IV.

INTERACCIÓN Y VARIACÓN DE
Tema 9
Genética cuantitativa
LA EXPRESIÓN FENOTÍPICA

• Herencia poligénica
• Métodos de análisis de características cuantitativas
• Heredabilidad y métodos de estimación

1
Hay muchos rasgos que varían de forma cuantitativa
• Morfológicos (altura, tamaño, peso,…)
• Enfermedades complejas (cáncer, SIDA, …)
Genética Cuantitativa
“…concerned with the inheritance of those differences between
individuals that are of degree rather than of kind…”

Rasgos cualitativos Rasgos Cuantitativos

Tipos claramente marcados, con Gradación continua entre individuos

pocas situaciones intermedias de un extremo a otro

Normalmente, multiples genes

Genes únicos o poco numerosos
(caracteres poligénicos)

Los efectos de cada gen son grandes Los efectos de cada gen son pequeños

Se refiere a la herencia de rasgos cuantitativos

Comparación herencia mendeliana vs cuantitativa

ANA AGUIRRE 4
Genética Cuantitativa

ANA AGUIRRE 5
Análisis estadístico

6
 Aplicaciones del análisis estadístico de
caracteres cuantitativos
El análisis estadístico de caracteres cuantitativos permite tres propósitos:
1. Los datos pueden ser reducidos matemáticamente para conseguir un resumen
descriptivo de cada muestra
2. Los datos de una muestra pequeña, aleatoriamente obtenida, pueden ser
utilizados para obtener información de grupos más grandes
3. Dos o más grupos de datos experimentales se pueden comparar para determinar
si representan poblaciones significativamente diferentes de medidas
La caracterización matemática de las poblaciones para caracteres cuantitativos se
realiza mediante el uso de parámetros estadísticos como la media y la varianza.

ANA AGUIRRE 7
 Eduard East, 1920
(Nicotiana tabacum)

8
 ASPECTOS PRINCIPALES DE LA
HIPÓTESIS DE FACTORES MULTIPLES
1. Caracteres bajo tal control normalmente pueden ser cuantificados midiendo, pesando,
contando, etc.
2. Dos o más pares de genes, localizados a lo largo del genoma, intervienen para la influencia
hereditaria sobre el fenotipo, de forma aditiva. Debido a que están implicados varios
genes, una herencia de este tipo suele denominarse poligénica.
3. Cada locus génico puede ser ocupado, tanto por un alelo aditivo, el cual contribuye en una
cantidad al fenotipo, como por un alelo no aditivo, el cual no contribuye
cuantitativamente al fenotipo.
4. El efecto total de cada alelo aditivo en cada locus, aunque pequeño, es aproximadamente
equivalente al de los otros alelos aditivos situados en otro lugar génico.
5. Juntos, los genes que controlan un único carácter producen una variación fenotípica
sustancial.
6. El análisis de los rasgos poligénicos requiere el estudio de gran número de progenies de
una población de organismos. 9
2 genes con alelos aditivos

P Rojo intenso X Blanco

AABB aabb

F1 Color intermedio
AaBb

Rojo intenso Rojo Rojo pálido Rojo claro Blanco

AABB AaBB AaBb Aabb aabb
AABb AAbb aaBb
aaBB
F2 1 : 4 : 6 : 4 : 1

10
 3 genes con alelos aditivos
P Rojo intenso X Blanco
AABBCC aabbcc
F1 Color intermedio
AaBbCc
F2 ABC ABc AbC aBC Abc aBc abC abc
ABC 6 5 5 5 4 4 4 3
7 clases fenotípicas distintas
ABc 5 4 4 4 3 3 3 2
Rojo -------------> Blanco
AbC 5 4 4 4 3 3 3 2
Nº de alelos aditivos aBC 5 4 4 4 3 3 3 2
6:5: 4: 3 : 2:1:0 Abc 4 3 3 3 2 2 2 1
Proporciones aBc 4 3 3 3 2 2 2 1
1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 abC 4 3 3 3 2 2 2 1
*Se acepta segregación génica independiente, y los efectos son abc 3 2 2 2 1 1 1 0 11
adicionales y equivalentes
 Color de ojos en humanos
• El color de ojos es un rasgo genético que está determinado por la cantidad y la
distribución de melanina en el iris.
• Son tres los elementos del iris que contribuyen a darle su color: la melanina del epitelio del
iris, la melanina de la parte anterior del iris y la densidad del estroma del iris
• Hay evidencia de que unos 16 genes diferentes pueden ser responsables del color de
ojos en humanos
• Sin embargo, hay 2 genes que están muy asociados a la variación en el color de ojos: los
genes OCA2 y HERC2, ambos en el cromosoma 15
• Una mutación específica en el gen HERC2, el cual regula la expresión del gen OCA2, es
parcialmente responsable del color de ojos azul
• Otros genes implicados en la variación del color de ojos son los genes ASIP, IRF4, SLC24A4,
SLC24A5, SLC45A2, TPCN2, TYR y TYRP1
Color de ojos en humanos
¿Dos personas de ojos marrones pueden tener
descendientes de ojos azules?

Representación de la descendencia posible para el carácter color de ojos,

supuestos 2 genes implicados e individuos
ANA AGUIRRE parentales diheterocigotos 14
 Color de la piel
En presencia de moléculas En presencia de la hormona
inhibidoras, como el péptido de estimuladora del melanocito
señalización agouti (ASP), que (alpha-MSH), se activa la síntesis
bloquea el receptor MC1R, enzimática de eumelanina.
solamente se puede acumular
feomelanina.

Receptor de
melanocortina de tipo 1

https://naukas.com/2018/12/18/genes-colores-y-pelirrojos
Biosíntesis de la melanina en los
melanocitos. 15
 Color de la piel
Descritos > 650 genes implicados directa o indirectamente en el fenotipo pigmentación
(https://doi.org/10.1111/pcmr.12743)

Los genes OCA2, DCT, MC1R y ATTRN están directamente relacionados con la
pigmentación de la piel, aunque existen otros genes candidatos adicionales.

Los 4 genes trabajan conjuntamente para generar un color de piel que varía desde el color
pálido hasta el más oscuro.

aabbccdd AaBbCcDd AABBCCDD

Tono de piel Tono de piel Tono de piel
pálido oscuro muy oscuro

16
AABbCcdd X AaBBCcdd

Gemelas dicigóticas
AABBCcdd AaBbccdd
 Cálculo del número de genes (n)

Phenotypic classes = 2n+1

ANA AGUIRRE 18
 19
Table 24-1 Copyright © 2006 Pearson Prentice Hall, Inc.
 Modelo general
1 locus 2 loci 3 loci n loci
2 4 8 2n
F1- Gametos producidos (A,a) (AB, Ab, aB, ab) (ABC,Abc,....,abc)

F2- Nº de genotipos 3 9 27 3n
(AA,Aa,aa) (AABB,…, aabb) (AABBCC,... ,aabbcc)

F2- Nº de fenotipos 3 5 7 2n+1

F2- Proporción de fenotipos

1/4 1/16 1/64 1/4n
extremos (iguales a los parentales) (AA - aa) (AABB - aabb) (AABBCC - aabbcc)

F2- Proporciones fenotípicas 1:2:1 1:4:6:4:1 1:6:15:20:15:6:1 (A+a)2n

 Efecto del ambiente sobre caracteres cuantitativos
(norma de reacción)
Ej: Drosophila, nº quetas

Una norma de reacción describe

el patrón que sigue la expresión
fenotípica de un genotipo en
diferentes medios ambientales

ANA AGUIRRE 21
Resumen de la expresión de caracteres cuantitativos

Genotipo
(constitución
genética)
Acción de
Influencia del
otros genes y
ambiente
sus productos

Fenotipo

22
 Heredabilidad (h2)
La heredabilidad describe la proporción de la variación fenotípica total de
un carácter que puede ser atribuida a la variación genética, en una
determinada población y en un ambiente particular.

VG= varianza genética VG VG

VA= varianza ambiental h2= ------= --------
VP= varianza fenotípica
VP VG + V A

h2=1 poco impacto del ambiente sobre la variación fenotípica

h2= 0 variación ambiental responsable de la variación fenotípica

23
 Medida de heredabilidad mediante análisis de regresión
entre progenitores y descendientes

La heredabilidad en sentido restringido, h2, es igual al coeficiente de regresión, b, en una regresión del
fenotipo medio de la descendencia frente al fenotipo medio de los progenitores. a) No hay ninguna
relación entre el fenotipo parental medio y el fenotipo medio de la descendencia. b) El fenotipo medio de la
descendencia es igual al fenotipo parental medio. c) Tanto los genes como el ambiente contribuyen a las
diferencias fenotípicas. ANA AGUIRRE 24
 Ejemplo de heredabilidad alta

b=h2= 0,7

En los caracoles, la herencia del ancho de la concha puede determinarse por regresión del fenotipo
medio de la descendencia contra el fenotipo medio de los progenitores. El coeficiente de regresión, que
equivale a la heredabilidad, es de 0,7. (De L. M. Cook, Evolution 19:86-94, 1965).
ANA AGUIRRE 25
26
Efecto de la selección sobre caracteres cuantitativos

Respuesta del maíz seleccionado para alto y La respuesta de una población a la selección suele estabilizarse
bajo contenido de grasas, durante 76 en algún momento. En un experimento de respuesta a la selección
generaciones. Los números en paréntesis en para aumento/disminución del número de quetas abdominales
las generaciones 9, 25, 52 y 76 para la línea de en hembras de Drosophila, la cantidad de quetas aumentó de
alto contenido graso indican el cálculo de la manera sostenida durante aproximadamente 25 generaciones y
heredabilidad en estos puntos. después se estabilizó.
27
 Norman Borlaug (1914-2009)
Premio Nobel de la Paz en 1970

Considerado el padre de la agricultura moderna y de la revolución verde: “No habrá paz en el mundo con los estómagos
vacíos“. Consiguió incrementar x10 la producción de grano de trigo en India en 5 años mediante el uso de selección,
semillas híbridas fertilizantes, herbicidas, insecticidas, etc.
La metodología utilizada por la Revolución Verde consiguió duplicar la productividad agrícola de alimentos entre 1960
y 1990 y en India, Pakistán, Bangladesh y Turquía incrementaron aproximadamente en un 250% los rendimientos por
hectárea. ANA AGUIRRE 28
 Quantitative Trait Loci (QTL)

Marker 1
• Los QTLs son loci específicos que afectan a r1
rasgos cuantitativos QTL
• Los QTLs pueden ser detectados mediante r2
marcadores de DNA (SNPs, VNTRs,…) que están Marker 2
ligados a ese carácter: mapa genético de QTLs
Marker 3
.
• Esa relación de ligamiento permite identificar .
.
la localización del QTL y, posteriormente,
estimar el efecto genético del QTL Marker k
 Principio del mapeo de QTLs mediante
ligamiento a marcadores

Se busca la co-segregación de los alelos de un QTL con alelos del

marcador ligado

Q M Par de cromosomas
q m

Alelos del QTL (no observables) Alelos del marcador (observables)

Mapeo de QTL mediante análisis de ligamiento
El mapeo de locus para rasgos
cuantitativos mediante análisis de
ligamiento permite la identificación de
genes implicados en las diferencias para
rasgos cuantitativos.
Los genotipos en el locus C se asocian con
la herencia de diferencias de la altura de
las plantas, lo que indica que un QTL para
altura (el locus T) está estrechamente
ligado al locus C.

31
 Ejemplo: QTLs para el tamaño del tomate
• Se han identificado y mapeado más de 28 QTLs relacionados con la variación en el
tamaño del fruto de la planta de tomate.
• Un QTL, denominado fw2.2 o ORFX (en el cromosoma 2) determina alrededor del
30% de la variación en el tamaño del fruto.

• Cuando el gen ORFX clonado a partir de variedades de tomate con

tamaño pequeño se transfiere a tomates de tamaño normal, la
planta transgénica (abajo a la izquierda) produce frutos de
tamaño más reducido que el original (derecha).
• El gen ORFX codifica una proteína que regula negativamente la
división celular durante el crecimiento del fruto.
• Sin embargo, ORFX y otros genes relacionados, no pueden
explicar la totalidad de la variación observada en el tamaño del
tomate.
32
Ejemplos de QTLs identificados
Mediante mapas físicos y análisis de asociación
se ha identificado numerosos QTLs en diversas
especies y tipos de animales de granja y de
plantas de cultivo, para caracteres de interés
productivo.

33
Caracteres cuantitativos en humanos
Heredabilidad entre parientes

https://plato.stanford.edu/entries/heredity/
Análisis de gemelos: permite estimar si un rasgo complejo
tiene gran componente genético

ANA AGUIRRE 35
 Concordancia y Discordancia en Gemelos
Concordancia = Cuando los gemelos tienen el mismo rasgo
Discordancia = Cuando los gemelos NO tienen el mismo rasgo

Si para el mismo rasgo hay:

• Alta concordancia en gemelos monocigóticos PERO menor concordancia en

gemelos dicigóticos: fuerte componente genético (VG)

• Alta concordancia entre gemelos monocigóticos Y alta concordancia entre

gemelos dicigóticos: fuerte componente ambiental (VA)

36
 Concordancia y Discordancia en Gemelos

CARACTERÍSTICA INTERPRETACIÓN

Concordancia en MZ >DZ El desorden tiene componente genético

Concordancia MZ~DZ El desorden está causado por el ambiente

Concordancia en MZ del El desorden está determinado

100% genéticamente
Concordancia en MZ < 100%
El desorden tiene componente ambiental
Concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos
Comparando gemelos monocigóticos y dicigóticos:
• Un mayor porcentaje de incidencia de una
enfermedad en los dos gemelos monocigóticos es la
primera indicación de un componente genético en
esa enfermedad.
• Porcentajes de la enfermedad menores del 100%
en gemelos monocigóticos, indica que la
susceptibilidad a la enfermedad no se debe solo al
DNA.

38
http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/twins/
 Concordancia MZ>DZ
Concordancia en MZ cerca del 100%

La altura tiene un importante

componente genético, pero también
hay algún factor ambiental

Intra-class correlations (ICC) between MZ and DZ twin pairs

for height (m), from birth through 19 years of age.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3275599/
The MZ and DZ concordance rates for ( A ) some common behavioral and ( B ) medical disorders.
The concordance rates (%) shown are an approximate mid-range value derived from multiple
reported figures. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15809262
 Nature vs Nurture
• Los estudios de gemelos y los estudios de adopción son formas de
investigar la relación “Nature – Nurture”
• “Nature” se refiere a causas biológicas: la influencia de genes heredados
de los padres biológicos.
• “Nurture” se refiere a las causas ambientales: la importancia de la
alimentación, la educación, etc, independientemente de quiénes son los
padres.
• En general, los estudios en gemelos investigan el papel de los genes y
los estudios de adopción investigan el papel del ambiente.
¿Cómo identificar genes implicados en enfermedades
complejas?

42
 Análisis de ligamiento
• La mayoría de los desórdenes
comunes en familias humanas son
multifactoriales.
• Los estudios con pedigrís en los
que se analiza el ligamiento entre
esos desórdenes y alelos de
polimorfismos genéticos (SNPs, etc) Pedigrí para una familia con 3 generaciones
segregando para un rasgo autosómico y dominante.
permiten realizar mapas genéticos
Se muestran los alelos para 3 marcadores,
para rasgos cuantitativos e denominados A, B y C. Los números indican
identificar genes relacionados con la variantes alélicas para cada marcador. Como se
patología compleja puede ver, en esta familia, el alelo B2 está ligado al
rasgo. doi:10.1001/archneur.56.6.667

43
 Análisis de Asociación
Genome-Wide Association Study (GWAS)

An illustration of a Manhattan plot depicting several strongly associated risk loci. Each dot represents a SNP, with the X-
axis showing genomic location and Y-axis showing association level. This example is taken from a GWA study investigating
microcirculation, so the tops indicates genetic variants that more often are found in individuals with constrictions
in small blood vessels doi:10.1371/journal.pgen.1001184
45
Manhattan plot of the GWAS of the discovery cohort comprising 2,346 SSc cases and 5,193 healthy controls.
Genome-wide association study of systemic sclerosis identifies CD247 as a new susceptibility locus
Published Genome-Wide Associations through 12/2013
Published GWA at p≤5X10-8 for 17 trait categories

NHGRI GWA Catalog

www.genome.gov/GWAStudies
http://www.ebi.ac.uk/gwas/
ANA AGUIRRE 48
ANA AGUIRRE 49
https://www.ebi.ac.uk/gwas