta corregir la cifra relativa de reticulocitos, teniendo en
cuenta el Hto real del paciente.

(Hto ideal: en la mujer 42, en el hombre 45)


El 2 sería el tiempo de maduración del reticulocito que se tiene en cuenta para la fórmula.
- La concentración de reticulocitos informa sobre la capacidad de la médula ósea para
adaptarse al descenso de la concentración de Hb en sangre.
- Es especialmente útil cuando el VCM es normal.
Clasificación fisiopatológica:
Toda disminución de la concentración de hemoglobina en sangre tiene, como contrapartida, un
aumento compensador de la eritropoyesis debido al aumento de la concentración de eritropoyetina
(Epo). Por ello, cuando la médula presenta una capacidad regenerativa normal, siempre debe existir
una relación inversa entre la disminución de hemoglobina y el aumento del número de reticulocitos
(anemia regenerativa).
Por el contrario, cuando la anemia carece de dicha capacidad, no va acompañada de un aumento
proporcional del número de reticulocitos, y se pierde la relación entre ambos parámetros (anemia
arregenerativa).
Anemias Regenerativas Anemias Arregenerativas

IPR ≥ 3 IPR < 3

Se caracteriza por un aumento de regeneración efectiva de Obedece a un defecto en la eritropoyesis, y sus causas
la eritropoyesis como respuesta a la disminución de la pueden ser muy diversas y situadas en diferentes etapas de
concentración de Hb y, en general, obedece a una pérdida la línea madurativa eritropoyética.
de eritrocitos en la periferia, por hemorragia o por
hemólisis.

Causas de anemias regenerativas


Hemorragia
- Aguda
- Cronica
Hemolisis
- Congénita:
- Membranopatias
- Hemoglobinopatias
- Enzimoaptias
Generan destrucción de los GR, con menor vida de estos, y un trabajo importante de la médula
intentando reponer lo que se pierde.
- Adquirida:
- Anemias hemolíticas inmunes - Anemia microangiopatica (SUH,
- Anemias hemolíticas PTT, CID)
medicamentosas - Valvulopatias
- Hemoglobinuria paroxistica - Toxicas
nocturna - Paludismo y otras parasitosis,
infecciones
- Hiperesplenismo

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Causas de anemias arregenerativas


Lesión de células precursoras eritropoyéticas
Disminución de la síntesis de Hb
- Ferropenia
- Talasemia
- Defectos de utilización de hierro
Disminución de la síntesis de ADN
- Deficit de cobalamina
- Deficit de folato
Lesión en células progenitoras eritropoyéticas (raras hasta para los hematólogos)
- Eritroblstopenias
- Congenitas
- Adquiridas
- Idiopatica
- Timoma
- Medicamentos
- Nefropatia
- Ac antieritroblastos
- Infección por parvovirus B19
- Diseriytopoyesis congenitas
- Tipo I
- Tipo II (HEMPAS)
- Tipo III
Lesiones de células pluripotentes
- Aplasia medular - Enfermedades por depósito lisosomal
- Sindromes mielodisplasiscos - Germenes: HIV, Histoplasmosis
- Mielofibrosis Primaria - Medicamentos
- Infiltración neoplásica de la MO - Fallo en la función endocrina
- Enfermedades inflamatorias crónicas - Fallo en la función renal

REACTANTES DE FASE AGUDA


PCR
Mide el nivel de proteína C reactiva (PCR) en la sangre.
La PCR es una proteína producida por el hígado. Se envía al torrente sanguíneo en respuesta a una
inflamación. La inflamación es la manera en que el cuerpo protege los tejidos cuando ocurre una
lesión o una infección.
Valor normal: Menor a 5 mg/l
VSG
Es una magnitud de carácter inespecífico pero que, por su simplicidad, puede ser de gran utilidad en
el diagnóstico de ciertas anemias y, en especial, de todas aquellas relacionadas con procesos
inflamatorios crónicos y reumáticos, paraneoplasicos y gammapatias monoclonales.
En todos estos procesos la VSG está aumentada.
Valor normal: 3 a 20 mm

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ANEMIA VS FERROPENIA
Puede haber anemia sin ferropenia
Puede haber ferropenia sin anemia
La ferropenia es una entidad clínica independiente de la
anemia. Y representa la disminución de las reservas de
hierro.
La ferropenia absoluta es la carencia de hierro en los
depósitos. Es la causa más frecuente de anemia en todas las
poblaciones del mundo; en mujeres en edad fértil y niños,
sobre todo.
La ferropenia funcional se da por procesos inflamatorios.
Hay hierro en el organismo, pero no se puede usar porque
está secuestrado.
La Hb es un gran indicador de anemia, pero pobre para
identificar ferropenia: Es el último parámetro que se
modifica frente a una deficiencia de hierro.
Cuando el depósito de hierro descienda a menos de 100 mg,
recién va a comenzar a manifestarse el síndrome anémico
con un VCM menor a 80 y una Hb baja. A esta altura del
diagnóstico el paciente ya va a haber perdido todos sus
depósitos de hierro.
El desafío clínico es diagnosticar la ferropenia, antes de que se instale la anemia.

CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

Las causas fisiológicas de anemia ferropénica obedecen siempre a:


➝ Un aumento de las necesidades de hierro debido a un mayor consumo (crecimiento corporal,
lactancia y embarazo),
➝ A un aumento de las pérdidas (menstruación) y
➝ A un menor aporte de hierro (dieta pobre en carne y vitaminas, malabsorción).
La falta de hierro sobreviene como consecuencia del agotamiento de los depósitos (ferropenia), un
bloqueo en los depósitos (inflamación crónica), defectos de la síntesis de globina (talasemias) y
defectos en la síntesis del grupo hemo (sideroacresia).
Todos estos trastornos suelen tener un comportamiento clínico y biológico similar, y cursa con una
anemia microcítica e hipocrómica. Por esto es que es muy importante hacer un diagnóstico
diferencial.

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PERFIL DE HIERRO
TRANSFERRINA [ VN: 250 – 350 ug/dL]
Refleja el hierro disponible.
Aumenta en la ferropenia.
Disminuye en la inflamación.
% DE SATURACION [ VN: 28 – 35 %]
Porcentaje de transferrina unida a hierro.
Disminuye en la ferropenia.
No toda la transferrina está saturada, sino sólo una tercera parte aproximadamente. Esto es porque
no podemos tener hierro suelto en el cuerpo porque es tóxico, al tener transferrina libre, hierro que
entra, hierro que se une a transferrina.
Una saturación menor al 20% nos indica que no hay hierro disponible para la eritropoyesis.
FERRITINA [ VN: 60 – 300 en el hombre]
[ VN: 60 – 200 en la mujer]
- Refleja los depósitos de hierro en una correlación 1/10
(1 ng/ml = 8 – 10 mg de hierro de deposito)
- Es el primer parámetro que se altera en la ferropenia.
- Define ferropenia o sobrecarga.
- Confunde en la Anemia de Procesos Crónicos.
Deficiencia absoluta de hierro: < 30 ng/ml1 – 100% especifica

Posibles interpretaciones de los valores de ferritina:

Situacion Valor de ferritina

Disminución de los depósitos de hierro 30 - 60 ng/ml

Ferropenia absoluta
< 30 ng/ml
(Ausencia de los depósitos de hierro)

Ferropenia funcional
100 - 300 ng/ml + PCR +
(Cuando hay un proceso inflamatorio)

Ferropenia absoluta
< 100 ng/ml + PCR +
(Cuando hay un proceso inflamatorio)

FERREMIA [ VN: 50 – 150 ug/dL]


Indica cuánto hierro está circulando en sangre

1
Una ferritina < 30 ng/ml indica ferropenia absoluta sin lugar a dudas. Pero, frente a un proceso inflamatorio, una ferritina < 100 ng/ml junto a una
PCR elevada, sirven para diagnosticar ferropenia absoluta.

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CASO CLINICO 1
09.05.16
Sexo femenino, 44 años
Deriva Ginecología previo a Histerectomía.
Sangrado menstrual abundante:
- 10/30 días, 4 primeros días completa 1 toalla nocturna cada hora
- A la mañana “no llega al baño”
Trae laboratorio de junio de 2015
Hb 9,1 g
Marcadores de eritropoyesis ferropénica
- VCM 69 HCM 21
Palpitaciones, disnea al caminar, subir escaleras, se siente agotada.
Dato: Las toallitas (apósitos) y los tampones llevan 50 ml de sangrado menstrual. Las toallitas
nocturnas hasta 70 ml.

Interpretación serie roja:


Hb: Tiene una clara anemia con un valor de Hb de 6,3%.
VCM: Está disminuido manifestando una microcitosis.
HCM: También disminuido mostrando una hipocromía.
Reticulocitos: Están dentro de los valores normales (0,5 - 2), sin embargo hay que recordar que el
valor de estos no es muy fidedigno y es conveniente calcular el IPR.
IPR: Es de 0,1. La paciente tiene una anemia arregenerativa.
Interpretación serie blanca:
Eosinófilos: La fórmula relativa está aumentada; pero si vemos el valor absoluto, los eosinófilos
estarían dentro de los valores normales (0-400).

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Interpretación del perfil de hierro:


Esta paciente tiene un aumento de la transferrina y una disminución de la saturación porque el hierro
que tiene dando vuelta en sangre es muy bajo (reflejado en la ferremia).
Al no tener hierro en circulación, como mecanismo compensatorio, el cuerpo aumenta la transferrina
para intentar captar más hierro.
Además, la paciente tiene ferropenia absoluta. La ferropenia absoluta se define como una ferritina
menor a 30 ng/ml. Es 100% específico.
Diagnostico:
Anemia ferropenica.

ANEMIA FERROPENICA
La deficiencia de hierro es el trastorno nutricional más frecuente en el mundo.
Distribución del hierro en el organismo
La cantidad total de hierro del organismo es de unos 3,5 g,
siempre unido a moléculas diversas:
El grupo hemo de la Hb acapara el 65% del total (2,3 g).
La apoferritina o proteína de depósito el 22% (0,8 g).
La mioglobina el 10% (0,3 g).
El 3% restante (0,1 g) se halla unido a la transferrina (Tf) y
otras proteínas diversas.

Metabolismo del hierro


El equilibrio del hierro se mantiene regulando la absorción
del hierro de la dieta a través del epitelio duodenal. El
hierro hemínico entra en las células mucosas
directamente (el 20% es absorbible aprox), mientras que
el hierro no hemínico se reduce primero a hierro ferroso (a través del citocromo b) antes de su
transporte. Solo se absorbe el 1-2% del hierro no hemínico.
El hierro absorbido se transporta a través de la membrana basolateral, donde se une a la transferrina
plasmática para su distribución a través del cuerpo. Este transporte basolateral requiere ferroportina,
un transportador de membrana, y hefaestina para re oxidar el hierro reducido. El resto del hierro
intracelular se une a la ferritina y después se pierde cuando el epitelio se desprende durante el
recambio normal.
La homeostasis del hierro está regulada en gran parte por la hepcidina, un péptido hepático que
bloquea la captación duodenal de hierro al inducir la degradación de la ferroportina. A medida que las
concentraciones de hepcidina disminuyen (por ej con la reducción de los depósitos de hierro o el
aumento de la eritropoyesis), aumenta la expresión de ferroportina y el transporte de hierro al torrente

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sanguíneo. Por el contrario, a medida que los depósitos se reponen, las concentraciones de hepcidina
aumentan, la ferroportina se degrada y se bloquea el transporte de hierro al torrente sanguíneo.
La hepcidina también bloquea la liberación de hierro desde los macrófagos, una fuente importante de
hierro para la síntesis de hemo en la eritropoyesis. Las alteraciones en las concentraciones de
hepcidina conducen a otras en el metabolismo del hierro, que van desde algunas formas de anemia a
la hemocromatosis (sobrecarga sistémica de hierro).

ANEMIA INFLAMATORIA (ANEMIA DE LOS PROCESOS CRÓNICOS)


Causa más frecuente de anemia en pacientes mayores de 65 años.

Condiciones con ferritina sérica falsamente elevada:


• Infección • Insuficiencia Cardíaca • Hipertiroidismo
• Autoinmunidad Crónica • Diabetes mellitus no
• Cáncer • Enfermedad Inflamatoria controlada
Intestinal • Síndrome Metabólico
• Insuficiencia Renal
• Daño hepático • EPO
FERROPENIA FUNCIONAL
Depósitos presentes pero no disponibles para la eritropoyesis
- Secuestro del hierro en los macrófagos
- Aumento de los requerimientos: Uso de ERITROPOYETINA
Ferritina 100- 300 ng/ml + Saturación de Transferrina < 20 %

Aspectos clínicos y citomorfológicos


▪ Anemia arregenerativa
▪ Moderada intensidad y oligosintomática
- Hematocrito superior a 30%
- Un 25% tiene anemia más severa
▪ Normocítica y normocrómica
- Un 30% tiene un VCM menor
▪ Hierro sérico bajo, contrasta con depósitos normales o altos.

ETIOPATOGENIA MULTIFUNCIONAL:
▪ Anomalías en la utilización del hierro
▪ Disminución de la vida media de los GR
▪ Inhibición directa de la hematopoyesis
▪ Deficiencia relativa de eritropoyetina (EPO)

▪ Anomalías en la utilización del hierro ▪


• Ferremia baja con aumento del hierro de depósito
• Bloqueo de la absorción de hierro
• Acortamiento de la vida sérica del hierro
• Disminución de la liberación de hierro desde sus depósitos

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HEPCIDINA
▪ Péptido de 25 aminoácidos producido en el hígado.
▪ Mediador de la inmunidad natural.
▪ Regulador de la homeostasis del hierro.
▪ Su síntesis es estimulada por la inflamación y por la cantidad de hierro de depósito.
▪ No resulta claro cuales son los mediadores inflamatorios que regulan la síntesis de hepcidina.
▪ IL-6 necesaria y suficiente por sí sola para inducir la síntesis de hepcidina, más de 100 veces en la
anemia de la inflamación.
▪ Ello explica el secuestro de hierro en el sistema.

¿Cómo actúa la hepcidina?


A nivel del intestino, el hierro (de la dieta ) +3 va a pasar a +2 para poder entrar a la célula intestinal. El
citocromo b duodenal o ferrireductasa reduce al hierro + 3 a + 2. El DMT1 - transportador bivalente de
metales le da la entrada al hierro a las células. Osea, tenemos 2 proteínas: una reduce el hierro +3 a +2
y la otra le da el paso al hierro +2 para ingresar a la célula intestinal.
La célula intestinal puede hacer dos cosas: Si tiene información de que está faltando hierro en el
cuerpo, el hierro va a pasar por la membrana basolateral y va a entrar al plasma. El hierro va hacia la
membrana basal y mediante la ferroportina le da salida al plasma. La hefaestina (que está fuera de la
membrana) oxida de nuevo el hierro a +3 que es la manera en que el hierro puede unirse a transferrina
y circular (La transferrina se puede unir a 2 moléculas de hierro).
En el hígado, el hierro que está acumulado en el hepatocito puede salir también a través de la
ferroportina.
Ante un proceso inflamatorio, la hepcidina se segrega en grandes cantidades. Se une al DMT1, lo mete
a la célula y hace que los lisosomas lo destruyan. Con la ferroportina forma un complejo, lo mete
dentro de la célula intestinal y los lisosomas destruyen el complejo. A nivel del hepatocito la hepcidina
bloquea la ferroportina también y el hierro queda bloqueado en el hepatocito.
En conclusión, durante un proceso inflamatorio el hierro deja de absorberse y el que ya había, queda
secuestrado en las células sin poder utilizarse.

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▪ Disminución de la vida media de los GR ▪


(62 a 90 días)
Secundaria a:
- Incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos.
- Daño de la membrana del GR por hipertermia.
- Hemolisinas tumorales o toxinas bacterianas hemolíticas.
- Cierto grado de lesión mecánica del GR al atravesar tejidos lesionados.
- Esplenomegalia.

▪ Inhibición directa de la eritropoyesis ▪


▪ Citoquinas presentes en el microambiente medular, producidas por las células adherentes de la
médula ósea: monocitos y macrófagos
- TNF , IFN y los interferones tipo I bloquean la formación de colonias BFU-E y CFU-E
▪ Efecto inhibitorio sobre EPO o consecuencia de la inducción de apoptosis y arresto de crecimiento
de las células madre.
▪ Supresión de la eritropoyesis:
- Consecuencia de la invasión directa de la MO por células tumorales o microorganismos
- Secundaria a productos tóxicos derivados de ellos (HIV o Paludismo)

▪ Deficiencia relativa de eritropoyetina (EPO) ▪


▪ Niveles séricos de EPO aumentados pero inferior al esperable para el grado de anemia
▪ IL 1 y TNF disminuyen la secreción de EPO y solo la IL 6 actúa estimulando su producción
▪ La capacidad de respuesta a la EPO depende de:
- La severidad de la enfermedad subyacente
- Niveles de citoquinas circulantes
- Adecuada disponibilidad de hierro para la proliferación celular y la síntesis de la hemoglobina
condiciones que no se cumplen en las anemias inflamatorias.
“La deficiencia relativa de EPO, sería uno de los mecanismos patogénicos principales de la anemia
inflamatoria”
Base racional para el uso terapéutico de la EPO en estos pacientes.

Diagnóstico de la anemia inflamatoria


▪ Anemia normocítica o microcítica con:
- Disminución de hierro sérico
- Niveles descendidos de Transferrina
- Saturación de la transferrina < 20%
- Ferritina normal o aumentada

Tratamiento de la anemia inflamatoria


▪ Solución de la enfermedad de base ➝ Ideal pero no siempre es posible
▪ Transfusiones ➝ Evitar en lo posible (Pan para hoy, hambre para mañana)
▪ Hierro oral ➝ Inefectivo (La hepcidina bloquearia la absorción a nivel intestinal)
▪ Hierro EV con/sin Eritropoyetina

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TRANSFUSIÓN
Efectos Adversos
▪ Reacciones febriles
▪ Transmisión de agentes infecciosos
▪ Sobrecarga cardíaca
▪ Reacciones de incompatibilidad por eritrocitos, leucocitos, plaquetas o componentes del plasma,
del donante o del receptor
▪ Reacciones no inmunológicas
- citoquinas
- citrato
- sobrecarga de hierro
1 U GRS = 200 mg de hierro

CASO CLÍNICO 2
07.12.17
Sexo femenino, 28 años
Deriva Servicio de Neurología por anemia (Hb 8,80 g)
APP:
- Esclerosis Múltiple a los 22 años
- Corticoides, Interferon, fingolimod, natalizumab
- anemia a los 15 años, tratamiento con hierro oral no tolerado por diarrea
- ¿disfunción tiroidea? en estudio
- Distensión abdominal con harinas (hermana celíaca)
Menstruaciones: 4/26 días, 2º y 3º día completa 1 toalla cada 4 hs, coágulos 2 cm.

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Diagnostico: Ferropenia Funcional


Tratamiento: Hierro carboximaltosa EV 500 mg en diciembre. Si se hubiese creído que tiene
ferropenia se le tendría que haber dado 1500 mg de hierro, 1000 para reponer el depósito y 500 para
reponer los gr de Hb. (Ver Hierro endovenoso)

CASO CLÍNICO 3
11.09.18
Mujer 86 años
▪ Artrosis y Osteoporosis ▪ Gastritis
▪ Hipotiroidismo ▪ Diverticulosis Colónica
▪ Diabetes Tipo II ▪ Enfermedad Celíaca
▪ Hipertensión Arterial ▪ Enf. Renal Crónica (MDR 37 mL)
▪ 2° recidiva de Sarcoma Fusocelular de Alto Grado de MSD, que requiere amputación

Causas de pérdida de hierro:


- Gastritis - Enfermedad Celíaca
- Diverticulosis Colónica
Causas de inflamacion:
- Artrosis y Osteoporosis - Enf. Renal Crónica (MDR 37 mL)
- Hipotiroidismo - 2° recidiva de Sarcoma Fusocelular de
- Diabetes Tipo II Alto Grado de MSD

Interpretacion serie roja: Anemia leve de procesos crónicos con tendencia a la microcitosis e hipocromía.
Interpretacion serie blanca: Linfopenia (Li menor a 1000)

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Interpretacion: Ferremia baja


Transferrina baja con saturación menor al 20%
PCR que nos indica estado inflamatorio
Diagnóstico: Anemia inflamatoria + Ferropenia abstoluta.

TALASEMIAS
Son un grupo heterogéneo de defectos congénitos de la hemoglobina con expresividad clínica variable
(síndromes talasémicos), cuya consecuencia es la disminución o ausencia de la síntesis de cadenas de
globina (alfa o beta) estructuralmente normales.
Anemias microciticas.

Β TALASEMIAS
La B talasemia es el resultado de una disminución en la producción de cadenas (B de la globina, y
según la intensidad de esta disminución puede clasificarse en B0 talasemia (ausencia total de síntesis
de cadenas B globina) y B+ talasemia (síntesis deficiente o parcial de cadenas B globina).
- Talasemia Silente
- Talasemia Menor
- Talasemia Intermedia
- Talasemia Mayor (Anemia de Cooley)

TALASEMIA MENOR O RASGO TALASEMICO


Estos pacientes no deben considerarse enfermos, son portadores heterocigotos. Con frecuencia
tienen anemia leve sin compromiso funcional. Se descubre al examinar células sanguíneas.
Características:
− Se caracteriza por tener una pseudopoliglobulia microcítica hipocrómica (Osea muchos GR
chiquitos e hipocrómicos. Es pseudo porque son muchos GR pero al ser chiquitos no arman
una gran masa eritrocitaria)
Por ejemplo, un paciente con 6.510.000 GR normocitos tendría un Hto de 62% aproximadamente y eso
sería una poliglobulia verdadera: un aumento de la masa eritrocitaria. En cambio, un paciente también
con 6.510.000 GR pero microcíticos, tiene un Hto de 40%; este paciente tiene una pseudopoliglobulia
porque no hay aumento de masa eritrocitaria.
− Anemia leve o inexistente
− Rara esplenomegalia
− VCM (< 70 generalmente) y HCM ↓ ≠ ferropenia (Hay que estudiar que el paciente no tenga
ferropenia)
− ↑ de la absorción intestinal de hierro

Electroforesis Hb
Es la única manera de diagnosticar con certeza a estos pacientes.

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Martina Klingler

− ↑ Hb A2 (3,8-7%). Porque como no tiene cadena beta suficiente para fabricar la Hb A1, la Hb A2
(que se fabrica con cadenas alfa y delta) puede ser sintetizada sin problema y reemplaza lo que
falta.
Una persona, normalmente, tiene un 98% de Hb A1 y hasta un 2-3% de Hb A2. En la talasemia menor, el
porcentaje de Hb A1 baja a un 95-97% y esa disminución del porcentaje se reemplaza con un aumento
de la Hb A2.
− Hb F normal ó levemente ↑

Consejo genetico:
Cuando uno de los padres es portador de una talasemia menor y el otro es sano, hay un 50% de probabilidades
de tener hijos con talasemia menor.
Cuando ambos padres son portadores, el riesgo aumenta: Hay un 50% de probabilidades de tener un hijo con
talasemia menor y un 25% de probabilidades de tener un hijo con talasemia mayor. Un niño con talasemia mayor
solo puede llegar a fabricar 4 o 5 gr de Hb y por lo tanto debe ser transfundido, porque con ese valor de Hb es
imposible el desarrollo.
TALASEMIA MAYOR
Es raro ver este tipo de talasemias.
Estado homocigoto o heterocigota compuesto.
Reviste gravedad clínica, por lo que requiere transfusiones.
Características
Anemia grave (Hb 2 a 3 g/dL)

CASO CLÍNICO 4
Mujer de 42 años
MC: Anemia desde siempre!
Menstruaciones c/ 30 días, 6 a 7 días, mucha pérdida, coágulos de 3 a 4 cm.
Múltiples tratamientos anteriores con hierro VO sin resultados.
Hernia Hiatal, Esofagitis erosiva grado B, Gastritis erosiva, duodenitis erosiva, en tratamiento. Hipotiroidismo.
HTA.
• AF: ascendencia italiana.
Analisis de sangre
- GR 5.180.000/mm3
- Hb 7,00 g
- Hto 26 %
- VCM 50 fl
- HCM 13,5 pg
Interpretación: Anemia microcítica hipocrómica. A favor de la ferropenia hay un sangrado menstrual abundante
y pérdidas digestivas ocultas crónicas. Se le pide perfil de hierro:
- Ferritina 1,0 ng/ ml
Interpretación: Ferropenia absoluta. Se le da tratamiento con hierro EV.
Control post tratamiento (60 días después del último goteo):
- GR 5.500.000/mm3
- Hb 10,89 g
- Hto 38 %
- VCM 69 fl
- HCM 19,8 pg
- Ferritina 90 ng/ml

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Interpretación: Subió la Hb y el hto pero no corrige la microcitosis y la hipocromía. La ferritina se corrigió. Se


decide estudiar posible talasemia mediante electroforesis.
Electroforesis de Hb
- A1 95,8 %
- A2 4,2 %
- F 4,8 %
Interpretación: Disminución de la A1, aumento de la A2 y aumento de la F.
Diagnóstico: Talasemia menor. (La paciente también estaba con ferropenia que se le corrigió con el hierro EV)

GLOBULOS BLANCOS
LEUCOCITOS

Relativa Absoluta

Leucocitos 3.800 - 10.000/mm3

Neutrofilos en cayado 0 - 5% 0 - 700/mm3

Neutrófilos segmentados 50 - 70% 1.800 - 7.000/mm3

Eosinofilos 0 - 4% 0 - 400/mm3

Basofilos 0 - 1% 0 - 100/mm3

Linfocitos 20 - 40% 1.500 - 4.000/mm3

Monocitos 2 - 11% 0 - 900/mm3

Alteraciones cuantitativas

Leucopenia < 3.800/mm3 Leucocitosis > 10.000/mm3

Neutropenia: < 1.800/mm3 Neutrofilia > 7.500/mm3

Neutropenia leve 1.000 - 1.800/mm3 Eosinofilia > 450/mm3

Neutropenia moderada 500 - 1.000/mm3 Eosinofilia > 1.500/mm3

Neutropenia grave 200 - 500/mm3 Basofilia > 100/mm3

Agranulocitosis < 200/mm3 Linfocitosis > 4.500/mm3

Linfopenia < 1.000/mm3 Monocitosis > 1.000/mm3

CASO CLINICO 5
Internado desde el 23.09.15
Sexo masculino, 34 años
Paraplejía nivel D11 por Trauma Medular con fractura desde D/-D10 desde hace 8 años.
- Vejiga Neurogénica
- Diabetes II
- Gastritis
- Sindrome Depresivo

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Osteomielitis en escara trocantérea derecha


- (aislamiento de E Coli, Proteus Mirabilis y Enterococo en biopsia de hueso y TCS en
tratamiento con Vancomicina+ Meropenem, posterior desarrollo de Pseudomona Aeruginosa
con rotación a Piperacilina+Tazobactam+Ciprofloxacina)
Varias Toilettes quirúrgicas (sangrado+++)
IC con Hematología por anemia, ante requerimiento del cirujano plástico de Hb > 12g (!), 27.10.15

Anemia microcitica hipocromica.


IPR:0,68 (Anemia arregenerativa)
Leucocitosis (Más de 10.000) - Neutrofilia (Más de 7.500) - Monocitosis (Más de 1.000)
Trombocitosis (Mas de 400.000). Se podría decir que es una trombosis reactiva.

La transferrina disminuye para transportar menos hierro como mecanismo compensador para
atenuar la infección, ya que las bacterias requieren del hierro.
La ferritina está aumentada por el proceso de inflamación así que deja de ser fidedigna al ser
reactante de fase aguda y tenemos que interpretarla de otra manera. En un proceso de inflamación
(en este caso reflejado por la PCR y VSG aumentada) la ferropenia se definia por una ferritina menor a
100 ng/ml (no sería el caso de esta paciente). PERO en un proceso inflamatorio con una transferrina
menor a 20% (esto nos decía que no había hierro disponible para la eritropoyesis) se considera
ferropenia si la ferritina está entre 100 - 300 ng/ml (sería la situación de este paciente).
La hepcidina también estaría aumentada para frenar la síntesis de transferrina y la salida de hierro
desde los macrofagos.
A este paciente se le dio hierro EV y eritropoyetina para estimular la eritropoyesis

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TERAPÉUTICA CON HIERRO


Consideraciones:
La absorcion de hierro se da fundamentalmente en el duodeno y primera porción del yeyuno
Dos vías:
- Hierro Hemínico
- Hierro no Hemínico

Hierro Hemínico Hierro no Hemínico

7 a 12 % del hierro de la dieta 90 % del hierro de la dieta


20 al 30 % absorbible 5 % absorbible
Fe3+ complejos insolubles:
Oxalatos, calcio, fósforo (lácteos)
Fitatos (cereales)
Tanatos (té, café)
Carbonatos (bebidas carbonatadas)
Fibras

Factores propios del Tracto gastrointestinal


Secreción gástrica (El ácido clorhídrico favorece la absorción del hierro)
pH
Motilidad intestinal
Cirugías previas
Enfermedades gastrointestinales
El requerimiento de hierro de 2 mg/día queda cubierto con:
• 300 g de carne roja o pescado ó
• 1000 g de porotos de soja ó
• 5000 g de espinaca
Reponer pérdidas importantes de hierro con la dieta no es factible.

HIERROS ORALES
Reaccion de Fenton
Potente reacción redox entre el H2O2 y un catalizador de Fe++
H2O2 es dividido
- OH- (ion hidróxido)
- °OH (radical oxidrilo libre)
▪ puede oxidar y separar moléculas orgánicas causando daño tisular
▪ extremadamente reactivos
▪ vida media corta: 109 segundos (Sies 1991)
▪ e- libres se transfieren de una molécula a otra en una cascada de reacciones deletéreas
Esto sucede con la ingesta de sales ferrosas llevando a la producción de peróxido y °OH

Usualmente irrelevante fisiológicamente


- no hay fluidos que contengan un exceso de iones Fe++ en una solución oxigenada

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Con la ingesta de sales ferrosas terapéuticas


- Mucosa intestinal expuesta a los jugos gástricos + alta concentración de iones Fe++
- Formación de radicales superóxidos cuando se unen a O2
- Implica daño por especies reactivas al O2
°OH son los mismos involucrados en los daños por radiación gamma! (Günther 1990)
Hierro oral
Ventajas de la VO: económica y práctica
Desventajas de la VO:
- a una tasa de absorción de 5 mg/d reponer 1500 mg nos llevaría 300 días (!)
- mala tolerabilidad
Sales: sulfato, fumarato, gluconato
Dosis: lo tradicional recomendado 100 a 200 mg/día
La absorción del hierro no hemínico es modesta
- 5 al 28% como máximo
- Altas dosis generan hierro no absorbido
- > toxicidad por ROE sobre la mucosa
Falta de adherencia del 30 a 70 % por intolerancia:
- náuseas, vómitos, constipación o diarrea
- gusto metálico
Pone en riesgo un tratamiento prolongado.
Un pequeño aumento de la ferremia aumenta la hepcidina y limita la absorción.
Eficacia del tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro implica:
- Hb corregida
- Ferritina corregida
- Solución de la causa…no siempre es posible
- SUA en mujeres jóvenes en edad fértil…
- Pérdidas digestivas ocultas por hernias de hiato, gastropatías, diverticulosis colónica,
angiodisplasias…

Conclusiones de hierro oral:


La fisiología impone límites a su absorción
Requieren tiempo y tolerancia para ser eficaces
Poca eficacia en adultos, en numerosas situaciones clínicas
Los protocolos actuales … ¿deben continuar vigentes ante los nuevos conocimientos?

HIERRO ENDOVENOSO
HIERRO SACARATO
➝ Tiempo de administración en una hora
➝ No más de 200 mg/día
➝ Dilución 1 en 1 (200 mg en 200 ml de solución salina)
➝ No más de 600 mg/semana
➝ No requiere dosis de prueba ni premedicación

Efectos adversos inmediatos

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Debido a la sobresaturación de la transferrina


Debido a la reactividad del hierro lábil, mal administrado, provoca:
- hipotensión
- náuseas, vómitos
- diarrea
- dolor lumbar y abdominal
- edemas bilaterales en manos y pies
- sabor metálico

HIERRO CARBOXIMALTOSA
Estructura química:
- Complejo macromolecular polinuclear de hierro(III) con una cubierta de carbohidratos
(carboximaltosa)
- Estructura altamente homogénea
- Contiene 1000 átomos de hierro (27%)
- Soluble en agua
- Muy estable, no genera hierro lábil
- Tiempo de vida media: entre 7.4 y 12.3 horas
- PM 150,000 daltons, mínima eliminación renal
- Rápidamente tomado por el RES, de hígado y bazo y una cantidad muy pequeña por la
transferrina
- Permite liberación sistemática controlada de hierro dentro del RES (no libera hierro iónico en
el suero)
- Se comporta como la ferritina
- Libre de dextrano y no reacciona con anticuerpos anti dextrano
- pH neutro, isotónico
- Se puede administrar altas dosis en un periodo de tiempo corto
- 15 mg/kg de peso corporal
- Hasta 1000 mg de una sola vez/por semana
- OJO! máximo 2 mg de hierro/mL de solución salina
- 500 mg en no más de 250 ml!
- No requiere dosis de prueba ni premedicación
- No recomendado en menores de 14 años

Datos preclinicos
➝ No toxicidad embrionaria, materna o pre o postnatal.
➝ No influye en la fertilidad.
➝ A niveles de dosis de 1.2 - 12 veces la dosis en humanos

LIBERACIÓN DIRIGIDA HACIA LA MÉDULA ÓSEA (PET)


Rápido transporte a médula ósea
Disponibilidad rápida para eritropoyesis
Sin carga en otros tejidos
La radioactividad en Médula ósea, luego de 8 horas de administración es 103 veces más alta que en
otros tejidos.

Reacciones adversas del hierro EV


Hipofosfatemia y carboximaltosa

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- transitoria, reversible, post infusiones repetidas


Náuseas, prurito, urticaria, rubor, dolor torácico o lumbar
- autolimitados, 1:200 infusiones
Hipotensión o disnea
- 1:200.000 infusiones

VENTAJAS DESVENTAJAS

▪ Altas dosis en 1 ó 2 infusiones. ▪ Dosis repetidas (sacarato)


▪ Cubierta estable de carbohidratos previene la ▪ Invasivos
generación de hierro libre. ▪ Riesgo de reacciones
▪ Evitan aplicaciones EV reiteradas. ▪ Costo
▪ Rápida recuperación en 2° y 3° trimestre
embarazo, anemia post parto, sangrado uterino
anormal.
▪ Rápida recuperación de Hb y los depósitos.

INDICACIONES

CONTRAINDICACIONES
- 1° trimestre de embarazo
- Sobrecarga de hierro
- Infecciones activas

DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO EN EL ORGANISMO

Masa eritrocitaria 2000 mg

Médula ósea 1000 mg

Hígado 1000 mg

Transporte 3 mg

Metabolismo 100 mg

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Mioglobina 300 mg

CÁLCULO DEL HIERRO A REPONER


Si perdí todo el depósito de hierro:
▪ ¿Cuánto hierro perdí?
▪ ¿Cuánto debo reponer?
Si perdí la mitad de la masa eritrocitaria que circula:
▪ ¿Cuánto hierro perdí?
▪ ¿cuánto debo reponer?

Fórmula de Ganzoni
Déficit Fe mg = kg peso x Hb ideal - Hb actual x 2,4 + 500
Hb ideal u objetivo: 15 g/dl (13 g/dl para peso < 35 kg)
Depósito de hierro = 500 mg (15 mg/kg para peso <35 kg) Se cuestiona! hoy 1000!

Dosis requerida de hierro

Hierro Sacarato
1500 mg = 15 amp = 8 aplicaciones cada 48 hs
(200 mg/ aplicación, no más de 600 mg por semana)
Hierro Carboximaltosa
1500 mg = 3 fcos de 500 mg
en dos aplicaciones de 1000 mg y luego 500 mg con una semana de intervalo
(20 mg/kg/día, no más de 1000 mg/aplicación)

HIERRO EV - ADMINISTRACIÓN
En la Institución, pacientes ambulatorios, con equipo de resucitación cardiopulmonar disponible.
Infusión en venas periféricas, evitar flebitis química en el sitio de infusión.
Reacciones de Hipersensibilidad (rash, urticaria).
Reacciones anafilactoides por saturación de transferrina y formación de hierro libre, vasoactivo,
responsable de hipotensión severa.

Conclusiones:
Mayor eficacia indisputable y esperada.

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El sobretratamiento podría ocurrir en anemia inflamatoria, no en la ferropenia.


El hierro no utilizado se almacena en los macrofagos de forma segura.
Evaluar el status del hierro cuando se administran dosis reiteradas.

CASO CLINICO 6
22.01.19
Sexo femenino
33 años
80 kg
MC: anemia con descompensación hemodinámica
AEA:
- Sangrado uterino desde el 02.01.19, el día anterior completó dos apósitos y un tampón cada 20
minutos, sensación de calor, astenia, palpitaciones y disnea
- Miomatosis uterina con dos miomectomías previas en 2016 y 2017
Laboratorio de ingreso: Hb 7,6 g Hto 26%
Ecografía Transvaginal:
- útero en AVF, aumentado de tamaño, miomatoso, heterogéneo, mioma mayor, en pared
anterior, intramural 3 cm
Recibe 1 U de GRS, posterior a toma de muestra para perfil de hierro para compensarla
hemodinámicamente.

Interpretación: Anemia microcítica hipocrómica arregenerativa. Leucocitos y plaquetas dentro de los


valores normales.

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Déficit Fe mg = 80 kg x (13 - 8,1) x 2,4 + 1000


Déficit Fe mg = 1940 mg
Conducta:
Reponer hierro para solucionar la anemia y la deficiencia de hierro
- Hierro Sacarato 2000 mg = 20 amp = 10 aplicaciones cada 48 hs
(200 mg/ aplicación, no más de 600 mg por semana)
- Hierro Carboximaltosa 2000 mg = 4 fcos de 500 mg en dos aplicaciones de 1000 mg c/u con una
semana de intervalo
(20 mg/kg/día, no más de 1000 mg/aplicación)
Manejo de la causa por Ginecología:
- Con medicación hormonal para frenar genitorragia hasta el 17.02.19, a partir del 18.02.19
comenzó acetato de ulipristal

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NEOPLASIAS MIELOIDES

Proliferaciones
Una célula cambia su biología y empieza a proliferar y a ocupar espacio en la MO, invadiendo y
reemplazando el tejido normal. Puede tener dos caminos en cuanto a su maduración:
O se bloquea la maduración y queda en un estadio muy primitivo y sigue proliferando pero no madura
más - Proliferación aguda.
O prolifera pero madura incluso hasta estadios madurativos finales, generando un exceso de células:
• Si hay un exceso de proliferación en la eritropoyesis, forma GR y da una policitemia vera.
• Si la proliferación es de megacariocitos y por ende hay un aumento de plaquetas es una
trombocitemia esencial.
• Si hay un exceso de la proliferación mieloide, va a haber una leucemia mieloide crónica.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)


Proliferación de una clona celular hematopoyética (eritroblástica, granulocítica, monocítica,
megacariocítica, linfoide, o bifenotípica) que queda detenida en un estadio madurativo y prolifera
indiscriminadamente, invadiendo MO y sangre periférica, diseminándose a todo el organismo.
Esta célula anormal, clonal, que ha quedado en un estadio madurativo, como toda célula
neoplásica, no tiene límite para proliferar e invade.
En una leucemia aguda siempre predominan los signos de insuficiencia medular, antes que
los signos de proliferación tumoral. El proceso es tan agudo, que el paciente no tiene tiempo de
desarrollar un hígado grande por ejemplo.
Signos de insuficiencia medular:
- Anemia (normocitica-normocromica)
- Neutropenia
- Trombopenia
Desarrollo de la Leucemia Aguda:
Las células neoplásicas en un primer momento invaden la médula ósea y a raíz de esto, la MO
deja de fabricar las células normales (eritrocitos, plaquetas, leucocitos). El paciente, en sangre
periférica, va a mostrar anemia, leucopenia en base a neutropenia (no hay linfopenia porque hay
linfocitos que viven mucho años y entonces la disminución no es tan evidente) y trombopenia.
Entonces, en una leucemia aguda, lo primero que se instala es una pancitopenia.
Se debe sospechar leucemia en un paciente con pancitopenia sin leucocitosis.
Recién cuando los blastos rompan los sinusoides de la MO, van a salir a circulación (sangre
periférica). Como los blastos tienen núcleo, los bioquímicos/autoanalizadores, van a contarlos como
GB y por eso se genera una leucocitosis.
Una vez en sangre empiezan a invadir todos los tejidos y generar organomegalia, invasión del
SNC, encías, testículos, etc.
Clínica
La mayoría de los pacientes acude en semanas o pocos meses tras el inicio de síntomas relacionados
con la anemia, neutropenia y trombocitopenia, principalmente cansancio, fiebre y hemorragias
mucosas y cutáneas espontáneas.
Son comunes las petequias y equimosis cutáneas.
La infiltración medular, que suele ser masiva en las leucemias agudas de novo, provoca citopenias con
sus consiguientes manifestaciones sistémicas. El 80% de pacientes presentó anemia de intensidad
variable, de tipo normocítica-normocrómica. La trombocitopenia se encuentra en el 80 - 90% de
casos, con un 40 -60% de pacientes que manifiestan signos hemorrágicos en el momento del
diagnóstico.
La hiperuricemia es frecuente, así como el aumento de LDH.

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Diagnosticos y caracterizacion biologica


▪ Estudio de sangre periférica
▪ Estudio de médula ósea:
- Morfología. Citoquímica (Al microscopio)
- Inmunofenotipo por Citometría de Flujo: Permite saber el linaje celular y en qué estadio
madurativo quedó la célula. Los blastos expresan combinación de antígenos aberrantes,
diferentes a los de las células normales
- Citogenética: Para encontrar la aberración genética.
- Biología molecular
CASO CLINICO 1
Sexo Masculino
15 años
Presenta angina ulceronecrótica, con hemorragia de la cavidad bucal y púrpura difusa.
Adenopatias cervicales e inguinales.
Esplenomegalia leve.

Interpretación: Anemia normocítica y normocrómica (porque lo que se forma se forma bien). No hay
reticulocitos. Las plaquetas están bajas. Hay una leucopenia en base a neutropenia. El paciente tiene
básicamente una pancitopenia. No hay blastos en circulación.
Diagnostico: Insuficiencia medular

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CASO CLINICO 2
Sexo femenino
24 años
Hospitalizada por síndrome hemorrágico.
Purupura cutaneomucosa con equimosis, hematuria, metrorragia y epitaxis.
Ausencia de adenopatías o visceromegalias.
1º hemograma

Interpretación: Leucocitosis leve. Agranulocitosis. Linfocitos normales. Blastos en circulación. Hay 10.795
leucocitos que son blastos, es una leucemia sin dudas.
Diagnóstico: (Leucemia aguda con insuficiencia medular y leucocitosis por blastos).
2º hemograma (7 días después)

Interpretación: Hiperleucocitosis sin neutrófilos. Los linfocitos están al límite del valor inferior. La gran mayoría
de los leucocitos son blastos.
Diagnóstico: Leucemia aguda (con insuficiencia medular y leucocitosis por blastos).

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TRASTORNOS PROLIFERATIVOS CRÓNICOS


Son proliferaciones clonales de cualquier célula hematopoyética que mantienen su capacidad de
diferenciación hasta sus últimos estadios madurativos.
De acuerdo a la serie clonal afectada pueden ser:

Proliferación clonal de la Elemento maduro en Neoplasia


Mutacion genetica
serie exceso mieloproliferativa

Jak2
Eritropoyetica Globulos rojos Policitemia vera
Phi (-)

Granulocitos y sus Leucemia mieloide


Granulopoyetica T 9:22 Phi (-) BCR/ABL
precursores crónica

Jak2
Megacariopoyesis Plaquetas Trombocitemia esencial
Phi (-)

Alteración Jak2
Fibras Mielofibrosis primaria
megacariocitos y fibras Phi (-)

Leucemia linfatica
Linfoide Linfocitos B Del 17p Mut IgVH
cronica
En el cromosoma 9 quedan juntos los genes BCR/ABL, que normalmente
nunca deberían estar juntos, constituyendo el cromosoma filadelfia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)


La LMC es el síndrome mieloproliferativo crónico de mayor importancia clínica por su frecuencia y
pronóstico, es una proliferación que tiene su origen en una célula madre (stem cell) pluripotencial
común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico, viene determinado por una intensa
proliferación de la serie granulocítica en la MO, la sangre periférica y otros órganos hematopoyéticos,
fundamentalmente el bazo.
Se caracteriza por leucocitosis intensa, en la que están representados todos los elementos
madurativos de la granulopoyesis, acompañada a menudo de esplenomegalia y una disminución de la
FAG (fosfatasa alcalina granulomatosa).
La LMC se distingue mejor de otros trastornos mieloproliferativos por la detección del gen de fusión
BCR-ABL (cromosoma filadelfia) mediante el análisis cromosómico o PCR. La mayoría de los
pacientes con LMC tienen una anomalía cromosómica en la MO, el cromosoma filadelfia.
Es una enfermedad principalmente de adultos.
Clínica
La LMC se diagnostica en el 95% de los pacientes en la fase crónica, cuyo inicio suele ser insidioso. La
anemia leve o moderada y el hipermetabolismo debido al aumento del metabolismo celular provocan
fatiga, debilidad, pérdida de peso y anorexia.

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CASO CLINICO 3
Sexo masculino
50 años
Sin antecedentes de interés
Se descubre por casualidad una masa en hipocondrio izquierdo que corresponde a esplenomegalia

Se caracteriza por tener una leucocitosis con precursores granulocíticos en circulación, neutrofilia
(predominan), eosinofilia y basofilia.
POLICITEMIA VERA
La PCV es el resultado de la proliferación anormal de una célula madre pluripotente, que da lugar a una
hematopoyesis clonal de hematíes, granulocitos y plaquetas, predominando, por mucho, la hiperplasia
eritroide sobre el resto de las líneas hematopoyéticas.
Se caracteriza por el incremento de la producción medular de eritrocitos, granulocitos y plaquetas
(panmielosis), pero el incremento de eritrocitos (policitemia) es el responsable de la mayoría de los
síntomas.
Clinica
La mayoría de las manifestaciones clínicas son consecuencia directa de la proliferación excesiva de
las diversas líneas celulares hematopoyéticas que participan en el proceso neoplásico. Los pacientes
sintomáticos pueden presentar astenia, cefaleas, adelgazamiento, molestias epigástricas, prurito y
gota.
Al examen físico se evidencia un aspecto pletórico, inyección conjuntival, cianosis rojiza de piel y
mucosas, esplenomegalia e HTA.
Laboratorio
El dato que más llama la atención es el gran aumento de la cifra de hematíes. Un Hto mayor a 49%
(hombre) o 48% (mujer) representa un criterio mayor de PV.
A pesar de la microcitosis, la concentración de Hb está también muy elevada, superando en ocasiones
cifras de 20 g/L. Una Hb mayor a 16,5 (hombre) o 16 (mujer) es un criterio mayor de PV.

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Martina Klingler

El Hto es el mejor indicador biológico para valorar una eritrocitosis, ya que indica la situación
hemorreológica del paciente, ya que si existe ferropenia la concentración de Hb es
proporcionalmente más baja comparada con la del hto.

CASO CLINICO 4
Sexo masculino
60 años
Pintor de obra, sin antecedentes de interés.
Consulta por cefaleas, vértigo y zumbidos en el oído, con dolores anginosos de esfuerzo.

A veces aumentan algo más que lo que deberían aumentar, como las plaquetas o los leucocitos.

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NEOPLASIAS LINFOIDES
Grupo heterogéneo de neoplasias de linfocitos B (generalmente), T o NK, en distintos estadios
madurativos, usualmente originados en los ganglios linfáticos, pero que pueden hacerlo en cualquier
órgano del cuerpo.
Se dividen en linfomas de hodgkin (10%) y no hodgkin (90%).

LINFOMAS NO HODGKIN
(90%)

- Involucran un amplio espectro de enfermedades.


- Pueden ser vistos por médicos de atención primaria y de la mayoría de las especialidades.
- Van desde formas indolentes hasta enfermedades muy agresivas.
- Surgen de linfocitos que se encuentran en diversas etapas de desarrollo, y las características
del subtipo de linfoma específico reflejan las de la célula de la que se originaron.

Linfocitos T
- Receptor de membrana (RCT)
- 2 subunidades (αβ ó γδ)
- CD3 (+)
Linfocitos B
- Síntesis de Inmunoglobulinas
- CD20 (+)

Linfopoyesis Primaria
Objetivo: Generar linfocitos maduros vírgenes (aún no entraron en contacto con un antígeno).
Antígeno independiente: Se genera partir de linfoblastos (B ó T), originados de la Célula Madre
Hematopoyética Pluripotente (stem cell)
- Embrión: saco vitelino, hígado, bazo, timo, médula ósea.
- Adulto: médula ósea.
Serie B: reordenamiento de genes que codifican cadenas de Igs.
Serie T: reordenamiento de genes del RCT.
Linfopoyesis Secundaria
Objetivo: Formar blastos linfoides grandes a partir de linfocitos maduros estimulados por ag.
Antígeno dependiente.
Ocurre en los órganos linfoides 2°: ganglios linfáticos, bazo, sistema linfoide asociado a mucosas
(MALT) y piel.

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En el centroblasto, cuando ocurre el reordenamiento de las cadenas de Ig pueden ocurrir fallos y por
esto es muy frecuente que se originen linfomas en esta zona.
Origen de los LNH de células pequeñas

La LLCB puede ser precentro germinal (como se ve en la imagen) o post centro germinal.

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Origen de los LNH de células grandes

El linfoma de Burkitt y el de células B grandes comparten características pero el primero se diferencia


porque es mucho más agresivo, en 24 hs puede duplicar su tamaño.
El linfoma de células B grande tiene dos perfiles:
- Perfil de centro germinal (es el más común)
- Perfil activado
El linfoma difuso de células B de la zona paracortical, perfil activado, es menos frecuente pero más
agresivo.Tiene peor pronóstico y viene de los inmunoblastos.
Epidemiologia
Neoplasias de precursores linfoides
- Son más frecuente en niños (75% en menores de 6 años)
- 85% son B (Se presentan como Leucemias Agudas)
- los T se presentan como linfomas, con masa mediastinal. Son mas frecuentes en varones.
Neoplasias B maduras
- › 90% de los linfomas
- Los más comunes son el folicular y difuso de cél. grandes B (~60%)
Incidencia
Varía en diferentes regiones:
Linfomas T:
Más frecuentes en Asia
- Japón y Caribe: HTLV-1
- Asia: VEB
- Gales e Irlanda: asociado a enteropatía

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Burkitt:
Endémico: en África ecuatorial (tumor más frecuente de la infancia)
Esporádico: Debutan con masas abdominales.
Asociado a HIV (Mucha casuística en nuestro medio)
Factores de riesgo:
- Obesidad (LDCGB)
- Inmunodeficiencias y autoinmunidad:
- factores de riesgo para neoplasias B maduras.
- AR, LES, Sjögren (autoinmunidad o Rp inmunosupresor?)
- Tabaquismo (Linfoma Folicular)
Factores de riesgo asociados a Linfomas T periféricos:
- Celiaquía - Psoriasis
- Eczema - Tabaquismo
Factores protectores para LNH:
- Exposición solar
- Ingesta de alcohol social
- Haber vivido o trabajado en una granja (T periféricos)

Agentes infecciosos
VEB (Potencial oncogénico)
- 100% Burkitt endémico
- 15-35% Burkitt esporádico y asociado a HIV
- NK/T extranodal (nasal)
HH8 (Herpes virus 8)
- Linfoma primario de las cavidades
- Castleman multicéntrico
HTLV-1
- Leucemia-Linfoma T del adulto
VHC
- Linfoma Linfoplasmocítico
- Linfoma de la Zona Marginal Esplénico
- LDCGB
- actuaría mediante activación de una rpta. inmune B
Bacterias
- H. pylori: MALT gástrico
- B. burgdorferi: MALT cutáneo (Europa)
- C. psittaci, pneumoniae y trachomatis: MALT de anexos oculares
- C. jejuni: MALT intestinal asociado a enf de cadenas pesadas α
- Coxiella burnetii: LDCGB y Folicular

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Clasificación

INDOLENTES AGRESIVOS

LINFOMAS B

MALT (Extraganglionar) Linfoma/Leucemia linfoblastica


Linfoma linfocitico pequeño (Ganglionar) Linfoma de celulas del manto
Linfoma de zona marginal nodal (Ganglionar) Linfoma folicular (Grado IIIb)
Linfoma folicular (grados I, II, IIIa) Linfoma de Burkitt
Diseminados/Leucémicos: Linfoma primario mediastinal
- Leucemia linfatica cronica Linfoma difuso de celulas grandes
- Linfoma de zona marginal esplenica

LINFOMAS T

Leucemia linfocita granular grande Linfoma anaplasico de celulas grandes


Micosis fungoide - Sx de Sezary Linfoma linfoblastico

Clínica de Linfomas en general


Indagar antecedentes heredofamiliares

Síntomas B (en los últimos 6 meses):


- Sudoración profusa nocturna
- Fiebre mayor a 38ºC
- Pérdida de peso (10% aprox)

Adenopatías: no dolorosas, firmes, gomosas, no adheridas a planos profundos.


Garganta: Puede comprometer el anillo de Waldeyer.
Sitios extranodales: Tener en cuenta la afectación de linfomas agresivos
Estadificación
− Historia clínica y examen físico

− Bx excisional (sacar todo el ganglio) o incisional de adenopatías o zona extraganglionar


afectada.
− Ex de cavum si hay adenopatías cervicales altas
− Punción aspirativa de MO y Bx de MO.

− Laboratorio: Hemograma, VSG, glucosa, función renal, uricemia, hepatograma, proteínas


por electroforesis, LDH, B2-microglobulina, hemostasia y orina. La B2-micro tiene
importancia porque forma parte del complejo mayor de histocompatibilidad; y el CMH
forma parte de casi todas las células del organismo, entonces la B2-micro va a aumentar
cuando aumente la reproducción de estas células tumorales. Nos va a indicar que la
enfermedad es muy agresiva o que está muy expandida.

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NO sirve la PAAF porque el anatomopatólogo necesita la arquitectura, la morfología del ganglio.

CLASIFICACIÓN ANN ARBOR PARA LH Y LNH


Estadio I: Afectación de una sola región ganglionar (I) o un solo sitio extraganglionar (IE).
Estadio II: Afectación de 2 o más regiones ganglionares a un mismo lado del diafragma (II) o afección
limitada a un órgano o tejido contiguo extraganglionar (IIE). Del mismo lado del diafragma.
Estadio III: Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), puede incluir bazo (IIIS)
y/o sitios extraganglionares contiguos (IIIE, IIIES)
Estadio IV: Focos números o diseminados que afectan a uno o más órganos o tejidos extraganglionares
con o sin afectación ganglionar.

LINFOMA FOLICULAR
Neoplasias de los linfocitos B periféricos
Compuesto por centrocitos y centroblastos. Sobre todo, centrocitos.
Segundo linfoma en frecuencia (20-35%) en nuestro medio.
Es probable que el linfoma folicular surja de linfocitos B del centro germinal, y se asocia
especialmente a translocaciones cromosómicas que afectan al gen BCL2.
Tiende a presentarse con adenopatías indoloras generalizadas. Generalmente se diagnostica en
estadios avanzados porque como es de bajo grado, tiene un crecimiento lento y el paciente consulta
tarde porque no nota nada extraño. Muchas veces es un hallazgo del médico. (Afecta a la médula ósea
en casi un 42% de los casos)
Es incurable, normalmente sigue una evolución con remisiones y recaídas.
La supervivencia (mediana: 7-9 años) no mejora con tratamiento agresivo, por lo que el tratamiento
habitual es paliativo con quimioterapia de dosis bajas o inmunoterapia cuando se presentan síntomas.
Marcadores:
CD10 + (marca las celulas germinales)
CD20 + (porque es un linfoma de cel B maduras)
BCL-6
BCL-2 +. Permite diferenciar la hiperplasia folicular reactiva, que se da por una reacción inflamatoria
benigna. Si da negativo es probable que sea una hiperplasia del ganglio.

Score de FLIPI - Índice pronóstico internacional para LF


- Edad mayor a 60 años
- Estadio III/IV
- Hb menor de 12 g%
- LDH elevada
- Más de 4 áreas nodales afectadas.
0-1: 71% de SG (sobrevida global) a 10 años.
2: 51% de SG a 10 años.
3-5: 36% de SG a 10 años.

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LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES


Neoplasias de los linfocitos B periféricos
Linfoma NH más frecuente (33-44%).
Compuesto por inmunoblastos o centroblastos (más frecuentemente).
Puede surgir de novo o como progresión de un linfoma preexistente (por ej, folicular). Es más
complicado si surge como una progresión.
El 50% de los casos se diagnostican en estadios localizados porque al ser tan agresivo, lleva al
paciente a consultar rápidamente. Se presenta como una masa que aumenta de tamaño con rapidez
en una localización ganglionar o extraganglionar. Puede surgir prácticamente en cualquier lugar del
cuerpo, frecuentemente en el anillo de Waldeyer.
Son tumores agresivos que sin tratamiento llevan a la muerte en poco tiempo.
Con una quimioterapia combinada intensiva, el 60-80% de los pacientes alcanza una remisión
completa y el 40-50% se cura.
Marcadores:
CD20 +
CD19+

Score de IPI
- Edad mayor a 60 años
- LDH alta
- ECOG 2-4
- Estadio III/IV
- Más de 2 áreas nodales

LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO


Neoplasias de los linfocitos B periféricos
Representa el 5-10%.
Mediana de edad 65 años.
Las células tumorales se parecen mucho a los linfocitos B normales de la zona del manto que rodean
los centros germinales.
Mezcla las características del linfoma folicular y el LDLBG; tiene lo peor de los dos anteriores (Lo malo
del folicular que no se cura y lo malo del difuso que es muy agresivo).
Generalmente tiene un curso agresivo y remisiones cortas.
La presentación más frecuente es la linfadenopatía indolora. También son frecuentes los síntomas
relacionados con la afectación del bazo (presente en el 50% de los casos aprox.)
El diagnóstico es en estadios avanzados. Tienen una sobrevida de 5 años. No se puede curar con
quimioterapia convencional y la mayoría de los casos termina en disfunción orgánica causada por
infiltrado tumoral.

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Patogenesis
− Desregulación del mecanismo de control del ciclo celular.
− Respuesta alterada al daño del ADN.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA o LINFOMA LINFOCÍTICO PEQUEÑO


Las leucemias son un hallazgo de laboratorio (linfocitosis), el linfoma es por una biopsia de tejido
linfoide, pero son la misma enfermedad.
La LLC es la leucemia más frecuente en el adulto en el mundo occidental.

LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLASTICO AGUDO (LLA)


Son neoplasias compuestas por células inmaduras B o T, que se consideran linfoblastos. Cerca del
85% son LLA-B, que se manifiestan normalmente como leucemias agudas en la infancia.
La LLA es el cáncer más frecuente en niños.
La médula de estas personas es hipercelular y está llena de linfoblastos, que reemplazan elementos
medulares normales.
Clínica
La acumulación de blastos neoplásicos en la médula ósea suprime la hematopoyesis normal mediante
la superpoblación física, la competencia por los factores de crecimiento y otros mecanismos.
Características comunes:
● Inicio busco tormentoso en días o semanas tras los primeros síntomas.
● Síntomas relacionados con la depresión de la función medular como cansancio por la anemia,
fiebre que refleja infecciones secundarias a la neutropenia y hemorragia por la
trombocitopenia.
● Efectos de masa causados por el infiltrado neoplásico, incluido el dolor óseo como
consecuencia de la expansión medular.

LINFOMAS HODGKIN
(10%)

El LH surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero hacia los tejidos linfoides
contiguos anatómicamente. Se caracteriza por las células de RS. Estas células liberan factores que
inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y granulocitos reactivos que suponen más del 90%
de la celularidad tumoral.
Clásico (95%): Neoplasia linfoide, en la mayoría de los casos derivada de cel B centro germinales,
definida por la presencia de la célula de Reed-Sternberg con inmunofenotipo característico y
trasfondo células apropiados.
● Esclerosis nodular - más común ● Depleción linfocitaria
● Celularidad mixta - más agresivo ● Rico en linfocitos
Linfoma Hodgkin con predominio linfocítico nodular - LHPLN (5%): Cel gigantes de L&H (pop corn).
Marcadores B típicos, CD20 sobretodo, no marca para CD30.
Clínica

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Se presenta con mayor frecuencia como una linfadenopatía indolora. Los pacientes con los tipos de
esclerosis nodular o predominio linfocítico se presentan con enfermedad en estadio I-II, normalmente sin
manifestaciones sistémicas.
Los pacientes con enfermedad diseminada, estadios III-IV, o con los subtipos de celularidad mixta o
depleción linfocítica se presentan más a menudo con síntomas constitucionales como fiebre, sudores
nocturnos y pérdida de peso.
Fiebre de Pel-Ebstein
Prurito que no tenga explicacion facil, reiterativo, que no ceda. Pedir laboratorio o TC de torax ante esto.
Dolor en adenopatía luego de la ingesta de alcohol
Masa o edema en ganglios superficiales
SVCS (Síndrome de vena cava superior)
SPN (Síndrome paraneoplásico): leucoencefalopatía, deg cerebelosa subaguda, mielopatía necrotizante,
PNP, pérdida de memoria, SGB.
Epidemiologia de LH
− Incidencia estable.
− Representan un 10-11% de todos los linfomas.
− Mas frecuente en hombres con descendencia europea.
− Se da generalmente en adultos jóvenes.
− Picos:
- 0 - 14 años: Celularidad mixta (Aunque No son comunes en niños)
- 15 - 34 años: Esclerosis Nodular
- Mayores de 60 años: Celularidad mixta
Factores de riesgo
- 4.5% de casos son familiares
- > riesgo en hombres, < 40 años, hermanos, LLC y LNH
- Influencia ambiental
- VEB (por su potencial oncogénico; Infección de células RS hasta en 60% de casos en algunos
estudios).
- NF-kB (Favorecen la replicación celular)
- Infiltrado reactivo “microambiente”: crecimiento y supervivencia de las células tumorales.

Estadio temprano

Grado I o II
No masa Bulky
No sintomas B

Estadio avanzado

Grado III o IV,


Masa bulky II
Sintomas B

VSG de mas 30- 50 es un estadio localizado es desfavorable, se trata como avanzado.

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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
Representan un grupo de diversos trastornos caracterizados por la proliferación de una clona de
células plasmáticas que tienen capacidad de producir inmunoglobulina o un fragmento de ella, que
puede detectarse en sangre y/u orina en forma de una banda de carácter homogéneo o componente
monoclonal (M).

Clasificación
− Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI)
− Mieloma Múltiple
o Mieloma sintomático
o Mieloma quiescente
o Mieloma no secretor
o Mieloma IgD
o Mieloma osteosclerótico (POEMS)
o Leucemia de células plasmáticas
− Plasmocitoma
o Plasmocitoma óseo solitario
o Plasmocitoma extramedular
− Macroglobulinemia de Waldenström
− Enfermedades de las cadenas pesadas
o Cadena pesada α
o Cadena pesada µ
o Cadena pesada γ
− Amiloidosis Primaria (AL)

Métodos de laboratorio
1. Proteinograma por electroforesis
2. Inmunofijación
3. Cadenas livianas libres en suero
4. Cuantificación de inmunoglobulinas

El incremento en la producción de Igs se traduce en el proteinograma como un aumento en la zona γ,


en forma de base ancha, difusa y de lomo romo. Representa una expansión fisiológica de diversas
clonas de linfocitos o células plasmáticas, cada una de las cuales produce un tipo determinado de
inmunoglobulina, configurado por su heterogeneidad, lo que se denomina banda o hiperglobulinemia
policlonal.
Proteinograma por electroforesis
- Suero, LCR , orina.
- Medio de soporte (acetato de celulosa, gel de agarosa)
- Campo eléctrico (30 ́): proteínas migran hacia el ánodo a una velocidad proporcional a la razón
entre su carga negativa y el PM.
- Albúmina: prot . + abundante en suero normal, misma secuencia de aa (pico)
- Gammaglobulinas: diferente secuencia de aa y cadenas de HC (banda ancha).

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IgA e IgM migran primero (hacia las B-globulinas)


IgG se propaga por toda la banda de globulinas.
IgD e IgE normalmente tienen valores muy bajos, no detectables por el método.

Proteinograma

Si en la zona gama se ve un pico al comienzo, se cree que son IgA o IgM, si migra de manera tardía
(más al final de la banda) IgG.
Los anticuerpos pueden aumentar en forma de meseta en algunas situaciones especiales como
hepatopatías crónicas, enfermedades del tejido conectivo, infecciones.
Implicancias prácticas
La electroforesis sérica no es fiable con un componente monoclonal (M) < 0,2 g/dl. Pero, si hay
sospecha de un componente monoclonal y la corrida electroforética es normal, hay que pedir otro
estudio más específico.
A veces el M está en la región β (IgA) o α2 (algunos IgG); entonces vamos a encontrar el pico en otra
región.
Reactantes de fase aguda (simulan M):
- Fibrinógeno (entre β y γ)
- Transferrina (β)
- Hb-haptoglobina (α2)
- Hiperlipoproteinemias (α1)
- Sind. Nefrótico: Aumento de α2 (por la dislipemia) y β + disminución de γ y albúmina por la
proteinuria.
Respuesta inflamatoria temprana
- Descenso de albumina
- Incremento de haptoglobina en la región α2 (puede simular un componente monoclonal)

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Hipogamaglobulinemia
- Descenso de inmunoglobulinas (por ejemplo en inmunodeficiencias).
- Esto puede llegar a ocurrir en un mieloma. Se da lo que se conoce como inmunoparesia; hay
cadenas livianas libres en exceso.
- En una amiloidosis también podemos observar una inmunoparesia.

Cirrosis hepatica
- Descenso de albúmina (síntesis).
- Incremento de inmunoglobulinas (policlonal).
- Puente βγ típico de la cirrosis y de las hepatopatias. Suben las β y se prolongan hasta las γ.

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Sindrome Nefrotico
- Descenso de albúmina
- Incremento de 2 -macroglobulina
- Descenso de inmunoglobulinas

Como se dijo anteriormente, podemos tener componente monoclonal (M) aun con proteínas totales, α,
β y γ- globulinas e Igs cuantitativas normales. En estos casos tenemos que hacer una inmunofijación
para aumentar la sensibilidad. En suero se pueden detectar más de 0,02 g/dl (En el proteinograma por
electroforesis el límite era era 0,2 g/dl) y en orina más de 0,004 g/dl.
Inmunofijacion
Es más sensible que el estudio anterior porque se hace lo mismo, solo que al material además se lo
expone a antisueros (una reacción anticuerpos monoclonales contra las diferentes cadenas).
Pasos:
- Suero en medio de soporte de gel de agarosa para electroforesis.
- Antisuero para cadena pesada o ligera específica (α,μ,γ,κ y λ).
- Lavado y tinción (solo quedan los inmunoprecipitados).
Ejemplo de inmunofijación:
Suero en medio de soporte de gel de agarosa, en varios canales. Corrida electroforética.

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Antisuero para cadena pesada o ligera especifica (α,μ,γ,κ y λ), uno en cada canal.

Lavado y tinción (solo quedan los inmunoprecipitados). Quedó el antisuero que fijó para la cadena
monoclonal γ y κ. Hay una inmunoglobulina que su cadena liviana es toda κ (en vez de κ y λ como
ocurre normalmente), entonces se confirma la monoclonalidad para IgG κ.

Determinación de cadenas ligeras libres (FLC)


Valoración cuantitativa de cadenas ligeras libres. Normalmente hay un exceso de producción de
cadenas libres (κ y λ) que se unen para la formación de la Ig. El exceso, que quedó libre porque no se
pudo unir a la Ig, es el que se va a medir:
Relación entre cadenas ligeras κ/λ (rFLC) anormal casi exclusiva de GM
Valores normales de cadenas ligeras en suero:

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- Kappa: 3,3 - 19,4 mg/l


- Lambda: 5,71 - 26,3 mg/l
- Relación κ/λ: 0,26 - 1.65. Si da un valor menor a 0,26 es por un aumento de lambda y si da por
encima de 1,65 es por un aumento de kappa, lo que significa que hay una alteración clonal.
Balance entre producción por células plasmáticas y clearence renal.
Concentraciones anormales en inmunosupresión, enfermedades inmunes, insuficiencia renal y GM.

Metodo Utilidad

Proteinograma sérico No distingue albúmina de globulinas, ni mono


total de policlonal

Proteinograma por Separar las proteínas.


electroforesis Cuantificación del componente M

Diferencia monoclonal de policlonal Determina el tipo de Ig


Inmunofijación
involucrada (Ej: IgM L)

Detecta bajas concentraciones de componente M (CLL K o L).


Cadenas livianas libres
Más sensible que Inmunofijación
en suero
Se altera en fallo renal

Detecta hipo o hipergammaglobulinemia


Cuantificación de
No determina la clonalidad (un incremento puede ser mono o
Inmunoglobulinas
policlonal)

MIELOMA MÚLTIPLE (MM)


El MM constituye el prototipo de gammapatía monoclonal maligna, y se caracteriza por la proliferación
neoplásica de una clona de células plasmáticas que produce una inmunoglobulina de carácter
monoclonal o fragmentos de ella.
Constituye el 1% de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopatías malignas.
En el MM, la proliferación plasmocelular da lugar a destrucción esquelética, con osteoporosis y/u
osteolisis, hipercalcemia, anemia y, en ocasiones, plasmocitomas extramedulares.
El exceso de producción de la proteína monoclonal puede llevar a IR, infecciones bacterianas de
repetición o síndrome de hiperviscosidad.
El fenotipo de la célula plasmática mielomatosa es CD19 (-) y CD56 (+). A diferencia de la célula
plasmática normal que es CD19 (+) CD56 (-).
Se plantean varios pasos oncogénicos
Hay alteraciones cromosómicas ya en la fase de gammapatía monoclonal de significado incierto
(GMSI), por eso hoy en día se sabe que todos los mielomas pasan por ahí (esto se considera el primer
golpe).
Luego se producen nuevas anomalías citogenéticas que favorecen la evolución a MM sintomático.
Se dice que el 1% de las GMSI se transforman en MM al año.
Relación entre célula mielomatosa y estroma medular:
La célula mielomatosa y las células del estroma medular se relacionan entre sí mediante una serie de
citocinas y factores de crecimiento que regulan la proliferación y diferenciación celular.

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La interleucina 6 es un factor crucial para la proliferación de las células del mieloma, tanto in vitro
como in vivo. Además, estimula la actividad osteoclástica. Los anticuerpos anti IL-6 bloquean el
crecimiento de las células plasmáticas in vitro y la proliferación tumoral.
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es un potente factor angiogénico, responsable del
importante incremento de la angiogénesis en el MM. La formación de nuevos vasos, además de ser un
pronóstico adverso, constituye una diana terapéutica para nuevos agentes con propiedades
antiangiogénicas.
Otras citocinas que tienen un rol en el MM son:
- TNF-α
- IL-10
- IGF-1
- GM-CSF

RESISTENCIA A LA APOPTOSIS.

Establecimiento de GMSI
Factores de riesgo: edad, inmunosupresión, ambiente (por ej, exposición a tóxicos).
Anomalías citogenéticas:
- Translocaciones en IgH locus (40%)
- Trisomías (inestabilidad genética) (40%)
- Ambas (10%)
Respuesta aberrante a estimulación antigénica:
- Toll Like receptors
- Respuesta a IL-6
Progresión a Mieloma Múltiple (Segundo golpe)
- Alt. Genéticas adicionales (mutación de Ras y P53, activación del NF Kappa B )
- Proliferación celular por disregulación del ciclo celular
- Evasión de apoptosis
- Cambios en microambiente medular

Metabolismo oseo

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1. Las células de mieloma se adhieren al estroma


2. Las células estromales secretan interleucinas, entre otras cosas.
3. Las interleucinas inducen estroma y osteoblastos para secretar RANKL
4. El RANKL se une a los progenitores de osteoclastos, para aumentar la generación de estos, activarlos y favorecer la
destrucción ósea. Esto generalmente está compensado por las osteoprotegerinas, proteínas que se unen y bloquean el
exceso de los RANKL. La osteoprotegerina es captada por el syndecan 1 o la cd138 (prot en la superficie de las células
plasmáticas); al aumentar las células tumorales, aumenta la cantidad de estas proteínas y la osteoprotegerina queda
atrapada en las células plasmáticas y por consecuencia hay un exceso de RANKL que activa en exceso los osteoclastos,
rompiendo el balance osteoclastos/osteoblastos.
5. El aumento de la actividad osteoclástica aumenta la liberación de citocinas de la matriz ósea
6. Estas citocinas estimulan el crecimiento de células de mieloma.
7. Estas citocinas también provocan la liberación de PTHrP de las células MM, que activa las células del estroma para
secretar RANKL adicional.
Clínica
El dolor óseo constituye la manifestación inicial en el 70% de los casos. Generalmente, se localiza en
la columna vertebral y en la parrilla costal. El dolor tiene características mecánicas, exacerbados con
los movimientos. El dolor puede ser por:
- Fracturas, lesiones líticas.
- Compresión de médula espinal o nervios.
- Depósito de amiloide.
Un tercio de los pacientes desarrollan anemia. Es multifactorial: Puede ser anemia por enfermedad de
procesos crónicos por el bloqueo inflamatorio por todas las citoquinas. Y también puede ser anemia
por ocupación de espacio porque si la MO está llena de células plasmáticas tumorales, se genera una
falta de producción de células normales.
Nefropatia:
- Nefritis intersticial (cilindros de cadenas livianas de Igs)
- Hipercalcemia
- Síndrome nefrótico x amiloide
- Afección por el tumor
- Fármacos
Infecciones (El paciente con MM está inmunodeprimido)

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Neuropatía (El componente monoclonal muchas veces va dirigido a las vainas de mielina
indirectamente)
Hiperviscosidad (Por IgA, IgG3, IgM)
Alteraciones de la coagulación
Enfermedad extramedular
En una persona de 70 años que tenga dolor lumbar, anemia y VSG aumentada pensar en MM. Pedir
proteinograma.

Laboratorio
Parámetro %
Hb < 9 35
Plaquetas < 100x109/L 10-15
Células plasmáticas en MO > 40% 60
Creatinina ≥ 2 mg/dl 20-25
Calcio ≥ 11,5 mg/dl 15-20

Criterios diagnósticos

GMSI Mieloma asintomatico Mieloma Multiple

Trastorno de células plasmáticas


Proteina M menor a 3 g/dl Proteina M ≥ 3 g/dl (suero) o ≥ Y 1 o más eventos que definan
Células plasmáticas 500 mg/24 hs (orina) mieloma:
clonales en MO menores Células plasmáticas clonales
- ≥ 1 manifestación CRAB
al 10% en MO ≥ 10 - 60%
No tener eventos que No tener eventos que definan - Cel plasmática clonales en MO ≥ 60%
definan mieloma mieloma - > 1 lesión focal en RMN (lesiones en sal y
pimienta por ej)

Evidencia de daño de órgano blanco - Criterios CRAB:


C: HiperCalcemia (> 11 mg/dL o > 1 mg/dL mayor de lo normal)
R: Insuficiencia Renal (clearence de creatinina < 40 ml/min o creatinina seria > 2 mg/dL)
A: Anemia (Hb < 10 g/dL o 2 d/dL < de lo normal)
B: Enfermedad ósea - Bone (≥ lítica en rx, TAC, PET TC)

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En el MM casi todas las células plasmáticas van a ser de la misma clona, las otras van a estar deprimidas y
por esto se ve el pico monoclonal.

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