Viernes 19 de junio

MORFINO SÍMILES SINTÉTICOS

Obs.: acompañar con la clase de morfino símiles sintéticos.

(Algunos opiáceos y opioides)

Buenos días, hoy vamos a ver la segunda parte de opio y derivados sintéticos, que
vamos a verlos como morfino símiles sintéticos, que son todos aquellos derivados
sintéticos de la morfina que es el alcaloide natural, y están también los semisintéticos, la
heroína es un ejemplo, la tebaina que no tiene efecto sobre el SNC. Y tenemos los
sintéticos que, aunque tengan una estructura que difiera de la morfina por algún cambio
estructural dentro de su estructura química, hay diferencia en su absorción y en sus
efectos y en la vida media de los efectos farmacológicos que produce.
Tenemos entre las drogas que son sintéticas a la meperidina, al fentanyl, a la
pentazocina, nalbufina y a la naloxona que se utiliza como antagonista para los efectos
colaterales y de abuso de drogas.
En el cuadro de al lado se puede ver la dosis analgésica, sus efectos que son mucho más
rápidos de acuerdo a la vía de administración que utilice. Una de las características de
estas sustancias es que el inicio de acción es mucho más rápido, más efectivo, de un
nivel más alto de las drogas debido a la vía de administración. Por ejemplo tenemos a la
heroína, que es un opiáceo que tiene un efecto muy rápido por vía endovenosa y que el
efecto de estas drogas, como todos sabemos, produce un efecto de bienestar, una
sensación de felicidad total, entonces, por esa capacidad que tienen estas drogas
analgésicas de producir un bienestar es lo que lleva progresivamente a la dependencia y
a la adicción. Entonces, con la heroína, que tiene una acción mucho más rápida y
alcanza un nivel de bienestar que se llama Flooding/Flash o medida de invasión del
SNC que es también, poniendo un porcentaje entre los distintos morfino símiles, sería
del 100%, igual a la morfina. Por su vía de administración tenemos una adicción
bastante importante a la heroína.
Vemos también que la dosis de la meperidina, que es de 100mg, se hace equivalente a la
dosis analgésica del fentanyl; comparando con la morfina, vemos que 100mg de
meperidina equivalen a 10mg de morfina. La ampolla de morfina que tenemos nosotros
en nuestro país es de 10mg.
También tenemos otros analgésicos sintéticos como el pentazocina y la buprenorfina.
Ustedes pueden ver que el mayor poder analgésico se encuentra en el fentanyl, la
morfina y la meperidina.

(Figure 21-4. Chemical structures of piperidine and phenylpiperidine analgesics.)

Acá tenemos las estructuras de los distintos morfino símiles sintéticos que se
diferencian en sus efectos farmacológicos por alteraciones en la estructura en los
carbonos 3, 6 y 17. Podemos ver entonces que esas bases estructurales producen un
efecto farmacológico más rápido y una vida media más larga. Por ejemplo tenemos a la
heroína que tiene una diferencia en el C3 y la codeína también en el C3 que le da una
mayor solubilidad por su vía de administración.
También tenemos acá, los distintos morfino símilies sintéticos, derivados de la
piperidina y la fenil piperidina, estamos teniendo como base para este tipo de drogas a
la meperidina y a sus derivados sintéticos que son los más utilizados actualmente, entre
ellos tenemos a la loperamida que tiene una acción más bien sobre el músculo liso
gastrointestinal y también sobre el estómago como antidiarreico; no tiene efectos
importantes sobre el SNC, son de esta familia de morfino símiles sintéticos, que son
derivados de la meperidina, que a su vez deriva de la familia de la piperidina.
El fentanyl de la familia de la fenil piperidina, tenemos también varias formas: está el
pentanilo, al sufentanil, el alfentanil y el remipentanil.

(Algunos opiáceos y opioides)

Esta diapositiva es para ver en cuanto a los opiáceos, el tipo de opiáceos, las
características más importantes desde el punto de vista de su vida media y también su
actividad intrínseca, que habla de la acción de los opioides endógenos sobre los
receptores específicos, los cuales son mucho mas evidentes con aquellos que estén en el
sector µ.
Al hablar de agonistas estamos hablando de la acción farmacológica similar a la
morfina, aquellos antagonistas son los que no tienen ese efecto farmacológico al hacer
la unión del ligando con el receptor, entonces hace una acción farmacológica nula con
respecto a la acción que suele producir la morfina. La forma mixta son agonistas y
antagonistas parciales.
La morfina tiene varias características, en la columna del medio están las características
propias y en la columna de la derecha está la actividad intrínseca por la cual se le
conoce. La morfina está en el grupo de los naturales como la Codeína y la tebaina, la
papaverina y la noscapina; la analgesia de la morfina dura de 4 a 5 horas, lo mismo
también para la heroína que esta entre los opios semi sintéticos que es la 3-6 diacetil
morfina o dimorfina con una vida media corta y en comparación por ejemplo con los
semi sintéticos, entre ellos la buprernofina que es la droga básica, también vemos que el
efecto dura un poquito mas de 6 a 8 horas y la vida media es de 5 horas.
En cambio, van a ver que hay una importante diferencia con los sintéticos, entre ellos la
metadona, que es la droga que se utiliza generalmente para aquellos pacientes en los
cuales se está haciendo la cura sobre drogas, para ir evitando los síntomas muy
importantes que suele producir la abstinencia de las drogas, con una duración del efecto
de 8 a 18 horas y una vida media que va de 15 a 22 horas. Una de las cosas que hay que
tener en cuenta, es muy importante, estas dosis suelen ser acumulativas, por eso, el
hacer una inyección intravenosa de una dosis de cualesquiera de estas drogas, ya sea por
vía parenteral, vía oral o subcutánea, estas drogas se van acumulando repetidamente,
entonces, después incluso de 24 horas puede haber un acumulo en el SNC, en las
neuronas, y ahí producir la depresión respiratoria que se puede estar esperando con una
dosis en aquellos pacientes en los cuales se está utilizando, por ejemplo en la pre
anestesia, como analgésico. Entonces hay que cuidar mucho también en aquellos
pacientes con afectación hepática, porque tiene una circulación entero hepática y en
aquellos con insuficiencia renal por la eliminación renal que sufren estas drogas.
La morfina tiene como actividad intrínseca agonista, la codeína también, la tebaina en
forma parcial, la papaverina, la noscapina como antagonistas, no tienen efecto sobre el
SNC, lo utilizamos como que por ejemplo a la papaverina?? Como antiespasmódico! Y
la noscapina? Antitusígeno sin acción sobre el SNC! por eso se usa más la noscapina
que la codeína para los niños y evitamos también de esa manera el estreñimiento que
suele dar la codeína.
Agonistas parciales son la buprenorfina, la nalbufina, la naloxona y la naltrexona.
(Formas de consumo y diferencias subjetivas percibidas)
Los productos, en las distintas formas de administración, son utilizados como consumo
o sustancias adictivas por esa sensación que produce que habíamos dicho. Esa sensación
de bienestar, de placer total, eso se llama Flash o invasión en este caso, es la medida de
acción de estas drogas. Tiene que ver mucho con el metabolismo de los mismos,
especialmente en su farmacocinética, en cuanto a su vía de administración y a su
absorción. Entonces vamos a tener en cuenta que podemos tener un cuadro respiratorio
grave por ejemplo después de una inyección de morfina o heroína por vía endovenosa,
porque esa forma de acción de estas drogas es mucho mas rápida por la forma de
administración.
Ahora en efecto de duración, se habla de una sensación en relación a la vida media, se
habla de sensación porque es un estado subjetivo que depende mucho también del
individuo, de la circunstancia en que esta, si se utiliza también desde el punto de vista
social por que esta tomando esa droga o si tiene un problema de salud, en los
enfermemos terminales, de cáncer terminal, de todo eso depende para la sensación de
bienestar que pueda tener en cuanto al tiempo de una misma dosis y de un mismo
opiáceo. Por ejemplo tenemos la inyección de heroína intravenosa que en el sentido de
bienestar o flash es total durante 24 horas. Fumar heroína con papel de aluminio, en
forma de cigarrillo y en forma de esnifado, que es la aspiración por vía nasal, estas
formas tienen un flash pequeño, no es tan eficaz, ustedes han de escuchar que no se
utiliza luego la heroína como tal por esos medios, más bien así se utiliza la cocaína.
Entonces, tienen también una disminución del efecto perceptible durante el día. Hay
también supositorios, pero hay también otras formas de uso, en forma de linimentos por
ejemplo, ya que tiene absorción subcutánea así como la marihuana para los dolores
reumáticos.
Por último tenemos la metadona, sin mucho efecto de flash, pero por su acción
retardada se utiliza para evitar los efectos muy desagradables a la abstinencia a
opiáceos, que puede producirse por morfina, también produce mucha adicción el
demerol o la meperidina.

(Table 21-6. Dosing Data for Opioid Analgesics)

Acá tenemos las drogas con las dosis recomendadas en forma estándar, tanto para
adultos como para niños.
Acá tenemos también el tramadol, otro analgésico muy utilizado para aquellos dolores
de carácter leve o medio, no muy grave. También está la buprenorfina.

(Table 21-7. Intraspinal Opioids for the Treatment of Acute Pain)

También acá tenemos una tabla, donde vemos la utilización de estos morfino símiles
sintéticos a través de la vía intratecal o epidural, que se utiliza para dolores crónicos y
con una duración de 12 a 24 horas de una inyección intraraquídea o epidural. Se utiliza
la morfina, ahí esta la dosis, la acción y la duración de los efectos, también se suele
utilizar la meperidina, el fentanyl. Las 3 drogas más utilizadas en forma subaracnoidea:
la morfina, la meperidina y el fentanyl.
Cuando hablamos de estas sustancias, hablamos de ciertos términos; se acuerdan de lo
que significa opioide? Las sustancias opioides son aquellas sustancias que tienen
acciones parecidas al opio, que es la forma natural que se encuentra en la Papaver
somniferum. Entonces, son sustancias que tienen acción parecida a la morfina, que se
encuentra en forma natural en la Papaver somniferum (adormidera), que es un fruto que
tiene un líquido lechoso que se deseca y ese polvo blanco es lo que se utiliza después
para hacer las distintas drogas. En forma natural hay como 20 alcaloides dentro de esta
sustancia que después con el tiempo se fueron aislando y se hicieron sintéticas.

(Tolerancia y dependencia física)

Tolerancia… es el medicamento que pierde su eficacia luego de dosis repetitivas, es
decir que cada vez vamos a necesitar más dosis para el mismo efecto farmacológico.
Entonces, estas drogas también tienen esa característica. La tolerancia al producto.
Dependencia… que quiere decir dependencia?? Diferenciar dependencia de adicción, al
hablar de dependencia estamos hablando de lo que producen estos fármacos dentro del
organismo, una serie de cambios complejos en la homeostasia del organismo si se
suspende el fármaco, cuando se interrumpe de manera repentina uno tiene como
resultado el síndrome de abstinencia. La adicción en cambio es el comportamiento que
se tiene casi en forma de obsesiva o en forma repetitiva para la obtención de esa
sensación de bienestar o flash que producen estos medicamentos, solamente que tienen
efectos colaterales que se van sumando, entre ellos la tolerancia, la dependencia y
también un efecto muy importante que le lleva a la muerte cuando hay un exceso de
dosis. Que le lleva a la muerte? Un paro respiratorio, produce una depresión del SNC,
no es que produce solo parálisis local de los músculos respiratorios, muere de apnea.
Ustedes van a encontrar cuando hagan guardia y venga un paciente en coma, que tiene
muy poca frecuencia respiratoria, cuanto es la frecuencia respiratoria normal? 12 a 16
respiraciones por minuto. Entonces vamos a encontrar que el paciente tiene 6
respiraciones por minuto, 3 respiraciones, 2 y se les va el paciente. Cual es el antídoto?
La naloxona. Y para la abstinencia? Cual es el antídoto? La metadona. Esas son cosas
grandes e importantes que hay que saber.
Entonces adicción es el comportamiento y el consumo compulsivo del fármaco y la
implicación abrumadora en su obtención y consumo.
La tolerancia y la dependencia son reacciones fisiológicas en los pacientes, es una
dependencia fisiológica; la tolerancia, que tiene que utilizar más dosis, y la dependencia
son los síntomas fisiológicos o fisiopatológicos que se van produciendo por la
abstinencia de esa droga, que no habla de la predicción de la adicción porque eso tiene
que ver mucho más con la parte del SNC y la psiquis del individuo que por alguna razón
está necesitando esa droga.
La dosis se puede disminuir en un porcentaje cada 2 días, es decir se puede reducir un
20 a 30 % y no todo de una vez y suspenderla sin que aparezca el síndrome de
abstinencia utilizando esa forma.
(Agonistas y antagonistas de opioides y agonistas parciales)
Todos ellos son sintéticos, se pueden administrar por las distintas vías, también la vía
intraraquídea para el dolor agudo, rectal, inhalación, bucal.
La meperidina, analgésico que tiene un efecto importante sobre el SNC y entre los
síntomas adversos se encuentra la afectación gastrointestinal con vómitos importantes
que puede verse tanto en el pre como en el post operatorio. Fundamentalmente la
aplicación terapéutica es la dosis para la pre anestesia así como en la analgesia en los
dolores importantes.
La piperidina tiene otros derivados sintéticos, son de la familia de la difenil piperidina,
son agonistas de receptores µ que son los más preferidos por los adictos debido a su
rápido efecto y también de alta concentración. La acción colinérgica intrínseca podrá en
estas personas que están consumiendo tengan sequedad de boca, miosis, como efecto
colateral la depresión respiratoria y la broncoconstricción.
El fentanyl es un opioide sintético, también agonista del receptor mu, es decir de una
gran efectividad analgésica y 100 veces más potente que la morfina. También se utiliza
en la anestesia en forma generalizada, tiene un efecto importante sobre el SNC en
cuanto a su analgesia. Sus aplicaciones son para la parte quirúrgica y otros de acción
más rápida son el alfentanil y el remifentanil, son más potentes, se absorben y se
metabolizan en el hígado y se excretan por el riñón.
La heroína, la diacetil morfina, es más liposoluble que la morfina lo que le permite
ingresar más fácilmente al encéfalo y produce un gran síndrome de abstinencia que
muchas veces requiere hospitalización, todos los analgésicos se metabolizan en el
hígado por lo cual hay que tener en cuenta en pacientes con hepatopatías. El tramadol
también es sintético, análogo de la codeína con una biodisponibilidad del 68% VO, se
suele utilizar bastante tanto la vía oral como la intravenosa en forma de instalación
continua, en forma de suero para analgesia de los dolores más intensos, en aquellos
dolores de causa reumática, dolores óseos ya que hacen analgesia sin utilizar los
antiinflamatorios que tiene efectos colaterales a nivel gastrointestinal.
La dosis recomendada máxima es de 400mg, la ampolla de tramadol suele tener 100mg.
En cuanto a efectos colaterales, presenta nauseas y vómitos, también presenta
dependencia física y abuso.
No se recomienda en pacientes que están tomando fármacos antidepresivos. Todas estas
sustancias son depresoras del SNC, así que cuidado con eso. Tiene un efecto de suma,
de sinergia inclusive con las otras drogas depresoras del SNC; y tenemos a la metadona
y al propoxifeno que son de este grupo de mofino símiles sintéticos, la metadona es un
agonista de los receptores µ que dijimos que tienen una acción más prolongada, por lo
cual tiene una depresión respiratoria menos marcada. Su acción más importante, en el
caso de la metadona es la supresión en los pacientes que tienen dependencia y tolerancia
física. También se lo utiliza para el dolor crónico. Para los consumidores de heroína
también es la metadona.
El propoxifeno que se utiliza también como analgésico, de acción farmacológica de una
potencia en relación a la codeína de 50 a 66%. La absorción, biotransformación y
excreción es igual que la mayoría de los morfino símiles y la aplicación terapéutica
fundamental es para el dolor agudo o crónico de intensidad leve a moderada.

Adriana Escobar
Sebastián Fatecha