Lesión celular, muerte celular y adaptaciones.

Anatomía patológica es el estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en células, tejidos y órganos que
causan o son causados por enfermedad. Intenta explicar causas y mecanismos de los signos y síntomas. Se divide en 2:
Patología general: Estudia reacciones comunes a las células y Patología sistémica: Examina alteraciones y mecanismos a las
los tejidos a estímulos nocivos sin ser especificas a tejidos. enfermedades de órganos concretos.
El proceso patológico tiene 4 aspectos relevantes:
Etiología: Es la causa que inicia una enfermedad, pueden ser Patogenia: Secuencia de procesos moleculares, bioquímicos y
genéticos y ambientales, la mayoría se causa por mas de una celulares que desarrollan enfermedad, es el elemento central
causa (multifactoriales). para detectar una enfermedad, detectando biomarcadores.
Cambios morfológicos: Modificaciones estructurales de las Manifestaciones clínicas: Resultados finales de los cambios
células o tejidos característicos de una enfermedad y patológicos en las células y los tejidos, produciendo signos y
diagnosticas de un proceso etiológico. Aun así, morfologías síntomas y su evolución clínica y desenlace.
iguales pueden ser causados por procesos diferentes.
Revisión de las respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos.
Célula normal está limitada a funciones determinadas por su metabolismo, restricción de células próximas y por disponibilidad
de sustratos. Adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante cambios en estados fisiológicos. Puede
ser un aumento de tamaño y función, así como del número de células y reducción de tamaño y metabolismo. Por último, puede
haber cambios en fenotipo.
Si se superan límites de respuestas adaptativas o si la célula se expone a agresiones dañinas se produce la lesión celular que es
reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo continua se sufre una lesión irreversible que termina en muerte celular.
Hay 2 vias de muerte celular, necrosis y apoptosis, al privar nutrientes se desencadena la autofagia que culmina en muerte.
Estrés induce cambios en tejidos y células diferentes, alteraciones metabólicas y lesión crónica se asocia a acumulaciones
intracelulares, a veces se deposita calcio en zonas de muerte causando calcificaciones patológicas.
Causas de lesión celular:
Privación de oxígeno: Hipoxia es deficiencia de oxígeno y reduce respiración oxidativa aeróbica, causado por flujo sanguíneo
reducido, oxigenación inadecuada por insuficiencia respiratoria, menor capacidad de transporte de
oxígeno en sangre.
Agentes físicos: Traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios bruscos en presión atmosférica, radiación
y shock eléctrico.
Sustancias químicas, Glucosa o sal hipertónica alteran equilibrio hidroelectrico, cantidades pequeñas de veneno pueden
fármacos y drogas: matar, alcohol y sustancias ambientales.
Agentes infecciosos: Rickettsias, bacterias, hongos y parásitos.
Reacciones inmunes: Reacciones nocivas ante autoantígenos endógenos y reacciones inmunes ante agentes externos.
Anomalías genéticas: Causan lesión por función deficiente de proteínas como defectos enzimáticos en errores innatos del
metabolismo, acumulación de ADN dañado o proteínas mal plegadas.
Desequilibrios Deficiencias de proteínas y calorías causan muchas muertes, escasez de nutrientes puede ser
nutricionales: autoimpuesta o por hambrunas, obesidad se asocia a incidencia mayor de enfermedades como
diabetes y cáncer.
Progresión de lesión y muerte celular: Estrés ejercen sus efectos en primer lugar a nivel molecular y se detectan en estudios
muy sensibles, durante las próximas horas se observan con técnicas histoquimicas o bioquímicas. Varios días se tarda en hacer
manifestaciones macroscópicas.
Lesión celular reversible:
Se caracteriza por alteraciones funcionales y estructurales en etapas inicales o formas leves de lesión, que se arreglan al retirar
estimulo. La primera alteración es la tumefacción generalizada de la célula y sus orgánulos, formando vesículas de membrana,
separando ribosomas del RE y agregando cromatina. Tumefaccion por entrada de agua debido a que frasa al bomba ATP Na+K+
Cambio graso aparece en órganos que metabolizan lípidos cuando daño toxico altera vías metabólicas.
Tumefaccion celular es la primera manifestación causando palidez, turgencia y aumento de peso con vacuolas en citoplasma
causando degeneracion vacuolar, citoplasma es rojo por perdida de ARN, intensidad de esta eosinofilia aumenta conforme se
progresa la necrosis Se modifica la membrana plasmática con vesículas, perdida de extremos y microvellosidades, en las
mitocondrias aparece tumefacción y densidades amorfas, se acumula mielina en el citosol, el RE se separa y elementos
granulares y fibrilares se desagregan.
Muerte celular
Los principales son la necrosis y la apoptosis. La necrosis se asocia a daño mitocondrial grave agotando ATP y rompiendo sus
membranas. Esta en muchas lesiones como isquemia, exposiciones toxicas, infecciones y traumatismos. Es una muerte celular
accidental, mientras que la apoptosis es regulada, si lesión reversible progresa ocurre necrosis, entonces inflama y restos son
limpiados.
Necrosis:
Proceso patológico por una lesión grave como la isquemia, exposición a toxinas y quemaduras, entonces ocurre una
desnaturalización de proteínas, el contenido celular se escapa por membrana, ocurre inflamación local y la célula herida es
digerida. Las sustancias liberadas por células lesionadas son patrones moleculares asociados a daño. (DAMP) reconocidos por
macrófagos y por otras células que desencadenan la fagocitosis de restos e inflaman por citocinas.
Escape de proteínas intracelulares a través de membranas plasmáticas dañadas y su entrada a la circulación nos permite
detectar lesión celular especifica del tejido, ejemplo la troponina en células del musculo cardiaco que circulan 2 hrs después de
la necrosis.
Figuras necróticas son mas eosinofilas por perdida de ARN, el citoplasma queda vacuolado. Se forman figuras de mielina que
son fagocitados por otras células o se degradan a ácidos grasos, ocurren 3 cambios nucleares.
Cariolisis: Reducción de basofilia de Picnosis: Por reducción del tamaño del Cariorrexis: Núcleo picnotico sufre
cromatina por perdida de ADN núcleo y mayor basofilia. Condensando fragmentación y el núcleo desaparece
secundaria a degradación enzimática. cromatina en una masa basófila. con el tiempo.
Lo que caracteriza la irreversibilidad de estas lesiones es la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial después de la
resolución de la lesión original y las alteraciones de la función de membrana.
Patrones de necrosis tisular: Se considera necrótico cuando mueren muchas células, se adapta a varios patrones morfológicos:
Necrosis coagulativa: Arquitectura del Necrosis licuefactiva: Se caracteriza por Necrosis gangrenosa: Se aplica a
tejido muerto se mantiene días como digestion de células muertas, extremidades, dejandola sin
mínimo, tejido afectado con textura convirtiendo tejido en liquido viscoso, se vascularización y produciendo necrosis
firme, se bloque la proteólisis de células observa en infecciones bacterianas al en varios planos, produce necrosis
muertas y las células son muy eosinofilas microbios estimular leucocitos y su coagulativa y licuefactiva. (Gangrena
causada por la obstrucción de un vaso, liberación de enzimas, causando humeda)
causa infarto. secreción purulenta.
Necrosis caseosa: Deriva del aspecto Necrosis grasa: Areas de destrucción Necrosis fibrinoide: Daño vascular de
friable y de color blanco parecido al grasa por liberación de lipasas reacciones inmunes cuando se
queso, en focos de infección pancreáticas licuando membranas de depositan complejos antigeno-
tuberculosa. células adiposas. anticuerpo en paredes arteriales.
Apoptosis:
Muerte celular inducida por suicidio regulado en que células activan enzimas intrínsecas que degradan su ADN y proteínas.
Células apoptóticas se descomponen en cuerpos apoptóticos, componentes celulares se modifican para mandar señales de
encuentrame para fagocitos, evitando la reacción inflamatoria.
Apoptosis fisiológica: Fenómeno normal para eliminar células no necesarias y mantener numero constante de células en
tejidos. Se usa para retirada de células supernumerarias durante el desarrollo, la involución de tejidos dependientes de
hormonas al desaparecer, recambio celular en poblaciones de células en proliferacion, y en eliminación linfocitos autorreactivos
potencialmente peligrosos.
Apoptosis patológica: Elimina células lesionadas que no pueden ser reparadas, limitando daño colateral, en caso de daño al
ADN, acumulación de proteínas mal plegadas, durante infecciones víricas para eliminar células infectadas, eliminar células
tumorales y atrofia de órganos parenquimatosos tras obstrucción de conductos.
Cambios morfológicos y bioquímicos de la apoptosis: El tamaño de las células se va a ver reducido con citoplasma denso y
eosinófilo con organulos mas agregados. La cromatina se va a ver mas agregada bajo la membrana nuclear, se van a formar
vesículas en toda la membrana para fragmentarlos en cuerpos apoptóticos y van a ser fagocitados por macrófagos.
Mecanismos de la apoptosis: Por activación de caspasas que escinden proteínas en residuos de aspártico. Son objeto de una
escisión enzimática para activarse, marca células en apoptosis. Tiene una fase de iniciación que activa catalíticamente y desatan
cascada de caspasas y una fase de ejecución en la que las caspasas activan fragmentación celular. Hay 2 vias que convergen en
la activación de caspasas:
Via intrínseca: Mitocondrial, es la mas común, resultado de mayor permeabilidad de la membrana externa mitocondrial con
liberación moléculas proapoptoticas del espacio intermembrana mitocondrial, esta mitocondria libera citocromo c y activa la
muerte celular, controlada por la BCL2
Antiapoptosicas: BCL2 y MCL1 son los Proapoptosicas: BAX y BAK, Iniciadores de la apoptosis regulada:
principales matienen impermeable la oligomerizan la membrana externa BAD, BIM, BID, Puma y Noxa, modulada
membrana externa mitocondrial. mitocondrial y aumentan por sensores de estrés y daño que al
permeabilidad. activarse inician apoptosis.
Señales de sobrevivencia estimula producción de proteínas antiapoptoticas. Proteínas BH3 activan a los BAX y BAK para que el
citocromo c salga a la membrana, citocromo c se une a APAF-1 y forma un apoptosoma que se une a la caspasa 9 y generea
una cascada de activación de caspasas, otras proteínas se unen a proteínas citoplásmicas para inhibir la apoptosis (las IAP)
bloqueando activación de caspasas y bloqueando la cascada.
Via extrínseca: Inicia con ocupación de receptores de muerte de membrana (Factor de necrosis tumoral) que tienen un
dominio de muerte para hacer llegar señales apoptóticas. Fas tambien es un receptor de muerte que se expresa en linfocitos T
autorreactivos, así como en CTL que destruyen células infectadas por virus y células tumorales. Fas se acumula y forman una
proteína adaptadora FADD que se une a caspasa 8 inactiva y la escinde, activandola y produciendo la cascada activadora.
Fase de ejecución: Ambas vías convergen en activación de una cascada de caspasas que media fase final de apoptosis,
comenzando con la caspasa 9 en la intrínseca, 8 y 10 en la extrínseca desencadenando activación de caspasas escindiendo un
inhibidor de ADNasa y permitiendo que la ADNasa degrade el ADN. Caspasas inducen proteólisis de componentes de la matriz
nuclear y fragmentan núcleo.
Eliminacion de células muertas: Se forman cuerpos apoptóticos con fragmentos de las células y los fagocitos realizan fagocitosis
para ser eliminados antes de perder la integridad de membrana y liberar su contenido. Fosfatidilserina permite detección de
estos cuerpos. Además quedan recubiertos de anticuerpos para ser detectados por células inmunes.
Otros mecanismos de muerte celular:
Necroptosis: Comparte aspectos de necrosis y apoptosis, se caracteriza por perdida de ATP, tumefacción de la célula y
orgánulos, generación de ERO, liberación de enzimas lisosómicas y rotura de membrana, se denomina necrosis programada al
desencadenarse por vías de transducción de señal, al contrario que la apoptosis, sus señales no activan caspasas.
Participan las proteínas cinasas de interacción con el receptor 1 y 3, activadas por la unión a TNFR1, con lo que RIPK3 fosforila
a la MLKL cuyos monómeros se reúnen en oligómeros, pasan a la membrana y la rompen.
Piroptosis: Apoptosis que se acompaña de liberación de IL-1 inductora de fiebre, en que productos microbianos se reconocen
y activan un inflamasoma que activa la caspasa 1 que escinde a la IL-1 y la libera, similar a la apoptosis con liberación de
inflamadores.
Ferroptosis: Se activa cuando cantidades excesivas de hierro o ERO superan defensas antioxidantes dependientes de glutatión
provocando peroxidación de lípidos de membrana alterando fluidez, interacciones, transporte de iones y nutrientes y vías de
señales, llevando a necrosis regulado por señales reductoras de hierro.
Autofagia:
Proceso en el que la célula devora su propio contenido por transporte de materiales citoplásmicos a lisosomas para su
degradación, presente en estados de privación de nutrientes, se desarrolla en varios pasos:
Nucleacion y formación de membrana Formación de vesícula autofagosoma a Maduración del autofagosoma por
de aislamiento, el fagoforo por el RE. partir del fagogoro donde quedan fusion de lisosomas para degradar sus
organelos. contenidos.
En ella actúan los genes atgs. Privación de nutrientes o agotamiento de factores de crecimiento activan a las atgs para formar
el núcleo de la membrana, se cierra gracias a la ubicuitina que hace el enlace del lipido fosfatidiletanolamina con cadena ligada
de proteína asocaida a microtúbutubulos 3. Es mecanismo de supervivencia ante estrés, manteniendo integridad de las células
reciclando componentes, tambien permite recambio de orgánulos y eliminación de agregados intracelulares.
La desregulacion de la autofagia es causada por cancer, trastornos neurodegenerativos, enfermedades infecciosas y la
enfermedad inflamatoria intestinal.
Mecanismos de lesión celular:
Reacción depende de la naturaleza de la lesión duración y gravedad. Las consecuencias dependen del tipo, estado y capacidad
de adaptación de la célula dañada. Estímulos nocivos activan múltiples mecanismos que lesionan las células.
Daño mitocondrial: Mitocondrias son esenciales en las vías de lesión, debido a que aportan energía para producir ATP, sufren
lesiones por aumento del calcio citosólico, ERO y privación de oxígeno. Hay 3 consecuencias de este daño:
Agotamiento de ATP: Se asocia a lesiones hipóxicas y químicas, se produce en la fosforilación oxidativa del difosfato de
adenosina reduciendo oxigeno por el transporte de electrones y la vía glucolítica para generar ATP en ausencia de oxigeno
mediante el uso de glucosa. Causado por reducción de aporte sanguíneo de nutrientes y acciones de tóxicos.
Daño mitocondrial forma un poro de transición mitocondrial causando perdida de su pintecial de membrana, agotando ATP y
haciendo necrosis, reducción de ATP causa diversos efectos: Actividad de bomba Na-K-ATPasa se reduce, provocando
tumefacción celular, el metabolismo energético de células se altera deteniendo fosforilación oxidativa y provocando descenso
del ATP, provocando generación de ATP mediante el glucógeno agotando su deposito y acumulando acido láctico disminuyendo
pH y la actividad de enzimas citosólicas.
Se alteran el aparato de síntesis de proteínas, reduciendo la síntesis y aumentando el plegamiento incorrecto, además ocurre
daño irreversible de membranas mitocondriales y lisosómicas y sufriendo necrosis.
Fosforilacion oxidativa incompleta conduce a formación de ERO tiene muchos efectos nocivos.
Fuga de BAX y BAK para producir apoptosis en la via intrínseca, dañando otros orgánulos-
Daño a la membrana: Perdida de permeabilidad de membrana aparece en la mayoría de lesiones celulares (no apoptosis), esto
agota el ATP y activa fosfolipasas. También es dañada por microorganismos y otros mecanismos bioquímicos:
ERO: Lesionan membranas mediante peroxidación de lípidos.
Reducción de síntesis de Por consecuencia del funcionamiento mitocondrial defectuoso o hipoxia, reduciendo
fosfolípidos: producción de ATP y afectando biosíntesis dependientes de energía.
Aumento de degradación de Por activación de fosfolipasas dependientes del calcio al aumentar el calcio citosólico
fosfolípidos: acumulando productos de descomposición de lípidos.
Anomalías del citoesqueleto: Proteasas activadas por calcio dañan fijaciones y separa membrana celular del citoesqueleto.
Daño de membranas celulares tienen diversos efectos:
Daño de membrana mitocondrial: Disminuye generación de ATP y libera proteínas que desencadenan muerte por apoptosis.
Daño de membrana plasmática: Provoca perdida de equilibrio osmotico y la entrada de líquidos e iones. Deja salir metabolitos
vitales para reconstituir el ATP, reduciendo depósitos de energía.
Lesión de membranas lisosómicas: Permite fuga de enzimas al citoplasma y activa hidrolasas acidas que degradan proteínas y
material genético y provocan necrosis.
Daño del ADN: Activa sensores que desencadenan vías dependientes de p53 por exposición a radiación, antineoplásicos y ERO
por desaminación de citosina a uracilo. En puntos de control de ciclo celular activa la reparación del ADN, si no es posible p53
activa la apoptosis.
Estrés oxidativo:
Lesión celular inducida por radicales libres como ERO es un mecanismo de daño celular en situaciones patológicas como
lesiones químicas y por radiación, envejecimiento celular y destrucción de microorganismos. Radicales libres son sustancias
químicas con solo un electron no emparejado, las ERO son radicales libres que se producen durante respiración mitocondrial,
pero son degradadas por depuradores, menor depuración o mayor producción de ERO lleva a exceso y produce estrés oxidativo.
Generación de radicales libres: Se generan por reacciones de reducción-oxidacion durante procesos metabólicos normales, la
absorcion de energía radiante, durante la inflamación lo generan los leucocitos, metabolismo enzimatico de sustancias
exógenas, los metales de transición los donan o los acepta y el oxido nitrico actúa como radical libre.
Eliminacion de radicales libres: Son inestables y se descomponen espontáneamente, además las células tienen mecanismos:
como los antioxidantes que los inactivan o bloquean su formación, hierro y cobre catalizan formación de ERO pero reactividad
se reduce por unión a proteínas de transporte que impiden particimacion en reaccionas generadores de ERO.
Hay enzimas como la catalasa que descompone H2O2, las superóxido dismutasas que convierten O2 en H2O2 y la glutatión
peroxidasa que degrada las radicales libres.
Efectos patológicos de los radicales libres: Son 3 reacciones importantes.
Peroxidacion de lípidos en la membrana Modificacion oxidativa de las proteínas: Lesiones del ADN: Por roturas de las
produciendo peróxidos y causando una Esto daña lugares activos de enzimas cadenas de ADN , enlaces cruzados y
reacción en cadena que causa daño de alterando conformación de proteínas y formación de aductos, esto aumenta
membrana. aumenta degradación proteosomica. probabilidades de daño maligno.
Alteración de homeostasis del calcio: Ca funciona como segundos mensajeros en vías de señales, pero si se liberan en exceso
provocan lesión que normalmente se encuentra en concentraciones bajas y es secuestrado en mitocondrias causando una
entrada excesiva y causando lesion por apertura de poro en mitocondrias y activa enzimas perjudiciales como fosfolipasas,
proteasas, endonucleasas y ATPasas.
Estrés del retículo endoplásmico: Acumulación de proteínas mal plegadas puede superar mecanismos adaptativos y
desencadenan la apoptosis. Chaperonas controlan el plegamiento correcto, si se pliegan mal se van al citoplasma y se ubicuitina.
Aumenta producción de chaperonas, potencian degradación proteosomica y ralentiza traducción, si la célula es incapaz de
controlarla produce apoptosis Estrés del RE. Mal plegamiento es consecuencia de mutaciones o por incapacidad de plegarlas.
Correlación clínico-patologica:
Hipoxia e isquemia: Isquemia es la causa mas frecuente de lesión celular por hipoxia causada por reducción del flujo sanguíneo
por obstrucción arterial mecánica. Isquemia pone en riesgo el aporte de sustratos gracias a la glucolisis o es inhibida por
acumulación de metabolitos, causando daño celular y tisular más rápido y grave que la hipoxia.
Mecanismos: Al disminuir tensión de oxígeno intracelular, la fosforilación oxidativa se vuelve insuficiente y producción del ATP
disminuye. Células de mamíferos usan el factor 1 inducible por la hipoxia que promueve formación de vasos nuevos,
estimulando supervivencia y aumentando glucolisis.
Lesión por isquemia-reperfusión: Restablecimiento del flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos promueve la recuperación de
las células si su lesion es reversible, y agrava lesión celular y causa muerte. Existen varios mecanismos:
Estrés oxidativo: Por mayor generación de ERO y nitrógeno producidos por reducción incompleta de oxigeno en leucocitos y
células endoteliales. Sobrecarga de calcio intracelular, Inflamación y activación del complemento.
Lesión química: Constituye limitación al tratamiento farmacológico. Lesión hepática es motivo para detener tratamiento
farmaceutico. Sus vías son la toxicidad directa dañando células directamente al combinarse con componentes celulares críticos
y la conversión en metabolitos tóxicos de sustancias químicas para actuar en moléculas diana, producida por citocromo P450.
Adaptaciones del cremiento y diferenciación celular:
Una adaptación es un cambio reversible de tamaño, numero, fenotipo y funciones de las células por cambios ambientales:
Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células aumentando tamaño de órgano afectado, esto se debe a síntesis de
componentes intercelulares adicionales, ocurre en órganos con poca capacidad de división como el corazón o en musculo.
Patológica: Células musculares cardiacas y esqueléticas se hipertrofian al Fisiológica: Crecimiento de útero durante
aumento de demandas metabólicas, mediante aumento de miofilamentos, en gestación por hormonas estrogénicas que
corazón puede ser por sobrecarga de presión. aumentan síntesis de proteínas musculares.
Se debe a acción de factores de crecimiento, sensores mecánicos detectan aumento de carga, activando una via de señal
fosfatidilinositol 3 cinasa/AKT e iniciadas por proteína G, que terminan activando factores de transcripción.
Hiperplasia: Aumento de numero de células en órgano o tejido por respuesta a un estimulo, suele suceder junto a la hipertrofia,
este solo sucede en órganos con células con gran capacidad de replicación.
Fisiológica: Es debido a la acción de hormonas (ej. Mama Patológica: Causadas por acciones excesivas inapropiadas de
femenina) o por compensación tras daño o lesion hormonas que actúan sobre células diana, ej. Hiperplasia
(regeneracion hepática). endometrial o hiperplasia prostática benigna.
Es resultado de proliferacion de células impulsada por factores de crecimiento y por mayor producción a partir de células
madre.
Atrofia: Reduccio del tamaño de un órgano por disminución de tamaño de células o de cantidad, fisiológica ocurre en
destrucción de estructuras embrionarias o reducción del útero después del parto. Patológico puede ser provocado por carga
de trabajo reducida, perdida de inervacion (denervación), reducción del flujo sanguíneo, nutrición inadecuada, perdida de
estimulación endocrina y compresión tisular.
Ocurre por síntesis reducida de proteínas y su degradación, la cual se produce mediante la via de ubicuitina-proteosoma en la
que la ubicuitina lleva proteínas celulares a los proteosomas que los destruirán.
Metaplasia: Cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo celular, la mas frecuente es
de epitelio cilindrico a escamoso en vías respiratorias por irritación, carencia de vitamina A lo induce en epitelio respiratorio y
cornea, cálculos tambien lo causan, de epitelio cilindrio a escamosos. En estos casos, el epitelio se vuelve resistente a unas
situaciones pero al perder la capacidad de liberar moco, se vuelven vulnerables a infecciones.
Sucede en esófago de Barrett en el que epitelio esofágico es reemplazado por células intesitnales por influencia de acido
gástrico refluido. En tejido conjuntivo consiste en formación de cartílago, hueso y musculo.
Se produce por reprogramación de células madre tisulares o por colonización de poblaciones de células diferenciadas
adyacentes.
Acumulaciones intracelulares:
Se localizan en citoplasma, dentro de orgánulos o en núcleo. Y se compone de sustancias de células afectadas.Se produce por:
Eliminación inadecuada de sustancias por defectos de empaquetado y transporte, acumulación de sustancia endógeno por
defectos genéticos o adquiridos en plegamiento, empaquetamiento, transporte o secreción, por incapacidad de degradar
metabolitos y depósitos de sustancias exógenas anómalas por incapacidad de degradar sustancias.
Lípidos: Se acumulan en forma de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. Fosfolipidos se encuentra en mielina en necrosis.
Esteatosis: Son acumulaciones anomalas de triglicéridos en células parenquimatosas, su lugar principal es en hígado, causado
por malnutrición de proteínas, diabetes mellitus, obesidad y anoxia, así como consumo de alcohol.
Colesterol Regulado para que células usen colesterol para sintetizar membranas celulares sin acumulaciones, acumulaciones
y esteres: se han visto en la ateroesclerosis (placas ateroescleróticas, musculo liso, macrófagos en aorta y grandes arterias
están llenas de vacuolas lipídicas que adquieren aspecto espumoso y se puede romper liberándolo y formando
cristales), en xantomas (masas tumorales por cúmulos de células espumosas en tejido conjuntivo), en
colesterolisis (acumulaciones de macrófagos cargados de colesterol) y enfermedad de Niemann tipo C
(mutaciones que afectan enzimas de transporte de colesterol).
Proteínas: Acumulaciones de proteínas aparecen como goticulas, vacuolas o agregados eosinofilos en citoplasma, se depositan
en espacios extracelulares, generan goticulas de reabsorción en los túbulos renales proximales en enfermedades asociadas a
perdidas urinarias de proteínas por mayor reabsorción glomerular. Proteínas que se acumulan pueden ser proteínas normales
secretada de forma excesiva y se acumulan en RE. Provocando inculsiones llamadas cuerpos de Russell.
Por defectos en el transporte intracelular y la secreción proteica critica, acumulación de proteínas del citoesqueleto y la
agregación de proteínas anomalas.
Cambio hialino: Modificacion de células que da una imagen homogénea, vitrea y rosado en histología,
Glucógeno: Depositos intracelulares excesivos de glucógeno se observa en pacientes con fallas en metabolismo de glucosa
como la diabetes mellitus y tratornos génicos denominados enfermedades por deposito de glucógeno.
Pigmentos: Sustancias con color, normales o anómalos, exógenos o endógenos.
Pigmentos exógenos: El mas frecuente es el carbon como contaminante en el aire captado por macrófagos en alveolos,
ennegreciendo este tejido, en mineros puede producir la neumoconiosis del minero de carbon.
Pigmentos endógenos: Lipofuscina es insoluble de desgaste derivado de la peroxidación de lípidos poliinsaturados, no es nociva
pero es una señal de daño. Melanina es de color marron formado cuando la tisosinasa cataliza la oxidación de tirosina en
melanocinos. Hemosiderina es de color amarillo dorado a pardo derivado de la hemoglobina, cuando hay exceso de hierro la
ferritina lo forma.
Calcificaciones patológicas:
Deposito tisular anomalo de sales de calcio, es distrofica cuando el deposito se produce localmente en tejidos muriendo,
deposito en tejidos normales es metastásica consecuencia de la falla del metabolismo del calcio.
Calcificaciones distroficas: En áreas de necrosis, casi siempre hay em ateromas de ateroesclerosis avanzada y se desarrolla en
válvulas cardiacas, se desarrollan en válvulas cardiacas dañadas dificultando función, aparecen en forma de gránulos finos o
acúmulos blanquecinos, con el tiempo se puede formar un hueso heterotópico en el foco, puede generar cuerpos de psanoma
(parecidos a granos de arena), carcinomas pueden crear cuerpos de asbestos.
Calcificaciones metastásicas: Ocurre en la hipercalcemia por una mayor secreción de la PTH, por resorción del tejido óseo y
por trastornos relacionados con vitamina D, así como la insuficiencia renal que causa retención de fosfato, pueden producirse
de forma generalizada pero afectan principalmente mucosa gástrica, riñón, pulmón, arterias y venas, depósitos grandes causan
gran daño.
Envejecimiento celular:
El envejecimiento tiene consecuencias importantes aumentando riesgo de Alzheimer y cardiopatía isquémica. Envejecimiento
celular es resultado de un deterioro progresivo en función y viabilidad celular causado por anomalías genéticas y acumulación
de daño celular y molecular por exposición a influencias exógenas.
Daño del ADN Factores exógenos como la ERO amenazan integridad del ADN, aunque la mayor parte es reparado por
enzimas, alguno persiste y se van acumulando. Síndrome de Werner muestra envejecimiento prematuro
por defecto en la ADN helicasa causando acumulación rápida de daños cromosómicos.
Senectud celular Las células tienen una capacidad limitada de replicación que al alcanzarlo quedan en senectud celular, es
causado por 2 mecanismos: acortamiento de telomeros (Telomeros son secuencias repetidas de ADN en
extremos del ADN, cuando células somáticas se replican hay una sección que no se duplica y se va
acortando, hasta que la célula detiene su ciclo celular, la longitud se mantiene por adición de nucleótidos
por la telomerasa presente en la mayoría de células madre, ausente en el resto) y Activacion de genes
supresores de tumores.
Homeostasis Incluye el mantenimiento de proteínas en sus conformaciones plegadas y la degradación de las mal
defectuosa de plegadas por el sistema de autofagia. Este plegamiento se altera en el envejecimiento.
las proteínas
Desregulacion Comer menos aumenta la longevidad, restricción calórica alarga la vida, hay 2 mecanismos
de detección de neurohormonales que regulan el metabolismo. Via de señales de insulina y factor de crecimiento 1 que
nutrientes informa a las células la disponibilidad de glucosa, promoviendo anabolismo, crecimiento y diferenciación.
La segunda via es la de las sirtuinas: Que pueden adaptar funciones corporales a estresores ambientales
como falta de alimentos y daño al ADN, promueven expresión de genes cuyos productos aumentan
longevidad. La restricción calórica aumenta longevidad reduciendo intensidad de señalización de via IGF-1,
disminuyendo velocidad de crecimiento y el metabolismo celular, las situinas contribuyen a adaptaciones y
promuenven la integridad genómica activando enzimas de reparación del ADN.
 Neoplasias
Los tumores malignos no son una enfermedad, son trastornos con patogenia, evolución natural y respuesta a tratamientos.
Algunos son curables y otros son mortales casi siempre.
Neoplasia= Nuevo crecimiento, la colección de células se define con este término. Tumor se usa para neoplasia. La oncología
es la rama de la medicina que estudia los tumores.
Neoplasia se defina como un trastorno genético del crecimiento celular que se produce por mutaciones adquiridas. Estas
mutaciones le dan ventaja de supervivencia y crecimiento, permitiendo proliferación excesiva.
Los tumores se componen de las células neoplásicas que forman el parénquima tumoral y el estroma reactivo formado por
tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células inmunes, su diseminación depende del estroma. Cuando las células
parenquimatosas estimulan formación de estroma se llama desmoplasia.
Tumores benignos: Están en el sitio Tumores malignos: Invaden y destruyen Tumores mixtos: Ocurre cuando las
de origen y se pueden extirpar, estructuras adyacentes, se diseminan a sitios células siguen más de una línea de
excepto en zonas como el cerebro, lejanos (metastasis), se llaman cancer por diferenciación, cuando son
en ellos se usa el sufijo oma. adherirse de forma obstinada, se curan con mesequimatosas con epiteliales se llama
Adenoma es a neoplasias epiteliales fármacos o con extirpación, de tejido adenoma pleomorfo. El teratoma puede
benignas de tejidos glandulares, si mesenquimatoso solido es sarcoma, de estar en 3 lineas, a partir de células
forman proyecciones en forma de células de sangre es leucemia o linfomas, de totipotenciales del ovario, estas
verruga son papilomas, si forman epitelio se llama carcinoma, estos últimos si contienen elementos caoticos, en el
grandes masas quísticas son son en epitelio escamoso estratificado es teratoma quístico de ovario se tienen
cistoadenomas. Si proyecta a carcinoma epidermoide, adenocarcinoma pelo, glándulas sebáceas y estructuras
mucosa se le llama pólipo. es en glándulas. dentales.
Diferenciación: Grado en que células parenquimatosas neoplásicas se parecen a las normales, ausencia de diferenciación es
anaplasia. En un lipoma (de adipocitos) pueden ser irreconocibles, en tumores benignos mitosis son raras. Las malignas delatan
su comportamiento agresivo, si están bien diferenciados son mas sutiles, en estos casos se delatan por su metastasis. Algunos
cambios que pueden presentar son:
Pleomorfismo: Variación de tamaño Morfología nuclear anormal: Puede tener una Mitosis: Tumores malignos
y forma de células, pueden ser proporción entre núcleo citoplasma de 1:1 – 1:6, es tienen muchas células en mitosis
gigantes y contener varios núcleos. variable e irregular y la cromatina suele ser mas reflejando su proliferación.
oscura. Nucleolos más grandes.
Perdida de polaridad: Orientación de células anaplásicas se Otros cambios: Irrigación sanguínea y estroma vascular
pueden ver alterada, como las de membranas basales. insuficiente, se desarrollan en áreas de necrosis.
Tumores benignos tienen capacidades funcionales normales, tumores bien diferenciados en glándulas secretan hormonas que
permiten encontrarse en sangre para detectar tumores. Tumores indiferenciados anaplásicos pierden sus actividades antiguas
o adquieren nuevas funciones imprevistas como secreción de algunas proteínas fetales.q
Cambios morfológicamente reconocibles:
Metaplasia: Reemplazo de un tipo de célula a Displasia: Es crecimiento desordenado en Carcinoma: En displasia
otro tipo, asociado a reparación y regeneración células epiteliales que se reconoce por grave afecta el espesor del
tisular, se adapta a una alteración local, puede cambios morfológicos, tienen pleomorfismo epitelio, pero si no
producir transformación maligna como en y con grandes núcleos, epitelio displásico atraviesa membrana basal
fumadores produce cáncer de pulmón. tiene desorden arquitectural. es carcinoma.
Cambios displásicos se puede encontrar junto a focos de carcinoma y pueden anteceder a aparición de tumor, aunque no
siempre progresa a un tumor maligno, pueden ser reversibles.
Invasión local: Crecimiento de tumores malignos se acompaña de infiltración progresiva, destrucción del tejido circundante y
diseminación sistémica, los benignos crecen como masas cohesionadas y expandibles que permanecen en su sitio de origen y
no hacen metastasis. Benignos desarrollan una capsula de tejido conjuntivo que lo separa del tejido normal por fibroblastos
que se activan por daño hipotoxico por presión del tumor en expansión, lo que hace fácil su extirpación. Los malignos están
mal delimitados y pueden desarrollar una capsula fibrosa, exploración histológica muestra hileras de células tumorales que
infiltran estructuras adyacentes.
Metástasis: Es la diseminación de un tumor a sitios discontinuos con respecto al tumor primario. Pueden penetrar en vasos
sanguíneos, linfáticos y otras cavidades lo que provoca metástasis. Todos los malignos pueden hacerlo, algunos muy poco
frecuentes., en sangre se producen leucemias y estas células siempre entran a la sangre y viajan fácilmente, estos siempre son
malignos. 30% de tumores hacen metástasis, y esto reduce considerablemente la posibilidad de curación.
Vías de propagación: Tumores malignos se diseminan por siembra directa de cavidades o superficies, se disemina linfática y
hematogenamente.
Cavidades y superficies Diseminación linfática: Es la vía más común Diseminación hematógena: Es via de
corporales: Cuando una neoplasia de carcinomas, tumores no lo tienen, pero sarcomas, carcinomas pueden usarlo, se
penetra en un campo abierto que usan los ubicados en los márgenes de usa de referencia la penetración en vasos
carece de barreras físicas, la más tumores. Ganglio linfático centinela es el pequeños. Que suelen ser pequeñas venas
común es la cavidad peritoneal. primer ganglio que recibe linfa del tumor porque arterias son más resistentes,
Células tumorales pueden estar en primario que mediante pigmentos se puede aunque puede ocurrir al atravesar lechos
superficie de vísceras sin invadir el rastrear. Ganglios regionales sirven de pulmonares arteriales. Algunos tumores
órgano. barrera contra una diseminación. crecen en venas grandes.
Epidemiologia.
Cancer de pulmón tiene vínculo con el tabaquismo, dietas mayores en grasas que en fibra tiene relación con cáncer de colon.
En 2018 tumores malignos eran responsables de 9.5 millones de fallecimientos, 1/6 totales, se prevé que en 2030 aumenten a
21.4 millones. Cáncer de pulmón, de mama y de próstata son los más comunes y constituyen más del 50%. Desde 1995 se ha
mantenido estable la incidencia y la mortalidad ha disminuido en un 10%.
Factores medioambientales: Los que aumentan el riesgo de tumores malignos son: Microorganismos infecciosos (15%, ejemplo
el VPH en carcinomas de cérvix), tabaquismo (Boca, faringe, laringe, esófago, páncreas y vejiga), Alcoholismo (orofaringe,
laringe, esófago), Dieta (colorrectal, próstata y mama), Obesidad (aumenta un 52%), Antecedentes reproductivos (exposición
a estrógenos aumenta probabilidad de cáncer de mama y endometrio) y Carcinógenos medioambientales (Rayos ultravioletas,
polucuibm arsenico, metotrexato, asbestos, carne a brasa, dieta rica en grasas y alcohol).
Edad: Se suelen presentar en adultos mayores de 55 años, principal causa de muerte entre 40-80 años. En ello influye la
capacidad inmune disminuida por la edad. Canceres en niños son diferentes por ser causados por mutaciones hereditarias, esto
explica porque los carcinomas son más comunes en niños, la leucemia y neoplasia del SNC causa el 60% de muertes por tumores
en niños.
Afecciones predisponentes adquiridas: Son trastornos inflamatorios crónicos, lesiones precursores e inmunodeficiencia,
primeras 2 asociados a una mayor replicación celular que requieren varias rondas de división.
Inflamación crónica: Riesgo de tumores Lesiones precursoras: Son cambios morfológicos Inmunodeficiencia: Es
malignos aumenta en enfermedades que identifican epitelio con riesgo de especialmente mayor en
inflamatorias crónicas que aumentan transformación maligna, puede ser hiperplasia, deficiencias de linfocitos T, en
reserva de células madre, células metaplasia y displasia. Hiperplasia viene por especial en virus oncógenos
inmunes pueden aumentar el ERO y exposición a factores tróficos. Pueden ser que aumentan la incidencia de
dañar el ADN y mediadores que hiperplasia endometrial o adenoma velloso. infección por virus.
promueven la supervivencia. Benignos no se suelen transformar.
En algunas familias tumores malignos son hereditarios por mutaciones de la línea germinal.
Bases moleculares de los tumores malignos función de alteraciones genéticas y epigenéticas.
El daño inicial puede estar causado por exposiciones medioambientales, heredado o espontaneo o aleatorio. Tumores se
forman por expansión clonal de una célula que sufre daño genético, estas alteraciones son hereditarias y células madre las
transmiten a células hijas. Se identifica con secuenciación del ADN.
Los genes protooncogenes que promueven crecimiento, genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento, genes que
regulan apoptosis y genes responsables de la reparación del ADN. Mutaciones que activan protooncogenes aumentan varias
funciones normales del producto génico codificado que pueden activar funciones nuevas. Los supresores de tumor causan una
pérdida de función y ambos alelos deben dañarse, aunque hay excepciones. Los que regulan la apoptosis pueden aumentar la
supervivencia de la célula. Los de reparación de ADN contribuyen a la carcinogenía al afectar capacidad celular para reparar el
daño genético. Células afectadas adquieren mutaciones aceleradas en el estado fenotipo mutador en el que hay inestabilidad
genómica.
La carcinogenía es resultado de acumulación de mutaciones complementarias de forma escalonada a lo largo del tiempo, hay
algunas características de tumores malignos como crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad de formar metástasis a
distancia por alteraciones genómicas que cambian de expresión y función de genes claves.
Mutaciones que adquieren características distintivas Mutaciones con perdida funcional de Mutaciones en otros genes
de tumores malignos son mutaciones conductoras. La mantención son un paso temprano contribuyen en la oncogenía
primera es la mutación iniciadora, que se mantiene, para la malignizacion. Aumentan al interferir en respuestas
entonces la célula iniciada adquiere otras mutaciones también las mutaciones sin inmunes al alterar
conductoras, en tiempo prolongado. Son las células alteraciones fenotípicas que son interacciones con estroma.
madre tumorales. mutaciones pasajeras.
Tumores evolucionan durante su crecimiento y progresión bajo la selección darwiniana. Empiezan siendo todas idénticas como
la célula fundadora, las células se han dividido 30 veces cuando producen clínica, las células posteriores mutan al azar, haciendo
células heterogéneas y compiten por nutriente, lo que los vuelve mas agresivos durante el tiempo, la progresión tumoral.
Selección de células capacitadas explica los cambios de comportamiento después del tratamiento, que se vuelven mas
resistente a el. Las aberraciones epigeneticas contribuyen a propiedades malignas, estas son la metilacion del ADN que silencia
la expresión génica, modificaciones de histonas que son proteínas que empaquetan ADN en cromatina que potencia o inhibe
su expresión. Estas modificaciones se transmiten a descendencia, pero tambien pueden alterar expresion génica. Epigenetica
es reversible mediante fármacos inhibidores de mutaciones del ADN.
Características celulares y moleculares distintivas de tumores malignos: Todso los tumores malignos presentan 8 cambios
fisiológicos que se consideran características de tumores malignos.
Autosuficiencia respecto a Insensibilidad a señales Metabolismo alterado: Evasion de la apoptosis.
señales de crecimiento. inhibidoras del crecimiento. Cambio a glucolisis aerobica
que causa crecimiento rápido
Potencial replicativo Angiogenia sostenida. Capacidad para invadir y Evasion de la respuesta
ilimitado (inmortalidad) metastatizar. inmune.
Estas características se pueden acelerar por inestabilidad genómica e inflamación promovida por tumor maligno.
Autosuficiencia respecto a señales de crecimiento: Oncogenes son genes mutados que causan crecimiento celular excesivo en
ausencia de factores de crecimiento y señales que promueven el crecimiento. Estas funciones aumentan función de
oncoproteinas que se liberan de puntos de control y proliferan en exceso.
Se une un factor de crecimiento a su receptor, se produce activación transitoria y limitada que activa proteínas citoplásmicas,
entonces se transmite la señal traducida al núcleo por proteínas citoplásmicas adicionales y por moléculas de transcripción de
señales, se inducen factores de transcripción y alteraciones epigenéticas que inician transcripción de ADN, se expresan genes
codificados que permiten la progresión de célula en el ciclo celular y se producen cambios que apoyan la supervivencia celular.
Existen aberraciones en vías de señalización dentro de neoplasias y componentes de vías que actúan como oncoproteinas.
Supresores de tumores actúan inhibiendo uno o mas componentes que favorecen el crecimiento. Vías de crecimiento celular
indica señales que promueven y coordinan biosíntesis de componentes celulares.
Oncoproteinas y crecimiento celular: Oncogenes codifican oncoproteinas que participan en la proliferación de células, pueden
codficar factores de crecimiento, receptores de factores de transcripción. Sigue una via de señalización:
Factores de crecimiento: Sintetizados por células que actúan sobre célula vecina que expresa un factor de crecimiento.
Receptores del factor de crecimiento: Oncogenes codifican estos receptores, los mas importantes para los tumores son los
receptores tirosina cinasas. Con un dominio de unión al factor de crecimiento extracelular, este receptor se activa al unirse a
un factor de crecimiento que cambia la conformación del receptor a un estado dimerico activo, este receptor se fosforila los
residuos de tirosina en su cola intracelular y sirven de sitios para reclutar otras moléculas de señalización. Versiones oncogenas
son independientes del factor de crecimiento.
Receptor tirosina cinasa se activa en tumores mediante mecanismos que destacan mutuacions puntuales, reordenamientos de
genes y amplificaciones de genes. Algunas mutaciones importantes son:
ERBB1 codifica EGFR que se activa en ERBB2 codifica HER2 que es amplado en ALK se produce como forma de
adenocarcinomas de pulmón. carcinomas de mama que lo reordenamiento genético con parte de
sobreexpresa. EML4.
ERBB2 responde bien a anticuerpos o fármacos que lo inhiben que inducen a su vez la apoptosis y la regresión tumoral. Aunque
no funcionan en tumores avanzados se desarrolla resistencia a los inhibidores.
Componentes distales de la via de señalización del receptor tirosina cinasa: RAS y P13K presentan mutaciones con ganacia de
función en tumores malignos, RAS activado sustituye la actividad tirosina cinasa. Mutaciones de TAS son la mas común que
involucra protooncogenes en tumores. Estas proteínas RAS son miembro de familia de proteínas G que se unen a GTP y GDP
que cambia entre un estado de transmisión activo en GTP e inactivo en GDP, estimulación de receptores tirosina cinasas
intercambia GDP por GTP. Mutaciones de RAS quedan atrapadas en su forma activa por lo que la célula recibe señales de
crecimiento continuo.
Cascadas MAPK y PI3K constan de cinasas mutadas en células tumorales.
Mutaciones de BRAF: Están cerca del 100% de leucemias y Mutaciones en cinasas de familia PI3K: 30% de carcinomas de
60% de melanomas, mutaciones que activan BRAF estimulan mama tienen esta ganancia de función. Puede estar
cinasas posteriores y activan factores de transcripción. desenfrenada. Ese es reclutado aen complejos proteicos de
membrana, activa una cascada serina/treonina cinasas.
Tirocinas cinasas no receptoras: Hay mutaciones oncogenas en tirosina cinasas no receptoras de citoplasma o núcleo. Estas
oncoproteinas activan vías de señalización que tambien activan las vías de receptores tirosina cinasas. También se pueden
activar por mutaciones que anulan función de dominios autorreguladores negativos que tienen bajo control la actividad
enzimática.
Factores de transcripción: Todas las vías de transducción convergen en el núcleo donde se activa la expresión de genes diana
que coordinan avance de célula durante el ciclo celular. La última consecuencia de señalización mitógena es la estimulación
inadecuada de factores de transcripción que impulsan genes promotores del crecimiento.
MYC: Se expresa en todas las células eucariotas y pertenece a genes de respuesta inmediata, inducidos por señalización
RAS/MAPK, su expresión está muy controladas. Promueve el crecimiento celular normal y neoplásico. Activa la expresión de
genes involucrados en crecimiento celular, como ciclina D, genes de ARNr, enzimas glucolíticas y factores en metabolismo de
glutamina, MYC es regulador transcripcional maestro. Potencia expresión de telomerasa y colabora en reprogramar células
somáticas en células madre pluripotenciales.
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: Hay 2 puntos de control del ciclo celular, en transición G1/S y en G2/M, regulados
por equilibrio de proteínas promotoras y supresoras del crecimiento como por sensores de daño de ADN. Estos detienen la
progresión del ciclo celular y si el daño es irreparable provocan apoptosis Hay diversas mutaciones que se agrupan en 2:
Mutaciones con ganancia de función en genes ciclina D y Mutaciones con perdida de función en genes que inhiben
CDK4 que promueven progresión G1/S y actúan como progresión G1/S.
oncogenes.
Insensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores.
Genes supresores de tumores frenan la proliferación celular, sus anomalías conducen el fracaso de la inhibición del crecimiento,
característica de la carcinogenía. Son parte de red que reconoce estrés genotóxico de cualquier fuente y detiene la proliferación
para provocar la apoptosis.
RB: Gobernador de la proliferación: Inactivo en tumores, su función se ve afectada de 2 modos: Mutaciones con pérdida de
función y cambio del estado hipofosforilado activo al estado inactivo por mutaciones con ganancia de función que regulan
actividad CDK/ciclina D o mutaciones con pérdida de función que anula actividad de inhibidor de CDK.
La perdida de control del ciclo celular normal es fundamental para transformación maligna y al menos uno de los 4 reguladores
clave del ciclo celular esta desregulado en la mayoría de los tumores malignos humanos. Proteínas transformantes de varios
virus de ADN también neutralizan actividades inhibidoras del crecimiento como el VPH.
TP53: guardián del genoma: Es un gen que regula la progresión del ciclo celular, reparación del ADN, senescencia celular y
apoptosis, es el gen mutado mas frecuente en tumores malignos (50%). Las personas con estas mutaciones presentan síndrome
de Li-Fraumeni, y tiene una probabilidad 25 veces mayor de desarrollar tumor maligno a los 50 años.
TP53 codifica proteína p53 regulada en varios niveles, hay muchos tumores con mutaciones en proteínas que afectan proteínas
reguladoras de esta función como la MDM2. Esto produce tambien una deficiencia del p53. p53 tiene función en prevención
de desarrollo de tumores malignos. Detectando daño de ADN, estrés celular y acortamiento de telomeros. p53 se libera de
efectos inhibidores de MDM2 a través de 2 mecanismos:
Daño del ADN e hipoxia: Después de daño del ADN las Estrés oncogeno: Activacion de RAS conduce señalización de
proteínas cinasas activan p53, ataxia-telangectacia mutada vías que favorecen el crecimiento, estas señales producen
produce una afectacionque no puede reparar daños en ADN estrés celular y MDM2 desplaza a p53 aumentando sus
con incidencia a tumores, producen acumulación de p53. concentraciones.
Cuando se activa el p53 frustra transformación neoplásica al inducir detencion el ciclo celular, senesencia o apoptosis. Se une
al ADN que activa transcripción de genes diana, los cuales ejecutan funciones como detención del ciclo celular, apoptosis y
potenciar metabolismo catabólico mientras inhibe el metabolismo anabólico. Al acumularse produce varios efectos sobre la
célula:
Detención transitoria del ciclo celular inducida por Senesencia inducida por Apoptosis inducida por 53: Mecanismo
p53 en fase G1 manteniendo RB en estado p53: Es detención de protección contra transformación
hiperfosforilado activo. Da a la célula tiempo de permanente del ciclo celular, neoplásica, dirige genes proapoptopicos
respiro para reparar ADN. Tambien induce proteínas estimulada por varios tipos como BAX y PUMA que inducen via
que mejoran reparación de ADN. de estrés. intrínseca.
Cuando se pierde la función de p53 el daño del ADN no se repara, se acumulan mutaciones impulsoras en oncogenes y la célula
avanza a transformación maligna.
APC: Poliposis adenomatosa del colon, regula negativamente las vías de señalización que promueven el crecimiento, cuando
uno de estos pólipos sufre transformación maligna produce cancer de colon. (70-80% de adenocarcinomas colorrectales es por
esto). Son componente de la via de señalización WNT que controla el crecimiento y la diferenciación celular en desarrollo
embrionario. Manteniendo bajo contro actividad de varias proteínas como la beta catenina, formando un complejo de
destrucción.
Cadherina E: Beta catenina se une a la cola citoplásmica de cadherina E que mantiene la adhesividad celular. Perdida de
inhibición de este eje es característica de varios carcinomas.
CDKN2A: Este gen codifica inhibidor cinasa dependiente de cilina p16/INK4a que bloquea fosforilación de RB mediada por
CDK4/ciclina D. Se asocian a formas familiares de melanoma, como en el cancer de vejiga, tumor de cabeza y cuello, etc.
Via del TGF-beta: Inhibe la proliferacion. Regula procesos celulares estimulando señales intracelulares que involucran
reguladores transcripcionales, activando genes antiproliferativos. En tumores malignos estos se ven disminuidos.
PTEN: Homologo de fosfatasa y tensina es una fofatasa de nenbrana mutado en síndrome de Cowden característico de
neoplasias benignas frecuentes.
VHL: Gen von Hippel-Lindau mutado es característico de carcinoma hereditario de células renales entre otros tumores. Esta
proteína une cadenas de ubicuitina a proteínas.
STK11: Codifica serina/treonina cinasa que es regulador del metabolismo celular, mutación causa síndrome de Peutz-Jeghers
asociado a pólipos del aparato digestivo.
Alteraciones metabólicas que promueven el crecimiento: el efecto Warburg.
Células tumorales muestran una forma de metabolismo caracterizado por una gran captación de glucosa y aumento de su
conversión en lactato por la via glucolítica. Tambien se le llama glucolisis aerobica. Esto nos permite visualizarlos mediante una
emisión de positrones. Glucolisis aerobica les da a las células tumorales intermediarios necesarios para síntesis de componentes
celulares, cosa imposible con la fosforilación oxidativa.
Autofagia: Estado de deficiencia de nutrientes en que las células canibalizan sus organelos, proteínas y membranas como
fuentes de carbono para producir energía. Células tumorales pueden crecer en condiciones ambientales marginales sin producir
autofagia, por inhabilitación de esas vías. Además algunos genes que promueven la autofagia suprimen tumores.
Oncometabolismo: Grupo de alteraciones que consiste en mutaciones de enzimas en el ciclo de Krebs, esta es una via con los
siguientes pasos: 1. IDH (isocitrato deshidrogenasa) muta produciendo sustitución de aminoácidos con residuo en su sitio activo
perdiendo su función y adquiriendo capacidad de sintetizar 2-hidroxiglutarato. 2. 2-HG inhibe nezimas que requieren la alfa
cetoglutarato como cofactor, un ejemplo es TET2. 3. Estos factores son modificaciones que controla la expresión genética,
provocando alteraciones de metilacion de ADN. 4. Esto conduce a expresión errónea de genes de tumores malignos.
Evasión de la muerte celular:
Células tumorales contienen mutaciones de genes que dan como resultado resistencia a la apoptosis. Hay 2 mecanismos en los
que se evade la apoptosis:
Perdida de función de TP53: Es por mutación que es mayor en tumores que Sobreexpresión de miembros antiapoptosicos
recidivan después de un tratamiento, esto inhibe regulación positiva de de BCL2: Esto conduce a protección de células
PUMA que responde a daño de ADN lo que permite a las células sobrevivir. tumorales contra apoptosis.
Potencial de replicación ilimitado: propiedades similares a células progenitoras de células tumorales.
Tumores malignos tienen células inmortales con potencial replicativo ilimitado.
Evasion de la Evasion de las crisis mitóticas: Células que Autorrenovación: Células madre tisulares
senesencia: Las células resisten senescencia tienen más capacidad de expresan telomerasa que los hace resistentes a
se dividen 60-70 veces replicación no son inmortales y entran en crisis crisis mitóticas y escapan de alteraciones
después de eso mitóticas y muere, esto es por acortamiento de genéticas que causan senescencia, estas células
abandonan el ciclo telómeros al no haber telomerasa, si tienen p53 madre poseen autorrenovación. En división
celular, se asocia a funcional detiene crecimiento y sufre apoptosis, simétrica ambas células hijas son madres, en una
regulación positiva de pero si no funciona se activa y se una a extremos asimétrica una es madre la otra no, esto mantiene
p53 e INK4a. en ambos cromosomas que se rompen y causa a los tejidos, pero después de ciertas divisiones
daños repetidos, mantenimiento de telómeros sufre apoptosis o es senescente, en los tumores
se encuentra en la mayoría de los tumores. esto no ocurre y tiene proliferación ilimitada.
Angiogenia:
Permite a los tumores crecer, tumores requiere suministro de oxígeno y nutrientes y eliminar desechos, 1-2 mm es distancia a
través de la que oxigeno, nutrientes y desechos difunde, para esto los tumores malignos estimulan la neoangiogenia. Estos
vasos tienen fugas y son dilatados y su patron de conexión esta desordenado.
Esta controlada por equilibrio de promotores e inhibidores de angiogenia, en tumores angiogenos este equilibrio se inclina a
favor de promotores.
Invasion y metastasis:
Principales causas de mortalidad y morbilidad de tumores malignos, invasión local puede dañar estructuras vitales y es requisito
previo a la diseminación, la célula supera defensas inmunes y se adapta a un microambiente diferente al origen.
Invasion de la matriz extracelular: Para generar metastasis las células deben romper la membrana basal, atravesar el tejido
conjuntivo y entrar en circulación rompiendo el vaso, repitiéndose a la inversa cuando quieren salir. Disociacion de células
tumorales es resultado de alteraciones en moléculas de adhesión y es lo primero que ocurre como las cadherinas E, esto es por
la transición epitelio-mesenquima controlada por factores de transcripción SNAIL y TWIST.
Degradación de la membrana basal y tejido conjuntivo es segundo paso y es por segregación de enzimas proteolíticas o
induciendo su secreción por otras células.
El tercer paso son cambios en la forma en que células tumorales se une a proteínas de la MEC, que ocurre por cambios en la
expresión de integrinas que participan en adhesión que se unen a la MEC y ayudan a las células a estar en un estado de reposo.
Perdida de adhesión conduce a la apoptosis, pero células tumorales son inmunes a esto transmitiendo señales que promueven
su supervivencia y modifica la matriz promoviendo invasión.
El ultimo paso es el desplazamiento de células que conduce a las tumorales a través de membranas basales degradadas y a
zonas donde la matriz ha sido destruida. Las células deben adherirse a la matriz anteriormente, desprenderse posteriormente
y contraer el citoesqueleto para avanzar hacia delante. Esta fase culmina con penetración a través de membrana basal
endotelial y transmigración al espacio vascular, invasores inducen señales que modifican células del estoma para apoyar su
comportamiento nocivo.
Diseminacion vascular, homing y colonización: En circulación las células tumorales son susceptibles a destrucción como el
esfuerzo cortante mecánico, apaptosis por anoikis y defensas inmunes, células que establecen metastasis tienen mas
probabilidades de migrar en agregados celulares, esta agrupación es promovida por interacciones homotipicas y heterotipicas
con células inmunes. Producen tambien sustancias aniónicas que estabiliza émbolos tumorales y mejorando capacidad para
detenerse.
Lugar donde estas células se detiene esta determinado por localización y drenaje vascular del tumor primario, tropismo de
tipos particulares de células tumorales por tejidos específicos y evasión del periodo de latencia tumoral. Al detenerse en sitios
lejanos, extravasación de células tumorales permite transmigración entre células endoteliales seguida de una salida por la
membrana basal. Cuando células metastásicas sobreviven pueden no crecer por latencia tumoral.
Evasion de vigilancia inmunitaria:
Los tumores que crecen en individuos inmunocompetentes están compuestas por células visibles por el sistema inmune y activa
mecanismos que inhibe inmunidad.
Antígenos tumorales: Tumores malignos son reconocidas por el sistema inmune como antígenos extraños, provocando
respuestas de los linfocitos T CD8+ estos se clasifican en:
Neoantigenos producidos a partir de Proteínas celulares normales Antígenos tumorales producidos por
genes que portan mutaciones pasajeras sobreexpresadas o expresadas de virus oncogenos.
y conductoras. forma aberrante.
Mecanismos efectores antitumorales: El mecanismo inmune de erradicación de tumores es la destrucción de células tumorales
por CTL frente a antígenos tumorales, sus respuestas contra los tumores se inician por reconocimiento de antígenos por APC
del huésped. Muchos tumores tienen fracción de células que sufren de muerte celular. Células dendríticas y macrófagos en
microambiente ingieren células tumorales y en ganglios linfáticos presentan MHC II y I a linfocitos T CD8+ vírgenes. Linfocitos
NK y macrófagos pueden matar células tumorales.
Mecanismos de evasión inmune por tumores: Respuestas inmunes no controlan crecimiento del tumor, porque tumores
escapan del reconocimiento inmune.
Crecimiento selectivo de variantes Perdida o reducción de expresión de Secreción de factores
antigeno-negativas: Se eliminan moléculas del MHC: Células tumorales inmunodepresores: Ejemplos son el
subclones de antígenos inmunógenos y no expresan MHC I, así no presentan TGF- beta, IL-10, prostaglandina E2, etsc
células tumorales pierden antigenos. antígenos citosólicos y escapan.
Participación de vías que inhiben activación de linfocitos T: Regulan los puntos de control Inducción de linfocitos T
que suprimen respuestas inmunes, ejemplos son la promoción de la expresión del inhibidor reguladores.
CTLA-4 en linfocitos T, CTLA-4 se une y elimina sus ligandos reduciendo la participación del
receptor del coestimulador CD28 induciendo una ausencia de respuesta en linfocitos,
pueden regular expresión de PD-L1 y 2 que activan el receptor de la muerte programada.
Inestabilidad genómica: Aberraciones genéticas que aumentan frecuencia de mutaciones son comunes en tumores malignos
y aceleran adquisición de mutaciones conductoras necesarias para transformación y progresión del tumor. Esto es producido
por la incapacidad de reparar daño de ADN y de matar células con daño irreparable. Como puede ser por la mutación del p53
que acumulan mutaciones y puede adoptar forma de deleciones.
Factores de reparación por ADN polimerasa: tiene tasa de error muy Inestabilidad genómica regulada por células
escisión de nucleótidos: Radiación baja, definida como adición de nucleótido linfoides: Linfocitos llevan productos que
ultravioleta entrecruza residuos de no coincidente, por una exonucleasa que realizan la recombinación VDJ permitiendo
pirimidina, impidiendo replicación permite a la polimerasa detenerse y ensamblar genes receptores de antígenos y
del ADN, arreglado por escisión de elimine bases no coincidente, en permite recombinar cambio de gen
nucleótidos. carcinomas se pierde esta función. relacionados con roturas del ADN.
Factores de reparación de errores del ADN: Factores de reparación mediante recombinación homologa: Daño de ADN se
Son correctores en el proceso de replicación reparan mediante recombinación homologa, que aumenta el riesgo de tumores
del ADN, errores se acumulan en el genoma como: Síndrome de Bloom por perdida de función en helicasa que se requiere
y pueden crear por casualidad mutaciones para reparación. Ataxia telangectasia por defectos de ATM. Anemia de Fanconi
en controlador y producir un tumor. Ejemplo causado por mutaciones en una docena de genes diferentes que codifica
es el síndrome de cancer de colon proteína que repara enlaces cruzados del ADN. Cancer de mama familiar por
hereditario no poliposo. mutaciones de BRCA1 y BRCA2 que participan de forma cooperativa en red de
respuesta al daño del ADN.
Inflamación que favorece los tumores malignos: Tumores malignos provocan reacción inflamatoria crónica, si es avanzado
puede provocar signos y síntomas sistémicos producen diversos efectos modificándose a ellos y al microambiente, algunos
efectos son:
Liberacion de factores que favorecen la proliferacion
Eliminacion de supresores de crecimiento
Mayor resistencia a la muerte celular (anoikis)
Induccion de angiogenia.
Activacion de invasión y metastasis.
Evasion de la destrucción inmunitaria.
Desregulacion de genes asociados a tumores malignos:
Daño genético que activa oncogenes o inactiva genes supresores varia de tamaño, hay varias anomalías cromosómicas que
contribuyen a la carcinogenía:
Cambios cromosómicos: Relacionadas con neoplsias que conducen a desregulación de genes con función en su patogenia Kis
cambios en números y estructura de cromosomas se consideran tardíos pueden ser a veces acontecimientos tempranos.
Translocaciones Son reordenamientos cromosómicos que activan protooncogenes por sustitución de un promotor en que
cromosómicas: translocación determina la sobreexpresión de un protooncogén al intercambiar elementos reguladores o
por formación de un gen de fusion en que secuencias codificantes se fusionan.
Un ejemplo es el linfoma de Burkitt por translocación del cromosoma 8q24. Para que ocurran, rotura de
ADN debe ocurrir a la vez en al menos 2 lugares y extremos libres se unen para crear 2 nuevos
cromosomas. Cromosoma filadeldia de la LMC y de leucemias quiméricas es ejemplo de este gen de fusion.
Algunos de estos codifican factores nucleares que regulan transcripción de cromatina.
Deleciones: Perdida de regiones específicas de cromosomas asociado con pérdida de genes supresores. Ejemplo son
las deleciones del cromosoma 13q14 en el retinoblastoma. No todas inducen perdida de función genética,
si no que pueden suponer una sobreexpresión de factores.
Amplificación de Sobreexpresion de oncogenes se debe a la reduplicación y amplificación de secuencias de ADN
un gen: produciendo copias del oncogen, se producen 2 estructuras extra: dobles diminutos y regiones de tinción
homogénea por inserción de genes en nuevas ubicaciones.
Reordenamientos Se puede observar por secuenciación y permite una reconstrucción de cromosomas. Esto ha revelado
cromosómicos reordenamientos y catástrofes por la cromotripsis. Por la activación de mecanismos de reparación de ADN
complejos: que unen piezas desordenadas y crea reordenamientos, deleciones y amplificaciones.
Cambios epigeneticos: Se relacionan con aspectos del fenotipo maligno como expresión de genes tumorales, diferenciación y
autorrenovacion, así como sensibilidad y resistencia a los fármacos. Núcleos de células tumorales tienen hipercromatismo,
agregación o aclaramiento de la cromatina. Se han identificado mutaciones que involucran genes que codifican proteínas
epigeneticas. Hay métodos para valorar genoma y revelar alteraciones en el epigenoma.
Silenciamiento de genes supresores de Cambios globales en la metilacion Cambios en las histonas: Los cambios en
tumores mediante hipermetilacion local del del ADN: Patrones anómalos de la su posición regulan la transcripción,
ADN: Esta hipermetilacion de promotores metilacion del ADN, muchos tienen cerca de los genes que influyen en
condiciona su silenciamiento, se produce en mutaciones en genes que codifican comportamiento celular.
un alelo y la otra copia del gen se pierde. las metiltransferasas.
Hay varios aspectos sobre el epigenoma en tumores malignos, comenzando con que la especificidad de estirpe de oncogenes
y genes supresores tiene una base epigenetica, tambien hay que destacar que es un objetivo terpaeutico porque la epigenetica
depende de modificaciones reversibles de enzimas y se busca modificar modificadores epigenomicos en tumores. Por ultimo
los tumores malignos presentan una heterogeneidad epigenetica considerable de una célula a otra en un mismo tumor. Lo que
permite resistencia a los fármacos.
ARN no codificantes: Participan en carcinogenía al regular expresión de genes asociados con el tumor que codifican proteínas.
Ejemplo son los micro-ARN que actúan en inhibición del ARNm, en tumores malignos su expresión esta alterada lo que aumenta
traducción de ARNm oncogenes. Estos miARN tienen actividad supresora de tumores.
Base molecular de carcinogenía en múltiples etapas:
Los tumores son resultado de la acumulación gradual de varias mutaciones que actúan de forma complementaria para formar
un tumor maligno. Muchos canceres evolucionan de etapas morfológicamente idénticas que aumentan de tamaño de forma
progresiva hasta formar una transformación maligna.
Sustancias cancerígenas y sus interacciones celulares:
Carcinogenia química: Comienza por iniciación por la exposición de célula a dosis suficiente de sustancia cancerígena
provocando mutaciones. Promotores inducen la aparición de tumores pero no son tumorigenos por su cuenta, inducción de
promotores permiten proliferacion y expansión clonal de células mutadas. Todos los carcinógenos químicos son electrófilos
muy reactivos que reaccionan con átomos nucleófilos en la célula. Tienen de objetivos el ADN, ARN y proteínas. Provocando
muerte y mutaciones.
Carcinogenos de acción directa: No necesitan transformación metabólica para volverse carcinógenos, suelen ser débiles pero
algunos son importantes como fármacos quimioterapéuticos contra tumores.
Carcinogenos de acción indirecta: Necesitan su transformación metabólica para convertirse en carcinógenos activos, producto
final es carcinogeno final. Son metabolizados en su mayoría por monooxigenasas dependientes del citocromo P-450. Genes
que los codifican son polimórficos y su actividad varia.
Los objetivos moleculares de los carcinógenos químicos suelen ser el ADN y son mutágenos. Las mutaciones inducidas no son
aleatorias, producen mutaciones calientes entriquecidos por sustituciones de bases específicos. Secuenciacion ha revelado
exposición a agentes quimioterapéuticos oeri ek resto son inexplicables en su gran mayoría.
Carcinogenia por radiación: Energía radiante en forma de rayos UV de luz solar o radiación ionizante electromagnética es
mutagena y cancerígena, causa cancer de piel aunque los tumores pueden surgir décadas después.
Rayos ultravioleta: Exposición a rayos ultravioleta del sol en personas de Radiación ionizante: Radiación electromagnética
piel clara se asocia a mayor incidencia de carcinomas epidermoides y y de partículas son todas cancerígenas, causa
basocelulares y melanoma de piel. El grado depende del tipo de rayos, tumores en la piel. Esto incluye tomografías que
intensidad y pigmentación de piel. Es cancerígena debido a su capacidad en niños una exposición seguida a ellas aumenta
para formar dimeros de pirimidina de ADN. Distorsiona hélice de ADN e probabilidad de leucemia. Siendo la mas común,
impide emparejamiento con bases de hebra opuesta. en segundo lugar es la de tiroides.
Carcinogenía microbiana: Muchos virus ARN y ADN son oncógenos.
Virus ARN oncógenos: Es el virus de la leucemia T humana tipo 1, este es un retrovirus que causa leucemia o linfoma T del
adulto. Muestra tropismo por linfocitos T CD4+ siendo objetivo de la transformación neoplásica. Infección es mediante
transmisión de linfocitos T en relaciones sexuales. La integración del virus en cromosomas es aleatorio, sitio de integración es
idéntico en todas las células de un tumor. Con sus regiones Tax y HBZ alteran transcripción de genes de célula huésped e
interactúan con señalización.
Virus ADN oncogenos:
Virus del papiloma humano: Causan papilomas escamosos Virus de Epstein-Barr: Relacionado a linfomas, carcinomas y
benignos, en cepas de mayor riesgo desarrolla carcinomas sarcomas, tiene glucoproteínas que se unen al receptor del
epidermoides de cervix, tambien presenta un patron de complemento, uniéndose a linfocitos B, esta infección es
integración clonal y aumentan expresión de genes latente, pero permite que crezcan indefinidamente, tiene una
responsables del potencial del virus. E6 provoca la proteína de membrana latente 1 que estimula crecimiento de
inmortalización de las células, mas afin a p53 en VPH de alto linfocitos B y promueve su supervivencia y proliferacion. Esta
riesgo. E7 acelera células en el punto de control G1/S. VPH de proliferacion se resuelve con respuesta de linfocitos T CCD8+,
alto riesgo expresa proteínas oncogenas que inactiva pero si esta es defectuosa puede provocar un linfoma mortal.
supresión de tumores, activan ciclinas, inhibe apoptosis y Tiene una gran incidencia en el linfoma de Burkitt (90%) al
senescencia. actuar cmo un mutogeno policlonal de linfocitos B.
Virus de la hepatitis B y C: 70-85% de carcinomas hepatocelulares están asociados a esta infección. Su genoma está integrado
al humano, pero no presenta un patron. Efecto dominante es la inflamación crónica mediada de forma inmune y muerte de
hepatocitos, esto conduce a su proliferacion durante la regeneración provocando daño genomico.
Helicobacter pylori: Vinculada al desarrollo de adenocarcinomas y de linfomas gástricos. Esto es mediante una isla de
patogenicidad, Cag A que penetra en células epiteliales gástricas donde inicia una cascada de señalización que imita
estimulación de factor de crecimiento no regulado, desarrollando gastritis crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal,
displasia y cancer. Tambien desarrolla linfomas B gástricos, H. pylori da lugar a aparición de linfocitos T que estimulan linfocitos
B policlonales.
Aspectos clínicos de las neoplasias:
Manifestaciones clínicas:
Efectos Tumores pueden afectar tejidos vitales, matándolos o proporcionando un nido. Adenoma hipofisiario
hormonales y pequeño puede comprimir y matar la glándula y producir hipituitarismo. Neoplasias intestinales obstruyen
locales: al aumentar de tamaño, peristalsis tira de la neoplasia produciendo invaginación obstructiva. Adenoma
benigno de células beta en islotes pancreatico puede producir insulina para causar hipoglucemia mortal.
Tumores no endocrinos pueden sintetizar hormonas y producir síndromes paraneoplasicos.
Caquexia Estado hipercatabólico definido por perdida de masa muscular, responsable del 30% de muertes por
tumoral: tumores, caracteriza perdida de peso, fatiga, atrofia muscular, anemia, anorexia y edema. En ella actúan el
TNF, IL1 e IL6 que actúan en musculo esquelético degradando proteínas estructurales. Tambien se pueden
perder reservas de grasas.
Sindromes Son signos y síntomas que no pueden explicarse fácilmente por las características del tumor, pueden ser
paraneoplasicos manifestaciones tempranas, pueden ser mortales y pueden confundir el tratamiento. Algunos ejemplos:
Endocrinopatias: es por síntesis de hormonas ectópicas, el Síndrome de Cushing es la mas común causado por exceso de ACTH.
Hipercalcemia: se relaciona mas con tumores que con paratiroidismo, están involucrados la osteólisis por tumores y la síntesis
de sustancias humorales calcemicas, el factor asociado es la proteína relacionada con la paratohormona y comparte funciones
con la PTH, aunque es sintetizada por tejidos normales.
Neuromiopaticos: Por ataque inmune a tejidos normales inducido por tumor.
Acantosis nigricans: Son parches gris-negruzcos de piel hiperqueratosica engrosada, se asocia a carcinoma de estomago.
Osteoartropatia hipertrófica: Se asocia a carcinoma de pulmón, se caracteriza por formación perióstica de hueso nuevo, artritis
y dedos en palillos de tambor que se pueden encontrar en enfermedades hepáticas, enfermedad pulmonar difusa y cardiopatía.
Gradacion y estadificación de los tumores: La gradacion se basa en el grado de diferenciación de células tumorales y en el
numero de mitosis, varían de alto grado y de bajo grado y busca juzgar que tanto se parecen las células tumorales a las normales.
La estadificación se basa en el tamaño de la lesión primaria (T) y en la afectación de ganglios linfáticos regionales (N) y en
presencia de metastasis sanguíneas (M).
Diagnostico de laboratorio de tumores malignos:
Métodos histológicos y citológicos: Se toma una muestra mediante una biopsia, una puncion-aspiracion con aguja y frotis
citológicos. Entonces se deberá usar un fijador para la conservación de la muestra y se enviará a estudio. Punción aspiración se
usa es la aspiración de células y liquido con una aguja para evaluar lesiones palpables. Frotis citológicos son útiles para evaluar
malignidad de células que se derrama en líquidos.
Inmunohistoquimica: Disponibilidad de anticuerpos facilita la identificación de productos celulares o marcadores de superficie.
Sirve para clasificar tumores malignos indiferenciados, para determinar el sitio de origen de tumores metastásicos y detección
de moléculas importantes para el pronóstico y tratamiento.
Citometria de flujo: Mide varias características celulares pero las requiere en suspenion, es para identificar antígenos celulares
expresados por tumores líquidos como leucemias y linfomas.
Células tumorales circulantes: Tecnología en desarrollo que permite detección de células tumorales infrecuentesque circulan
en la sangre basadas en celdas de flujo tridimensionales recubiertas con anticuerpos.
Diagnostico molecular y citogenética:
Diagnóstico de neoplasias Se usa en casos específicos como tumor de linfocitos T y B que vienen de células individuales con
malignas: reordenamientos únicos de genes de receptores con muchos clones diferentes. La PCR del
receptor reordenado distingue entre proliferaciones neoplásicas y reactivas. Tambien sirve en
leucemias al estar asociadas a translocaciones.
Pronóstico de neoplasias Alteraciones genéticas nos indica el pronóstico, así que se busca detectarlo para su tratamiento.
malignas:
Detección de enfermedad Después del tratamiento de leucemias, la presencia de enfermedad mínima se puede controlar
mínima residual: mediante la amplificación de PCR.
Diagnóstico de predisposición hereditaria a sufrir tumores malignos.
Orientación del tratamiento con fármacos dirigidos a oncoproteinas: Fármacos quimioterapéuticos antagonizan oncoproteinas
presentes en un subconjunto de tumores.
Identificación de mecanismos de farmacorresistencia: biopsias liquidas: Se basan en detectar células tumorales circulantes o
del ADN libre fuera de las células que se desprende de células tumorales de sangre. Usan PCR.
Perfiles moleculares de tumores: Son tecnologías que pueden secuenciar rápidamente el genoma completo cuantificando
todos los ARN expresados en una población celular y tomar instancia de todos sus metabolitos. Cubren los exones de varios
cientos de genes clave a una profundidad suficiente para detectar de manera fiable cualquier mutación presente en 50% de
tumores. Sin embargo es mucho mejor combinarlo con análisis histopatológico para detectar otros factores importantes como
la anaplasia, invasividad y heterogeneidad tumoral.
Marcadores tumorales: Ensayos bioquímicos de enzimas, hormonas y marcadores asociados a tumores en sangre carecen de
sensibilidad y especificidad para diagnosticarlos, pero pueden contribuir a la detección del tumor y para seguir respuesta a
tratamiento. Ejemplo de ellos son el Antigeno prostatico especifico para adenocarcinoma de próstata. Aun así puede estar
elevada en la hiperplasia prostática benigna. Otros ejemplos son el antigeno carcinoembrionario, la alfa fetoproteian, tambien
se puede usar la gonadotropina coriónica humana y la inmunoglobulina monocolonal.