Anales de la Facultad de Medicina

ISSN: 1025-5583
anales@unmsm.edu.pe
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Perú

Rojas, Juan; Díaz, David

Evaluación de la toxicidad del extracto metanólico de hojas de Passiflora edulis Sims (maracuyá), en
ratas
Anales de la Facultad de Medicina, vol. 70, núm. 3, 2009, pp. 175-180
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Lima, Perú

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=37912410004

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An Fac med. 2009;70(3):175-80

Evaluación de la toxicidad del extracto metanólico de

hojas de Passiflora edulis Sims (maracuyá), en ratas
Passiflora edulis Sims (passion fruit) leaves methanol extract toxicity in rats

Juan Rojas1, David Díaz2

1
Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.
2
Instituto de Patología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.

Resumen Abstract
Objetivo: Determinar la toxicidad oral a dosis repetidas del extracto metanólico Objective: To determine oral toxicity of Passiflora edulis leaves methanol
de las hojas de Passiflora edulis en ratas. Diseño: Estudio experimental. extract repeated doses in rats. Design: Experimental study. Setting: Institute
Institución: Instituto de Investigaciones Clínicas e Instituto de Patología, Facultad of Clinical Research and Institute of Pathology, Faculty of Medicine, Universidad
de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú. Material Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Peru. Biological material: Adult female
biológico: Ratas albinas, adultas hembras y machos, y hojas de Passiflora and male albino rats, and Passiflora edulis leaves. Methods: Passiflora edulis
edulis. Métodos: Las hojas Passiflora edulis recolectadas en Trujillo fueron leaves harvested in Trujillo were dried at 38° C, powdered and macerated
desecadas a 38ºC, pulverizadas y macerado con metanol. Se filtró, concentró y with methanol, filtered, concentrated and lyophilized. Two 10 rats (5 per sex)
liofilizó. Se conformó dos grupos experimentales de 10 ratas (5 de cada sexo). experimental groups were formed. One group was control that received distilled
Un grupo fue control, al cual se le administró agua destilada, y el otro fue grupo water and the other was the treated group that received Passiflora edulis leaves
tratado, al cual se le administró extracto metanólico de las hojas de Passiflora methanol extract in doses of 200 mg/kg once/day orally for 28 days. Clinical
edulis, en dosis de 200 mg/kg, una vez/día, vía oral, durante 28 días. Se hizo observations were done daily and the animals were weighed each week. At
diariamente observaciones clínicas a los animales, se controló el peso cada the end of the experiment we performed hematological, clinical biochemistry
semana. Al final del experimento se realizó las determinaciones hematológicas determinations and histology. Organs were extracted for determination of
y de bioquímica clínica y necropsia. Se extrajo los órganos para la determinación weight and histopathological study. Main outcome measures: Body weight,
de su peso y estudio histopatológico. Principales medidas de resultados: hematologic indicators, biochemical and histological analysis. Results: There was
Peso corporal, e indicadores hematológicos, bioquímicos e histopatológicos. no mortality or clinical and hematological abnormalities. Alanine aminotransferase
Resultados: No se observó mortalidad ni alteraciones clínicas o hematológicas. increased very slightly to 55,4 ± 4,9 U/L in males (VN = 35,1-53,5) and 53,8
La alanina aminotransferasa se incrementó muy ligeramente hasta 55,4 ± 4,9 ± 3,9 U/L (VN = 28,8-46,0) in females. Histopathology revealed one case of
U/L, en machos (VN = 35,1-53,5), y 53,8 ± 3,9 U/L (VN = 28,8-46,0), en focal hepatocytes microvesicles and two cases of renal tubular necrosis foci.
hembras. En el estudio histopatológico se observó en un caso microvesículas Conclusions: Repeated oral dose administration of Passiflora edulis leaves
focal de hepatocitos y dos casos de focos de necrosis tubular. Conclusiones: La methanol extract in rats for 28 days is not toxic.
administración oral a dosis repetidas durante 28 días del extracto metanólico Key words: Passiflora; toxicity; plant extracts; rats.
de las hojas de Passiflora edulis en ratas no es tóxica.
Palabras clave: Passiflora; toxicidad; extractos vegetales; ratas.

INTRODUCCIÓN planta leñosa perenne de hábito trepador en el tratamiento de tétanos, epilepsia,

y de rápido desarrollo, que puede alcanzar insomnio e hipertensión (4); además, se
El género Passiflora comprende cerca de
hasta 10 m de largo; las hojas son sim- la indica como relajante muscular (5),
500 especies, siendo la más grande la
ples, alternas, con estípulas y un zarcillo diurético, para tratar dolores estomacales,
familia Passifloraceae, que está distribuida
en la axila, con márgenes aserrados; las tumores intestinales y fiebre (6).
en regiones cálidas y tropicales del Nuevo flores son solitarias y axilares, fragantes
Mundo; son mucho más raras en Asia, Las investigaciones farmacológicas
y vistosas; el fruto es una baya esférica,
Australia y África tropical. Varias espe- realizadas con P. edulis han demostrado
globosa o elipsoide, que mide hasta 10 cm
cies son cultivadas en los trópicos por sus que posee diversas propiedades. El ex-
de diámetro y pesa hasta 190 g, de color
frutos comestibles; los más ampliamente tracto del fruto inhibió las enzimas que
amarillo o purpúreo, con una pulpa muy
cultivados son Passiflora edulis Sims (1). tienen actividad de endopeptidasas de-
aromática (3).
pendientes de zinc, las metaloproteinasas
Esta especie es cultivada ampliamente El uso de Passiflora como una medicina de matriz extracelular MMP-2 y MMP-9
en países tropicales y subtropicales y fue elogiado por primera vez por un in- involucradas en la invasión tumoral, me-
existen dos variedades, Passiflora edulis vestigador español en el Perú, en 1569 (1). tástasis y angiogénesis (7), así como tam-
Sims var. flavicarpa -cuyos frutos son La información etnofarmacológica revela bién inhibió la transformación neoplásica
amarillos, crece desde el nivel del mar que Passiflora edulis Sims ha sido utilizado de células murinas 3T3 BALB/c tratadas
hasta 1 000 msnm- y, Passiflora edulis Sims en medicina tradicional en diversas partes con benzopireno (8); el extracto de las
var. purpúrea, con frutos color púrpura y del mundo. En Sudamérica, se bebe la hojas disminuyó la inflamación aguda y
que se adapta a zonas altas por encima de infusión de hojas y flores como sedante; aumentó la proliferación fibroblástica, la
1 200 msnm (2). Se caracteriza por ser una la infusión de las partes aéreas es utilizada colagenización y la neoformación capilar

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en la cicatrización de la vejiga de ratas MÉTODOS le administró extracto metanólico de las

(9)
; también, mostró una significativa hojas de Passiflora edulis, en dosis de 200
Se realizó un estudio de tipo experimental,
actividad antiinflamatoria sobre pleuresía mg/kg, una vez al día, vía oral, durante 28
en el que se usó ratas albinas Holtzmann,
inducida por carragenina en ratones (10,11); días. Se utilizó esta dosis debido a que en
hembras y machos, de 3 meses de edad,
además, aumentó significativamente el un estudio previo (datos no publicados)
pesando en promedio 250 g, adquiridas
número de ratones protegidos contra se determinó que el mejor efecto anti-
del Instituto Nacional de Salud. Los
convulsiones inducidas por estricnina, hipertensivo del extracto metanólico se
animales fueron mantenidos en el bio-
de manera semejante al clonazepam (12); produjo con 200 mg/kg/día.
terio de la Facultad de Medicina de la
y tuvo actividad antiviral contra herpes
Universidad Nacional Mayor de San Se realizó diariamente observaciones
virus simple tipo 1, HSV-1 (13). Por otra
Marcos (UNMSM), con alimento y clínicas a los animales, las mismas que in-
parte, se ha aislado un péptido antifún-
agua ad libitum, temperatura promedio cluyeron fundamentalmente cambios en la
gico en las semillas de P. edulis (14).
de 22°C y un ciclo de luz/oscuridad de piel y el pelaje, ojos, membranas mucosas,
Respecto a la actividad de los extrac- 12/12 horas. Se tuvo en cuenta las normas ocurrencia de secreciones y excreciones,
tos de P. edulis sobre el sistema nervioso y procedimientos éticos para el manejo actividad autonómica (ej. lacrimación,
central, existe información controversial. de animales de laboratorio establecidos piloerección, tamaño de pupila, patrón
Algunos estudios demostraron efecto internacionalmente (25). respiratorio inusual), cambios en el paso,
sedante (12), ansiolítico (15,16), tipo ansio- postura, y respuesta a la manipulación,
Las hojas de Passiflora edulis Sims fue-
lítico sin alterar la actividad motora (17), también como la presencia de movimien-
ron recolectadas en el Distrito de Moche,
tipo ansiolítico sin alterar el proceso de tos tónicos o clónicos, estereotipias (ej.
Provincia de Trujillo, Departamento de
memoria (18) y calmante tipo tranquilizante acicalamiento excesivo, dar vueltas re-
la Libertad, Perú. Una parte de la planta
mayor (19); sin embargo, otros investigado- petitivas) o comportamiento extraño (ej.
con hojas y flor fue llevada al Museo
res afirmaron que no posee efecto ansiolí- automutilación, caminar hacia atrás). En
de Historia Natural de la Universidad
tico (20) ni efecto hipnótico-sedante; más la cuarta semana de exposición, se evaluó
Nacional Mayor de San Marcos, para la
bien, mostró efecto depresor no específico la reactividad sensoria a los diferentes tipos
identificación taxonómica.
del sistema nervioso central (21). de estímulos (ej. estímulo auditivo, visual
Las hojas fueron desecadas a 38°C, y propioceptivo), la fuerza de agarre y la
La Organización Mundial de la Salud en un horno con aire circulante, en el actividad motora.
apoya el uso adecuado de medicamentos laboratorio de farmacología de la Facultad
a base de plantas y promueve el uso de Los animales fueron pesados al inicio
de Medicina de la UNMSM. El extracto
los recursos que se han demostrado ser del estudio y los días 7, 14, 21, así como al
metanólico de las hojas fue preparado
seguros y eficaces. Algunas plantas medi- terminar el mismo. Al finalizar el estudio,
según la técnica del CYTED, 1995 (26). El
cinales han resistido la prueba científica, se promedió el peso de los animales por
material seco y pulverizado de las hojas
pero otros simplemente son utilizados por semana y grupo, teniendo en cuenta el
fue macerado con metanol durante 72
razones tradicionales para proteger, res- sexo, para observar cómo se comportó
horas, a temperatura ambiente. Se filtró a
taurar o mejorar la salud. La mayoría de este parámetro durante el ensayo.
través de filtro rápido (poros de 4,7 – 4,6
las plantas medicinales todavía necesita micras) y el filtrado se concentró a seque- Se realizó determinaciones hema-
ser estudiada científicamente; a pesar de dad en un evaporador rotatorio (Büchi tológicas y de bioquímica sanguínea, a
la experiencia obtenida de su uso tradi- Rotavapor®). El residuo fue disuelto en los 28 días de exposición del extracto.
cional en los últimos años, no debe ser agua y liofilizado a -45°C y 100 atmósferas La obtención de sangre se realizó por
ignorada (22). de presión, durante 24 horas. El liofilizado punción cardiaca, previo ayuno de 12 h
fue conservado en un frasco color ámbar de los animales. Se determinó el hemo-
En un estudio previo, demostramos
a 4°C, hasta su uso. grama, alanina aminotransferasa (ALT),
que el extracto etanólico de las hojas y
glucosa, colesterol total y triglicéridos.
el jugo del fruto de Passiflora edulis ca- La evaluación de la toxicidad oral a
recen de toxicidad aguda oral (23). Solo dosis repetidas durante 28 días se realizó Al finalizar la exposición, todos los
existe un estudio de toxicidad con dosis según lo estipulado en el ensayo 407 de animales fueron eutanizados con sobre-
repetidas de extracto acuoso de las hojas las directrices de la OECD (Organization dosis de pentobarbital sódico (100 mg/
de esta planta realizado por Maluf (21), en for Economic Cooperation and Develop- kg) y sometidos a necropsia macroscópica
el que no obtuvo resultados concluyentes. ment) (27). Se utilizó 20 ratas Holtzmann detallada, la cual incluyó examen cuida-
Dado que se ha demostrado que P. edulis (10 de cada sexo); los animales fueron doso de la superficie externa del cuerpo,
posee efecto antihipertensivo en ratas (23) sometidos a un período de aclimatación todos los orificios y las cavidades craneal,
y en humanos (24) en donde es necesario un de 5 días. El día antes del inicio del torácica y abdominal y sus contenidos.
tratamiento prolongado; nos propusimos ensayo, se conformó los dos grupos ex- Se extrajo corazón, pulmones, riñones,
realizar esta investigación, con el objetivo perimentales de 10 animales (5 de cada bazo, hígado, ovario o testículos, separa-
de determinar la toxicidad oral del extracto sexo). Un grupo fue control (I), al cual se dos de tejido adherente, y pesados. Estos
metanólico de hojas de Passiflora edulis, a le administró vehículo (agua destilada), órganos fueron fijados en formol al 10%,
dosis repetidas, durante 28 días, en ratas. y el otro fue grupo tratado (II), al cual se embebidos en parafina, coloreados con

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hematoxilina eosina y se realizó el estudio

microscópico correspondiente.
Los datos de las mediciones de peso
corporal y órganos, así como de los in-
dicadores hematológicos y bioquímicos
fueron expresados como media aritmética
± error estándar y sometidos a análisis
de varianza (ANOVA) de un factor; y
las diferencias entre los grupos fueron
determinadas por la prueba post hoc de
Scheffe; el nivel de significancia fijado fue
p<0,05. Se utilizó el software estadístico
SPSS 15,0 de Microsoft.

RESULTADOS
Durante el periodo de exposición de 28
días, no se observó síntomas tóxicos a
la dosis administrada, tanto a nivel fí-
sico general como del comportamiento;
tampoco se presentó mortalidad de los
investigación. Al realizar la necropsia, mononuclear periportal focal y conges-
animales ni disminución del peso cor-
no se encontró lesiones macroscópicas tión vascular, como se muestra en la
poral, y la tendencia al aumento fue una
atribuibles a la sustancia de ensayo. figura 3. En el riñón, se observó en dos
constante durante el estudio en ambos casos focos de necrosis tubular, mostrado
sexos. Los datos fueron analizados de Los valores de los pesos relativos de los
en la figura 4.
manera independiente para cada sexo y el órganos, en relación con el peso corporal
análisis estadístico no mostró diferencias (%), no mostraron diferencias significati-
significativas del grupo tratado respecto vas respecto al control, tanto para machos DISCUSIÓN
al control en ambos sexos. Las figuras 1 como para hembras, tal como se muestra
en la tabla 3. En la presente investigación, la adminis-
y 2 muestran gráficamente el compor-
tración por vía oral de dosis repetidas de
tamiento del peso corporal en hembras En el estudio histopatológico de los extracto metanólico de las hojas de Pas-
y machos. órganos se observó un caso de microve- siflora edulis Sims, durante 28 días, no se
Los valores medios de los indicadores sículas focal de hepatocitos; y, en otro asoció a mortalidad de las ratas ni signos
hematológicos se muestra en la tabla 1. caso, un infiltrado inflamatorio crónico tóxicos evidentes, además de no existir
No se observó alteraciones en la fórmu-
la leucocitaria, observándose en todo
momento células maduras acorde con
su desarrollo, correspondiente con un
comportamiento normal.
La tabla 2 muestra el comportamiento
de los indicadores medios de química san-
guínea. Para ambos sexos, los indicadores
evaluados se encuentran dentro de los
límites normales establecidos para la es-
pecie, excepto alanina aminotransferasa
(ALT), que se incrementó muy ligera-
mente por encima de los valores normales
(VN), alcanzando el valor de 55,4 ± 4,9
U/L en machos (VN = 35,1-53,5) y 53,8
± 3,9 U/L (VN = 28,8-46,0) en hembras,
pero sin significación estadística.
No se produjo la muerte de animal
alguno durante el estudio; por ello,
todos fueron sacrificados al finalizar la

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Tabla 1. Variaciones en los parámetros hematológicos después de 28 días de Los exámenes hematológicos y de
tratamiento diario con 200 mg/kg de extracto metanólico de P. edulis. química sanguínea son de gran valor en
los ensayos toxicológicos a largo plazo,
Grupo Leucocitos Neutrófilos Linfocitos Monocitos Eosinófilos Basófilos
(x10³/uL) (%) (%) (%) (%) (%) ya que los mismos son indicativos del
alcance y profundidad de un daño. Ade-
Machos más, los resultados alcanzados pueden
V.N. 3,4-5,6 22,8-28,3 70,5-75,8 0-4 0-4 0-1 ser correlacionados con los posibles
Control 4,2 ± 0,5 25,6 ± 0,9 72,8 ± 1,1 1,2 ± 0,2 0,8 ± 0,4 0,4 ± 0,2 daños sobre un órgano específico (29).
Tratado 4,1 ± 0,5 26,0 ± 0,9 73,0 ± 0,9 1,4 ± 0,5 1,2 ± 0,6 0,2 ± 0,1 Los valores obtenidos en los indicadores
Hembras hematológicos no mostraron alteraciones
V.N. 2,8-5,4 21,1-27,3 70,8-77,8 0-4 0-4 0-1 importantes; las variaciones encontradas
Control 4,4 ± 0,5 24,6 ± 0,9 74,0 ± 1,2 1,4 ± 0,5 0,8 ± 0,4 0,2 ± 0,2 se encuentran dentro del rango estableci-
Tratado 4,2 ± 0,5 23,2 ± 1,2 74,6 ± 0,7 1,8 ± 0,6 1,0 ± 0,5 0,6 ± 0,2 do por el grupo control y por la literatura
Valores expresados como media aritmética ± error estándar. especializada (30). Sin embargo, dentro de
V.N. = valores normales. los indicadores bioquímicos se observó
un incremento muy leve en los valores
de alanina aminotransferasa (ALT), por
Tabla 2. Variaciones en los parámetros de química sanguínea después de encima del valor normal (tabla 2), en
28 días de tratamiento diario con 200 mg/kg de extracto metanólico de P. edulis.
las ratas sujetas a experimentación. La
Grupo Glucosa Colesterol Triglicéridos Alanina amino- enzima ALT es citosólica y se encuentra
(mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) transferasa (U/L) en concentraciones más altas en hepato-
citos, de manera que el incremento en el
Machos suero podría ser debido a modificaciones
V.N.* 95,7-147,7 36,6-57,2 33,3-65,5 35,1-53,5
de la permeabilidad transmembrana o
Control 120,4 ± 10,3 50,6 ± 3,1 56,6 ± 6,4 46,8 ± 4,1
Tratado 118,4 ± 10,1 49,0 ± 2,7 55,2 ± 6,3 55,4 ± 4,9
daño celular; por eso, es considerado
como un indicador altamente sensible
Hembras de hepatotoxicidad (31). En este caso
V.N. 112,9-170,9 44,4-68,2 38,1-66,1 28,8-46,0 particular, dicho incremento no fue es-
Control 128,8 ± 7,6 58,8 ± 5,2 58,2 ± 4,4 40,6 ± 3,3
tadísticamente significativo, lo cual nos
Tratado 126,6 ± 6,2 57,4 ± 5,0 57,8 ± 5,9 53,8 ± 3,9
indicaría falta de toxicidad a este nivel.
Valores expresados como media aritmética ± error estándar.
El estudio microscópico del hígado
V.N. = valores normales.
reveló en un caso la presencia de mi-
crovesículas focal de hepatocitos y en
Tabla 3. Variaciones del peso relativo de órganos después de 28 días de tratamiento diario otro, infiltrado inflamatorio crónico mo-
con 200 mg/kg de extracto metanólico de P. edulis.
nonuclear periportal focal y congestión
Grupos Corazón Hígado Bazo Riñones Pulmón Ovarios Testículos vascular (figura 3), lo cual guarda relación
y podría ser la causa del leve incremento
Machos de los niveles séricos de ALT (tabla 2).
Control 0,47± 0,02 3,58±0,07 0,36±0,04 0,78±0,01 0,91±0,05 - 0,41±0,06 Además, en el riñón se observó focos de
Tratado 0,44± 0,02 3,67±0,10 0,37±0,04 0,77±0,03 0,91±0,07 - 0,43±0,04
necrosis tubular en dos casos del total de
Hembras diez animales tratados (figura 4). Existe la
Control 0,38±0,01 3,02±0,04 0,24±0,01 0,63±0,01 0,85±0,09 1,03±0,05 - posibilidad que las saponinas triterpenoi-
Tratado 0,39±0,01 3,16±0,06 0,28±0,02 0,65±0,02 0,99±0,13 1,10±0,04 - dales presentes en las hojas de Passiflora
Valores expresados como media aritmética ± error estándar. edulis, demostrado por Yoshikawa y col.
Diferencias no significativas respecto al control, tanto para machos como para hembras, analizados por (32)
y confirmado por nosotros en un estu-
ANOVA de un factor y una prueba post hoc de Scheffe. dio fitoquímico preliminar (33), puedan ser
Peso relativo = 100 x peso del órgano/peso corporal. responsables del efecto sobre el hígado,
ya que en una investigación toxicológica,
alteración alguna de parámetros físicos y algún efecto adverso de drogas o químicos en la que la composición de la muestra
de comportamiento evaluados. y se considera significativa si hay una fue principalmente saponinas triterpe-
disminución de más de 10% del peso noidales, se sugirió que estas serían la
El peso corporal es un indicador de corporal inicial (28). Este indicador, en este causa del efecto tóxico sobre el hígado,
gran importancia, pues está involucrado estudio, tuvo un comportamiento normal posiblemente porque la mayoría de saponi-
en una serie de cambios orgánicos en de ganancia de peso y no se encontró nas tienen una estructura química similar a
diferentes etapas de la vida. Es por ello diferencias significativas con respecto al las hormonas esteroides (34); es conocido el
que una variación en su valor sugiere control (figuras 1 y 2). efecto hepatotóxico de los estrógenos (35).

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En Brasil, Maluf (21) evaluó en ratas tabolitos secundarios que determinarían considerada no clasificado (no tóxico), la
dos muestras de hojas de Passiflora edulis la variación de efectos encontrados en las administración de dosis repetidas podría
en forma de extracto acuoso, adminis- muestras estudiadas de Passiflora edulis. Si afectar hígado y riñón; sin embargo, en
trándoles por vía oral, una procedente bien la presente investigación guarda li- esta investigación, la administración oral
de Estado de Sao Paulo y la otra de Río gera relación con los resultados obtenidos diaria del extracto metanólico de las ho-
Grande do Norte; la primera lo hizo a por Maluf, tratándose de estudios de corto jas de Passiflora edulis durante 28 días no
60 días y la segunda hasta 90 días. En la plazo, se debería ampliar los estudios de mostró toxicidad evidente en ratas, lo cual
primera, observó incremento de gama toxicidad crónica para aclarar el perfil guarda estrecha relación con el estudio
glutamil transpeptidasa (GGT) sérico toxicológico de esta planta, tal como lo clínico recientemente publicado, donde
(enzima que se eleva en enfermedades sugieren los investigadores (21,36). no se observó toxicidad en pacientes
hepáticas colestásicas) y disminución del hipertensos que recibieron tratamiento
No obstante que en la evaluación
peso corporal, lo que no fue evidenciado diario con el jugo liofilizado del fruto de
de la toxicidad aguda oral (dosis única)
con la muestra de Río Grande, la que fue Passiflora edulis durante 28 días (24).
de Passiflora edulis, la dosis letal media
evaluada aún a mayor tiempo. El autor (DL50) estimada, tanto para el extracto En condiciones experimentales, la
busca explicar sus hallazgos argumentan- etanólico de las hojas como para el jugo administración oral a dosis repetidas
do que el aumento de GGT podría ser por de Passiflora edulis, supera ampliamente durante 28 días del extracto metanólico
un fenómeno de inducción enzimática los 2 000 mg/kg (23), que según las normas de las hojas de Passiflora edulis, en ratas,
y que los factores medio ambientales de la Comunidad Europea (37) para la no mostró toxicidad fisiológica, morfo-
influyen en la variedad y cantidad de me- clasificación de la toxicidad aguda oral es lógica, neurológica, de comportamiento,

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