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RESEÑAS

Descubrimiento de fármacos contra la obesidad:

avances y desafíos
Timo D. Müller 1.2 ÿ, Matthias Blüher3, Matthias H. Tschöp 4.5
y Richard D. DiMarchi 6 ÿ

Resumen | En el último medio siglo se han realizado enormes progresos en el tratamiento de enfermedades
estrechamente relacionadas con el exceso de peso corporal, como la hipertensión, la diabetes del adulto y el colesterol
elevado. Sin embargo, el tratamiento de la obesidad en sí ha demostrado ser en gran medida resistente a la terapia,
con medicamentos contra la obesidad (OMA) que a menudo ofrecen una eficacia insuficiente y una seguridad dudosa.
Aquí, proporcionamos una descripción general de la historia del desarrollo de AOM, centrándonos en las lecciones
aprendidas y los obstáculos en curso. Los avances recientes, incluida una mayor comprensión de la comunicación
molecular entre el intestino y el cerebro, están inspirando la búsqueda de AOM de próxima generación que parecen
capaces de lograr una pérdida de peso corporal considerable y sostenida de manera segura.

El control del exceso de grasa corporal es uno de los mayores la desincronización17, el estrés crónico18 y el uso de fármacos
Obesidad
Exceso de masa grasa corporal
retos sanitarios de nuestro tiempo1,2 . La prevalencia mundial de antiepilépticos y psicotrópicos19 pueden impulsar aún más el
como resultado de un exceso la obesidad casi se ha triplicado desde 1975 y, dentro de los aumento de peso. Los factores genéticos y ambientales contribuyen
crónico de ingesta de energía sobre Estados Unidos, el exceso de peso corporal afecta a más de dos apreciablemente a la variación en el IMC20. Con una heredabilidad
el gasto de energía.
tercios de la población, con más de un tercio de los adultos y el 20 estimada de ÿ40–70 %20,21, la contribución de los factores
% de los adolescentes con obesidad (ver Enlaces relacionados). genéticos al IMC es comparable con la informada para el síndrome
La obesidad promueve la incidencia de condiciones como la de Tourette (58–77 %)22, la psoriasis (66 %)23, las enfermedades
1Instituto de Diabetes y diabetes tipo 2 (T2D)3 y las enfermedades cardiovasculares cardíacas (34–53 %)24 o cáncer de mama (25-56%)25.
Obesidad, Centro de Diabetes (ECV)4 , y colon
aumenta
y recto,
el riesgo
hígado,
de muerte
vesículapor
biliar,
cáncer
páncreas
de esófago,
y riñón5– El mayor reconocimiento de la obesidad como una enfermedad
Helmholtz, Helmholtz Zentrum
7 . Complica el manejo de múltiples enfermedades, lo que aumenta degenerativa crónica26,27 sirve para desestigmatizar la creencia
München, Neuherberg, Alemania.
la posibilidad de resultados desfavorables, como se señaló de común de que la obesidad es el resultado de una autodisciplina
manera destacada en la actual pandemia de COVID-198 . En insuficiente (ver Enlaces relacionados). Esto proporciona además
2Centro Alemán de Diabetes
Investigación (DZD), Neuherberg,
comparación con el peso normal, las personas con un índice de el marco para que los proveedores de atención médica y las
Alemania. masa corporal (IMC) de 30 a 34,9 kg m–2 tienen un cociente de compañías de seguros establezcan programas de control de la
3Instituto Helmholtz de riesgos instantáneos para la mortalidad general que se eleva en obesidad, promueve la financiación de la investigación básica y
Investigación Metabólica, más del 40 % y con un IMC>40 kgm–2, la tasa relativa aumenta al clínica y alienta a las compañías farmacéuticas a desarrollar
Obesidad y Vascular (HI-MAG) 100%5 . Se estima que entre el 4% y el 9% de todos los estrategias para el control del peso corporal. El argumento central
del Helmholtz Zentrum München
diagnósticos de cáncer son atribuibles al exceso de grasa que define la obesidad como una enfermedad crónica en lugar de
en la Universidad de Leipzig y el
Hospital Universitario de Leipzig,
corporal9,10 , y que la obesidad se correlaciona con un peor un factor de riesgo es la fisiopatología distinta que conduce a la
Leipzig, Alemania. pronóstico de múltiples enfermedades malignas6,7 . acumulación excesiva de grasa y sirve para defenderla, junto con
mecanismos homeostáticos que dificultan la pérdida de peso y
4Centro Helmholtz de La obesidad se asocia con una disminución de la esperanza de promueven una mayor ganancia de peso28. Estos mecanismos
Múnich, Neuherberg, vida de 5 a 20 años según su duración, la magnitud del exceso de biológicos alterados pueden explicar por qué las intervenciones
Alemania.
peso y la aparición de enfermedades comórbidas asociadas5,11,12. conductuales a corto plazo suelen ser insuficientes para la pérdida de peso a larg
5 División de Enfermedades
Desde temprana edad, la obesidad aumenta la prevalencia de Dado que las intervenciones conductuales y de estilo de vida
Metabólicas, Departamento de
Medicina, Universidad Técnica
enfermedades psicológicas, neurológicas, pulmonares, brindan una eficacia moderada, las estrategias de tratamiento de
de Munich, Munich, Alemania. gastrointestinales, renales, musculoesqueléticas y endocrinas13 la obesidad deben intensificarse agregando intervenciones
(fig. 1). Las estimaciones de la carga financiera de la obesidad farmacológicas y/o quirúrgicas. La cirugía bariátrica representa el
6Departamento de Química, sobre los sistemas de salud modernos son considerables, con más enfoque más eficaz para la pérdida de peso, lo que reduce la
Universidad de Indiana, de 190ÿ000 millones de dólares estadounidenses gastados mortalidad por ECV o cáncer en un 30 % y un 23 %,
Bloomington, IN, EE. UU.
anualmente solo en los Estados Unidos para enfermedades relacionadas con la obesidad14.
respectivamente29. Con procedimientos laparoscópicos que
ÿ E-mail: timo.mueller@
helmholtz-muenchen.de; Los factores ambientales comúnmente reconocidos que mejoran constantemente, el tiempo de hospitalización disminuye y
rdimarch@indiana.edu explican el fuerte aumento de la obesidad global son un mayor la cirugía bariátrica aumenta la esperanza de vida general hasta

https://doi.org/10.1038/
acceso a alimentos ricos en energía junto con una actividad física en 3 años29, con mejoras notables y sostenibles en la presión
s41573-021-00337-8 reducida15. Privación del sueño16, circadiano arterial, la glucosa y el metabolismo de los lípidos30.

OPINIONES DE LA NATURALEZA | Descubrimiento de medicamento

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Reseñas

Obesidad

Mental Cardiovascular Coagulación Piel musculoesquelético urogenital

• Atención • ASCVD • Trombosis • • Soriasis • Osteoartritis • • Infecciones
enfermedades deficitarias • Hipertensión Pulmón Fatiga • Física • Incontinencia
• Depresión • • Auricular embolia
Ansiedad • fibrilación discapacidad
Trastornos de pánico • Insuficiencia cardíaca • Dolor de espalda

Maligno Metabólico Reproducción Pulmonar

Muchos tipos • Diabetes tipo 2 • Infertilidad masculina • Apnea del sueño
de cáncer: • Enfermedad del hígado graso • Hipogonadismo • Asma •
• Colon • Dislipidemia • • SOP EPOC
• Mama Cálculos biliares
• Páncreas • Gota

Figura 1 | Alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad. Comorbilidades metabólicas y psicológicas más

destacadas asociadas a la obesidad mórbida. ASVCD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; EPOC, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; SOP, síndrome de ovario poliquístico.

No obstante, las intervenciones quirúrgicas son incapaces de rango, con solo una pequeña fracción de sujetos capaces de lograr
satisfacer la magnitud global de la necesidad médica. y mantener una pérdida >10% en dosis tolerables39,40 ( Fig. 3).
La búsqueda de medicamentos contra la obesidad (OMA) ha Aunque tal pérdida de peso es clínicamente significativa41,42 y sirve
sido tremendamente desafiante por razones técnicas y sociales. Solo para mejorar la gravedad de las enfermedades comórbidas43, es
en las últimas dos décadas la definición de los mecanismos insignificante cuando se compara con la eficacia de la cirugía
moleculares que controlan el apetito (Cuadro 1; Fig. 2) avanzó hasta bariátrica41,44. Una OMA ideal debería corregir de manera
un punto en el que el descubrimiento de fármacos puede perseguirse considerable y sostenible el exceso de peso al mismo tiempo que
racionalmente31. Históricamente, ha habido una colección de fallas reduce el riesgo de ECV y otras comorbilidades, sin el potencial de
de AOM que ocurrieron después de la aprobación regulatoria. La abuso, taquifilaxia y otros efectos adversos que históricamente han
mayoría de estos se relacionan con efectos cardiovasculares plagado este campo41. Es un objetivo elevado y, en ocasiones,
adversos (sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, píldoras de todavía cuestionado por la cuestión de si la obesidad en sí misma
arcoíris), mayor riesgo de suicidio (rimonabant) o mayor probabilidad constituye una enfermedad digna de una terapia farmacológica
de dependencia y abuso de drogas (metanfetamina) (Tabla 1). Por lo crónica45,46.
tanto, ciertos medicamentos se recomiendan solo para uso a corto Este artículo revisa la historia de la terapia con medicamentos
plazo, debido al potencial adictivo o la aparición de taquifilaxia para la obesidad y analiza los desafíos actuales y los avances
(fentermina, anfepramona, clorhidrato de catina)32,33. recientes en el desarrollo de las OMA. Aunque la comprensión
mecanicista de la homeostasis energética ha progresado
No obstante, la fentermina no ha mostrado resultados cardiovasculares dramáticamente desde el descubrimiento de la leptina hace poco
adversos en estudios de la vida real y sigue siendo una OMA a largo más de 25 años47, la traducción a terapias dirigidas ha sido en gran
plazo comúnmente recetada. medida empírica, con modelos de roedores que siguen siendo de
Hasta hace poco, la farmacoterapia a largo plazo para lograr la importancia fundamental, pero de valor variable para la selección de
normalización del peso corporal junto con una adecuada tolerabilidad candidatos a fármacos. Esto se atestigua de manera destacada en
y seguridad seguía siendo un desafío insuperable34. Sin embargo, el debate en curso relacionado con el polipéptido insulinotrópico
ensayos clínicos recientes con candidatos terapéuticos avanzados, dependiente de glucosa (GIP) de la hormona intestinal, donde, según
incluido el agonismo del receptor del péptido 1 similar al glucagón los estudios de farmacología en roedores, tanto el agonismo como el
(GLP1R), están promoviendo la creencia de que es posible un antagonismo de GIPR pueden proporcionar una farmacología
tratamiento innovador de la obesidad basado en fármacos. El 4 de complementaria al agonismo de GLP148. El manejo farmacológico
junio de 2021, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. de por vida de enfermedades crónicas como la hipertensión podría
UU. (FDA) aprobó semaglutida 2,4 mg para el control crónico del ofrecer puntos de referencia relevantes para las estrategias de
peso en adultos con obesidad o sobrepeso con al menos una afección tratamiento de la obesidad. En estas enfermedades, es una práctica
relacionada con el peso (como presión arterial alta o colesterol o común apuntar a múltiples mecanismos para lograr un manejo óptimo
T2D), para Úselo además de una dieta baja en calorías y una mayor de la enfermedad. Parece inevitable, y con un buen precedente, que
actividad física (ver Enlaces relacionados). Ahora constituye el este enfoque conceptual para reducir el peso corporal finalmente
Diabetes
segundo agonista GLP1R registrado para el control del peso corporal, prevalezca40.
Glucosa en sangre crónicamente
elevada como resultado de una ya que la liraglutida de 3 mg fue aprobada por la FDA en 2014 para
acción o producción insuficiente el tratamiento de la obesidad en adultos y en 2020 para la obesidad Regulación del peso corporal
de insulina. en adolescentes de 12 a 17 años (ver Enlaces relacionados). A lo largo de la evolución humana, la presión ambiental por la
supervivencia probablemente ha incluido un impulso para preservar
Medicamentos contra la obesidad
Con la excepción de semaglutida 2,4 mg (refs. 35–38), el la grasa corporal. Con una mayor industrialización y fácil acceso a
(AOM). Farmacoterapia dirigida
a disminuir el exceso de grasa porcentaje promedio de reducción de peso corporal para los alimentos ricos en grasas, este beneficio adquirido se ha convertido
corporal. tratamientos farmacológicos registrados actualmente varía en cifras de unen
solo
unadígito.
desventaja. Fisiológicamente, defendemos el cuerpo

www.nature.com/nrd

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Reseñas

peso por mecanismos periféricos y centrales dentro de un rango desafío. La mayoría de los medicamentos actualmente registrados
sorprendentemente pequeño, para proteger contra una amplia gama cumplen solo una mera fracción del rendimiento que se desea, pero
de condiciones que incluyen la sobrealimentación crónica en un hay motivos para el optimismo ya que los candidatos a fármacos en
extremo y la inanición en el otro. Incluso los resultados a largo plazo etapa tardía son mucho más prometedores52,53. Una pregunta
menos bien controlados se asocian con cambios en el peso corporal recurrente es si la farmacología puede alguna vez ser tan eficaz para
de rara vez más del 20%, en cualquier dirección. El cerebro controla reducir la grasa corporal en dosis tolerables como la cirugía bariátrica,
tanto el hambre como el metabolismo energético sistémico (Cuadro o si, alternativamente, podría resultar superior con el tiempo.
1; Fig. 2), y alberga la mayoría de los productos y vías de genes que Sin duda, los avances en la comprensión de los elementos
se han relacionado con la obesidad en cientos de estudios moleculares que controlan el apetito y la utilización de la energía han
genéticos49–51. Sin embargo, la modulación directa con las vías de brindado una hoja de ruta para un desarrollo más informado de la
señalización del sistema nervioso central (SNC) requiere una OMA (Cuadro 1; Fig. 2). La reducción considerable y rápida del peso
orientación selectiva de los circuitos celulares, lo que sigue siendo corporal lograda por la cirugía bariátrica que da como resultado una
un tramo tecnológico, como han demostrado los intentos históricos mortalidad a largo plazo muy mejorada29
más de una vez. Para lograr una eficacia óptima en la pérdida de ha proporcionado además una visión de lo que podría ser
peso, parece evidente que el tratamiento farmacológico debería farmacológicamente posible. De hecho, imitar los efectos de la cirugía
centrarse tanto en la ingesta como en el gasto de energía. Sin bariátrica se ha convertido en una visión para el descubrimiento de
embargo, la intervención en los mecanismos centrales de futuras OMA.
'supervivencia' es un esfuerzo delicado que ha llevado a la retirada

de muchos AOM (Tabla 1). Lograr un equilibrio en la lucha por la Historia de los AOM
eficacia que promueva la salud metabólica y sea psicológicamente La farmacoterapia de la obesidad tiene una historia larga y
significativo para un paciente, pero de tolerabilidad y seguridad accidentada que está constituida por fármacos prometedores que se
crónicas adecuadas, constituye el medicamento retiraron debido a problemas de seguridad (Cuadro 2). En el último

Caja 1 | control endocrino de la ingesta de alimentos

El hambre y la saciedad están controlados por un sistema neuroendocrino complejo que se utilizan para la acilación de la grelina, esto sugiere que la grelina también podría actuar
depende de la integración constante de señales y de la diafonía bidireccional entre los como un sensor de nutrientes que informa al cerebro sobre los nutrientes entrantes245.
centros de alimentación clave en el cerebro y la periferia (Fig. 2). Aunque es más conocida por su capacidad para reducir la glucosa en sangre, la
Varias hormonas reguladoras de la ingesta de alimentos son secretadas por el insulina fue la primera hormona que demostró aumentar en proporción a la grasa corporal
tracto gastrointestinal, el hígado, el páncreas o el tejido adiposo y actúan conjuntamente y disminuir la ingesta de alimentos a través de los mecanismos del sistema nervioso
sobre el cerebro, en particular el hipotálamo y/o el rombencéfalo, para modular el apetito y central (SNC) 276,303,304. La amilina se secreta conjuntamente con la insulina de las
la saciedad. Las hormonas intestinales relacionadas con la ingesta de alimentos se pueden células ÿ pancreáticas y disminuye la ingesta homeostática de alimentos a través de la
clasificar como reguladores a corto plazo de la ingesta de alimentos, que se secretan en señalización a través de AP242,305–308. La amilina también afecta la conducta alimentaria
anticipación de (grelina), en respuesta a (colecistoquinina (CCK), péptido tirosina tirosina hedónica a través de la señalización a través del sistema dopaminérgico mesolímbico en el
(PYY), péptido similar al glucagón 1 ( GLP1), polipéptido insulinotrópico dependiente de área tegmental ventral y el núcleo accumbens (NAcc)233,309.
glucosa (GIP), oxintomodulina (OXM)) o privación de (glucagón, factor de crecimiento de El FGF21 se secreta principalmente en el hígado en ayunas y reduce el peso corporal al
fibroblastos 21 (FGF21)) nutrientes y reguladores a largo plazo de la ingesta de alimentos, aumentar el gasto de energía a través de mecanismos centrales y periféricos310–313. La CCK
que envían señales al cerebro en proporción a la cantidad de grasa almacenada en el cuerpo es secretada por las células intestinales I en respuesta a la ingestión de nutrientes (especialmente
(leptina, insulina, amilina). Además de la regulación homeostática de la ingesta de alimentos, grasas). Se une al receptor CCK1 (CCK1R) para disminuir la ingesta de alimentos a través de
el hambre y la saciedad están influenciados por factores ambientales como la palatabilidad y una reducción del tamaño de la comida314–316.
el olor de los alimentos. Las áreas cerebrales implicadas en la conducta alimentaria hedónica El CCK1R se expresa ampliamente en aferentes vagales, el NTS y el AP317,318, lo que
incluyen las que se encuentran junto al hipotálamo y el tronco encefálico, y también los sugiere que CCK transmite la señal de saciedad a través del nervio vago al tronco encefálico,
centros de recompensa cerebral dopaminérgicos en la región mesolímbica del cerebro, así desde donde se proyecta la señal de saciedad al hipotálamo.
como el hipocampo y la corteza300,301. PYY es cosecretado con GLP1 por las células L del intestino distal. Se ha sugerido que su
principal forma circulante (PYY3–36) reduce la ingesta de alimentos a través de la inhibición
La comunicación entre la periferia y el cerebro está mediada a través de fibras mediada por el receptor Y2 de las neuronas NPY/AgRP y, por lo tanto, la activación de las
aferentes del nervio vago que se proyectan, por ejemplo, al núcleo del tracto solitario neuronas POMC278. GLP1 disminuye la ingesta de alimentos a través de mecanismos del

(NTS) del rombencéfalo, o a través de la circulación, que llega al cerebro a través de la SNC que parecen implicar la activación directa de las neuronas POMC/CART, pero también

eminencia media del nervio hipotálamo o el área postrema (AP) del tronco encefálico la activación de las neuronas en AP y NTS130. Los agonistas de GLP1R también modulan

(fig. 2). El sistema melanocortinérgico hipotalámico representa un centro clave en el la ingesta hedónica de alimentos al actuar sobre el sistema de recompensa cerebral
control de la ingesta de alimentos homeostáticos que comprende neuronas orexigénicas dopaminérgico en el área tegmental ventral, NAcc y tabique lateral319–322. Dependiendo de
que coexpresan el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con agutí (AgRP) y la molécula y la vía de administración, los agonistas de GLP1R llegan al rombencéfalo a través
neuronas anorexigénicas que coexpresan pro-opiomelanocortina (POMC) y cocaína - y de la circulación o a través de aferentes vagales130. OXM ejerce su acción anorexigénica
transcrito regulado por anfetaminas (CART). La activación de las neuronas NPY/AgRP principalmente a través de la unión al receptor GLP1 (GLP1R), y con menor afinidad también
conduce a la secreción de AgRP, que estimula la ingesta de alimentos mediante el se une al receptor de glucagón (GCGR)323. El glucagón disminuye el peso corporal a través
bloqueo del receptor de melanocortina 4 (MC4R), mientras que la activación de las de múltiples mecanismos que incluyen la estimulación de la lipólisis y el gasto energético y la
neuronas Pomc/Cart conduce a la secreción de la hormona estimulante de los melanocitos inhibición de la ingesta de alimentos323. La supresión de la ingesta de alimentos por parte del
ÿ (ÿ-MSH) , que activa MC4R para inhibir la ingesta de alimentos (Fig. 2). glucagón parece estar mediada por el eje hígado-vago-hipotálamo, ya que la desconexión de la
rama hepática del vago abdominal es suficiente para bloquear el efecto anorexígeno del
La hormona peptídica derivada del estómago, la grelina, llega al hipotálamo glucagón323. La regulación GIP del metabolismo energético sigue siendo enigmática, ya que
a través de la eminencia media y estimula la ingesta homeostática de alimentos mediante la se ha demostrado que tanto la activación como el bloqueo del receptor GIPR reducen el peso
activación de las neuronas NPY/AgRP245, al tiempo que estimula la alimentación hedónica corporal48. Estudios recientes sugieren que GIP disminuye la ingesta de alimentos a través de
mediante la activación de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral302. Para mecanismos del SNC185,186
activar su receptor, la grelina requiere N-octanoilación (acilación) en su residuo de serina 3 y
como lípidos dietéticos. y que GIP no afecta la ingesta de alimentos en ratones con pérdida de Gipr185 en el SNC.

OPINIONES DE LA NATURALEZA | Descubrimiento de medicamento

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Reseñas

siglo, el manejo farmacológico de la obesidad ha incluido anfetaminas, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal inicial cuando se
hormonas tiroideas, dinitrofenol y varias combinaciones de fármacos administra crónicamente en dosis tolerables. A medida que se logra
(píldoras del arco iris) que se retiraron poco después de la aprobación una mayor pérdida de peso, generalmente se acompaña de varios
regulatoria debido a efectos adversos graves34 (Tabla 1). Varios efectos adversos agudos o crónicos graves34
simpaticomiméticos de acción central como la fentermina, la catina y (Cuadro 1). Una excepción notable es el agonista de GLP1R recientemente
el dietilpropión continúan usándose a corto plazo. aprobado semaglutida 2,4 mg, que en ensayos clínicos de fase III redujo
el peso corporal en individuos con obesidad o sobrepeso sin diabetes
Los medicamentos que se han investigado en la obesidad incluyen después de 68 semanas de tratamiento en un ÿ14,9 % en relación con un
agentes tan diversos como desacopladores mitocondriales54–56, ÿ2,4 % en los controles tratados con placebo38.
simpaticomiméticos33,34, agonistas serotoninérgicos57–65,
inhibidores de la lipasa64,66, antagonistas de los receptores de cannabinoides67–69
Los AOM funcionan predominantemente por vías periféricas o
y una creciente familia de péptidos derivados del aparato centrales que gobiernan el equilibrio energético, pero rara vez
gastrointestinal químicamente optimizados para uso farmacéutico34 . ambas70,71. Orlistat, por ejemplo, actúa como un inhibidor de la
Una realización aleccionadora en la mayoría de estos enfoques es la lipasa para reducir la absorción de grasas de la dieta en el tracto
incapacidad común para lograr la media ajustada por placebo. gastrointestinal. AOM que actúan centralmente para aumentar la saciedad a menudo

PFC

UPC

hipotálamo
punto de acceso

dopaminérgico SNT
DMH
GABAérgico DMV
NAcc VTA
IVA LH

VMH
ARCO
Y1R MC4R
ARCO

Aferente
NPY ÿ-MSH
AgRP nervio vagal
• GIP?
• Amilina
• GLP1
• Grelina
NPY • Leptina
POMC/ • GLP1 • CCK
CARRO • PAA
Tercera NPY/ • Glucagón
– • GIP? • PAA
ventrículo AgRP + +
• GLP1
Circulación
–
+

GLP1

leptina
Hígado
Grelina Estómago
GALLINA AVELLANA • FGF21
GIP? • Grelina

Páncreas
Intestino
• insulina
• PAA
• Glucagón • GLP1
• Amilina • GIP
• OXM
• CCK

Tejido adiposo
• Leptina

Figura 2 | regulación intestino-cerebro de la ingesta de alimentos. Las polipéptido insulinotrópico; GLP1, péptido 1 similar al glucagón; LH, hipotálamo
hormonas periféricas se integran en el control central de la conducta alimentaria lateral; MC4R, receptor de melanocortina 4; NAcc, núcleo accumbens; NPY,
homeostática y hedónica. ÿ-MSH, hormona estimulante de los melanocitos ÿ; neuropéptido Y; NTS, núcleo del tracto solitario; OXM, oxintomodulina; PFC,
AgRP, péptido relacionado con agutí; AP, área postrema; ARC, núcleo arqueado; corteza prefrontal; POMC, pro-opiomelanocortina; PVN, núcleo paraventricular;
CART, transcripción regulada por cocaína y anfetamina; CCK, colescistoquinina; PYY, péptido tirosina tirosina; VMH, hipotálamo ventromedial; VTA, área
CPu, caudado putamen; DMH, hipotálamo dorsomedial; DMV, núcleo motor tegmentaria ventral; Y1R, receptor del neuropéptido Y tipo 1.
dorsal del vago; FGF21, factor de crecimiento de fibroblastos 21; GIP, dependiente de glucosa

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Reseñas

Tabla 1 | Historia de los medicamentos para bajar de peso.

Fármaco (dosis completa empresa Aprobación Pérdida de peso efectos secundarios árbitros

y administración) (placebo/fármaco)

Desacoplador mitocondrial

DNP No hay datos para el 34

Universidad de Stanford 1933-1938 (EE. UU.) Hipertermia, taquicardia, fiebre,
tratamiento controlado ÿ52 semanas
taquipnea, muerte

simpaticomimético

Dietilpropión/afepramona merrell nacional 1959-presente (EE. UU.) Sin tratamiento Náuseas, estreñimiento, insomnio, dolor
34

Droga controlado ÿ52 semanas de cabeza, tensión e irritación, convulsiones

34
metanfetamina Laboratorios Abbott 1947-1979 (EE. UU.) Alto riesgo de abuso y adicción

fenmetrazina 34
Ciba-Geigy Corp 1956-presente (EE. UU.) Náuseas, diarrea, boca seca

Fendimetrazina 34
Carnick Laboratories 1959–present (USA) Náuseas, diarrea, boca seca

Fenilpropanolamina Thompson Medical 1960–2000 (EE. UU.) Accidente cerebrovascular hemorrágico

ÿ2,8 %/ÿ5,4 % 285

Fenfluramina y dexfenfluramina Wyeth Ayerst 1973–1997 (EE. UU.) Insuficiencia valvular cardíaca e
hipertensión pulmonar

Riemser Pharma ÿ2,4 %/ÿ6,6 % a 9,9 % 32

Catina (nor-pseudoefedrina) (53,3 mg, OD, 1975-presente (UE, solo Taquicardia, aumento de la presión
oral) para uso a corto plazo) (dependiente de la dosis, arterial, inquietud, trastornos del sueño,
uso a corto plazo únicamente) depresión
154
Sibutramina (10 mg, OD) Laboratorios Abbott 1997–2010 (EE. UU., UE) +0,7 %/ÿ1,7 % Infarto de miocardio no fatal y accidente
cerebrovascular (en personas con ECV
preexistente)

ÿ1,7 %/ÿ6,6 % a ÿ7,4 % 286

Fentermina (15–30 mg, OD, oral) Teva 1959-presente (EE. UU., Palpitaciones, presión arterial elevada
productos farmaceuticos solo para uso a corto plazo) (dependiente de la dosis)

polifarmacia

pastillas arcoiris Clark & Clark y otros 1961-1968 (EE. UU.) Sin tratamiento Insomnio, palpitaciones, ansiedad,
287

controlado ÿ52 semanas aumento de la frecuencia cardíaca y de la

presión arterial, muerte

bloqueador del receptor CB1

Sanofi SA ÿ1,6 %/ÿ6,4 % 288

Rimonabant (20 mg, una vez al día) 2006-2009 (UE) Depresión, ideación suicida

Inhibidor de la lipasa pancreática

Roche ÿ6,1 %/ÿ10,2 % 289

Orlistat (120 mg TIEMPO, oral) 1999-presente (EE. UU., Lesión hepática, síntomas
productos farmaceuticos UE) gastrointestinales

Agonista de serotonina 5-HT2C

Lorcaserina (10 mg, BID, oral) Arena 2012-2020 (EE. UU.) ÿ2,2 %/ÿ5,8 % Depresión, ideación suicida,
sesenta y cinco

productos farmaceuticos, palpitaciones, síntomas gastrointestinales,

Eisai mayor riesgo de cáncer

Simpaticomimético/ anticonvulsivo

Viviendo ÿ1,2 %/ÿ7,8 % a 9,3 % 290,291

Fentermina/topiramato ER (con titulación) 2012-presente (EE. UU.) Depresión, ideación suicida, eventos
(15 mg/92 mg, OD, oral) (dependiente de la dosis) cardiovasculares, pérdida de memoria,
defectos de nacimiento

Antagonista de los receptores opioides/ inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina

ÿ1,3 %/ÿ5,0 % a ÿ6,1 % 292

Naltrexona SR/bupropión SR (con titulación) Orexigen 2014-presente Convulsiones, palpitaciones, elevaciones
(32 mg/360 mg, BID, oral) Terapéutica Inc. (EE. UU., EE. UU.) (dependiente de la dosis) transitorias de la presión arterial

Agonistas de GLP1R

Novo Nordisk ÿ2,6 %/ÿ8 % 176

Liraglutida (con titulación) (3,0 mg, OD, 2014-presente Náuseas/vómitos, diarrea,
inyección subcutánea) (EE. UU., EE. UU.) estreñimiento, pancreatitis, cálculos
biliares

Novo Nordisk ÿ2,4 %/ÿ14,9 % 38

Semaglutida (2,4 mg, una vez por semana, 2021 (EE. UU.) Náuseas/vómitos, diarrea, estreñimiento
inyección subcutánea)

BID, dos veces al día; CB1, receptor cannabinoide 1; ECV, enfermedad cardiovascular; DNP, 2,4-dinitrofenol; ER, liberación prolongada; GLP1R, receptor del péptido 1 similar
al glucagón; RS, liberación sostenida; TID, tres veces al día; OD, una vez al día.

función modulando la acción serotoninérgica, noradrenérgica ciertos AOM aumentan el gasto de energía al inducir la
o dopaminérgica. Estos AOM bloquean la recaptación de termogénesis o la lipólisis a través de acciones en sitios
catecolaminas o estimulan directamente los receptores de periféricos o centrales34. Los agentes simpaticomiméticos,
saciedad en el hipotálamo y el sistema límbico34. Además, como la fentermina, actúan en el SNC, donde aumentan

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Reseñas

un 0 b 0

–4

–8 –10

–12 roedores
DIO

-dieciséis –20
Pérdida
inicial)
valor
peso
(%
de
al

–20
corregida
placebo
Pérdida
peso
(%)
con
de

–24 –30

–28

–32 –40
0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis –16 –14 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0

Tiempo (meses) Pérdida de peso corregida con placebo en humanos (%)

dieta y ejercicio Semaglutida 1mg Natroxona/bupropión liraglutida

Natroxona/bupropión Semaglutida 2,4 mg Orlistat fentermina
Fentermina/topiramato Tirzepatida 5 mg Lorcaserin tirzepatida
Orlistat Tirzepatida 15mg sibutramina semaglutida
Liraglutida 3mg Cirugía bariátrica

Figura 3 | Pérdida de peso corporal por AoM en humanos y roedores. Pérdida de peso corporal lograda a través de cambios en el estilo
de vida, medicamentos contra la obesidad (AOM) actualmente aprobados y cirugía bariátrica (parte a) y correlación de la pérdida de peso
corporal inducida por fármacos en roedores y humanos (parte b). Los datos en el panel a se refieren a liraglutida 3 mg (ref. 176), orlistat289, naltrexona/
bupropión292, fentermina/topiramato291, semaglutida 1 mg (ref. 125), semaglutida 2,4 mg (ref. 38) y tirzepatida (5 y 15 mg)126. Los datos del
panel b se refieren a naltrexona/bupropión39,295, orlistat39,296, lorcaserina39,297, sibutramina154,298, liraglutida39,299, fentermina121,145,
semaglutida38,123 y tirzepatida122,127.

norepinefrina en la hendidura sináptica y estimulan directamente los demostrando una menor incidencia de eventos cardiovasculares adversos
receptores ÿ-adrenérgicos. El agente simpaticomimético fentermina se ha mayores en comparación con el mejor estándar de atención en el ensayo
combinado con topiramato, un inhibidor de la anhidrasa carbónica LEADER76. Las quejas más comunes en pacientes tratados con liraglutida
antiepiléptico que potencialmente afecta el metabolismo energético a subcutánea 1,8 mg son efectos secundarios gastrointestinales que incluyen
través de la modulación de la neurotransmisión GABAérgica72. Los náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento77. La semaglutida aprobada
simpaticomiméticos también pueden aumentar la termogénesis73, pero la más recientemente por la FDA en una dosis de 2,4 mg reduce el peso
estimulación de los receptores ÿ-adrenérgicos y ÿ-adrenérgicos también se corporal medio a ~15 % después de 68 semanas de tratamiento (en
asocia con la vasoconstricción y el aumento del tono simpático que puede relación con ~2,4 % en los controles con placebo)38. En general, el
provocar un aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. fármaco se tolera bien, aunque siguen prevaleciendo los efectos adversos
típicos relacionados con GLP1 (principalmente náuseas, diarrea, vómitos
A pesar de las fallas prominentes de los AOM (Cuadro 2), los y estreñimiento)38.
medicamentos aprobados más recientemente para el control de la obesidad
están disponibles para su uso además de las modificaciones del comportamiento.

En los Estados Unidos y Europa, orlistat, naltrexona/ Desafíos que enfrenta el desarrollo de AOM
se registran y promocionan bupropión, liraglutida 3 mg y, más Heterogeneidad de las cohortes de pacientes
recientemente, sema glutida 2,4 mg. Además, en los Estados Unidos, la La obesidad es una condición heterogénea constituida por una rara
fentermina/topiramato incluso está disponible para uso a largo plazo40. etiología monogenética49,78 y, más comúnmente, poligénica asociada con
causas neuroconductuales, endocrinas y metabólicas51,79–86 . Los
El bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina y factores de riesgo relacionados con la obesidad y/o loci de rasgos
norepinefrina. Aunque la naltrexona, un antagonista de los opioides, no cuantitativos se encuentran en casi todos los cromosomas87–90. Los
provoca pérdida de peso en monoterapia, bloquea los efectos inhibidores procesos epigenéticos aún pueden explicar los factores adicionales que
de los receptores opioides activados por la ÿ-endorfina liberada en el predisponen a la obesidad91–93.
hipotálamo, que estimula la alimentación. En combinación con bupropión, Una mayor disección científica de la heterogeneidad en los factores de
reduce la ingesta de alimentos74. Aunque la naltrexona/bupropión puede riesgo genéticos, epigenéticos y ambientales es de gran importancia ya
aumentar la presión arterial y, por lo tanto, no debe usarse en pacientes que estos pueden no solo explicar la variación en el IMC sino también
con hipertensión no controlada, no se encontró ninguna señal adversa de afectar la respuesta individual a ciertas farmacoterapias82,94.
aumento de eventos cardiovasculares en el análisis intermedio de un
ensayo de resultados cardiovasculares75. Se observan anormalidades cromosómicas raras en >10% de los

niños con obesidad severa51. La obesidad monogenética se observa en

En 2014, la liraglutida de 3 mg se convirtió en la primera AOM basada personas con mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican
en GLP1 que se introdujo en el mercado estadounidense para el tratamiento la leptina95–97, el receptor de leptina (LEPR)98, la proopiomelanocortina
de la obesidad en adultos, y en 2020 se aprobó para el control del peso en (POMC)99
adolescentes de 12 años o más con obesidad (ver Enlaces relacionados). y el receptor de melanocortina 4 (MC4R)50,100. Los factores de riesgo
Antes de esto (desde 2010), la liraglutida se usaba como inyección poligénicos más comunes para la obesidad incluyen mutaciones en el gen
subcutánea para el tratamiento de la DT2 en dosis diarias de hasta 1,8 mg, asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO) 101 y MC4R102.

www.nature.com/nrd

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Reseñas

Una caracterización metabólica y genética más completa en y la sensibilidad a los neuropéptidos anorexigénicos disminuye en
combinación con una etiología detallada de la enfermedad y la estas mismas áreas para constituir una doble defensa del peso
respuesta a diferentes mecanismos de acción de los fármacos corporal111–113 . Al mismo tiempo, la densidad y la fuerza de las
debería conducir a una mejora en la atención al paciente. Además, fibras del péptido relacionado con el agutí orexigénico (AgRP)/
esto también puede fomentar potencialmente la próxima generación neuropéptido Y (NPY) que se proyectan desde el núcleo arqueado
de AOM al avanzar en una comprensión más profunda de la (ARC) hacia los núcleos hipotalámicos paraventriculares aumentan
farmacología molecular de la regulación del peso corporal. Queda en respuesta al ayuno prolongado. Esta remodelación de las
por determinar si uno, dos o más mecanismos en la acción del proyecciones ARCAgRP/NPY se correlaciona con una mayor
fármaco tendrán éxito en el tratamiento de la mayoría de los activación de las neuronas del núcleo hipotalámico paraventricular
pacientes con obesidad, o si se requerirá una personalización con el objetivo de restaurar la ingesta de alimentos114. Otro
mucho más diversa para abordar de manera óptima la pandemia obstáculo en la farmacología de la pérdida de peso es que la
de obesidad. elevación persistente de las señales de adiposidad, como la leptina
y la insulina, da como resultado la desensibilización, lo que
Consideraciones neuroendocrinas conduce a una capacidad de respuesta alterada de este sistema
Varios factores endocrinos derivados de la periferia regulan la homeostático115–117 . Un hallazgo sorprendente que respalda
ingesta de alimentos al actuar conjuntamente sobre neurocircuitos esta perspectiva es que la suplementación con leptina muestra
definidos en el hipotálamo y otras regiones del cerebro103–106 una eficacia notable para reducir el peso corporal en personas con
(Cuadro 1; Fig. 2). Aunque este sistema estrictamente controlado deficiencia congénita de leptina96,118,119, pero es en gran
es fundamental para la supervivencia, se ha convertido en un medida ineficaz en las formas poligenéticas más comunes de
obstáculo importante para lograr una reducción considerable del obesidad115–117.
peso corporal, ya que defiende progresivamente contra el balance
energético negativo y la desnutrición107–110. Uno de los Traducción de farmacología de animales a humanos
mecanismos subyacentes probablemente relevantes es una Efectos sobre el peso corporal. Varios estudios han demostrado
disminución en las señales de adiposidad periférica (leptina, una alta correlación entre roedores y humanos en las propiedades
insulina) después de la pérdida de peso, y el ayuno prolongado adelgazantes de fentermina/topiramato, sibutramina, rimonabant,
conduce a una mayor expresión y sensibilización a los topiramato, fentermina y orlistat120,121. Los metanálisis
confirmaron quela
neuropéptidos orexigénicos en el hipotálamo y el cerebro posterior. Simultáneamente, losexpresión
resultados
dede

Caja 2 | Fallas prominentes de AoM

Un ejemplo destacado de un medicamento prometedor contra la obesidad (OMA) que Enfermedad de Alzheimer. En un estudio de fase II, se informó que disminuyó el peso
terminó mal es el supresor del apetito fenfluramina. Recibió la aprobación de la corporal de forma dependiente de la dosis en un 4,4–10,4 %166,330. La tesofensina
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1996, pero se canceló también mejoró los niveles de colesterol LDL y triglicéridos, pero provocó un aumento
un año después debido a los efectos adversos. El estereoisómero d específico de la frecuencia cardíaca. Es difícil determinar el desarrollo actual del candidato a
(dexfenfluramina) se registró en EE. UU. en 1996 con el nombre de Redux, pero se fármaco ya que hay pocos informes revisados por pares y el patrocinador comercial ha
canceló solo un año después. Ambos fármacos estimulan la liberación de 5- cambiado más de una vez166.
hidroxitriptamina (5-HT; también conocida como serotonina) e inhiben su recaptación en Otro fracaso destacado de una AOM fue la sibutramina, un inhibidor
la hendidura sináptica. Se pretendía que la dexfenfluramina era más selectiva en la de la recaptación de norepinefrina y serotonina que reduce el apetito y promueve la
acción biológica, con menos efectos adversos que la fenfluramina. Varios ensayos termogénesis. La sibutramina fue aprobada por la FDA en 1997, pero se retiró
controlados aleatorios demostraron una pérdida de peso significativa con cualquiera de debido al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en una población de alto
los agentes, o en particular cuando se combinan con fentermina59,324–326. Sin riesgo para la que originalmente no estaba previsto el uso de sibutramina154. El
embargo, estos beneficios estuvieron acompañados de preocupaciones por la aumento de la actividad simpática aumenta la presión arterial y la frecuencia cardíaca,
enfermedad cardíaca valvular y la hipertensión pulmonar primaria (HPP). Un metanálisis por lo que la sibutramina estaba contraindicada en pacientes con antecedentes de
de estudios observacionales informó que uno de cada ocho pacientes tratados durante enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca, taquicardia, enfermedad
más de 90 días con fenfluramina presentó insuficiencia valvular327. Estos eventos arterial periférica oclusiva, arritmia, enfermedad cerebrovascular o hipertensión
adversos se relacionaron mecánicamente con la estimulación directa de 5-HT2B inadecuadamente controlada.
receptores en las células intersticiales de las válvulas mitral y aórtica y fueron Para abordar el potencial de eventos cardiovasculares adversos, se inició el ensayo
similares a las observaciones en pacientes con tumores carcinoides o exposición SCOUT para determinar los resultados cardiovasculares a largo plazo en una
excesiva al cornezuelo de centeno. El uso de dexfenfluramina y fenfluramina también población de alto riesgo. Más de 10.000 pacientes con sobrepeso u obesidad,
se asoció con un mayor riesgo de HPP150–152,328,329. combinados con enfermedad cardiovascular preexistente (CVD) y/o diabetes tipo 2
La lorcaserina es un agonista del receptor 5-HT2C con una afinidad muy reducida (T2D), fueron tratados con el objetivo de reducir el resultado primario compuesto de
por otros receptores serotoninérgicos. La selectividad mejorada para el 5-HT2C infarto de miocardio no fatal, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular y
receptor fue diseñado para mejorar el perfil de seguridad en relación con la reanimación después de un paro cardíaco o muerte cardiovascular. De manera
fenfluramina menos selectiva para reducir el riesgo de HPP. Aunque la lorcaserina alarmante, la incidencia de infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no
es bien tolerada, no existen estudios de seguridad cardiovascular a largo plazo65. fatal fue significativamente mayor en pacientes tratados con sibutramina156,331,
El fármaco no debe administrarse con inhibidores de la monoaminooxidasa, aunque otros estudios sugirieron que la sibutramina es bastante segura en pacientes
inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de sin mayor riesgo de eventos cardiovasculares153,154,332 . Aunque las preocupaciones
serotonina-norepinefrina u otros fármacos serotoninérgicos40. En 2020, la FDA sobre la seguridad cardiovascular terminaron con el uso adicional de sibutramina,
solicitó el retiro de la lorcaserina debido a que los ensayos clínicos mostraron fenfluramina y fenilpropanolamina, surgió una lucha contra los efectos psicológicos
una mayor incidencia de cáncer (ver Enlaces relacionados). Sin embargo, al mismo adversos en otros lugares. Un ejemplo destacado aquí es el rimonabant, un antagonista
tiempo, la FDA aprobó la lorcaserina para el tratamiento de la epilepsia crónica grave del receptor endocannabinoide 1 (CB1) que ha demostrado disminuir el apetito, mejorar
en niños (síndrome de Dravet). A pesar de los desafíos inherentes a este enfoque la termogénesis y disminuir la lipogénesis de forma preclínica y en numerosos ensayos
específico, la tesofensina, que es un inhibidor multimodal de la recaptación de en humanos333. Tras los informes emergentes de ideación suicida y depresión grave,
norepinefrina, serotonina y dopamina, representa la búsqueda de mejores la FDA rechazó su registro en 2007 (ref. 334).
serotoninérgicos que se avanzó inicialmente para el tratamiento de

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Reseñas

incretina
los modelos animales predijeron los efectos humanos de la naltrexona/ todas las dosis probadas, redujeron la HbA1c, la glucosa en ayunas

Un péptido intestinal que

bupropión aprobada más recientemente39. La terapia basada en y el peso corporal con mayor eficacia en relación con una dosis de 1
estimula la liberación de incretina con péptidos como exendina 4, liraglutida, semaglutida y el mg de semaglutida125. Cabe destacar que 40 semanas de tratamiento
insulina. agonista dual GIP/GLP1 tirzepatida reduce el peso corporal en con tirzepatida redujeron la HbA1c <5,7 % en el 29-51 % de los
roedores122,123 y humanos38,53,124 . pacientes según la dosis, frente al 20 % en los pacientes tratados con
En general, con la excepción de semaglutida 2,4 mg (ref. 38), la semaglutida 1 mg. Se observó una pérdida de peso ÿ15% en el
pérdida de peso corporal media corregida con placebo que se puede 15-40% de los pacientes tratados con tirzepatida frente al 9% de los
lograr a través de la terapia con una OMA registrada reside en un pacientes tratados con semaglutida125.
rango relativamente estrecho de 3 a 7 % después de 6 a 12 meses Curiosamente, no todos los agentes adelgazantes mejoran la
de tratamiento , con una fracción finita de sujetos que supera la glucemia. En particular, los agonistas del factor de crecimiento de
pérdida de peso del 10 % y mucho menos del 15 % en relación con el placebo39,41
fibroblastos 21 (FGF21) han demostrado ser enigmáticos. Como
(Fig. 3). De especial mérito, semaglutida 2,4 mg y tirze patide (10 o clase, reducen poderosamente el peso corporal y mejoran el
15 mg una vez a la semana) han informado recientemente una metabolismo en estudios preclínicos. Como ejemplo de varios
pérdida de peso media >10 % en estudios clínicos de fase II y III de análogos de FGF21 probados clínicamente, el agonista específico de
sujetos sin diabetes38,53,124–127. La pérdida de peso es FGF21 PF-05231023 demostró mejoras en el peso corporal, el
considerablemente menor en pacientes con DT2, lo que indica que la metabolismo de los lípidos y la glucemia en roedores y primates no
resistencia a la insulina y la hiperglucemia crónica se correlacionan humanos133,134. Aunque hubo una mejora grande y muy significativa
con una menor eficacia de los agonistas de GLP1R35–38. en el metabolismo de los lípidos en humanos, PF-05231023 no logró
Sin embargo, mientras que los efectos de la pérdida de peso mejorar la glucosa en ningún grado apreciable134,135 . El efecto
generalmente se traducen de roedores a humanos, históricamente la sobre el peso corporal es menos seguro, pero considerablemente
eficacia máxima es de dos a cuatro veces menor en humanos que en menor de lo que se informó preclínicamente o, ciertamente, en
roedores (Fig. 3). Se puede argumentar que se espera una mayor comparación con la terapia basada en incretina. Estudios de mayor
pérdida de peso relativo en roedores, ya que los ratones poseen un duración, o incrementos adicionales en la dosis, pueden conducir a
mayor gasto energético específico de masa que los humanos, con una reducción de peso clínicamente significativa oa mejoras en el
una mayor contribución del tejido adiposo pardo a la tasa metabolismo de la glucosa del tipo que se observa de manera
metabólica128 . En consecuencia, los ratones pueden ser más prominente en ratones, pero esto aún no se ha demostrado. Sin
susceptibles a los medicamentos que afectan el gasto de energía. embargo, en este punto, sirve como un ejemplo notable en el que el
La alta tasa metabólica específica de masa requiere una ingesta perfil farmacológico observado en los estudios preclínicos ha resultado
calórica suficientemente alta para proteger contra un déficit crónico decepcionantemente diferente en los estudios clínicos.
en el balance energético. En consecuencia, es lógico que los ratones
puedan ingerir alimentos equivalentes a más del 10% de su peso
corporal en un solo día. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de la Aspectos de seguridad

ingesta de alimentos ofrece un mayor rango dinámico y un impacto La búsqueda de una mayor eficacia en los AOM de próxima
más inmediato en la pérdida de peso en roedores en comparación generación debe estar anclada inevitablemente por el desafío crítico
con los humanos. de la seguridad. Ya sea que se empleen mecanismos de acción bien
conocidos y más específicos, o que se persigan a través de agentes
Metabolismo de glucosa y lípidos. Una disminución del peso adyuvantes que hayan demostrado ser seguros de forma
corporal del 5 al 10 % puede proporcionar una mejora clínicamente independiente, el riesgo de toxicidad debe evaluarse completamente.
significativa de la HbA1c, la presión arterial, los triglicéridos séricos y Para superar este desafío, las estrategias de desarrollo de AOM
el colesterol HDL. Estas mejoras cardiometabólicas aumentan deben reflejar cada vez más la heterogeneidad de la condición
progresivamente con una mayor pérdida de peso129. humana, donde la diversidad es mucho mayor de lo que se puede
Se observa una disminución de la deposición de grasa abdominal y abarcar en los modelos animales. Los estudios iniciales de desarrollo
hepática con una mejora de la función de las células ÿ y la sensibilidad y registro de OMA están influenciados por consideraciones comerciales
a la insulina con grados modestos de pérdida de peso. Ciertos AOM y, como tales, las poblaciones específicas de pacientes, a menudo
también son capaces de mejorar directamente el control glucémico, las de mayor necesidad y riesgo, están subrepresentadas. Los
lo que proporciona un beneficio adicional para los resultados estudios clínicos que evalúan diferentes fármacos candidatos suelen
cardiometabólicos. En particular, los agonistas de GLP1R y GIPR ser más parecidos que diferentes y están dirigidos a grandes
mejoran la glucemia a través de su capacidad para mejorar la poblaciones de pacientes de gravedad común, normalmente personas
secreción de insulina130 y al inhibir el vaciamiento gástrico para de mediana edad con un peso corporal cercano o ligeramente superior
retardar la entrada de glucosa a la circulación general131. a 100 kg.
En un metanálisis a gran escala que comprendió a 29 018 Sin duda, los pacientes con obesidad extrema, los pacientes con
participantes, se demostró una mejoría de baja a moderada en el múltiples comorbilidades y aquellos de menor edad que se enfrentan
metabolismo de la glucosa después de 1 año de tratamiento con a una lucha de por vida con el exceso de peso corporal requieren una
orlistat, naltrexona/bupropión, fentermina/ atención especial. En estos casos, la importancia de la seguridad es
topiramato y liraglutida132. Todos estos medicamentos también primordial y, sin embargo, la necesidad de eficacia es igualmente
mejoraron el colesterol LDL de bajo a moderado y, a excepción de realzada. Ciertos AOM inadecuados para la población más amplia
orlistat, aumentaron el colesterol HDL132. con obesidad aún podrían ser prometedores en circunstancias
Un reciente estudio de fase II de 26 semanas controlado con placebo especiales y cuando un especialista los administre y controle
de tirzepatida mejoró drásticamente la HbA1c, la glucosa en sangre cuidadosamente. A modo de ejemplo, la terapia con leptina en
en ayunas y los triglicéridos con una eficacia superior en relación con pacientes con deficiencia congénita o con setmelanotida en pacientes
el tratamiento con el agonista selectivo de GLP1R dulaglutida124. En deficientes en POMC es altamente efectiva82,117,136, pero
ensayos clínicos de fase III, tirzepatida, en actualmente de poca (leptina) o

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Reseñas

valor incierto (setmelanotide) en otras formas más comunes de infarto de miocardio, particularmente en pacientes con CVD142,153–
obesidad115,116,137,138. En cualquier caso de farmacoterapia 155 (ver Cuadro 2). La sibutramina se ha asociado con aumento
para la pérdida de peso, la prioridad inicial debe ser lograr la de la frecuencia del pulso156, presión arterial157–160 y arritmia
reducción máxima de peso de manera segura, seguida de una cardíaca154,159. Se informó una mejoría en la presión arterial en
terapia sostenida con AOM y cambios en el estilo de vida que un metanálisis de naltrexona/
pueden requerir menos supervisión para mantener el peso corporal bupropión y orlistat, con mayores efectos beneficiosos
reducido. Tal enfoque tiene como objetivo reducir los riesgos de la cardiovasculares reportados para fentermina/topiramato132.
terapia intensificada mediante la migración programada a formas Mejor aún, se ha documentado que la liraglutida (1,8 mg una vez
de terapia menos enérgicas. El uso agresivo de la terapia con al día)76 y la semaglutida inyectable de 1 mg (ref. 161) mejoran
glucocorticoides en enfermedades inflamatorias graves seguido de los resultados cardiovasculares en pacientes con DM2, en
la reducción de la dosis parece un ejemplo adecuado, donde el particular con menores tasas de muerte cardiovascular, infarto de
manejo cuidadoso del paciente y los medicamentos específicos miocardio no fatal y muerte no fatal. carrera.
pueden proporcionar eficacia y seguridad de manera adecuada139. Una pregunta importante es por qué tantos agentes diseñados
Cada paciente manejado por un cuidador informado podría para disminuir la ingesta de alimentos finalmente fallaron en los
progresar a través de un programa de diferentes medicamentos ensayos clínicos debido a una seguridad cardiovascular insuficiente.
en combinación con la modificación del estilo de vida para Las respuestas más comunes incluyen diferencias relacionadas
finalmente lograr un resultado óptimo. con las especies y la falta de modelos preclínicos que predigan de
La mayoría de las muertes relacionadas con la obesidad se manera confiable la seguridad cardiovascular humana. Aunque
deben a ECV1,140, por lo que la mejora de la salud cardiovascular los roedores y otros animales son una herramienta esencial para
constituye un objetivo principal de las terapias de pérdida de peso. estudiar los efectos de los fármacos sobre el peso corporal y el
Aunque el riesgo de un evento cardiovascular adverso importante control de la glucosa162, son relativamente resistentes a los
es generalmente más bajo en individuos delgados en relación con efectos adversos de los fármacos relacionados con los sistemas
los individuos obesos4el,peso
la forma
corporal
en que
puede
la farmacoterapia
generar resultados
reduce cardiovascular y pulmonar, lo que los hace menos capaces de
significativamente diferentes, con una disminución o un predecir la seguridad cardiovascular humana. Hasta la fecha, no
empeoramiento de la salud cardiovascular. El atractivo cosmético existen modelos animales que puedan predecir la HPP inducida
para reducir el peso corporal constituye un riesgo independiente por fármacos y la valvulopatía en humanos163. Además, es difícil
de abuso ya que los sujetos se esfuerzan por lograr reducciones capturar en animales por lo demás sanos y endogámicos la
más grandes y rápidas a pesar del potencial de efectos nocivos. heterogeneidad de sujetos que constituyen el uso humano. La
mayoría de los pacientes con obesidad son mayores, sufren de
Es importante destacar que no hay resultados de ensayos enfermedades cardiovasculares y asociadas, como la diabetes. Es
prospectivos de resultados cardiovasculares para pacientes con casi imposible capturar de forma preclínica el riesgo total del uso
obesidad sin comorbilidades cardiometabólicas significativas. El de AOM en una población de pacientes tan diversa. Se necesitan
ensayo SELECT, diseñado para evaluar la reducción de eventos ensayos de resultados cardiovasculares como el ensayo SELECT
cardiovasculares adversos mayores para OMA seleccionadas, para evaluar la seguridad cardiovascular y la posible reducción del
aclarará si enfocarse en la obesidad puede resultar en mejores riesgo cardiovascular en pacientes con obesidad pero sin factores
resultados cardiovasculares141. de riesgo cardiovascular importantes. Los factores destacados que
La liberación de norepinefrina inducida por anfetaminas puede colectivamente han contribuido al fracaso del fármaco debido a los
provocar un aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, efectos cardiovasculares adversos se han dado a conocer en tales
la contractilidad cardíaca, la velocidad de conducción y la estudios clínicos. La mayor conciencia ha llevado a un énfasis en
capacidad de excitación cardíaca mediante la unión a la vasculatura la farmacología cardiovascular y una demostración de resultados
y los receptores adrenérgicos cardíacos142. Las anfetaminas cardiovasculares favorables como parte del proceso de aprobación
también conllevan cierto riesgo de abuso debido a su acción sobre de AOM y una distribución más amplia.
el sistema de recompensa del cerebro. Los efectos cardiovasculares
derivados del abuso de anfetaminas pueden presentarse como
dolor torácico, taquicardia, disnea, hipertensión pulmonar primaria Nuevas y emergentes terapias para la obesidad
(HPP), arritmias, infarto agudo de miocardio e, incluso, paro A pesar de numerosas decepciones, varias dianas terapéuticas destacadas
cardíaco súbito142. Los temores de tal toxicidad llevaron a la han captado la atención de la comunidad científica34,164–166 (Tabla 2).
interrupción de la metanfetamina (desoxiefedrina) para reducir el Reflejan el estado del arte en la forma en que se han identificado nuevos
peso corporal en la década de 194034. La fentermina y el dietil candidatos a fármacos y se han avanzado al estudio en humanos. Se
propion fueron diseñados para retener la actividad anoréxica, pero iniciaron y avanzaron cuatro áreas objetivo (leptina, grelina, desacopladores
con efectos muy reducidos sobre el sistema de recompensa mitocondriales y factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15)) con
cardiovascular y cerebral143. Varios estudios clínicos informan la la obesidad como principal propósito terapéutico (Tabla 2). Por el contrario,
ausencia de efectos adversos importantes de la fentermina144,145 la investigación relacionada con las incretinas y, más notablemente, GLP1,
o el dietilpropión146–149 sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
así como con la amilina, se centró principalmente en la diabetes que
No obstante, se han informado casos raros de HPP y/o enfermedad evolucionó a través de observaciones empíricas concurrentes de reducción
cardíaca valvular y, por lo tanto, su uso está contraindicado en de peso corporal. Sin embargo, la maduración de la biología de las
pacientes hipertensos o con riesgo elevado de CVD (ver Enlaces incretinas ha dado lugar a candidatos de OMA de fase tardía que activan
relacionados). potentemente GLP1R y/o GIPR para establecer un nuevo punto de
La distribución de fenfluramina y dexfenfluramina se interrumpió referencia mucho más elevado para el rendimiento. Estos temas se tratan
en 1997 debido al riesgo de HPP y enfermedad valvular en las siguientes subsecciones.
cardíaca150–152 , mientras que la sibutramina se retiró debido al
mayor riesgo de accidente cerebrovascular y enfermedad no mortal.

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Reseñas

Tabla 2 | Medicamentos para bajar de peso en desarrollo clínico.

Agente empresa Etapa de indicación ClinicalTrials.gov iD/

desarrollo ref.a

Agonistas duales de GLP1/ glucagón

Cotadutida (MEDI0382) AstraZeneca Fase II DT2, EHNA NCT04019561

NCT03235050

BI 456906 Boehringer Ingelheim Fase II Obesidad, DT2 NCT04153929

Efinopegdutida (LAPSGLP/GCG) Hanmi Pharmaceutical Fase II EHNA NCT03486392

OXM Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

Agonistas duales GIP/ GLP1

tirzepatida Eli Lilly Fase III Obesidad, DT2 NCT04657003

GIP/GLP péptido I Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

péptido II de GIP/GLP Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

NN9709 Novo Nordisk Interrumpido Obesidad, T2D Ver enlaces relacionados

Triagonistas GIP/ GLP1/ glucagón

HM15211 (LAPStriple agonista) farmacéutica hanmi Fase II EHNA NCT04505436

triagonista de GGG Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

NN9423 Novo Nordisk Interrumpido Obesidad, T2D Ver enlaces relacionados

agonistas de GIPR

Agonista de GIPR de acción prolongada Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

ZP 6590 Zelanda Farmacéutica preclínico Obesidad Ver enlaces relacionados

Agonistas de GLP1R

Efpeglenatida ( análogo LAPSExd4) Hanmi Pharmaceutical Fase III DT2 NCT03353350

NCT03496298

Rybelso Novo Nordisk Fase III Obesidad NCT03919929

Danulipron (PF-06882961) Pfizer Fase II Obesidad, DT2 NCT04707313

NCT03985293

GLPR-NPA Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

PF-07081532 Pfizer Fase I DT2 NCT04305587

Análogo de glucagón

HM15136 (LAPSAnálogo de glucagón) Hanmi Pharmaceutical Fase I Obesidad Ver enlaces relacionados

Sensibilizantes de leptina

Withaferina A Académico, Fase I Obesidad, DT2 293

no comercial

Celastrol Académico, preclínico Obesidad, DT2 294

no comercial

leptina/amilina Productos farmacéuticos de amilina Interrumpido Obesidad, T2D Ver enlaces relacionados

Agonistas Y2R

analógico PYY Eli Lilly Fase I DT2 Ver enlaces relacionados

NN9748 (NN9747) Novo Nordisk Fase I Obesidad, DT2 NCT03574584

NNC0165-1875 + semaglutida Novo Nordisk Fase II Obesidad, DT2 NCT04969939

Agonistas duales de amilina/ calcitonina

KBP-089 Biociencias nórdicas Fase I DT2 NCT03907202

KBP-042 Biociencias nórdicas DT2 descontinuado NCT03230786

Davalintide Productos farmacéuticos de amilina Interrumpido Obesidad, T2D Ver enlaces relacionados

Análogos de amilina

cagrilintida Novo Nordisk Fase II Obesidad, DT2 NCT04940078

NCT04982575

ZP 8396 Zelanda Farmacéutica preclínico Obesidad Ver enlaces relacionados

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Reseñas

Cuadro 2 (continuación) | Medicamentos para bajar de peso en desarrollo clínico.

Agente empresa Etapa de indicación ClinicalTrials.gov iD/

desarrollo ref.a

Fármacos dirigidos a la vía de la grelina

CYT009-GhrQb Biotecnología de citos Fase I Obesidad Ver enlaces relacionados

Nox-B11 Farmacia Noxxon preclínico Obesidad Ver enlaces relacionados

AZP-531 Millendo Therapeutics SAS Descontinuado Hiperfagia en NCT03790865

pacientes con
Prader–
síndrome de willi

Desacoplador mitocondrial
BAM15 Biociencias continuas preclínico Obesidad, EHNA Ver Enlaces relacionados

Otros supresores del apetito

GDF15 (LA-GFD15) Novo Nordisk Fase I Obesidad Ver enlaces relacionados

LY-3463251 (agonista de GDF15) lirio Fase I DT2, obesidad NCT03764774

JNJ-9090/CIN-109 (agonista de Jansenn/CinFina Pharma Fase I Obesidad N/A

GDF15)
GDF15, factor de diferenciación de crecimiento 15; GIP, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP1, péptido 1 similar al
glucagón; GLP1R, receptor de GLP1; NA, no aplicable; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; OXM, oxintomodulina; PYY, péptido tirosina
tirosina; DT2, diabetes tipo 2; Y2R, receptor de neuropéptido Y tipo 2. a Consulte Enlaces relacionados para obtener más información.

Terapia basada en incretina logrando resultados similares en sujetos de control. La reducción del
Candidatos a fármacos relacionados con GLP1. Los avances en la peso corporal se asoció con mejoras en la sensibilidad a la insulina,
biología de las incretinas en las últimas décadas han dado como los lípidos circulantes y la presión arterial, pero con un aumento de la
resultado una familia de agonistas de GLP1R registrados167. Su frecuencia cardíaca media de 2,4 lpm.
desarrollo se desencadenó en parte por el éxito de los inhibidores La capacidad de la liraglutida para reducir el peso corporal es
orales de DPP4 que elevan indirectamente las concentraciones competitiva en magnitud con respecto a otras OMA orales convencionales165 .
circulantes de GLP1 y GIP endógenos para mejorar el control glucémico Estos resultados establecieron que el agonismo de GLP1R podría
sin riesgo de hipoglucemia168–174. La administración parenteral de usarse para mejorar el metabolismo y reducir moderadamente el peso
parálogos de hormonas bioactivas y análogos sintéticos aumentó las corporal en pacientes con obesidad al tiempo que reduce el riesgo
concentraciones circulantes del fármaco, lo que resultó en un mejor cardiovascular, basándose en el éxito previamente demostrado en la
control glucémico y una mayor apreciación de las propiedades mejora de los resultados cardiovasculares en el tratamiento crónico de
inherentes del agonismo GLP1R para reducir el peso corporal. la diabetes tipo 2 (refs76,177). Si la liraglutida también mejora los
resultados cardiovasculares en la obesidad sin T2D merece una
La magnitud de la reducción de peso en los estudios clínicos aclaración. Además, quedan dudas sobre si el grado de pérdida de
iniciales que emplearon agonistas de GLP1R fue modesta y en gran peso justifica el costo financiero del fármaco y sobre los obstáculos
parte consistente con la observada previamente con otras hormonas asociados con lograr el cumplimiento de una inyección diaria crónica.
intestinales175. Los informes farmacológicos se asociaron con efectos
profundos sobre la motilidad gastrointestinal que complicaron la
evaluación de cuánto de la reducción de peso estaba en función de los La semaglutida de 2,4 mg, una dosis mucho más alta que la
efectos gastrointestinales locales adversos que sirvieron para minimizar registrada para el tratamiento de la diabetes tipo 2, obtuvo la aprobación
el apetito. El surgimiento de análogos de péptidos que extendieron y en junio de 2021 para el control crónico del peso en adultos con
aplanaron la farmacocinética junto con titulaciones de dosis que obesidad o sobrepeso. En un estudio de fase II de 1 año que empleó
redujeron la frecuencia de efectos gastrointestinales adversos, dosis diarias ~10 % de las dosis altas de liraglutida, la pérdida de peso
permitieron colectivamente un tratamiento más sostenido e intenso que corporal se duplicó aproximadamente53. La dosificación diaria logró
solidificó los efectos metabólicos y de reducción de peso del agonismo una pérdida de peso >15 % en la mitad de los participantes del estudio,
de GLP1R. El mecanismo de acción específico es multifactorial, con mientras que un tercio experimentó una reducción de más del 20 %.
mejoras intestinales, cerebrales y sistémicas en la sensibilidad a la En un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con sobrepeso
insulina, cada una de las cuales contribuye con una fracción finita a la sin diabetes, el tratamiento una vez a la semana con semaglutida 2,4
eficacia total123 (Fig. 4). mg redujo el peso corporal después de 68 semanas de tratamiento en
un ÿ14,9 % frente a un ÿ2,4 % en los controles tratados con placebo38.
A finales de 2014, la liraglutida de 3 mg se convirtió en el primer En pacientes con diabetes y obesidad, la semaglutida redujo el peso
agonista de GLP1R aprobado para el tratamiento de la obesidad, corporal en un -9,6 % en comparación con un -3,4 % en los controles
aproximadamente el doble de la dosis más alta empleada en el con placebo35. Estos resultados transformadores, particularmente en
tratamiento de la DT2. Después de 1 año de tratamiento, se notificó los pacientes con obesidad sin diabetes, establecen un nuevo punto de
una disminución media del 8 % del peso corporal en los sujetos tratados referencia para la eficacia y la FDA aprobó recientemente semaglutide
con liraglutida en relación con el 2,6 % en los controles tratados con 2.4 mg para el tratamiento de la obesidad como complemento de la
vehículo176, con aproximadamente dos tercios de los pacientes restricción calórica y el aumento de la actividad física (ver Enlaces
tratados con liraglutida logrando una reducción del peso corporal >5 % relacionados). No hace mucho tiempo, se pensaba que no era posible
y un tercio experimentando > 10%. Esto se compara favorablemente lograr este grado de pérdida de peso de manera segura,
con 27% y 11%, respectivamente,

OPINIONES DE LA NATURALEZA | Descubrimiento de medicamento

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Reseñas

GLP1

Páncreas
ÿ Secreción de insulina
Hígado Intestino Cerebro Músculo ÿ Síntesis de insulina
ÿ Gluconeogénesis ÿ ÿ Vaciado gástrico ÿ Ingesta de alimentos ÿ Sensibilidad a la insulina ÿ Secreción de glucagón
Esteatosis ÿ Gastrointestinales ÿ Comportamiento de recompensa ÿ Captación de glucosa ÿ Apoptosis
motilidad ÿ Palatabilidad ÿ Supervivencia de células ÿ

Figura 4 | regulación del peso corporal y el metabolismo de la glucosa por el agonismo de gLP1r. El agonismo del receptor del péptido 1
similar al glucagón (GLP1R) ejerce efectos tanto directos como indirectos sobre el metabolismo de la energía y la glucosa en órganos periféricos
clave, así como en el cerebro.

y la administración semanal de semaglutida 2,4 mg es una virtud equilibrio a través de mucho más que una sola hormona.
destacable frente a liraglutida 3 mg, al igual que se demostró en el El avance más notable en esa dirección ha sido el descubrimiento
tratamiento de la DT2 frente a liraglutida 1,8 mg. de poliagonistas que se dirigen simultáneamente a los receptores
Queda por demostrar si finalmente se puede lograr una reducción GLP1, GIP y/o glucagón188,189.
de peso comparable mediante la administración de la forma oral Múltiples fármacos candidatos han avanzado al desarrollo clínico
de semaglutida recientemente introducida178. (Tabla 2). Los enfoques más destacados pertenecen a la
Varios otros agonistas de GLP1R peptídicos y de molécula combinación unimolecular de GIP y/o agonismo del receptor de
pequeña se encuentran actualmente en desarrollo clínico, incluidas glucagón (GcgR) con agonismo GLP1R complementario altamente
formulaciones diseñadas para administración oral. Otro agonista potente. Los agonistas de GIPR, una vez que se integraron
oral de GLP1R (GLPR-NPA) se encuentra actualmente en ensayos químicamente con el agonismo de GLP1R, demostraron beneficios
clínicos de fase II en Eli Lilly (Tabla 2) (ver Enlaces relacionados). metabólicos y redujeron el peso corporal en ratones en comparación
con los agonistas de GLP1R farmacocinéticamente
Candidatos a fármacos relacionados con GIP. El compromiso compatibles122,189 . Hay múltiples razones por las que el
del agonismo de GIPR para el tratamiento de la obesidad y la DT2 agonismo de GIP podría proporcionar beneficios metabólicos
se considera con notable escepticismo, ya que el efecto complementarios a la terapia con GLP1, además de reducir el peso
insulinotrópico de GIP disminuye en pacientes con DT2179. corporal y la ingesta de alimentos a través de mecanismos
Además, evidencia preclínica apreciable indica que el antagonismo independientes de GLP1R184,185. GIP bloquea los efectos
de GIPR puede mejorar el metabolismo de la glucosa y la energía eméticos del agonismo de GLP1R en las musarañas almizcleras190
sistémica180–183, posiblemente a través de la mejora de la y se ha informado que la casi normalización de la glucosa en
sensibilidad central a la leptina180. Sin embargo, de acción prolongadasangre
(acyl) restaura el efecto insulinotrópico de GIP en pacientes con
Los agonistas de GIPR disminuyen el peso corporal en ratones T2D191. Además, el agonismo de GIP mejora la capacidad de
obesos de tipo salvaje y GLP1R knockout184,185 y GIP afecta el almacenamiento de los adipocitos para protegerlos del derrame de
peso corporal a través de la señalización a través de GIPR en el SNC. lípidos de los adipocitos y la deposición ectópica de lípidos192. No
De acuerdo con esta idea, GIPR se expresa en las neuronas del obstante, como se discutió en la subsección anterior, el uso de
hipotálamo y el rombencéfalo186,187 y la activación de las células agonistas de GIPR para el tratamiento de la obesidad y la T2D es controvertido.
GIPR hipotalámicas mediada por DREADD reduce la ingesta de Es importante destacar que se informaron los resultados de
alimentos186. De acuerdo con esto, la administración central única la fase II para dos coagonistas GIPR/GLP1R unimoleculares de
de un acil-GIP graso disminuye el peso corporal y la ingesta de acción prolongada. El primero, NN9709 (anteriormente MAR709 y
alimentos en ratones DIO y aumenta la actividad neuronal de cFOS RG7697) (Tabla 2), es adecuado para inyección subcutánea una
en el hipotálamo185. Cuando se administra por vía periférica, el vez al día y demuestra una alta potencia equilibrada en GLP1R y
acil-GIP graso reduce el peso corporal y la ingesta de alimentos en GIPR193 humanos. NN9709 redujo la glucosa en sangre, el peso
ratones obesos de tipo salvaje y GLP1R knockout, pero muestra corporal y el colesterol total en un estudio de fase II de 12 semanas
una pérdida de peso embotada en ratones con deficiencia de GIPR de DT2 en comparación con el placebo193.
en el SNC185. En resumen, se ha demostrado que los agonistas Sin embargo, la mejora en el peso corporal no fue estadísticamente
de GIPR de acción prolongada disminuyen el peso corporal y diferente en relación con la liraglutida ajustada a la dosis.
mejoran el manejo de la glucosa en una serie de estudios El desarrollo de este coagonista específico se interrumpió en
preclínicos184,185 y un agonista de GIPR de acción prolongada 2020 dada la eficacia de semaglutida 2,4 mg en ensayos clínicos
se encuentra en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de T2D (de
Tabla
fase 2III) (ver Enlaces relacionados). Más recientemente, en
(ver Enlaces relacionados). ratones con deleción de GIPR en el SNC, se demostró que
MAR709 pierde su capacidad superior para reducir el peso corporal
Poliagonistas a base de incretina. Simultáneamente a la y la ingesta de alimentos en relación con un GLP1
optimización estructural de los monoagonistas selectivos de farmacocinéticamente compatible (ref. 185). Esta observación
Poli-agonistas
Péptidos unimoleculares capaces GLP1R y GIPR, se ha investigado para aprovechar subraya la contribución del agonismo GIPR central al mecanismo
de actuar sobre múltiples receptores. farmacológicamente el hecho de que los organismos de los mamíferos de reducción
gobiernan de peso corporal de esta OMA.
la energía.

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Reseñas

La tirzepatida (anteriormente LY3298176) posee una potencia calcitonina de salmón con exendina 4 (ref. 206), GLP1 con PYY207,
relativa cinco veces mayor en GIPR humana en comparación con exenatida con CCK208 y liraglutida con setmelanotida209.
GLP1R y está diseñada para inyección subcutánea una vez a la
semana122. En un ensayo de fase II en pacientes con DM2, 26 El desarrollo adicional específico de los péptidos similares al
semanas de tratamiento con tirzepatida demostraron resultados glucagón se ha basado en el rendimiento mejorado demostrado para
dramáticamente superiores en relación con un agonista GLP1R los coagonistas de GLP1 con GIP o agonismo de glucagón. Estos
específico una vez por semana tanto en HbA1c como en la reducción resultados han promovido la integración de las tres actividades en un
del peso corporal194. Con las dosis más altas empleadas, el control triagonista de una sola molécula que incluye un agonismo equilibrado
de la glucosa fue inusualmente fuerte, con casi un tercio de los y completo en GLP1R, GIPR y GcgR. Tal tri-agonista se ha mostrado
pacientes alcanzando HbA1c <5,7 %, y la pérdida de peso en estos muy prometedor en las pruebas con animales y ha avanzado a los
pacientes con diabetes superó el 10 %. Colectivamente, estos estudios clínicos210,211 .
resultados han generado un gran interés en GIPR/ Se informa que la presencia de los componentes GLP1 y GIP dentro
coagonistas de GLP1R, al tiempo que profundiza el debate sobre la de la misma molécula minimiza de manera más efectiva el riesgo de
contribución directa e indirecta relativa del agonismo de hiperglucemia mediada por glucagón y, por lo tanto, permite una
GIPR192,195,196. En un ensayo reciente de fase III en pacientes dosificación más agresiva para lograr una reducción de peso adicional.
con DM2 de exceso de peso, la tirzepatida mostró una capacidad
superior para disminuir la HbA1c y el peso corporal en todas las dosis En 2015, se reveló el primer informe de reducciones superiores
probadas, en relación con el tratamiento con 1 mg de semaglutida en el peso corporal y el colesterol plasmático en ratones DIO en
(ref. 125). Cuarenta semanas de tratamiento con tirzepatida disminuyó HbA1c
comparación con placebo, un monoagonista de GLP1R y un
<5,7% en el 29-51% de los pacientes frente al 20% tratados con coagonista de GLP1R/GIPR correspondiente para un triagonista
semaglutida, y disminución del peso corporal ÿ15% en el 15-40% de específico210. La contribución de la actividad de cada receptor
los pacientes frente al 9% con semaglutida125. individual dentro del tri-agonista se identificó aún más a través de
Un ensayo posterior de fase III en pacientes con obesidad o pruebas en ratones knockout para receptores y con antagonismo
sobrepeso con diabetes confirmó que el tratamiento con tirzepatida químico selectivo en cada receptor. NN9423, un triagonista peptídico,
durante 40 semanas redujo de manera similar la HbA1c ha avanzado al estudio clínico, pero aún no se han informado los
<5,7 % en el 34-52 % de los pacientes y peso corporal reducido ÿ15 resultados.
% en el 13-27 % de los pacientes127. En concordancia con esto, en Los candidatos a fármacos adicionales incluyen una serie de
pacientes con DT2 que son insulinodependientes, 1 año de tratamiento triagonistas GLP1R/GIPR/GcgR unimoleculares acilados grasos (ver
con tirzepatida mejoró el control glucémico con mucha mayor eficacia Enlaces relacionados) y una fusión Fc183. El último de estos
en relación con el tratamiento comparativo con insulina (degludec)126. candidatos (HM15211) se encuentra actualmente en ensayos clínicos
Queda por determinar cómo se compara la semaglutida de 2,4 mg iniciales para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (Tabla 2).
aprobada más recientemente con la tirzepatida35–38. LY3437943 (GGG) es un triagonista de GIP/GcG/GLP1 apto para
dosificación una vez a la semana. En ensayos clínicos de fase I, 12
La coterapia del agonismo de GLP1R con agonistas de glucagón semanas de tratamiento en pacientes con DT2 revelaron una pérdida
(GcgR) está diseñada para emplear más de un único mecanismo en de peso sustancialmente mayor en relación con el tratamiento con
la reducción del peso corporal (supresión del apetito, termogénesis tirzepatida pero, lo que es más importante, igual eficacia glucémica212.
y lipólisis, respectivamente), mientras se minimiza el riesgo de
hiperglucemia186,197. Se informaron resultados clínicos para dos Leptina, sensibilizadores de leptina y agonistas de MC4
coagonistas de GLP1R/GcgR (cotadutide, anteriormente MEDI0382 El descubrimiento de la leptina en 1994 (ref. 47) forjó nuestra
y SAR425899). comprensión de cómo las hormonas periféricas envían señales al
Cada uno de ellos está palmitoilado, con acción de una vez al día cerebro para regular el equilibrio energético (Cuadro 1; Fig. 2). La
notablemente más potente en GLP1R en relación con GcgR. pérdida de leptina conduce a alteraciones metabólicas graves, que
En un estudio de fase IIb de 54 semanas en pacientes con sobrepeso incluyen hiperfagia extrema, lipodistrofia y amenorrea
y obesidad con DM2, la cotadutida redujo el peso corporal y el hipotalámica136,213. Varios estudios clínicos confirmaron la eficacia

contenido de grasa hepática y mejoró la tolerancia a la glucosa en de la leptina humana derivada del ADNr para el tratamiento de la
relación con el placebo198. La pérdida de peso media fue de ~5 %, amenorrea hipotalámica214,215 y la suplementación con leptina en
y el 15,5 % de los pacientes logró una pérdida de peso superior al 10 ratones ob/ob es suficiente para restaurar la fertilidad216. La
% en comparación con el 5,8 % que recibió 1,8 mg de liraglutida. metreleptina (Amylin Pharmaceuticals, ahora AstraZeneca) fue
SAR425899 completó ensayos de fase I en voluntarios sanos y aprobada por la FDA en 2014 y por la Agencia Europea de
pacientes con T2D199–201. Se informó una pérdida de peso corporal Medicamentos (EMA) en 2018 para el tratamiento de la lipodistrofia,
de ~7 % después de 4 semanas de tratamiento, con mejoras en la y la suplementación con leptina normaliza en gran medida las
tolerancia a la glucosa. Queda por determinar si los coagonistas alteraciones metabólicas y neuroendocrinas en humanos con leptina
GLP1R/GcgR unimoleculares adicionales con mayor actividad relativa congénita deficiencia95,118,136,217 y en pacientes con anorexia
de glucagón o una duración de acción más prolongada resultan más nerviosa218. Sin embargo, aunque la suplementación con leptina es
efectivos y suficientemente seguros para el uso crónico202. efectiva en individuos con deficiencia congénita de leptina, la hormona
muestra poca capacidad para reducir el peso corporal en condiciones
Dado el poder del enfoque, la terapia de agonismo múltiple se ha de obesidad poligenética común115,116,137,138. Además, a pesar
empleado repetidamente en el tratamiento preclínico de la obesidad, de no ser correlativo a una menor eficacia o seguridad, el desarrollo
típicamente, pero no exclusivamente, en combinación con alguna de anticuerpos frente a metreleptina constituye un obstáculo para su
forma de agonismo de GLP1. uso clínico219. Mientras que la leptina parece no ser prometedora
Co-terapias representativas incluyen leptina con pram lintide180–
182,203,204, leptina con exendina 4 o FGF21 (ref. 205),

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Reseñas

como terapia independiente para el tratamiento de la obesidad común, en la alimentación de neurocircuitos de recompensa233. Sin embargo,
su combinación con pramlintide (Amylin Pharmaceuticals) induce una la aplicación clínica de la amilina nativa en el tratamiento de la obesidad
mayor pérdida de peso corporal en personas con exceso de peso en se ha visto ensombrecida por agregados físicos relacionados con la
comparación con el tratamiento con cualquiera de los dos fármacos muerte de los islotes pancreáticos en humanos234, un hallazgo que no
solos181,220. La mejora de la capacidad de respuesta a la leptina se observó con la amilina de rata235. El potencial anorexigénico de la
también se ha confirmado de manera preclínica después de la coterapia amilina promovió el desarrollo de la pramlintida, un análogo sintético de
con exendina 4 (ref. 205), FGF21 (ref. 205) la amilina basado en ratas236.
o GLP1/glucagón221. Además, se ha demostrado que las moléculas La pramlintida está aprobada por la FDA para su uso en pacientes
pequeñas derivadas de plantas como celastrol222 y withaferin A223 con DT1 y DT2 que usan insulina a la hora de las comidas sola o en
reducen el peso corporal a través de la mejora de la sensibilidad a la combinación con un agente oral como metformina o una
leptina (Tabla 2). sulfonilurea165,237. Es importante destacar que los efectos de la
La leptina regula el metabolismo energético a través de la activación pramlintida en la reducción de la ingesta de alimentos y el peso corporal
de las neuronas POMC en el ARC mientras que, al mismo tiempo, inhibe no se limitan a los pacientes con alteración del metabolismo de la
las neuronas AgRP en la misma área (Cuadro 1; Fig. 2). Las neuronas glucosa233. Por lo tanto, otros análogos de amilina con farmacocinética
POMC se proyectan al núcleo paraventricular (PVN), donde inducen mejorada se están considerando como AOM. Los agonistas de la amilina
saciedad mediante la activación del cerebro MC4R. Aunque el cerebro parecen ser particularmente útiles para la pérdida de peso en combinación
MC4R es un objetivo reconocido para el tratamiento de la obesidad, el con otros agentes, como la leptina181,220 o los agonistas de los
desarrollo de agonistas de MC4R selectivos y seguros impone desafíos receptores de calcitonina238.
notables. Durante los últimos 30 años, se ha desarrollado una serie de Los subtipos de receptores de amilina humanos son complejos del
agonistas de MC4R que han demostrado disminuir el peso corporal y la receptor de calcitonina con proteínas modificadoras de la actividad del
ingesta de alimentos en animales DIO experimentales224. Sin embargo, receptor239. Recientemente, los agonistas de los receptores de
los agonistas de MC4R son propensos a estimular de forma cruzada los calcitonina y amilina de doble acción (DACRA) se han desarrollado
receptores MC1, MC3 y MC5 estructuralmente relacionados, que como AOM potenciales (Tabla 2). Se ha demostrado que varios DACRA
cumplen funciones importantes en varios procesos neuroendocrinos, (por ejemplo, davalintida (AC2307), KBP-088, KBP-089, KBP-042)
incluida la pigmentación del cabello y la piel, la homeostasis energética inducen la pérdida de peso en modelos animales de obesidad165,240–
y la diferenciación de eritrocitos. Además, la activación de MC4R puede 242. Además, un análogo de la amilina de acción prolongada, la
elevar la presión arterial y la frecuencia cardíaca mediante la activación cagrilintida, adecuado para el tratamiento una vez a la semana, completó
del sistema nervioso simpático e inducir la excitación sexual en los con éxito un ensayo de fase Ib (Tabla 2) y está progresando
hombres224,225. Los agonistas de MC4R que se probaron clínicamente favorablemente en estudios posteriores en combinación con semaglutida,
pero se suspendieron por pérdida de peso insuficiente o por los efectos lo que podría constituir una mayor eficacia crónica243.
adversos antes mencionados incluyen LY2112688 (Eli Lilly), MC4-
NN-0453 (Novo Nordisk), MK-0493 (Merck) y AZD2820 (AstraZeneca)224.
Por el contrario, setmelanotide es un agonista de MC4R estructuralmente Grelina

relacionado desarrollado por Rhythm Pharmaceuticals. A diferencia de Como una hormona peptídica secretada por células similares a x/a
los agonistas anteriores de MC4R, la setmelanotida no afectó la (células P/D1 en humanos) del fondo gástrico, la grelina actúa en los
frecuencia cardíaca ni la presión arterial en monos y humanos224,226,227. centros de alimentación hipotalámicos para estimular la ingesta de alimentos244
Este péptido exhibió una profunda pérdida de peso en humanos con (Figura 2). Independientemente de su efecto orexigénico, la grelina
deficiencia congénita de POMC228 o LEPR229 y fue bien tolerado sin promueve la adiposidad y eleva la glucosa en sangre a través de la
efectos adversos importantes en ensayos clínicos de fase III230. La FDA inhibición de la secreción de insulina245. Las estrategias previstas para
aprobó setmelanotida en noviembre de 2020 para el tratamiento de la aprovechar la biología de la grelina para el tratamiento potencial de la
obesidad en pacientes con deficiencia de POMC, PCSK1 o LEPR. Se obesidad incluyen la supresión de la hormona circulante activa y el
justifican estudios futuros para investigar si la setmelanotida puede antagonismo de la señalización en su receptor, el receptor del
disminuir el peso corporal en las formas poligenéticas de obesidad más secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR). Esto último se
comunes. Los estudios en pacientes con síndrome de Prader-Willi han puede lograr a través de antagonistas y agonistas inversos de GHSR,
demostrado que setmelanotida puede disminuir el peso corporal en como el péptido antimicrobiano 2 enriquecido en el hígado (LEAP2) o la
personas en las que la fuente principal de obesidad no se puede atribuir forma desacilo de la grelina (DAG).
directamente al sistema de melanocortina. El interés terapéutico ha sido estimulado por las observaciones en
roedores, donde la neutralización de la acil-grelina246, la inhibición de
la grelina O-aciltransferasa (GOAT) como enzima activadora de la
acilación de grasas247 o el antagonismo directo de GHSR248 han
demostrado disminuciones en el peso corporal y la ingesta de alimentos.

En pacientes con síndrome de Prader-Willi, los niveles circulantes

amilina de acil-grelina aumentan249 y el tratamiento de 14 días con un análogo
La amilina (también conocida como IAPP) es un péptido que se secreta de UAG (AZP-531) (Tabla 2)
conjuntamente con la insulina y reduce la ingesta de alimentos a través mejora del comportamiento alimentario, de la masa grasa corporal y de
del control central de las vías de saciedad231,232 (Cuadro 1; Fig. 2). la glucemia posprandial, sin ningún signo importante de intolerancia250.
La amilina activa receptores específicos, incluidos los del péptido No obstante, la grelina es un objetivo en disputa para el tratamiento de
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Aunque el principal la obesidad251,252, donde se informa que las concentraciones
efecto de la amilina en el metabolismo energético está mediado por el circulantes de acil-grelina son elevadas en individuos delgados y con
aumento de la saciedad, también se ha demostrado que la amilina afecta anorexia, y bajas en ciertas condiciones de obesidad.

el control hedónico de la alimentación, incluida una reducción

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Reseñas

Además, el exceso de grasa corporal está asociado con la falta el efecto depende de la concentración y, en dosis que no son
de respuesta de ghre lin. Esto está potencialmente mediado por tóxicas, el desacoplamiento mitocondrial puede proteger a las
un aumento de la obesidad asociado con LEAP2 que sirve para células contra la muerte262. En consecuencia, el desarrollo de
unirse competitivamente a GHSR e inhibir la señalización agentes de desacoplamiento más seguros y específicos de las
biológica253. mitocondrias adecuados para el uso humano podría resultar en un
Los enfoques para disminuir la acil-grelina incluyen una enfoque poderoso y diferenciado para el tratamiento de estas enfermedades263.
vacuna de péptido terapéutico que mejoró el aumento de peso Los estudios recientes que utilizan una formulación oral de DNP
corporal en roedores, curiosamente sin afectar la ingesta de de liberación controlada, llamada CRMP (protonóforo mitocondrial
alimentos. Se informó que la eficacia era específica de la unión de liberación controlada), es un intento destacado de lograr un
plasmática de la forma acilo de la grelina254. Cyto Biotechnology índice terapéutico mejorado. En ratas, se empleó CRMP para
desarrolló una vacuna de acción similar, CYT009-GhrQb (Tabla lograr un desacoplamiento mitocondrial hepático de bajo nivel que
2) . La vacuna avanzó a los primeros ensayos clínicos (fase I/II) revirtió la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina, la
en los que no mostró ningún efecto sobre el peso corporal o la esteatosis hepática y la diabetes264.
ingesta de alimentos255. Por otra parte, no se informaron efectos BAM15 ((2-fluorofenil){6-[(2-fluorofenil)
beneficiosos a largo plazo sobre el peso corporal o la ingesta de amino] (1,2,5-oxadiazolo [3,4e] pirazin-5-il)} amina)
alimentos cuando se probó un anticuerpo monoclonal antigrelina (Tabla 2) es un novedoso desacoplador de protonóforos específico
específico en ratones DIO en Amgen256. Un resultado comparable de mitocondrias que demuestra una potencia similar al DNP para
resultó en el uso de Spiegelmers antigrelina desarrollados en aumentar el gasto de energía265. BAM15 es un fármaco
NOXXON Pharma que solo mejoraron moderadamente el administrado por vía oral que puede aumentar la oxidación de
metabolismo en estudios preclínicos, sin efecto sobre la ingesta nutrientes y disminuir la masa grasa corporal sin alterar la ingesta
de alimentos después de 8 días de tratamiento246. de alimentos, la masa corporal magra, la temperatura corporal o
En resumen, las farmacoterapias dirigidas a la vía de la grelina los marcadores hematológicos de toxicidad. Se informó que los
hasta el momento aún no han revelado un candidato a la OMA ratones tratados con BAM15 eran resistentes al aumento de
clínicamente validado. Sin embargo, apuntar a la vía de la grelina peso265,266. BAM15 mejora la sensibilidad a la insulina en
justifica una mayor investigación, ya que la grelina sigue siendo la múltiples tejidos y mejora la respiración mitocondrial in vitro, mejora
única señal circulante conocida que aumenta el hambre y activa la acción de la insulina y estimula la absorción de nutrientes
de manera potente las neuronas AGRP hipotalámicas que impulsan mediante la activación sostenida de AMPK. Estos resultados
el apetito244. ilustran colectivamente que el desacoplamiento mitocondrial con
BAM15 tiene efectos sólidos contra la obesidad y la sensibilización
Desacopladores mitocondriales dirigidos a la insulina, sin comprometer la masa magra ni afectar la ingesta
Los tejidos más implicados en la termogénesis son el músculo de alimentos265,266 . Sin embargo, aún es demasiado pronto
esquelético y el tejido adiposo, sobre todo el tejido adiposo pardo. para decir con confianza si BAM15 u otro enfoque relacionado
La energía derivada de los sustratos de la dieta es capturada por proporcionará una seguridad terapéutica mucho mayor para el
el catabolismo mediado por TCA en las mitocondrias en asociación tratamiento de las comorbilidades relacionadas con la obesidad o
con una cadena de transporte de electrones que conduce a la el exceso de peso corporal en sí mismo.
síntesis de ATP257. UCP1, localizado en la membrana mitocondrial
interna de los adipocitos marrones y beige, cataliza el transporte GDF15
de protones a través de la membrana mitocondrial y, por lo tanto, La citocina inhibidora de macrófagos 1 (MIC1; también conocida
induce el desacoplamiento mitocondrial del consumo de oxígeno como GDF15) ha llamado la atención como diana para el
de la síntesis de ATP258,259. tratamiento de la obesidad267. GDF15 es un miembro divergente
Farmacológicamente, la actividad de UCP1 puede ser inducida de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-ÿ (TGFÿ)267.
por catecolaminas con la activación subsiguiente de los receptores Fisiológicamente, GDF15 se expresa en múltiples tejidos en una
ÿ3-adrenérgicos del tejido adiposo pardo257. La hormona tiroidea concentración baja, pero aumenta en respuesta o en asociación
(T3) es una entidad endógena con capacidad de desacoplamiento con lesiones tisulares, cáncer, enfermedades metabólicas,
mediada por varios mecanismos diferentes260. enfermedades cardiovasculares e inflamación267,268. También
La mejora en el desacoplamiento mitocondrial puede tener se ha propuesto que GDF15 actúa como una citocina
efectos beneficiosos para la salud. Los desacopladores antiinflamatoria en el corazón infartado269.
mitocondriales, como el 2,4-dinitrofenol (DNP), aumentan la La administración exógena de GDF15 derivado de rDNA y
ineficiencia mitocondrial, haciendo que el metabolismo y la análogos disminuye el peso corporal en ratones obesos inducidos
producción de ATP sean menos eficientes261. Aunque el DNP fue por dieta y primates no humanos, lo que sugiere un papel
bien recibido para el tratamiento de la obesidad en 1934 (ref. 55), homeostático en la homeostasis energética267,270. Recientemente,
más tarde se prohibió su uso terapéutico debido a los múltiples se demostró que GDF15 regula fisiológicamente la homeostasis
efectos adversos y numerosos informes de muertes asociadas al DNP261.
energética y el peso corporal, principalmente a través de la
No obstante, la sustancia ha seguido siendo utilizada por culturistas supresión del apetito, a través de la activación del receptor similar
y otros. La Food Standard Agency del Reino Unido emitió una al receptor ÿ de la familia GDNF (GFRAL)270. Algunos estudios
advertencia en 2003, dada la creciente preocupación por la sugirieron que el efecto anoréxico de GDF15 está mediado por la
toxicidad asociada con el uso no regulado de que el DNP "no era inducción de náuseas y la participación de neurocircuitos
apto para el consumo humano" (ver enlaces relacionados). eméticos271,272, pero esto no ha sido confirmado por todos los
Los desacopladores mitocondriales son citotóxicos a altas estudios270. No obstante, su agotamiento da como resultado un
concentraciones, un efecto resultante de una caída en la aumento del peso corporal273,274 , mientras que la sobreexpresión
concentración de ATP y en la despolarización y permeabilización de GDF15 tiene el efecto contrario274–276 . Estudio crónico que
del plasma y la membrana lisosomal. sin embargo, el demuestra eficacia sostenida, suficientemente

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desprovisto de riesgos de seguridad como náuseas/vómitos, y queda por determinar la profundidad total de su eficacia y la
tum origenicity y reducción de la masa corporal magra caquéctica, capacidad para mantener la pérdida de peso de forma crónica
debe considerarse cuidadosamente. En última instancia, solo en en múltiples poblaciones, muchas distintas de aquellas en las
estudios con humanos se puede determinar si los análogos de que se registró el fármaco inicial. Como con cualquier campo que
GDF15 serán eficaces y seguros para controlar la pérdida de avanza rápidamente, hay más preguntas que respuestas. De
peso267. interés principal es por qué el agonismo de GLP1R funciona tan
bien y cómo GIP podría hacer sinergia con GLP1 para mejorar la
Péptido tirosina tirosina pérdida de peso. Aparte de los resultados que se han logrado in
El péptido tirosina tirosina (PYY) es un miembro de la familia vivo, más notablemente los estudios clínicos de 6 meses y 1 año
NPY que es cosecretado por las células L intestinales como que parecen indicar beneficios adicionales significativos de
PYY1–36, junto con GLP1. Después de ser puesto en libertad, PYY1–36
semaglutida en comparación con liraglutida, es difícil atribuir una
se escinde rápidamente por DPP-IV a su principal forma activa, base molecular para esa diferencia. Estos dos agentes son
PYY3–36, un agonista de alta afinidad en el receptor NPY tipo 2 agonistas de GLP1R muy potentes y selectivos, con acilaciones
(Y2R). Este receptor está altamente expresado en neuronas grasas similares, que proporcionan concentraciones plasmáticas
parasimpáticas y simpáticas de la periferia, así como en varias sostenidas del fármaco cuando se usan según lo prescrito. La
regiones del SNC, incluidas las áreas límbica y cortical y el tronco diferencia no es simplemente una cuestión de tiempo de acción
encefálico277. En el hipotálamo, Y2R se expresa en gran medida prolongado, ya que incluso un agonista de Fc de acción
en las neuronas NPY del ARC278 y PYY3–36 disminuye la prolongada como la dulaglutida no iguala la reducción del peso
ingesta de alimentos y el peso corporal en roedores278–280 y corporal de la semaglutida284. El estudio inicial sugiere una
humanos207,281,282 , al menos en parte a través de su mayor actividad en lugares centrales de importancia para el
capacidad para silenciar las neuronas Npy y, por lo tanto, para control de peso123. Sin embargo, esto es solo el comienzo y una
activar indirectamente las neuronas Pomc278. Los mecanismos comprensión molecular más profunda podría conducir a mejoras
adicionales que pueden estar implicados en la regulación de la aún mayores en los agonistas de GLP1R u otros agentes que
ingesta de alimentos por parte de PYY3–36 incluyen la activación podrían actuar mediante un mecanismo independiente en sitios
mediada por Y2R del sistema dopaminérgico mesolímbico, así anatómicos similares.
como de las neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas en las Sin duda, los resultados clínicos con tirzepatida han captado
regiones corticales y subcorticales y el tronco encefálico277. De una gran atención y alimentado el interés por los agonistas
acuerdo con la relevancia de la señalización dopaminérgica en duales basados en GIP y otros enfoques combinatorios. Sin
las regiones mesolímbicas del cerebro, PYY3–36 tiene efectos embargo, ¿está justificado este interés por estos resultados
que van mucho más allá de la regulación de la ingesta de clínicos? La situación parece ejemplificar que a pesar del enorme
alimentos e incluyen la memoria y el aprendizaje, el procesamiento avance en nuestra comprensión molecular de la obesidad,
central de la información y la respuesta conductual a los fármacos seguimos siendo relativamente primitivos al atribuir eficacia in
estimulantes de la dopamina277. La capacidad de PYY3–36 para vivo al mecanismo. Queda por demostrar en detalle mecánico
disminuir la ingesta de alimentos en roedores y humanos ha cómo el agonismo de GIPR sirve como base para la mayor
estimulado el desarrollo de análogos de PYY3–36 para el eficacia de la tirzepatida en relación con la dulaglutida. Muy
tratamiento de la obesidad283. De acuerdo con esta noción, recientemente, se demostró que la pérdida de GIPR en el SNC
varios análogos de PYY3–36 de acción prolongada (NN9748 y hace que los ratones sean resistentes a la pérdida de peso
NNC0165-1875) han completado ensayos de fase I para el corporal inducida por GIP, lo que indica que GIP regula el
tratamiento de la obesidad (ver Enlaces relacionados) y metabolismo energético a través de la señalización de GIPR en el SNC185.
Para
NNC0165-1875 ahora se está evaluando en un estudio de combinación decorroborar
fase II. conlasemaglutida
relevancia de este
(ver hallazgo,
Enlaces cabe señalar
relacionados).
Además, Lilly Research Laboratories anunció un ensayo de fase que el efecto reductor de peso superior de MAR709 en relación
I con un análogo de PYY para el tratamiento de T2D (consulte con una monoterapia con GLP1 de estructura y farmacocinética
los enlaces relacionados). coincidentes desapareció en CNS Gipr
ratones knockout185 . Quedan por determinar los mecanismos
Perspectivas y direcciones futuras centrales y las regiones diana de la sinergia de GIP con GLP1 y,
La búsqueda de AOM ha sido un esfuerzo de larga data, en particular, existen resultados preclínicos contradictorios que
impulsado en los últimos años por varios desarrollos simultáneos. promueven el antagonismo de GIPR como una opción terapéutica
Estos incluyen el aumento dramático en la prevalencia global de para tratar la obesidad184. Con el tiempo, estas preguntas e
la obesidad, los avances significativos en la comprensión incertidumbres finalmente serán respondidas.
molecular de la homeostasis del apetito junto con la identificación Los descubrimientos de próxima generación están muy
de varios objetivos farmacológicos novedosos, así como el éxito influenciados por el rendimiento clínico actual y las limitaciones
en el desarrollo de incretinas como fármacos para la DT2 que ha en nuestra capacidad para traducir con éxito la farmacología in
proporcionado una eficacia sin precedentes. en el control del vitro y animal a los experimentos humanos. Las dosis altas de
peso corporal. Parece plausible que aún sea posible una semaglutida y tirzepatida informan una reducción sostenida del
reducción del 20% o más en el peso corporal según los informes peso corporal de aproximadamente 0,5 kg por semana. Este es
clínicos de fase tardía. Si es así, es interesante preguntarse si un desempeño innovador en relación con los AOM registrados
los pacientes con un peso corporal inicial mucho más alto podrían que plantea la pregunta de cuál es la próxima prioridad más alta
encontrar la siguiente reducción del 20% más fácil o más difícil y si tenemos las habilidades necesarias para lograrlo
de lograr en un sentido relativo, ya que estos son los sujetos adecuadamente. Claramente, serían bienvenidos mecanismos
individuales de mayor necesidad. de acción adicionales que puedan igualar el desempeño de estos
El agonismo de GLP1R está estableciendo una base dos fármacos, pero documentar esto requiere estudios
elevada para medir el desempeño con otras entidades, considerablemente extensos. Bajo poder 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas

www.nature.com/nrd

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Reseñas

e, incluso, los estudios de 12 semanas sin fármacos registrados la comparación de péptidos de estructura y farmacocinética similares,
adecuados como controles no han podido documentar en gran medida pero que por lo demás carecen de una única actividad biológica,
la eficacia relativa. constituye una inversión prohibitiva cuando la duración del estudio se
Los estudios de eficacia luchan con la cuestión de cuánta reducción mide en meses. En consecuencia, lo que más necesitamos para acelerar
de peso adicional es aconsejable en un período finito y la duración el descubrimiento y la optimización de fármacos son medios de
necesaria para documentarla con confianza. Dada la eficacia que se diagnóstico correlativos para complementar una báscula de peso
está logrando y la naturaleza crónica de la obesidad, es discutible que corporal. Si pudiéramos predecir serológicamente o de manera no
el objetivo principal sea mantener la tasa de pérdida de peso para invasiva con mayor confianza qué pacientes y mecanismos tienen
sujetos con exceso de peso continuo. Estos estudios son largos y rara probabilidades de éxito a largo plazo, esto promovería mejores
vez se llevan a cabo hasta que existe una gran confianza en el éxito. resultados y aumentaría la investigación clínica exploratoria para
Acortar los estudios con el objetivo de acelerar la tasa relativa de identificar las entidades moleculares y las combinaciones que más
reducción de peso puede no ser aconsejable para el paciente y puede justifican la evaluación en estudios a largo plazo. . En analogía, se
tener efectos adversos que eliminen enfoques que de otro modo serían reconoce fácilmente lo que la monitorización de la glucosa en plasma y
viables si se aplicaran de forma menos agresiva. Este es un punto de la HbA1c han significado para el cuidado de la diabetes y el
particular importancia en la evaluación de los triagonistas basados en descubrimiento de fármacos en relación con las pruebas de orina o la
glucagón que pretenden superar a los coagonistas GLP1-GIPR, ya que monitorización de los resultados microvasculares a largo plazo. Si se
es probable que el glucagón sea un agonista de índice terapéutico puede establecer una correlación predictiva entre el perfil metabólico y
reducido en relación con las dos incretinas. la propensión a la pérdida de peso, esto podría tener una profunda
influencia en el futuro de la atención médica en la obesidad.

De manera relacionada, ¿podrían los candidatos a fármacos que Resumen

fallan en monoterapia tener éxito cuando se agregan a las mejores El manejo farmacológico de la obesidad tiene una larga historia poblada
incretinas de su clase, ya sea al inicio de la terapia o después de una de múltiples decepciones prominentes. La base del fracaso ha sido
pérdida de peso considerable? El éxito clínico de GLP1 con GIP plantea multifactorial y se relaciona con el valor traslacional limitado de los

la cuestión de si la terapia complementaria de semaglutida con otro modelos animales para predecir la seguridad cardiovascular junto con
agente para bajar de peso, como amilina, PYY o FGF21, puede reducir la considerable heterogeneidad de los pacientes. Los pacientes con
de forma segura el peso corporal más allá de lo que es posible con obesidad a menudo tienen un alto riesgo de enfermedades vasculares
cualquiera de los dos fármacos solos. y padecen comorbilidades que complican la evaluación de la seguridad
En este sentido, debe señalarse que la terapia con leptina resultó de los medicamentos. Los ensayos clínicos a gran escala ya largo plazo
exitosa en la reducción del peso corporal cuando se usó después de en pacientes heterogéneos con obesidad son caros de realizar y difíciles
una pérdida de peso considerable en ratones obesos181,205,221. de justificar cuando el éxito ha sido tan esquivo y los fracasos tan
¿Podría ser cierto lo mismo en pacientes seleccionados con obesidad prominentes.
ahora que se están logrando reducciones porcentuales comparables en
el peso corporal con lo que se ha probado con éxito preclínico con Los resultados recientes que sientan un precedente con sema
semaglutida y tirzepatida? glutide y tirzepatida, en los que cada uno informó una pérdida de peso
media muy por encima del 10%, empleando un mecanismo GLP1 que
Por último, está la cuestión de qué es lo que más se necesita para ha demostrado por separado que mejora los resultados cardiovasculares
acelerar la realización del siguiente paso adelante en la normalización en estudios de DT2, inspira confianza para el futuro. La aplicación
segura del peso corporal. Las multiómicas de próxima generación han clínica continuará y se centrará en la eficacia y la seguridad relativas, lo
proporcionado algunos objetivos novedosos, pero, en general, las que es difícil de atribuir cuando los mejores candidatos de su clase
tecnologías habilitadoras que evolucionan rápidamente han sido más avanzan rápidamente al mismo tiempo y no son accesibles de inmediato

útiles para caracterizar el mecanismo de acción preclínico que en el para un estudio clínico comparativo directo125. Independientemente,
descubrimiento de candidatos a fármacos clínicamente exitosos. Las setmelanotida y leptina han demostrado ser exitosos en el manejo de la
pruebas iterativas con roedores que utilizan principalmente ratones y obesidad de individuos con deficiencia congénita en genes de la vía
ratas obesos inducidos por la dieta han sido la pantalla principal para leptinérgica-melanocortinérgica. Estos éxitos iluminan el camino para
evaluar la reducción del peso corporal. Los modelos genéticos y, más futuras investigaciones dirigidas a otras formas monogenéticas de la
aún, los ratones modificados genéticamente en los que se han eliminado enfermedad y la posibilidad de una farmacología aditiva en poblaciones
receptores específicos y, cada vez más, de una manera específica del más amplias de pacientes con obesidad. Una caracterización más
objetivo, han demostrado tener un valor indispensable para la completa de los pacientes debería servir para aumentar la probabilidad
investigación del mecanismo de acción. de éxito a corto plazo y proporcionar una dirección informada para
La situación clínica es más desafiante, donde es poco frecuente el avanzar en la próxima generación de OMA. Los estudios clínicos en
acceso a individuos homocigotos-deficientes en un mecanismo biológico curso determinarán si fármacos más eficaces que la semaglutida y la
específico. En esos raros casos, la naturaleza de la obesidad y la tirzepatida podrían lograr una eficacia comparable a la de la cirugía
respuesta a la terapia difieren de la población general. Además, los bariátrica. Las muchas perspectivas que se están considerando
antagonistas selectivos adecuados para uso farmacológico rara vez actualmente sugieren que una o más podrían lograr este elevado
están disponibles para silenciar selectivamente un solo mecanismo de objetivo.
acción para explorar su relación con el control endógeno del peso
corporal, o para bloquear la acción de un fármaco específico o un solo
elemento en un mecanismo de acción múltiple. péptido, tales como los
co-agonistas de incretina. Por último, la simultánea
Publicado en línea xx xx xxxx

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OPINIONES DE LA NATURALEZA | Descubrimiento de medicamento

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in vitro e in vivo. núcleo del tracto solitario se proyectan directamente al área tegmental o colaboraciones con la industria y la academia en todo el mundo, incluidas,
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presión arterial y frecuencia cardíaca en ratones machos delgados núcleo accumbens afectan la ingesta de alimentos. J. Novo Nordisk, Novartis, Pfizer y Sanofi. TDM recibe fondos para investigación
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Reseñas

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eli Lilly — Medicamentos en desarrollo: https://www.lilly.com/ Vacuna contra la obesidad entra en ensayo clínico: https://newatlas.com/
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