Unidad 3.

Resistencia a los antimicrobianos

Lección 3 de 4
1. Resistencia a los antimicrobianos
1.1. Epidemiología y mecanismos de resistencia emergentes
1.1.1. Introducción

Después de los descubrimientos de la penicilina y las sulfamidas y su aplicación en la práctica médica, el

uso de los antibióticos en el tratamiento de las enfermedades infectocontagiosas ha contribuido a disminuir
la morbimortalidad ocasionada por estas, que, cabe destacar, ocupaban el primer lugar entre las causas de
muerte.

Esto ha determinado que el desarrollo de la utilización de los tratamientos con antibióticos sea considerado
como una auténtica transformación que ha revolucionado la medicina contemporánea, y no tan solo ha
cambiado la historia de la farmacología, sino que podemos afirmar sin temor a equivocarnos que ha sido uno
de los hechos de mayor repercusión en la historia de la humanidad.
1.1.2. Concepto de antibióticos
El término antibiótico procede del griego «anti», que significa «contra» y «bios», «vida». De esta forma, con
un acercamiento simplista, ello nos conduciría a pensar que los antibióticos van contra la vida. Y si bien es
cierto, pues así actúan frente a los microbios, si se absolutiza sería incorrecto valorarlo de esta manera, pues
gracias al uso de los antibióticos se han salvado millones de vidas humanas, considerando que se denomina
así a todos los compuestos de naturaleza química que se utilizan para eliminar o inhibir el crecimiento y
multiplicación de organismos causantes de enfermedades infecciosas.
1.1.2.1. Diferencias entre antibióticos y antimicrobianos

Resulta oportuno insertar el concepto que nos permite establecer las diferencias entre resistencia a los
agentes denominados como antibióticos y los considerados como antimicrobianos. Según refiere la
Organización Mundial de la Salud (OMS), se considera que los antimicrobianos son medicamentos que se
utilizan para prevenir y tratar infecciones en los seres humanos, los animales y las plantas.

Al respecto, se considera que resistencia a los antibióticos es la que desarrollan las bacterias comunes
causantes de infecciones a la acción de estos agentes químicos, en tanto que el concepto de resistencia a los
antimicrobianos es más amplio y comprende la resistencia a los fármacos utilizados para tratar infecciones
causadas por otros microorganismos, como pueden ser los parásitos causantes de paludismo o virus como el
de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como contra el desarrollo y multiplicación de determinados
hongos, como puede ser el caso de la Candida albicans.
1.1.3. Mecanismos de acción de los antibióticos
El mecanismo de acción de todos los compuestos que actúan como antibióticos proviene de su capacidad
para interrumpir procesos específicos dentro de las células bacterianas en crecimiento y provocar, de forma
indirecta, la muerte de la célula bacteriana.
Cada clase de antibióticos tiene grupos funcionales característicos que dictan cómo y por qué se inhiben los
procesos celulares. Así, como acercamiento a este tema, caber referirse a algunos criterios de clasificación
de los antimicrobianos teniendo en cuenta sus mecanismos de acción, lo que permite distinguir diversos
grupos o familias de antibióticos.
1.1.3.1. Clases de antibióticos

Atendiendo a la relación entre actividad y concentración, se puede hablar de tres categorías de

antimicrobianos:

 Con acción bactericida independiente de la concentración: betalactámicos y glucopéptidos.

 Con actividad bactericida dependiente de la concentración: aminoglucósidos y fluoroquinolonas.
 Los que presentan acción como bacteriostáticos: macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol.

Podemos agrupar los antimicrobianos teniendo en cuenta la estructura de bacterias, según el elemento con el
que interactúa el agente:

 Pared celular.
 Membrana celular.
 Ácidos nucleicos.
 Ribosomas.

En términos generales, podemos resumir que la acción de los antimicrobianos se puede considerar siguiendo
el siguiente esquema, en el que se refleja la relación entre la estructura bacteriana y la acción de los
diferentes antimicrobianos.
Aunque hay cientos de antibióticos, podemos considerar que las principales clases de antibióticos son:

 Penicilinas: penicilina y amoxicilina.

 Cefalosporinas: cefalexina.
 Macrólidos: eritromicina, claritromicina y azitromicina.
 Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino y ofloxacino.
 Sulfonamidas: cotrimoxazol y trimetoprima.
 Tetraciclinas: tetraciclina y doxiciclina.
 Aminoglucósidos: gentamicina y tobramicina.

Así pues, los mecanismos de acción relacionados para los diferentes grupos se pueden resumir de la forma
siguiente:
Penicilinas
–
La estructura ß-lactámica es un icono para todos los antibióticos de la familia de las penicilinas y
es determinante para la interferencia en los mecanismos que participan en la síntesis de la pared
celular bacteriana, en particular para bloquear el establecimiento de los enlaces transversales de
entrecruzamiento que establecen entre sí los pentapéptidos, mecanismo que, en ausencia de la
acción de antibióticos, garantiza la integridad estructural del peptidoglicano bacteriano constitutivo
de la pared celular. La penicilina es un antibiótico llamado de primera generación que se intercala
e impide la formación de estos enlaces, con lo cual la célula se lisa debido a la presión del
ambiente hipotónico.
Cefalosporinas
–
Tienen un anillo heterocíclico que contiene azufre unido a una estructura ß-lactámica y sus
mecanismos de acción son similares a los de la penicilina.
Fluoroquinolonas
–
A diferencia de las penicilinas y las cefalosporinas, estos compuestos no se producen en la
naturaleza, sino que, lejos de ello, se obtienen por vía de síntesis a partir del ácido nalidíxico.
Constituyen una importante familia de antibióticos que desde 1980 cobraron importancia con la
aparición, entre otros, del ciprofloxacino, el ofloxacino, el norfloxacino y la fluvoxamina. El
mecanismo de acción está vinculado a la inhibición, durante la replicación del ácido
desoxirribonucleico (ADN) de la bacteria, de la copia de este, deteniendo así el proceso de
multiplicación celular.
Tetraciclinas
–
Son estructuras con diversos grupos funcionales que son producidas por Streptomyces spp. y su
mecanismo de acción consiste en impedir la síntesis de proteínas mediante el bloqueo de la unión
de aminoácidos al ácido ribonucleico de transferencia (ARNt).
Macrólidos
–
Producidos por el Streptomyces erythraeus, tienen una estructura compleja que se caracteriza por
un gran anillo de lactona con dos moléculas de azúcar unidos a través de enlaces glucosídicos.
Los antibióticos de esta clase inhiben la síntesis de proteínas de una manera similar a la de las
tetraciclinas.
Aminoglucósidos
–
Inhiben la síntesis de proteínas con un mecanismo similar a como actúan las tetraciclinas y los
macrólidos.
1.1.4. Estado actual del uso de los antibióticos en la medicina contemporánea

Durante los últimos 30 años ha surgido un conjunto de evidencias clínicas que exponen la realidad
incontrovertible de que no se puede mantener el control de las infecciones bacterianas.

De esta forma se fundamenta por qué en la actualidad se calcula que en el orden del 40% de todas las
personas hospitalizadas reciben tratamiento con antibióticos. Y de ahí que en los últimos años, quizás como
consecuencia de su amplio uso, se registra un aumento de la resistencia de los gérmenes causantes de
infecciones al efecto de los antimicrobianos. Más que al uso, en realidad, se debe al abuso de la aplicación
de tratamientos a base de antibióticos.

Esto se sustenta en la capacidad de adaptación de los gérmenes. Dice un viejo refrán que «los dinosaurios
perecieron porque no fueron capaces de adaptarse». El ser humano es la mejor expresión de la capacidad de
adaptación…, pero las bacterias no se quedan atrás en esta historia.

La resistencia de agentes patógenos a la acción de los antimicrobianos se ha convertido en una situación

grave y cada día más frecuente, tanto en instituciones médicas como en el medio ambiente circundante a
seres vivos, tanto humanos como animales y plantas y su entorno.

El Grupo de Coordinación Interorganismos sobre Resistencia a los Antimicrobianos (IACG, por sus siglas
en inglés: Inter-Agency Consultative Group) de las Naciones Unidas ha emitido un informe donde se
advierte que, de no tomarse medidas, «las enfermedades farmacorresistentes podrían causar 10 millones de
defunciones anuales en 2050 y ocasionar perjuicios económicos tan graves como los derivados de la crisis
financiera mundial de 2008-2009. Para 2030, la resistencia a los antimicrobianos podría sumir en la pobreza
extrema hasta a 24 millones de personas».

De esta forma, se considera que la resistencia a los antimicrobianos (RAM) surge cuando bacterias, virus,
hongos y parásitos se modifican a lo largo del tiempo y dejan de responder a la acción de los medicamentos
generando una farmacorresistencia, lo que hace que estos fármacos se vuelvan ineficaces en el tratamiento
de las infecciones, dando lugar a un incremento del riesgo de propagación de enfermedades o de aparición
de formas graves de enfermedades que pueden conducir a la muerte.

Como consecuencia de la farmacorresistencia, los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos

determinan que las infecciones sean cada vez más difíciles o imposibles de tratar.

Resulta imprescindible el estudio de la RAM y sus causas y efectos teniendo en cuenta que:
  Los antimicrobianos constituyen el grupo farmacológico de mayor prescripción y uso.
 La RAM ocupa el primer lugar en gastos de farmacia de un hospital.
 El 30% de los pacientes hospitalizados reciben tratamiento con antimicrobianos.
 El 65% reciben tratamiento con antimicrobianos de forma inadecuada.
 El aumento de la RAM conduce a gastos innecesarios.
 Existe en la actualidad una emergencia de gérmenes multirresistentes.

1.2. La resistencia a los antimicrobianos en diferentes escenarios

1.2.1. Introducción

Los organismos resistentes a los antimicrobianos aparecen en las personas, los animales, los alimentos, las
plantas y el medio ambiente (agua, suelo y aire) de forma natural con el tiempo, generalmente por
modificaciones genéticas.

Se diseminan en la naturaleza mediante la propagación entre las personas per se o entre los animales, así
como de personas a animales o viceversa.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se puede encontrar que entre los principales factores de
la resistencia a los antimicrobianos (RAM) están los siguientes: el uso indebido y excesivo de
antimicrobianos; la falta de acceso a agua limpia, saneamiento e higiene tanto para las personas como para
los animales; medidas deficientes de prevención y control de las enfermedades y las infecciones en los
centros de atención de salud y las explotaciones agrícolas; el acceso deficiente a medicamentos, vacunas y
medios de diagnóstico asequibles y de calidad; la falta de sensibilización y conocimientos, y el
incumplimiento de la legislación.
1.2.2. Bacterias multirresistentes

Las bacterias multirresistentes (BMR) se definen como aquellos microorganismos que son resistentes a tres
o más antimicrobianos. Estos antimicrobianos son habitualmente empleados en el tratamiento de las
infecciones producidas por dichos microorganismos, lo que hace que esta resistencia tenga relevancia clínica
y epidemiológica.

Las BMR se han convertido en un grave problema de salud pública. En esta dirección se destaca:

 La gravedad de las infecciones que causan.

 Las dificultades que acarrea el establecer un tratamiento empírico.
 La facilidad para la diseminación de la multirresistencia.

Al respecto, se ha podido apreciar un incremento notable en la frecuencia de aparición de eventos de RAM,

que ha pasado del orden del 10-15% en la década de 1990 al 60% en la actualidad.

Para las infecciones bacterianas comunes, como son las infecciones urinarias, la septicemia, las infecciones
de transmisión sexual y algunas formas de diarrea, se han observado tasas elevadas de resistencia a los
antibióticos utilizados habitualmente en los tratamientos. Un ejemplo sustantivo de esta apreciación lo
encontramos en la tasa de resistencia al ciprofloxacino, antibiótico utilizado frecuentemente en el
tratamiento de infecciones urinarias. De acuerdo con los datos proporcionados por el Sistema Mundial de
Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos y de su Uso (GLASS, por sus siglas en inglés: Global
Antimicrobial Resistance Surveillance System), la frecuencia de aparición de la resistencia oscilaba entre el
8,4% y el 92,9% para Escherichia coli y del 4,1% al 79,4% para Klebsiella pneumoniae.

A esto debemos sumar la carencia de programas consistentes en el desarrollo de nuevos antibióticos eficaces
para combatir las infecciones causadas por estos microorganismos portadores de resistencia frente a los
antimicrobianos que comúnmente se utilizan en el tratamiento médico.

En Estados Unidos de América se reporta por los Centers for Disease Control (CDC) que la resistencia a los
antibióticos tiene el potencial de afectar a las personas en cualquier etapa de la vida, así como a las
industrias de la salud, la veterinaria y la agricultura, lo que la convierte en uno de los problemas de salud
pública más urgentes del mundo.

Cada año en Estados Unidos de América al menos 2,8 millones de personas se infectan con bacterias u
hongos resistentes a los antibióticos, y más de 35.000 personas mueren como consecuencia de estos eventos
de infecciones causadas por microorganismos que demuestran resistencia a los antimicrobianos.

Nadie puede evitar por completo el riesgo de infecciones resistentes, pero algunas personas tienen un riesgo
mayor que otras, como, por ejemplo, las personas con enfermedades crónicas. Si los antibióticos pierden su
eficacia, perdemos la capacidad de tratar infecciones y controlar las amenazas a la salud pública.

Muchos avances médicos dependen de la capacidad de combatir las infecciones mediante el uso de
antibióticos, incluidos los reemplazos de articulaciones, los trasplantes de órganos, la terapia del cáncer y el
tratamiento de enfermedades crónicas como la diabetes, el asma y la artritis reumatoide.

En el siguiente diagrama se refleja, de forma sintética, el desarrollo de los mecanismos de resistencia frente
a nuevos antibióticos siguiendo la línea del tiempo al tener en cuenta el año del desarrollo del nuevo
antibiótico, su introducción en la práctica médica y el tiempo transcurrido hasta que se detecta la aparición
de la resistencia como evento.
BACTERIAS RESISTENTES A LOS ANTIBIÓTICOS MÁS FRECUENTES
EN ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA

Enterobacteriaceae resistente a los carbapenémicos

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
Enterobacteriaceae resistente al espectro de las β-lactamasas

Enterococcus resistentes a la vancomicina

Pseudomonas aeruginosa multirresistente

Acinetobacter multirresistente

Datos tomados del reporte de CDC Vital Signs 2019

Los CDC reportan que más de 23.000 estadounidenses mueren cada año a causa de infecciones
causadas por gérmenes resistentes a los antibióticos. Las pruebas de laboratorio reportan una
resistencia inusual de más de 200 veces en 2017. En Estados Unidos de América se han destinado
nuevos recursos con el propósito de desarrollar una acción temprana y agresiva, incluso cuando se
encuentra un solo caso, de forma tal de poder evitar que los gérmenes con una resistencia inusual se
propaguen en los centros de atención médica y causen infecciones difíciles de tratar o incluso
intratables. Por ejemplo, las estimaciones de los CDC muestran que este enfoque agresivo en un
estado durante tres años podría prevenir 1.600 casos de infecciones causadas por enterobacterias
resistentes a carbapenemasas (CRE). Los departamentos de salud pueden liderar la estrategia de
contención y actuar rápidamente con los centros de atención médica y los CDC ante la primera
señal de resistencia inusual.

Al menos 700.000 personas fallecen cada año por enfermedades farmacorresistentes, entre ellas
230.000 a causa de la tuberculosis multirresistente. Cada vez son más las enfermedades habituales,
como las infecciones de las vías respiratorias, las de transmisión sexual y las de las vías urinarias,
para las que no se dispone de tratamiento. Este problema aumenta también los riesgos asociados a
intervenciones quirúrgicas.

De estos, se señala que alrededor de unos 25.000 pacientes al año mueren como consecuencia de
una infección causada por microorganismos que presentan resistencia a múltiples fármacos que
actúan como.

Antibiótico Introducción Microorganismo Resistencia

resistente
Penicilina 1941 Staphylococcus 1942
aureus resistente a la
penicilina 1967

Streptococcus
pneumoniae resistente a
la penicilina 1976

Neisseria
gonorrhoeae productora
de penicilinasa
Vancomicina 1958 Enterococcus 1988
faecium resistente a la
vancomicina mediado 2002
por plásmido

Staphylococcus
aureus resistente a la
vancomina
Anfotericina B 1959 Candida auris resistente 2016
a la anfotericina B
Meticilina 1960 Staphylococcus 1960
aureus resistente a la
meticilina
Cefalosporina 1980 Escherichia 1983
coli productora de beta-
lactamasa
Azitromicina 1980 Neisseria 2011
gonorrhoeae resistente
a la azitromicina
Imipenem 1985 Klebsiella 1996
pneumoniae productora
de carbapenemasa
(KPC)
Ciprofloxacino 1987 Neisseria 2007
gonorrhoeae resistente
al ciprofloxacino
Fluconazol 1990 Candida resistente al 1988
fluconazol
Caspofungina 2001 Candida resistente a la 2004
caspofungina
Daptomicina 2003 Staphylococcus 2004
aureus resistente a la
meticilina
 Ceftazidima- 2015 Klebsiella 2015
avibactam pneumoniae resistente a
ceftazidima-avibactam

Cabe enfatizar en que la pérdida de antibióticos efectivos minará nuestra capacidad para combatir
enfermedades infecciosas y manejar las complicaciones de infecciones comunes en pacientes
vulnerables que se someten a tratamientos con quimioterapia para el cáncer, diálisis por
insuficiencia renal y cirugía, especialmente los pacientes susceptibles de trasplante de órganos, para
los que es crucial el tratamiento de infecciones secundarias.

Cuando las opciones de tratamiento con antibióticos de primera línea en primera instancia, y con
posterioridad los de segunda línea, están limitadas por la resistencia, o no están disponibles, los
proveedores de servicios de salud se ven obligados a usar antibióticos que pueden ser más tóxicos
para el paciente y con frecuencia más caros y menos efectivos.

En grupos de alto riesgo es básico contemplar la resistencia a los antibióticos como uno de los
aspectos de estricto control y vigilancia. Los siguientes elementos se consideran pilares en estos
programas:

 Prevención clínica tomando las medidas de aislamiento necesarias.

 Medidas que garanticen la prevención de las infecciones asociadas a las intervenciones
quirúrgicas y procedimientos invasivos.
 Uso correcto de los antibióticos requeridos de acuerdo con cada situación.
 Mejora del tiempo de detección y prevención de los brotes epidémicos.

En la medida que se conozcan mejor los mecanismos de la resistencia y los agentes patógenos que
se hacen más resistentes se podrán poner en práctica métodos nuevos y más efectivos para el uso de
los antibióticos.

Si bien en España existe el Plan Nacional de Resistencia a Antibióticos, coordinado por la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad, los resultados aún
distan de lo necesario y esperado, como se evidencia en la siguiente figura, que refleja el
comportamiento del consumo de antibióticos comparado con otros países europeos.
Según el Eurobarómetro, el 47% de los españoles consumieron antibióticos en el último año, lo que sitúa a
España en el segundo puesto de la Unión Europea tras Malta (48%). En España, desde 2013 el consumo de
estos medicamentos creció un 9%, la mayor proporción frente a una media del 6% en el contexto europeo.
1.2.3. Tipos de resistencia

Hay dos tipos de resistencia: natural o adquirida. La natural se refiere a una característica específica de
algunas bacterias, mientras que la adquirida es la que surge cuando las bacterias se ponen en contacto con
los antibióticos. De cualquier manera, este fenómeno de resistencia, que tiene un sustrato genético intrínseco
o adquirido, se expresa fenotípicamente por mecanismos bioquímicos. Entre estos, encontramos:

 Cambios puntuales en el ADN (mutación).

 Por la adquisición de:
1. Plásmidos.
2. Trasposones.
3. Integrones.

Los cambios genéticos dan lugar a diversos tipos de alteraciones bioquímicas en el metabolismo bacteriano,
como pueden ser:

 bullet

Cambios en el sitio de acción del antimicrobiano.

 bullet

Producción de enzimas que modifican otras estructuras del agente antimicrobiano.

 bullet

Disminución en la captación del antimicrobiano.

 bullet

Inactivación del antimicrobiano.

 bullet
Modificación de las barreras de permeabilidad.

Sobre estos puntos, cabe destacar que los cambios en el genoma bacteriano surgen y se expresan de maneras
diferentes:

 Cambios en el ADN cromosómico como consecuencia de mutaciones debidas al azar o a la

influencia de agentes físicos o químicos y no necesariamente debidas a la exposición al
antimicrobiano.
 Microorganismos aislados antes de la aparición de un antibiótico han presentado mutaciones que los
han hecho insensibles a un antibiótico.
 La velocidad de aparición de las cepas mutantes puede ocurrir muy rápidamente en algunos casos o,
por el contrario, de forma muy lenta y gradual.
 Alteración genética mediante la adquisición de material genético extracromosómico, por
transducción, transformación o conjugación,

Así, se reconoce como correspondientes a resistencia natural los mecanismos permanentes determinados
genéticamente, no correlacionables con el incremento de dosis del antibiótico. Un ejemplo de esto es la
resistencia de Pseudomonas aeruginosa a las bencilpenicilinas y a la trimetoprima (sulfametoxazol) y de
bacilos Gram negativos aeróbicos a la clindamicina.
Este fenómeno de resistencia bacteriana a los antibióticos es lo que da lugar a las llamadas superbacterias.

Por lo tanto, cabe considerar que:

 La aparición de cepas resistentes es un fenómeno natural que ocurre cuando los microorganismos
intercambian características de resistencia.
 Estos mecanismos se acentúan y aceleran por la utilización y el uso indebido de antimicrobianos.
 Las prácticas inapropiadas de control de las infecciones, las malas condiciones sanitarias y la
manipulación inadecuada de alimentos propician la propagación de las resistencias.

El resurgimiento de infecciones mortales empaña el panorama sanitario actual, pues algunas de estas
enfermedades, consideradas como flagelos en su momento, brindan un pronóstico sombrío de cómo poder
controlar su impacto de secuelas y de muerte.
1.2.3.1. Resistencia de Mycobacterium tuberculosis

Lo expuesto se aplica al caso de la tuberculosis, hasta tal punto que la OMS reporta en su informe de octubre
2020 (Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis) que «un total de 1,4
millones de personas murieron de tuberculosis en 2019», de las 10 millones de personas que enfermaron en
todo el mundo, dando lugar a que la tuberculosis sea considerada «como una de las 10 principales causas de
muerte y la principal causa por un único agente infeccioso».

Según este informe, en 2019 se detectaron y notificaron en todo el mundo un total de 206.030 personas con
tuberculosis multirresistente o resistente a la rifampicina, lo que supone un aumento del 10% con respecto a
las 186.883 personas registradas en 2018.

Cerca de medio millón de personas contrajeron tuberculosis, en tanto solo de detectó y notificó un tercio. La
tuberculosis requiere tratamientos más prolongados, que son menos eficaces y mucho más caros que los de
la tuberculosis no resistente. Menos del 60% de las personas que han recibido tratamiento se curan por
completo.

En 2018, según las estimaciones, un 3,4% de los nuevos casos de tuberculosis tenían infecciones causadas
por micobacterias resistentes, porcentaje que ascendía al 18% en los casos que ya habían sido tratados
anteriormente, por lo que la aparición de la resistencia a los nuevos medicamentos de «último recurso»
contra la tuberculosis farmacorresistente supone una amenaza para los avances en la contención de la
epidemia mundial de tuberculosis.

Lo cierto es que, según un informe del Centro para el Desarrollo Global, millones de niños en el llamado
mundo en desarrollo padecen la infección por cepas resistentes que ocasionan tuberculosis, paludismo y
sida, entre otras muchas enfermedades que conducen inexorablemente a la muerte de estos niños.

Al efecto, el profesor Booker, de la Universidad del Estado de Pennsylvania, en los Estados Unidos de
América, describió en la revista Science el mecanismo bioquímico que da lugar a que una bacteria, como las
que frecuentemente están en los hospitales, se haga resistente a los antibióticos.

El equipo comenzó el estudio de una proteína codificada en un gen llamado Cfr que tiene un papel esencial
en los mecanismos que utiliza el Staphylococcus aureus, ocasionando algunas de las formas de resistencias
bacterianas más frecuentes. Pero lo interesante y trascendente es que este gen se pasa con extraordinaria
facilidad de bacterias que no causan enfermedad en los humanos a otras bacterias que son infecciosas para
los seres humanos. Esto explica por qué se han encontrado cepas de S. aureus resistentes a siete tipos de
antibióticos en Estados Unidos de América, Brasil, México, Irlanda, Italia y España.
1.2.3.2. Resistencia a la meticilina

En 1960 se detectó en Europa la primera cepa de S. aureus resistente a la meticilina (SARM), en tanto que
en 1963 que se reportó el primer brote de infección hospitalaria causado por este agente. En la actualidad se
encuentra ampliamente distribuido de forma universal.
Un ejemplo sustantivo del desarrollo de la multiresistencia lo podemos apreciar en Chile. En 1998 se realizó
una investigación con cepas de SARM aisladas de infecciones que ocurren en las instituciones de salud,
determinándose que el subtipo denominado clon Cordobés/Chileno correspondió al más prevalente del
estudio.
1.2.3.3. Resistencia a la vancomicina

Según se reporta en el Boletín del Instituto de Salud Pública de Chile, Vol. 5 nº 4, de abril de 2015 (versión
2, actualizada), debido a esta resistencia a la meticilina se empezó a utilizar la vancomicina a principios de la
década de 1990, pero, sin embargo, en 1997 se detectaron las primeras cepas con resistencia intermedia a la
vancomicina (SARIV) y en 2002 se notificaron las primeras cepas resistentes a este antibiótico (SARV). La
resistencia a la vancomicina se debe a la adquisición del gen van, el cual se transfiere a través de un
plásmido. En la actualidad se prueban nuevos antibióticos para el tratamiento de este microorganismo, entre
los que se encuentran: quinupristina-dalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina y ceftarolina, entre
otros.

En el referido documento, también se reporta que «la mayoría de las infecciones por enterococo resistente a
la vancomicina (ERV) son de origen hospitalario. Los casos se presentan en personas que han sido tratadas
previamente con vancomicina u otro antibiótico por un período prolongado, inmunocomprometidos,
trasplantados, con cirugías abdominales, catéteres y pacientes colonizados con ERV».

De esta forma, se pone de manifiesto el riesgo que coexiste al poder materializarse la transmisión de genes
de resistencia a vancomicina desde Enterococcus spp. a S. aureus.

El ERV fue aislado por primera vez en Inglaterra 1986 y en Estados Unidos de América en 1989,
manifestándose un incremento vertiginoso de su incidencia como agente causal de infecciones adquiridas en
la atención en salud. Y de forma consistente se estableció que su emergencia estaba asociada al uso de
vancomicina y cefalosporinas de tercera generación.
1.2.3.4. Resistencia a derivados ß-lactámicos, carbapenémicos y cefalosporinas

Se describe que, para el caso de los derivados ß-lactámicos, las enterobacterias establecen mecanismos
enzimáticos para lograr la resistencia a estos antibióticos, en particular por la capacidad de producir ß-
lactamasas, enzimas encargadas de destruir el anillo ß-lactámico, núcleo estructural fundamental de esta
familia de antibióticos presididos por las penicilinas y sus derivados.

Caso particular es la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, como las denominadas ß-
lactamasas de espectro extendido (BLEE), quedando como alternativa terapéutica los antibióticos
carbapenémicos.

Sin embargo, durante los últimos años el arsenal terapéutico frente a estas bacterias se ha visto
extraordinariamente limitado al aparecer y esparcirse cepas de enterobacterias productoras de enzimas que
confieren resistencia a todos los antibióticos ß-lactámicos, incluyendo los antibióticos carbapenémicos. Las
enzimas ß-lactamasas se dividen en cuatro grupos según la clasificación molecular de Ambler, con presencia
de carbapenemasas en tres de ellos, como se muestra en el siguiente cuadro.
Klebsiella pneumoniae es una bacteria intestinal común que puede provocar infecciones potencialmente
mortales y aparece como uno de los agentes causales más frecuente de infecciones nosocomiales, como
neumonía, septicemias o infecciones de los recién nacidos y los pacientes ingresados en Unidades de
Cuidados Intensivos. La resistencia de K. pneumoniae al tratamiento de último recurso (los antibióticos
carbapenémicos) se ha propagado a todas las regiones del mundo. En algunos países, los antibióticos
carbapenémicos ya no son eficaces en más de la mitad de los pacientes con infecciones por K. pneumoniae,
debido a la resistencia.

En marzo de 2012 se reportaron en Chile los primeros casos de enterobacterias productoras de

carbapenemasas (Instituto de Salud Pública de Chile), al confirmarse la existencia del primer caso importado
de infección causada por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa KPC en un paciente
procedente de Italia.

En abril del propio año 2012, se reportó por parte del Laboratorio Biomédico Nacional y de Referencia del
Instituto de Salud Pública de Chile el primer caso autóctono de enterobacterias productoras de
carbapenemasas mediante la confirmación de dos aislamientos (K. pneumoniae y E. coli) de KPC positivas y
BLEE positivas en un paciente.

La frecuencia de aparición de septicemias debidas a SARM se cifra en una tasa mediana del 12,11%,
mientras que la de E. coli resistente a cefalosporinas de tercera generación (3GC) es del 36,0%.

Por su parte, la resistencia generalizada en cepas altamente variables de N. gonorrhoeae ha comprometido la

gestión y control de la gonorrea. También las resistencias a las sulfamidas, las penicilinas, las tetraciclinas,
los macrólidos, las fluoroquinolonas y las cefalosporinas de generaciones tempranas han progresado
rápidamente. Actualmente, en la mayoría de los países, la cefalosporina de amplio espectro inyectable
(ceftriaxona) es la única monoterapia empírica que queda contra la gonorrea.
1.3. Fármacos antifúngicos
1.3.1. Introducción
El tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas ha cambiado en los últimos años por la aparición de
nuevos antifúngicos. La existencia de diferentes alternativas terapéuticas permite asegurar que no todas las
infecciones fúngicas deben tratarse de la misma forma, por lo que la identificación de las especies y los
estudios de sensibilidad a los antifúngicos tienen un valor añadido. La aparición de cepas resistentes a los
antifúngicos ha hecho que las recomendaciones terapéuticas puedan variar de una zona geográfica a otra.
Por ello, el conocimiento de las propiedades, del mecanismo de acción y del perfil de sensibilidad de los
diferentes antifúngicos es imprescindible en la práctica clínica diaria.
1.3.2. Clasificación de los antifúngicos
En la siguiente tabla se muestran los principales antifúngicos para uso sistémico.
Antifúngicos para uso sistémico
Anfotericina B deoxicolato
Anfotericina B liposomal
Polienos Anfotericina B en complejo lipídico
Anfotericina B en dispersión coloidal
Nistatina liposomal
Pirimidinas Fluorocitosina
Imidazoles Miconazol
Fluconazol
Itraconazol
Triazoles
Voriconazol
Posaconazol
Caspofungina
Candinas Anidulafungina
Micafungina
Isavuconazol
Aminocandinas
Nuevos antifúngicos
Sordarinas
Efungumab
1.3.2.1. Azoles
El advenimiento de los conocidos como azoles constituyó uno de los avances terapéuticos transcendentales
de la micología. Su amplio espectro de actividad y sus reducidos efectos adversos modificaron el escenario
de los antifúngicos en unos años en los que solo existía la anfotericina B y la fluorocitosina.
Fluconazol
–
Se utiliza en el tratamiento de algunas candidemias y en algunas micosis de órganos internos, en
particular frente a Candida albicans y Candida parapsilosis. Se ha constatado resistencia natural
a fluconazol de Candida krusei, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum y Blastomyces. Es inactivo frente a hongos filamentosos (p. ej., Aspergillus spp.).
Itraconazol
–
Se considera su uso frente a Candida spp., aunque su eficacia en micosis invasoras está menos
documentada que en el fluconazol.
Voriconazol
–
Fármaco derivado de triazoles, disponible en forma oral e intravenosa, se absorbe muy bien en el
tracto digestivo. No se excreta por la orina. Presenta el espectro más amplio del grupo de los
azoles e incluye algunas especies de Candida resistentes a fluconazol.
Posaconazol
–
Es un nuevo fármaco derivado de triazoles. Su actividad es parecida a la del voriconazol. In
vitro también es activo contra Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Es usado en casos de fracaso de
otros fármacos.
Ketoconazol
–
Su uso queda limitado al tratamiento de micosis cutáneas causadas por dermatofitos. Es también
activo frente a Candida. Si se compara con el fluconazol, este tiene menor eficacia clínica y más
efectos adversos.
1.3.2.2. Polienos

Los polienos son moléculas de la familia de los macrólidos con cadenas insaturadas que, probablemente,
tienen el mayor espectro de actividad antifúngica de todos los fármacos disponibles. Existen varios cientos
de compuestos de esta clase, que se caracterizan por presentar una escasa biodisponibilidad digestiva, lo que
conlleva que no existan presentaciones orales de estos fármacos. A su vez, tienen baja solubilidad en agua,
lo que crea problemas para obtener formulaciones intravenosas, en tanto su elevada toxicidad obligó a
detener el desarrollo farmacológico de casi todas estas moléculas, a excepción de la anfotericina B y la
nistatina.

 Anfotericina B: su espectro de actividad incluye la mayoría de las especies del género Candida,
Cryptococcus neoformans y géneros Blastomyces, Sporotrichum, Coccidioides y Aspergillus. En
paralelo, se reporta que algunos hongos filamentosos poco frecuentes, como Aspergillus
terreus y Fusarium, presentan resistencia a este antifúngico.

1.3.2.3. Equinocandinas
Aunque el desarrollo de esta familia de antifúngicos se inició en 1974, la caspofungina no recibió la
aprobación para ser utilizada en humanos hasta 2001, lo que la convirtió en el primer antifúngico disponible
cuya diana residía en la pared fúngica.

Caspofungina
–
Presenta actividad sobre todas las especies del género Candida, aunque tiene menos acción contra C.
parapsilosis y C. guilliermondii y Aspergillus. Se aplica, fundamentalmente, en caso de resistencia a otros
fármacos. En aspergilosis, se usa como fármaco de tercera elección, después de haber usado anfotericina B y
voriconazol. No actúa frente a otros hongos levaduriformes ni hongos filamentosos.

Anidulafungina
–
Es efectiva frente a Candida albicans, C. parapsilosis, C. glabrata y C. tropicalis. Se administra en caso de
resistencia a otros fármacos. No se usa para el tratamiento de infecciones micóticas del tracto urinario y del
sistema nervioso central, dada su baja penetrabilidad.
Micafungina
–
Presenta actividad frente a todas las especies de Candida, aunque se ha reportado una menor acción
contra C. parapsilosis y C. guilliermondii. Es útil cuando no se pueden administrar otros fármacos
antifúngicos.
1.3.2.4. Análogos de nucleósidos
Flucitosina: actúa fundamentalmente contra los hongos del género Candida y Cryptococcus neoformans.
Los hongos filamentosos del género Aspergillus son resistentes. Se administra mayormente en combinación
con anfotericina B en el tratamiento de meningitis criptocócica y endocarditis por Candida.
1.3.3. Resistencia a los antifúngicos

Muchas infecciones causadas por hongos presentan resistencia a los tratamientos, y en particular se aprecian
incrementos de la prevalencia de infecciones fúngicas farmacorresistentes, lo que empeora una situación
terapéutica ya compleja. Se aprecia que la farmacorresistencia de Candida auris, una de las causas más
habituales de infección fúngica invasiva, ya es generalizada, y se tiene constancia creciente de su resistencia
al fluconazol, la anfotericina B y el voriconazol, así como de la resistencia emergente a la caspofungina.

De esta forma, las infecciones fúngicas conducen a fracasos terapéuticos y estancias hospitalarias más largas
e incremento del coste de los tratamientos.

Las infecciones por hongos, en particular por Candida spp., son responsables del 5,6% de las infecciones del
torrente sanguíneo y afectan principalmente a pacientes críticos con importantes enfermedades de base, así
como a pacientes inmunocomprometidos y sometidos a procedimientos médicos invasivos. Estos son
factores que internacionalmente se han visto asociados a la aparición de cepas con sensibilidad reducida o
una resistencia a los antifúngicos convencionales que conlleva un mayor consumo de estos.
1.4. Antivirales
1.4.1. Antivirales: Introducción

Desde los últimos años del siglo pasado hasta la fecha se han aprobado para uso clínico más de 100
medicamentos antivirales o sus combinaciones para tratar 10 enfermedades infecciosas humanas producidas
por virus:

1. Virus de la influenza humana.

2. Virus de la viruela humana.
3. Virus de la hepatitis B (VHB).
4. Virus de la hepatitis C (VHC).
5. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
6. Citomegalovirus humano (CMV).
7. Virus del herpes simple (VHS).
8. Virus de la varicela-zóster (VVZ).
9. Virus respiratorio sincitial (VRS).
10. Virus del síndrome respiratorio agudo grave tipo 2 (SARS-CoV-2, causante de la COVID-19).

1.4.2. Clasificación de los antivirales teniendo en cuenta los mecanismos de acción

Los antivirales se pueden clasificar según:

 Estructura química:
o Moléculas pequeñas.
o Péptidos.
o Productos biológicos.
 Mecanismos de acción de los fármacos contra proteínas virales específicas:
o Inhibidores de la polimerasa.
o Inhibidores de proteasas.
o Inhibidores de glucoproteínas.

Muchos de los principios activos que se utilizan como agentes antivirales actúan sobre las enzimas de los
virus con el propósito de bloquear la replicación viral. Los análogos de nucleósidos son inhibidores efectivos
de la polimerasa viral que se asemejan a los nucleósidos naturales para provocar la terminación de la cadena
de ADN viral en proceso de formación.

Otros agentes con actividad como antivirales actúan en las proteínas de la superficie viral con el propósito
de evitar la entrada de los virus al medio intracelular.

Los inhibidores de proteasas bloquean el procesamiento proteolítico al competir con los péptidos que
funcionan como sustrato de las proteasas.

Según las estructuras químicas, el aciclovir y el valaciclovir se clasifican como análogos de guanosina
acíclica y son utilizados para tratar infecciones por virus de ADN como el VHS y el VVZ, mientras que el
cidofovir, el adefovir y el tenofovir alafenamida son análogos de fosfonato de nucleósido acíclico usados
para tratar infecciones por CMV, VHB y VIH, respectivamente.

Los inhibidores de la neuraminidasa zanamivir, oseltamivir y peramivir se emplean contra la influenza A y

la influenza B. En particular, hay cuatro medicamentos antivirales aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) que son recomendados por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de
Estados Unidos de América para tratar la gripe:

 Fosfato de oseltamivir.
 Zanamivir.
 Peramivir.
 Baloxavir marboxil.

1.4.3. Aplicación de tratamientos con antivirales en el inmunodeprimido

El trasplante de órganos se ha convertido en las últimas décadas en el tratamiento de elección de

enfermedades que hasta ese momento tenían como desenlace el fallo de uno o más órganos vitales y, por lo
tanto, resultaban conducentes a la muerte de los pacientes. El desarrollo de las técnicas quirúrgicas y
anestésicas se ha acompañado de notables progresos en el tratamiento inmunosupresor, junto con
tratamiento antiviral, lo que ha permitido este descomunal avance médico.

Las infecciones son las complicaciones más frecuentes del paciente trasplantado y la principal causa de
muerte durante el primer año postrasplante, en particular las causadas los virus herpes y, de forma relevante,
el CMV y el virus de Epstein-Barr (VEB). Les siguen de cerca en frecuencia e importancia el VHS, el VVZ
y los virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6), tipo 7 (VHH-7) y tipo 8 (VHH-8), causantes de enfermedad
proliferativa o neoplásica en estos pacientes trasplantados.

También hay casos reportados de otras familias de virus como papilomavirus (virus del papiloma humano
[VPH]), poliomavirus (virus BK, BKV y virus JC, JCV) y eritrovirus B19 (antes parvovirus B19).

Por otro lado, no puede olvidarse que en determinados tipos de trasplante son relevantes algunos
tratamientos antivirales que son capaces de condicionar el resultado del propio trasplante. En este sentido
destacan los virus hepatotropos para el caso particular del trasplante hepático, como son el VHB y el VHC.

Entre los virus que se reconocen como comunitarios, prácticamente cualquiera de ellos puede causar
infecciones en pacientes con trasplante. Si bien cabe destacar, por su relevancia en los últimos tiempos, la
importancia de virus respiratorios, como el VRS, los virus de la influenza y la parainfluenza, los
metapneumovirus (MPV) y los bocavirus; virus neurotropos como el virus de la coriomeningitis linfocitaria
(VCML), el virus del Nilo Occidental (VNO) y el virus de la rabia, así como los virus del sarampión, las
paperas, coronavirus y rotavirus.
1.4.4. Farmacorresistencia de los virus

La resistencia a los antivirales, incluyendo los antirretrovirales, aparece con mayor frecuencia en los
pacientes inmunodeprimidos. En estos pacientes, la exposición prolongada a fármacos conduce a la
selección de cepas resistentes.

Los pacientes que reciben tratamientos antirretrovirales pueden adquirir VIH farmacorresistentes. En el
África Subsahariana, más del 50% de los menores de un año recientemente diagnosticados con VIH son
portadores de virus resistentes. Teniendo en cuenta estas observaciones, la OMS recomienda la adopción de
un nuevo fármaco, el dolutegravir, como tratamiento preferente de primera línea para adultos y niños.
1.5. Antiparasitarios
1.5.1. Antiparasitarios de uso más frecuente

Las parasitosis constituyen una carga considerable para la salud humana a escala mundial al presentarse en
más de la mitad de la población, de manera específica en los países subdesarrollados, donde son más
frecuentes.

El uso de antiparasitarios es práctica común en estos países. A continuación quedan reflejados los fármacos
que con mayor frecuencia se utilizan en la práctica médica.
Anfotericina B

Polieno que modifica la permeabilidad de la membrana citoplasmática con actividad frente a protozoos
como Leishmania spp.

Presenta reducida toxicidad, aunque en el 25-50% de los pacientes ocasiona afectación de la función renal.
No es aconsejable su uso durante el embarazo y la lactancia.
Amodiaquina

La amodiaquina se ha usado frecuentemente en el tratamiento del paludismo, aunque actualmente se usa con
menos frecuencia debido a la resistencia de los agentes causales del paludismo. Se absorbe con rapidez y
actúa como profármaco después de la administración oral. El principal metabolito plasmático, la
monodesetilamodiaquina, es el compuesto antipalúdico predominante. La amodiaquina y sus metabolitos se
excretan en la orina y su uso repetido puede causar agranulocitosis y hepatotoxicidad.
Albendazol

Derivado benzimidazólico que actúa bloqueando la entrada de glucosa de algunos nematodos intestinales y
cestodos. El tratamiento resulta más eficaz al mejorar la absorción si se acompaña de la ingestión de
comidas grasas.

Se usa en el tratamiento de áscaris, oxiuros, Ancilostoma duodenale y Necator americanus, así como de
nematodiasis tisulares (Toxocara spp ., Ancylostoma canis y braziliense, Gnathostoma spp.), filariasis
(Mansonella perstans), cestodiasis (hidatidosis, cisticercosis) y trematodos (Clonorchis spp.).

Es más activo que el mebendazol y menos tóxico que otros benzimidazoles. Puede dar lugar a molestias
gastrointestinales y cefalea. No es aconsejable su uso durante el embarazo y la lactancia.
Antimoniato de meglumina

Compuesto antimonial pentavalente activo frente a Leishmania, tanto en la leishmaniasis visceral (kala-azar)
como en las formas cutánea y cutaneomucosa, que se caracteriza por presentar baja absorción y que, a su
vez, resulta muy irritante para la mucosa gastrointestinal, por lo que debe ser administrado por vía parenteral
o inyección local.
Ocasiona frecuentemente efectos secundarios, en particular tromboflebitis, fiebre, diarrea, náuseas,
exantema, artromialgias, anorexia, letargia, cambios electrocardiográficos relacionados con la dosis y
toxicidad renal y hepática.

Su uso está contraindicado en alteraciones hepáticas graves, renales o cardíacas. Se debe monitorizar durante
el tratamiento la función hepática y renal y realizar controles electrocardiográficos. No es aconsejable su
aplicación durante el embarazo y la lactancia.
Atavacuona

Hidroxinaftoquinona con actividad sobre las mitocondrias de distintos protozoos, en particular T. gondii,
Plasmodium y P. carinii.

Presenta efectos secundarios de carácter leve, náuseas, vómitos, dolor abdominal y cefalea.

No es aconsejable que se use junto a rifampicina, rifabutina y tetraciclinas. No se debe usar durante el
embarazo y la lactancia.
Artemisinas

Derivados de la artemisina (artesunato, arteméter, artemotil) y el compuesto original artemisinina son

lactonas de sesquiterpeno derivadas de la planta artemisa dulce (Artemisia annua), de potente acción, que
actúan rápidamente frente a cepas multirresistentes de Plasmodium falciparum. Debido a su corta vida
media se deben usar en combinación con otro antipalúdico para evitar recrudescencias. Presentan pocos
efectos secundarios, aunque no es aconsejable su uso durante el primer trimestre de embarazo.
Benznidazol

Derivado nitroimidazol que interfiere la síntesis proteica y del ARN. Puede usarse en casos de la
enfermedad de Chagas. Presenta frecuentes efectos secundarios, como son aparición de exantema,
parestesias u otras manifestaciones de polineuritis periférica.

Debe mantenerse una supervisión médica del tratamiento, en particular con una monitorización estricta en
caso de insuficiencia hepática o renal. No se debe usar conjuntamente con la ingestión de alcohol.
Bitionol

Bisfeno clorinado que interfiere la producción de trifosfato de adenosina (ATP) en el parásito. Es activo
frente a muchos trematodos, como son Fasciola hepática y Paragonimus westermani.

Se acompaña de molestias gastrointestinales y erupciones cutáneas.

Cloroquina

Es una 4-aminoquinoleína con una larga vida media que se debe administrar con las comidas. Tiene
actividad esquizonticida rápida frente a las formas hemáticas de Plasmodiun vivax, P. ovale, P.
malariae y P. falciparum no resistentes. También es activo frente a Entamoeba histolytica.

Entre sus efectos secundarios puede dar lugar a prurito, cefalea y trastornos gastrointestinales.
Doxiciclina

Antibiótico de amplio espectro que presenta un potente efecto frente a los estadios asexuales de todos los
plasmodios que afectan al ser humano.

Ocasiona frecuentemente molestias gastrointestinales, candidiasis vaginal y reacciones de fotosensibilidad.

 Dietilcarbamacina

Derivado piperazínico que actúa sobre las filariasis linfáticas (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia
timori). Produce alteraciones neuromusculares y puede dar lugar a una reacción alérgica inducida por la
muerte y desintegración de las microfilarias y de los gusanos adultos consistente en fiebre, cefalea, mareos y
exacerbación transitoria de la linfangitis.
Furoato de diloxanida

Es un derivado acetanilido con actividad como amebicida activo que se usa frecuentemente en el tratamiento
de portadores asintomáticos de amebiasis o en caso de amebiasis intestinal.

Tiene escasos efectos secundarios, debido a su poca absorción oral.

Ivermectina

Lactona macrociclíca semisintética con actividad microfilaricida que presenta buena tolerancia, con pocos
efectos secundarios.

Es el tratamiento de elección para algunos nematodos intestinales (S. estercolaris), tisulares (larva
migratoria cutánea, Gnathostoma spp.) y filarias (Mansonella streptocerca y Onchocerca volvulus).
Halofantrina

Es un aminoalcohol que se utiliza como esquizonticida rápido frente a las formas hemáticas de P. vivax, P.
ovale, P. malariae y P. falciparum que presenta abundantes efectos secundarios, lo que determina su uso
restringido.
Mebendazol

Es un derivado benzimidazólico que actúa por inhibición del metabolismo de la glucosa. Tiene pocos efectos
secundarios, fundamentalmente ligeras molestias gastrointestinales y cefalea.

De baja absorción intestinal, es preferible su administración entre dos comidas para el tratamiento de
algunas nematodiasis intestinales (Ascaris lumbricoides, oxiuros, Trichuris trichiura, uncinarias) y tisulares
(Toxocara spp., Trichinella spp. y Capillaria philippinensis). También es activo frente a Mansonella
perstans.
Mefloquina

Es una 4-aminoquinoleína esquizonticida hemática activa frente a los estadios asexuales de todas las
especies de plasmodios, fundamentalmente si se presenta resistencia a la cloroquina. No se debe administrar
juntamente con quinina, quinidina o halofantrina.

Da lugar a náuseas, vómitos, diarrea, mareos, alteración del equilibrio, brotes psicóticos y convulsiones
como efectos secundarios.
Metronidazol

Es un 5-nitroimidazol con actividad potente frente a bacterias anaerobias y varios protozoos anaerobios,
entre los que se incluyen E. hystolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis y Balantidium coli.

Se absorbe muy bien por vía oral, con buena tolerancia en la mayoría de los casos, que debe completarse con
amebicidas intraluminales para evitar recaídas.
Mepacrina
Fármaco indicado en el tratamiento de giardiasis que presenten resistencia al tratamiento con metronidazol
en pacientes que no padezcan de psoriasis.
Niclosamida

Derivado de la salicilamida que actúa bloqueando el metabolismo energético de los cestodos intestinales. No
se absorbe por vía oral, de ahí que los comprimidos deban ser masticados antes de enjuagarse la boca con
agua para tragarlos.
Nifurtimox

Compuesto nitrofurano que se utiliza en el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad de Chagas.

Presenta como efectos secundarios anorexia, náuseas, vómitos, dolor, epigastralgia, vértigo y convulsiones.
Nitazoxanida

Derivado nitrotiazolil-salicilamida con acción como antimicrobiano de amplio espectro y actividad frente a
protozoos (Giardia, amebas, criptosporidios), helmintos (áscaris, uncinarias, Taenia spp.) y bacterias.
Oxamniquina

Es una tetrahidroquinoleína activa frente a S. mansoni que presenta como efectos secundarios náuseas,
vómitos, diarrea, astenia y, en ocasiones poco frecuentes, alteraciones neuropsiquiátricas.
Pentamidina

Diamidina aromática que no se absorbe por vía oral con actividad frente a algunas formas de leishmaniasis
así como contra los estadios hemolinfáticos de la tripanosomiasis africana, la babesiosis y la neumocistosis.

En ocasiones presenta como efectos secundarios nefrotroxicidad, hipotensión, pancreatitis, hipoglucemia,

arritmias cardíacas, discrasias hemáticas y abscesos estériles en el punto de la inyección.
Paramomicina

Aminoglucósido de pobre absorción por vía oral que presenta actividad frente a infecciones protozoarias
como la amebiasis y la giardiasis, con pocos efectos secundarios.
Pamoato de pirantel

Derivado de la pirimidina que produce parálisis neuromuscular en los helmintos susceptibles y se usa en el
tratamiento de las infecciones por uncinarias intestinales, ascaridiasis, oxiurosis y tricostrongilosis.
Primaquina

Es una 8-aminoquinoleína con acción potente frente a las formas intrahepáticas de paludismo (P. vivax y P.
ovale) y en ocasiones da lugar a molestias gastrointestinales. En pacientes que presentan deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa produce anemia hemolítica. Esta deficiencia es más común en África, Asia
y algunos países del Mediterráneo.
Proguanil

Biguanida derivada de la pirimidina, muy activa frente a las formas preeritrocíticas intrahepáticas de P.
falciparum que se utiliza junto con cloroquina como profilaxis en viajeros en áreas de baja prevalencia de P.
falciparum resistente a la cloroquina.
Quinina

Alcaloide derivado de la corteza del árbol de la quina que actúa como esquizonticida hemático en áreas
palúdicas con resistencia de P. falciparum.
Tiabendazol

Derivado benzimidazol que inhibe los sistemas enzimáticos del metabolismo de algunos helmintos. Presenta
frecuentemente graves efectos secundarios, fundamentalmente mareos, irritación gastrointestinal, prurito y
cefalea, que pueden llegar a incapacitar al paciente por varias horas y obligar a reducir la dosis.
 Yodoquinol

Oxiquinolina halogenada que se utiliza en el tratamiento de la amebiasis asintomática, con escasa absorción
por vía oral y mínima toxicidad por su pobre absorción.

Eventualmente se presenta dolor abdominal, diarrea y exantema.

Tinidazol

Nitroimidazol sintético de espectro y actividad intrínseca parecidos a los del metronidazol que se utiliza
como dosis única para la amebiasis intestinal o hepática. Presenta mejor tolerancia y es de más fácil
administración, con lo que se mejora la adherencia al tratamiento.
1.5.2. Resistencia a los antiparasitarios

Los parásitos pueden, en ocasiones, sobrevivir al tratamiento con un fármaco debido a la resistencia
antiparasitaria consistente en la capacidad genética que desarrollan algunos parásitos al ser tratados con un
fármaco con actividad como antiparasitario, lo que da lugar a que los parásitos susceptibles mueran y los
parásitos resistentes sobrevivan para transmitir los genes de resistencia a su descendencia.

Muchos factores contribuyen a la resistencia a los antiparasitarios, entre ellos:

 La biología del parásito.

 La fortaleza del sistema inmunológico.
 Las prácticas utilizadas para tratar la parasitosis.
 Las propiedades del fármaco antiparasitario.

Está demostrado que la resistencia a los antiparasitarios no se puede detener, ya que los parásitos seguirán
evolucionando y desarrollando resistencia. Sin embargo, este proceso natural puede ralentizarse.

En el caso particular de los fármacos antihelmínticos, el arsenal terapéutico puede ser considerado como
limitado y la resistencia amenaza la eficacia sostenida de los fármacos disponibles. Los descubrimientos de
los modos de acción de estos fármacos y los mecanismos de resistencia provienen predominantemente de
estudios de una especie de nematodo no parásito relacionado, el Caenorhabditis elegans, y el nematodo
parásito Haemonchus contortus, lo que limita su uso y desarrollo.
1.5.3. Farmacorresistencia de los parásitos causantes del paludismo

La OMS reporta que el aumento de la morbilidad y mortalidad por paludismo a nivel mundial está en
correspondencia con la aparición de parásitos farmacorresistentes, lo que se ha convertido en una de las
mayores amenazas para el control antipalúdico.

Los tratamientos combinados basados en la artemisinina se encuentran entre los tratamientos de primera
línea recomendados contra el paludismo por P. falciparum en ausencia de complicaciones y se utilizan en la
mayoría de los países en que el paludismo es endémico.

Mediante estudios realizados entre 2001 y 2019 se ha constatado en algunos países del Pacífico Occidental y
de Asia Sudoriental (Camboya, Myanmar, República Democrática Popular de Laos, Tailandia y Vietnam) la
resistencia parcial a la artemisinina y a varios de los fármacos asociados.

En África (Rwanda) se han publicado datos probatorios que muestran la aparición de mutaciones vinculadas
a la resistencia parcial a la artemisinina. Si la resistencia a la artemisinina y a los fármacos asociados
continúa propagándose podría plantearse un importante problema de salud pública y ponerse en peligro
importantes logros en el control antipalúdico.
1.6. Nuevos antimicrobianos
1.6.1. Desarrollo de nuevos compuestos con actividad como antimicrobianos
La resistencia a los antimicrobianos, la llamada pandemia silenciosa, estimula a la industria farmacéutica y a
las universidades en la búsqueda de nuevos antimicrobianos, incluso con nuevos mecanismos de acción
contra microorganismos susceptibles así como frente a los resistentes a los fármacos.

El diseño de fármacos de próxima generación debe centrar las estrategias de desarrollo en contrarrestar o
prevenir la resistencia a los medicamentos con actividad como antimicrobianos. En el pasado, la resistencia
se identificaba después de fallas en el tratamiento de los pacientes, y los compuestos debían abandonarse
antes de su uso masivo. De ahí que la comprensión temprana de cómo las terapias candidatas pierden
eficacia a medida que los agentes infecciosos desarrollan resistencia sea trascendente para facilitar el diseño
de nuevos fármacos y mejorar la detección y el seguimiento de la resistencia hasta la fase posterior al
registro.

Un ejemplo fehaciente es el caso de los antipalúdicos. El paludismo constituye una de las enfermedades
infecciosas más extendidas en todo el mundo, y aunque los medicamentos actuales para su tratamiento están
disponibles comercialmente, la resistencia a estos medicamentos por parte de los parásitos responsables
plantea nuevos desafíos. La resistencia emergente a los medicamentos antipalúdicos puede socavar los
esfuerzos actuales para controlar y eliminar el Plasmodium vivax, el parásito del paludismo más extendido
geográficamente. Se espera que los países endémicos evalúen regularmente la eficacia terapéutica de los
medicamentos antipalúdicos en uso para ajustar sus políticas de tratamiento del paludismo, especialmente la
cloroquina y la primaquina, en presencia de factores de confusión como la absorción, el metabolismo y la
interacción variables del fármaco y el riesgo de nuevas infecciones después de una cura radical exitosa.

En los últimos años, las tecnologías multiómicas se han aplicado ampliamente para proporcionar una visión
más holística de los principios funcionales y la dinámica de los mecanismos biológicos aplicados en el
tratamiento del paludismo. Aunque estos enfoques multiómicos se han utilizado con éxito en los estudios
sobre paludismo, todavía son limitados. Es necesario llenar muchos vacíos para cerrar la brecha entre la
investigación básica y el tratamiento de los pacientes con paludismo. Los enfoques multiómicos fomentarán
una mejor comprensión de los mecanismos moleculares del Plasmodium que son esenciales para el
desarrollo de nuevos medicamentos y vacunas para combatir esta desastrosa enfermedad.

En esta dirección se ha aplicado el modelado computacional de la relación estructura-actividad cuantitativa

(QSAR) que establece las relaciones entre las propiedades estructurales de los compuestos químicos y las
actividades biológicas, brindando información esencial sobre las propiedades fisicoquímicas requeridas y los
parámetros estructurales de los candidatos a fármacos antipalúdicos.

En paralelo, se debe contemplar en el diseño de los esquemas de evaluación de la actividad como

antimicrobiano los avances metodológicos recientes que pueden hacer que los ensayos ex vivo sean más
prácticos y frecuentemente utilizados para confirmar los fenotipos de resistencia a los medicamentos, sobre
todo en entornos endémicos. De esta forma se podrá contemplar el desarrollo de marcadores genéticos
sólidos para monitorizar la resistencia.

Otro ejemplo sustantivo es el desarrollo de nuevos antibióticos. Al respecto, la OMS señala que ninguno de
los más de 40 antibióticos que están actualmente en fase de desarrollo clínico resuelve eficientemente el
problema de la farmacorresistencia de las bacterias más peligrosas del mundo.

«La persistente incapacidad para desarrollar, fabricar y distribuir nuevos antibióticos eficaces está
potenciando aún más los efectos de la resistencia a los antimicrobianos y pone en peligro nuestra capacidad
para tratar con éxito las infecciones bacterianas», afirma la Dra. Hanan Balkhy, Subdirectora General de la
OMS para la resistencia a los antimicrobianos.

Se reporta por la OMS que desde la década de 1980 no se desarrollan nuevas familias de antibióticos, tal y
como se expone en el siguiente esquema.
Otro caso que sustenta esta situación es el de la tuberculosis. La necesidad de nuevos fármacos
antituberculosos es especialmente desafiante debido a la compleja biología de su agente causal,
el Mycobacterium tuberculosis. La reutilización de medicamentos ha surgido en los últimos años
como una estrategia rápida, de bajo costo y eficiente para identificar aplicaciones biomédicas
novedosas para medicamentos ya aprobados. Esta revisión se centra en los medicamentos
antiparasitarios que además han demostrado ciertos niveles de actividad antituberculosa. Junto a
esto, se analizan productos naturales con doble actividad contra parásitos y contra M. tuberculosis.

Para mitigar esta situación, la OMS ha expuesto unos criterios referentes al desarrollo de nuevos
antibióticos. En 2017, publicó la lista de patógenos prioritarios, en la que figuran 12 clases de
bacterias, más el bacilo de la tuberculosis, que suponen un riesgo creciente para la salud humana
porque son resistentes a la mayoría de los tratamientos existentes, con el propósito de estimular el
desarrollo de tratamientos innovadores contra estas bacterias resistentes.

De los antibióticos en vías de desarrollo, 32 están concebidos para luchar contra patógenos
considerados prioritarios por la OMS, pero la mayoría solo tienen beneficios limitados en
comparación con los antibióticos existentes. Dos de ellos son activos contra las bacterias Gram
negativas multirresistentes, que se están propagando rápidamente y requieren soluciones urgentes.

Las bacterias Gram negativas, como Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, pueden causar
infecciones graves y a menudo mortales que suponen una amenaza especialmente para las personas
con sistemas inmunitarios debilitados o aún no plenamente desarrollados, como los recién nacidos,
las poblaciones de edad avanzada, las personas que se someten a operaciones quirúrgicas y las
personas en tratamiento contra el cáncer.

En el siguiente grafico se muestra el número de antibióticos aprobados por la FDA con relación a
intervalos de los años en que se aprobaron reflejados en el eje de las X. Aquí se aprecia que entre
1980 y 1984 se aprobaron 19, mientras entre 2000 y 2015 tan solo fueron aprobados 13.
Nuevos antibióticos descubiertos en 30 años han sido la teixobactina y la halicina, que han resultado
eficaces en el tratamiento de infecciones bacterianas comunes, como la tuberculosis y las infecciones por C.
difficile y S. aureus.
1.6.2. Exigencias contemporáneas del uso de los antimicrobianos

La OMS asegura que la resistencia a antimicrobianos (RAM) será la próxima pandemia, como expusimos
con anterioridad.

Los mecanismos de adaptación genética se aceleran si hay una exposición mayor a los antimicrobianos
utilizados para tratar infecciones, lo que nos expone a vivir en una era postantibiótica.

Según un informe de esta organización, unas 700.000 personas mueren al año por esta causa. Y se estima
que en 2050 serán 10 millones. Además, ello tendrá un grave impacto económico: en 2030 podría empujar a
la pobreza extrema a 24 millones de personas.

El tema es complejo de resolver, pero los expertos coinciden en que la solución tiene tres pilares:

 Toma de conciencia.
 Nuevas regulaciones y controles.
 Hallazgo de nuevos tratamientos.

En esta dirección, la OMS recomienda que la RAM se aborde bajo el concepto de «una salud». Esto es,
deben intervenir de forma activa los actores estatales, académicos y profesionales de varios ámbitos, de
todos los sectores involucrados en la salud humana, veterinaria, la producción de alimentos y el cuidado del
ambiente en aras combatir la resistencia a los antibióticos.

Al efecto se valora la implementación de nuevas medidas, entre las que se encuentran:

 Jerarquización de la intervención del comité de infecciones en los hospitales.

 Incluir en las recetas médicas el diagnóstico que determina la prescripción del antimicrobiano.

 Venta de antimicrobianos bajo receta archivada, como ocurre con los psicofármacos.

 Implementar en el envase del fármaco una etiqueta con la leyenda de que genera RAM.

 Propiciar la receta diferida, es decir, la entrega de la prescripción de forma tal que pueda comprarse
algunos días después y así poder tener certeza de que se trata de una infección bacteriana. Una revisión
 publicada en el British Medical Journal determinó que la receta diferida no altera el pronóstico de
pacientes con infecciones respiratorias.
 Prescriptores y pacientes deben velar por la adquisición de cantidades de antibióticos necesarias, para
de esa forma disminuir la cantidad excesiva que termina en los sistemas de disposición de líquidos
residuales y, por lo tanto, en ríos y embalses, dando lugar a que las bacterias que se encuentran en
estos generen resistencia.

 Otras alternativas para tratar bacterias resistentes:

o Lisinas: son enzimas que utilizan los bacteriófagos para romper las estructuras de algunas
bacterias. La FDA aprobó algunas preparaciones con estas formulaciones para tratar
contaminación bacteriana en la industria agropecuaria.

o Péptidos antimicrobianos (PAM): cadenas cortas de aminoácidos que producen otros seres vivos
para combatir infecciones y que se puede sintetizar en laboratorio. Se podrían utilizar en
combinación con antibióticos. Ya hay algunos PAM que se aplican en la conservación de
alimentos y en usos veterinarios.

o Anticuerpos monoclonales (mAB): En la actualidad ya existen algunos (raxibacumab y

obiltoxaximab) que pueden ser aplicados para tratar las infecciones por Bacillus anthracis. Sus
mayores problemas son los altos costos y la posibilidad de que los patógenos puedan generar
resistencia.
o Nanotecnología: partículas de polímeros y metales, en particular cobre, zinc, titanio, plata, entre
otros, que pueden tener actividad antimicrobiana.
1.6.3. Política de antibióticos en los hospitales y en la Atención Primaria. Programa de optimización

Hay algunos aspectos a considerar en aras de evitar el desarrollo de los mecanismos de resistencia a los
antimicrobianos, como son:

 Prescripción incorrecta.
 Enfermedades que hacen que un sujeto sea más vulnerable a otras enfermedades (tuberculosis, sida).
 Acceso libre al consumo de antimicrobianos.
 Automedicación.
 No cumplimiento de indicaciones médicas.
 Interrupción de un tratamiento antes del tiempo indicado.
 Incumplimiento de las pautas de administración.
 Contacto de las bacterias con el ambiente hospitalario.
 Abuso en el uso de antibióticos.

El siguiente esquema de los CDC ilustra los pasos fundamentales a considerar para evitar el desarrollo de los
mecanismos de resistencia a los antibióticos.
Teniendo en cuenta estos argumentos, se recomienda a los prescriptores:

 No iniciar un tratamiento antimicrobiano sin necesidad.

 Uso de antimicrobianos de amplio espectro.
 Educar al paciente sobre los riesgos que implica la resistencia microbiana.
 Lavarse las manos entre pacientes.
 Asegurarse del estado de inmunidad de sus pacientes.

1.6.4. Papel de la agricultura y la ganadería en la resistencia de antibióticos

El uso de antibióticos en la producción animal se ha incrementado sustancialmente en función del tiempo.
Se considera que en el orden del 66% del consumo de antibióticos está destinado a la alimentación animal.
En el siguiente gráfico se puede apreciar el destino de uso de antimicrobianos en función del destino, sea la
producción bovina, de cerdos o avícola, denotándose que este consumo ha sufrido incrementos sustanciales
en los últimos tiempos, pudiéndose apreciar que alcanza el 23%.

La Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) ha publicado

el siguiente esquema representativo de la relación entre la producción animal y el uso de
antimicrobianos, donde se puede apreciar el ciclo que se establece entre la presencia de bacterias
resistentes, la producción animal y el consumo humano.
A partir de unos datos de Holanda como ejemplo evidente del impacto del uso de antimicrobianos
en la alimentación animal, en el siguiente gráfico se ejemplifica cómo se comportó la relación del
evento aplicación de fluoroquinolonas en el año 1990 con el incremento sustancial de la resistencia
mostrada frente a diversos antimicrobianos, y en particular derivados penicilánicos, tetraciclinas y
eritromicinas.
En resumen, la propagación de microorganismos resistentes se pone de manifiesto de múltiples formas. El
uso y abuso del uso de antimicrobianos en la alimentación animal constituye un grave riesgo para la salud
humana, lo que ha conllevado la toma de medidas por parte de la FAO sobre el uso de antibióticos para
estimular la producción animal mediante el incremento de la conversión y, por lo tanto, de los rendimientos
de los alimentos que se utilizan en la nutrición animal. Al respecto, el Director General de la FAO ha
señalado que se debe promover el uso responsable de los antibióticos en todos los sectores: «Los países
pueden impulsar sistemas alimentarios y prácticas agropecuarias sostenibles que reduzcan el riesgo de la
resistencia a los antimicrobianos, trabajando juntos para promover alternativas viables a su uso» según se
refleja en el documento. Un nuevo informe insta a actuar con urgencia para prevenir una crisis causada por
la resistencia a los antimicrobianos (Disponible en: https://www.who.int/es/news/item/29-04-2019-new-
report-calls-for-urgent-action-to-avert-antimicrobial-resistance-crisis).

En la siguiente gráfica podemos observar el ciclo y los mecanismos para el desarrollo de la resistencia al
incorporarse antimicrobianos a la nutrición de animales y plantas. Los gérmenes resistentes llegan a los
humanos, que los diseminan y, a su vez, padecen enfermedades causadas por estos microorganismos que han
desarrollado resistencia, lo que da como resultado que al usar estos antimicrobianos en el tratamiento de los
seres humanos, este resulta altamente ineficaz.