Tema1:

Capítulo 4. Psicosis, esquizofrenia y las redes de

neurotransmisión de dopamina, serotonina y glutamato:
1. Dimensiones sintomáticas en la psicosis:
La psicosis sin tenerla en cuenta como un trastorno del DMS/CIE implica la presencia
de delirios y alucinaciones, pérdida de contacto con la realidad y, a veces,
desorganización del discurso y la conducta. Puede ser paranoide,
desorganizada/excitada o depresiva.
─ Alucinaciones: experiencias perceptivas de cualquier modalidad sensorial.
Creencia de que hay un estímulo, irreal percibido de forma normal (normalmente
auditivo). No están bajo control del sujeto.
─ Delirios: creencias fijas, a menudo extrañas, base racional inadecuada y no se
cambia mediante argumentos.
Por otro lado, puede tener síntomas negativos: no expresión emocional o disminución
de la motivación; desorganización…

 Psicosis paranoide: proyecciones paranoides, actitud beligerante y hostil o

grandiosa y expansiva.
 Psicosis desorganizada/excitada: desorganización conceptual, desorientación y
excitación.
 Psicosis depresiva: retraso psicomotor, apatía y por la presencia de autocastigo
con ansiedad y culpa.
La esquizofrenia es el trastorno psicótico más común y estudiado (1% de la población
mundial).
La esquizofrenia se define como una perturbación de minimo 6 meses y que incluye al
menos un mes de síntomas positivos o negativos.
Actualmente, los síntomas de esta patología se categorizan en 5 dimensiones, cada una
de las cuales se asocia a un circuito cerebral diferente.

Circuitos:

 Mesolímbicos y núcleo accumbens:

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  Positivos: Delirios, alucinaciones, distorsiones del lenguaje,
comportamiento desorganizado, agitación, comportamiento catatónico
(imita gestos, posturas o lenguaje de otro).
 Mesocortical/prefrontal y núcleo accumbens:
 Negativo: Disfunción en la comunicación (alogia); disfunción del afecto
(afecto aplanado); disfunción de la socialización (aislamiento social);
disfunción para experimentar placer (anhedonia); disfunción en la
motivación (abulia); pasividad.
 Córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL):
 Cognitivos: atención y procesamiento limitados.
Dificultad en la representación y mantenimiento de objetivos. Dificultad en la
distribución de los recursos de la atención, problemas para focalizar la atención
Problemas para mantener la atención, dificultad en la evaluación de funciones.
Dificultad en la monitorización del rendimiento, dificultad en la asignación de
prioridades, dificultad en la modulación del comportamiento en función de las
normas sociales, problemas para el aprendizaje de series Déficit de fluidez
verbal. Y dificultad en la resolución de problemas
 Córtex orbitofrontal (COF) y amígdala:
 Agresivos: hostilidad, violencia, ansiedad e irritabilidad. También
conductas de exteriorización sexual.
 Córtex prefrontal ventromedial (CPFVM):
 Afectivos: tristeza, falta de energía, quejas, llanto, humos deprimido.
ansioso, tensión o culpa entre otros muchos.
El sujeto con psicosis experimenta ilusiones (está convencido de cosas falsas) y
alucinaciones, que pueden afectar a los cinco sentidos. El psicótico puede mostrar un
estado de confusión, hablar rápidamente y cambiar de tema de repente.
A menudo ocurre que pierde el hilo de sus pensamientos y se detiene sin completar su
discurso o acción. Además, el sujeto es incapaz de darse cuenta de sus propios
trastornos y actitudes anormales. Otros síntomas incluyen dificultad en la concentración,
ansiedad y agitación, aislamiento social, trastornos del sueño y mal humor.

 Delirio (paranoia): Se define como una falsa idea originada por una
interpretación errónea de la realidad. Piensan que alguien les sigue, les
roba, o que han sido elegidos para una misión.
 Alucinación: Es de origen sensorial (visual, auditivo, olfativo, gustativo o
táctil). Una falsa percepción: ven, oyen, huelen, saborean o sienten algo
que no está ahí.
Factores de heredar esquizofrenia
Se hereda el riesgo de padecer esquizofrenia, pero no la enfermedad en sí. Se han
identificado algunos genes de riesgo, con una contribución inferior al 1%.
Natura: varios de cientos de genes de riesgo que pueden afectar: a los sistemas de
neurotransmisión, la sinaptogénesis (problema durante el desarrollo), neuroplasticidad,
neurotoxicidad y vulnerabilidad por estrés.
Nurtura: distintos eventos vitales que pueden despertar los natura: eventos obstétricos
(problemas durante el embarazo como dogras…), abuso en la infancia, acosos
(cualquier evento traumático en la infancia), virus o toxinas (incluso estar expuesto a
mucha contaminación), consumo de marihuana, experiencias traumáticas (una guerra,

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perdida de un hijo…). Claro ejemplo de epigenética modifica genes al sufrir la
experiencia.
Como puede afectar:

 Desconectividad,  dopamina, serotonina,

 un LTP anormal,  fuerza sináptica inadecuada
 eliminación anormal de sinapsis,  plasticidad, conectividad y
 desregulación de glutamato, sináptica anormal.

Teorías de la Psicosis:
Para explicar la psicosis actualmente se barajan 3 hipótesis que involucran a tres
diferentes vías de neurotransmisión:
1. Teoría dopaminérgica: Dopamina hiperactiva en los receptores D2 de la vía
mesolímbica. Los psicoestimulantes cocaína y anfetamina, agonistas de D2, pueden
producir efectos similares.
2. Teoría glutamatérgica: Hipofunción de los receptores NMDA Anestésicos
disociativos que antagonizan con NMDA – FCP, ketamina- pue den producir efectos
similares.
3. Teoría serotoninérgica: Hiperfunción de los receptores 5HT2A en el córtex
Psicodélicos como LSD o psilocibina, agonistas de 5HT2A, pueden producir efectos
similares.

1. La dopamina- La hipótesis clásica:

La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina (DA),
relacionado con el movimiento, el placer y la recompensa, la cognición y otras funciones.
La dopamina (DA) se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina (Tyr) ( es el percusor)
en la región terminal de las neuronas dopaminérgicas.
1. L-Tyr es convertida a L-DOPA por la acción de la enzima Tiroxina hidroxilasa (TOH).
2. La L-DOPA es convertida en DA por acción de la enzima DOPA-decarboxilasa (DDC).
Una vez sintetizada, la DA es bombeada a las vesículas sinápticas por el transportador
vesicular de monoaminas (TVMA2). (Almacena y transporta para cuando se de la
despolarización de la neurona se puede transmitir).

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Una vez la DA ha actuado sobre los receptores de la neurona postsináptica, tiene 2
posibles destinos:

 parte de la DA se recicla gracias a la bomba de recaptación TDA, que devuelve

la DA al terminal nervioso presináptico (estos receptores son escasos en el
córtex prefrontal).
 otra parte se degrada/destruye, bien dentro de la neurona pre-sináptica, pero
fuera de las vesículas, por acción de la enzima monoaminoxidasa MAO A o B o
fuera de la neurona – extracelularmente- por la enzima COMT.
A veces, también, parte del DA difunde fuera de la sinapsis ( córtex prefrontal), llegando
a una neurona de la noradrenalina y puede ser transportada por el transportador de
noradrenalina (NETs) que se encarga de desactivarlo transportarlo como un sustrato
“falso”.
Mirar dibujo pagina 8.
Receptores de dopamina: se encargar de regular la neurotransmisión DA. Destaca TDA
y el TVMA2.
Existen hasta 5 receptores diferentes para la DA: D1, D2, D3, D4 y D5.

 Receptores tipo D1, D1 y D5, son excitatorios y están vinculados positivamente

con adenilato ciclasa.
 Receptores tipo D2, D2,D3 y D4, inhibidores, vinculados negativamente con
adenilato ciclasa.
Todos ellos son post-sináptico pero, además, D2 y D3 son pre-sinápticos.

Los receptores D2 y D3 presinápticos funcionan como autorreceptores (“porteros” que

inhiben la liberación de DA cuando están ocupados y la permiten si no lo están). Ambos
proporcionan un fenómeno de retroalimentación negativo, o de freno, en la liberación de
DA desde la neurona dopaminérgica.
D2, el más estudiado, es menos sensible y necesita mayor concentración de DA. Es la
diana de los agonistas dopaminérgicos usados en el tratamiento del Parkinson y de los
antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos empleados en el tratamiento de la
esquizofrenia.

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Por otro lado, el D3, es el más sensible y por lo tanto necesita menor concentración de
DA sináptica para activar el receptores presináptico D2.
Dopamina- sinapsis del volumen en el córtex:
En el córtex prefrontal las neuronas dopaminérgicas expresan pocos receptores D2 o
D3 y también de receptor portero TDA, por lo que la DA apenas se recicla y difunde,
generando sinapsis de volumen, que involucran a otras neuronas, además de la post-
sináptica.
Una posible causa es que el receptor más expresado en el córtex es D1, menos
sensible a Da y que requiere una mayor concentración.
Las neuronas de DA no siempre se regulan de igual manera, si es verdad que lo hacen
los DA, pero dependiendo del tipo de neurona puede influir:

Las neuronas de DA no siempre se regulan de igual manera, si es verdad que lo hacen

los DA, pero dependiendo del tipo de neurona puede influir:
Por ejemplo, las neuronas mesocorticales que se sitúan en el área tegmental ventral
(ATV) en el tronco encefálico y se proyectan en la corteza prefrontal tienen muy pocos
autorreceptores D2 y D3 y no tienen ningún autorreceptor en los terminales, por lo tanto,
el DA no se cierra y se libera lo mas lejos que puede de la sinapsis, además tiene pocos
TDA.
Por otro lado, las neuronas de DA mesoestriatales tienen receptores presinápticos D2
o D3, no solo en los cuerpos celulares en el ATV y la sustancia negra, sino también en
terminal post/presináptico del estriado. Además, de TDA presente en terminales
nerviosos presinápticos del estriado.
PRINCIPALES VÍAS DOPAMINÉRGICAS DEL CEREBRO:
VÍA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIADA (a): va desde la sustancia negra a los
ganglios basales o estriado. Controla funciones motoras y el movimiento, y durante
mucho tiempo se ha considerado parte del sistema extrapiramidal. Se encarga del
control de los movimientos motores a través de la conexión con el tálamo, córtex en
circuitos o bucles córtico-estriado-tálamo-corticales (CETC).
Consta de dos vías:

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  Vía directa: D1 excitatorios, y se proyecta del estriado al globo pálido interno,
estimula los movimientos motores.
 Vía indirecta: D2 que son inhibitorios, y se proyecta en el globo pálido interno a
través del globo pálido externo y al núcleo subtalámico.
La dopamina inhibe esta acción en los D2 de la vía indirecta. La sincronización de las
proyecciones de estas vacías se cree que conduce a una ejecución fluida de los
movimientos motores.
El déficit de DA en esta vía produce parkinsonismo (temblores, rigidez) y podría estar
implicada en la acatasia (inquietud) y distonía (movimientos de torsión de cara y cuello).;
el exceso produce movimientos hipercinéticos, tics o discinesias... Normal en
esquizofrenia no tratada.
VÍA DOPAMINÉRGICA MESOLÍMBICA (b): va desde el área tegmental ventral (ATV)
hasta el núcleo accumbens, en el estriado ventral. Involucrada en respuestas
emocionales (motivación, placer, recompensa); es la vía final de toda recompensa y
refuerzo incluyendo las normales(comer) y las emocionales.
Demasiada DA en esta vía se cree que causa los síntomas positivos de la psicosis
(delirios y alucinaciones); un déficit de DA en esta vía provoca hipotéticamente, síntomas
negativos de la psicosis (anhedonia, apatía y falta de energía).
Análisis recientes de neuroimagen en pacientes de esquizofrenia no medicados
muestran un aumento de DA no solo en esta vía, en el estriado ventral, sino también en
el estriado asociativo, que recibe entradas de la sustancia negra.
VÍA DOPAMINÉRGICA MESOCORTICAL (c): va desde el ATV hasta el córtex
prefrontal. La hipoactividad en esta vía explicaría: - Vía mesocortical al CPFDL:
síntomas negativos y cognitivos. - Vía mesocortical al CPFVM: síntomas negativos y
afectivos.
VÍA DOPAMINÉRGICA TUBEROINFUNDIBULAR (d): va desde el hipotálamo hasta la
glándula hipofisaria anterior. Controla (inhibe) la secreción de prolactina. Un déficit en
su función puede aumentar la liberación de prolactina, ocasionando amenorrea,
galactorrea y disfunción sexual. Ciertos antipsicóticos que bloquean la D2 producen
estos síntomas. Normal en esquizofrenia no tratada.
VÍA TALÁMICA (e): surge de distintos sitios (sustancia gris periacueductal, mesencéfalo
ventral, núcleos hipotalámicos, núcleo parabraquial lateral) y va hasta el tálamo. No se
conoce su función exacta. Relacionada con sueño, vigilia y distribución de información
a través del tálamo al cortex. Normal en esquizofrenia no tratada.

Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia:

Esta teoría propone que el aumento de los niveles de DA en la vía mesolímbica (
hiperactividad vía mesolímbica) sería el causante de algunos de los síntomas positivos
de la esquizofrenia (delirios y alucinaciones) tantos si vienes de psicosis por droga,
esquizofrenia o depresión y otros.
Mientras que el déficit de DA en la vía mesocortical se correspondería con la aparición
de síntomas negativos, cognitivos y afectivos.

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La conclusión de que el aumento de DA es mesoestriatal (estriado ventral y asociativo),
en lugar de puramente mesolímbico.
¿Qué puede alterar los niveles de DA en estas 2 vías?

Podría ser consecuencia de las anormalidades del neurodesarrollo en el sistema del

glutamato N-metil-D-aspartamo (NMDA).

A. Glutamato:
El glutamato (o ácido glutámico) es un aminoácido y, como tal, un constituyente de las
proteínas. Sin embargo, también actúa como neurotransmisor en el SNC, siendo el
neurotransmisor excitatorio más importante, “interruptor general”, capaz de excitar
cualquier tipo de neurona que exprese sus receptores.
Juega un papel importante en los síntomas positivos de la esquizo y otros.
Se sintetiza a partir del aminoácido glutamina en las célula glía, en el interior de las
neuronas glutamatérgicas (en las mitocondrias), gracias a la enzima glutaminasa que
convierte la glutamina en glutamato.

Una vez sintetizado, es transportado al interior de las vesículas sinápticas por el

transportador vesicular de glutamato (vGLUT).
Tras ser liberado al espacio sináptico y realizada su función, el glutamato suele ser
reciclado, de acuerdo con el siguiente proceso:

 Es bombeado al interior de las células gliales mediante una bomba de

recaptación llamada transportador de aminoácidos excitadores (TAAE).
 Ahí, el glutamato es convertido en glutamina gracias a la enzima glutamina
sintetasa.
 Después, la glutamina es liberada desde las células gliales, por transporte
inverso, hacia afuera, mediante un transportador llamado transportador
específico de aminoácidos neutros (TSAN). La glutamina también puede ser
transportada fuera por otro transportador, el transportador glial de alanina-
serina-cisteína (T-ASC).

Receptores del glutamato:

Existen diferentes tipos de receptores, en función de su localización:

 Receptores de glutamato metabotrópicos (lento) de tipo II y III. Se localizan en

la neurona pre-sináptica y acoplados a proteínas G (TAAE y transportador de

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 aminoácidos excitatorios). Funcionan como autorreceptores (vuelve a la célula
para decir que se satura por exceso y que vuelve) para bloquear la liberación de
glutamato y TGV.
 Receptores de glutamato metabotrópicos de tipo I. En la neurona post-sináptica
y acoplados a proteínas G.
 Receptores ionotrópicos (Más rápido). En la neurona post-sináptica. Son
receptores de canal iónico, regulados por ligando/canal ionotrópicos/receptores
acoplados al canal iónico.Y facilitan y potencian la neuotransmisión.. Incluyen:
AMPA, Kainato y NMDA. RECEPTORES DE GLUTAMATO.
 AMPA y kainato se encargan de la neurotransmisión excitatoria rápida (abriendo
canales de sodio, permitiendo que el sodio entre en la neurona y la despolarice).
 NMDA, normalmente bloqueado por magnesio, se encarga de la potenciación a
largo plazo (PLP) (abriendo canales de calcio, permitiendo que el calcio entre, y
la despolarización dure más tiempo).

Receptores del NMDA

Para poder funcionar, necesita, además de glutamato, un cotransmisor (acompaña a los
distintos compuestos para permitir el proceso), que puede ser: glicina o D-serina (otros
aminoácidos).
Para que un receptor NMDA se active, deben ocurrir 3 cosas a la vez:
1. Que el glutamato ocupe sus lugares de unión en el receptor NMDA
2. Que la glicina (o D-serina) ocupe su lugar correspondiente en el receptor NMDA
3. Que ocurra una despolarización (apertura de canales de sodio), permitiendo que el
tapón de magnesio (lo verde de la foto) se retire El resultado final es la apertura de los
canales de calcio y una potenciación a largo plazo de la señal.

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La glicina es sintetizada por las células gliales, a partir del aminoácido L-serina, que es
transportado al interior de la glía por el transportador de L-serina (LSER-T) y
transformada de L-serina a glicina mediante la enzima serinhidroximetil transferasa
(SHMT). Esta enzima trabaja en 2 direcciones, convirtiendo la L-serina en glicina y la
glicina en L-serina.
La glicina puede ser también captada del espacio extracelular o del torrente sanguíneo
gracias al transportador de glicina tipo 1 (TG1), tanto por la célula glial como por la
glutamatérgica, como por el TEAN glial, al interior de ésta. Y como no es almacenada
en vesículas, se almacena median en neurotransmisor D-serina en la vesícula de alguna
célula glía
Ambos procesos se producen en las células glías o en la terminal presináptica.

Principales vías glutamatérgicas del cerebro: 7.

VÍA GLUTAMATÉRGICA CÓRTICO-TRONCOENCEFÁLICA (a) Es descendente. Se
proyecta desde las neuronas córtico-piramidales hasta los centros de neurotransmisión
del troncoéncefalo (núcleos del rafe, encargados de la neurotransmisión
serotoninérgica; el área tegmentalventral (ATV) y la sustancia negra, encargados de la
neurotransmisión dopaminérgica; y el locus coeruleus, encargado de la
neurotransmisión noradrenérgica). Esta vía es clave en la regulación de la liberación de
neurotransmisores (actúa como freno para la vía dopaminérgica mesolímbica).
VÍA GLUTAMATÉRGICA CORTICO-ESTRIATAL (b) Es descendente. Se proyecta
desde las neuronas córtico-piramidales hasta el estriado (distinguiéndose entre las
ramas córtico-estriada y córtico-accumbens). Esta vía termina en las neuronas GABA
del globus pallidus.
VÍA GLUTAMATÉRGICA HIPOCAMPAL-ACCUMBENS (ESTRIATAL) (c) Se proyecta
desde el hipocampo hasta el núcleo accumbens. Hay teorías que la relacionanan con la
esquizofrenia, y termina también en las neuronas GABA del globus pallidus.
VÍA GLUTAMATÉRGICA TÁLAMO-CORTICAL (d) Esta vía lleva información de vuelta
desde el tálamo hacia el córtex. Procesa la información sensorial.
VÍA GLUTAMATÉRGICA CÓRTICO-TALÁMICA (e) Se proyecta al tálamo. Podría
orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a la información sensorial.
VÍA GLUTAMATÉRGICA CÓRTICO-CORTICAL DIRECTA (f) Es un conjunto de
distintas vías glutamatérgicas del córtex. En la vía directa, las neuronas piramidales se
excitan entre sí de forma directa gracias a su propio neurotransmisor de glutamato.

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VÍA GLUTAMATÉRGICA CÓRTICO-CORTICAL INDIRECTA (g) En la vía indirecta, una
neurona piramidal puede inhibir a otra de forma indirecta por medio de interneuronas
que liberan GABA.

HIPÓTESIS DE LA HIPOFUNCIÓN DEL RECEPTOR NMDA EN LA ESQUIZOFRENIA

Propone que la respuesta de los receptores de NMDA al glutamato es hipofuncional por

anomalías en la formación de las sinapsis en ciertas neuronas GABAérgicas del córtex.
La disfunción de los receptores NMDA, provocaría la no activación de la interneurona
GABAérgica y con ello, la no inhibición y activación constante de la siguiente neurona
piramidal, hiperactivando la vía córtico-troncoencefálica.

Influencia sobre los niveles dopamina:

1. Hipoactividad de los receptores NMDA en las interneuronas GABA corticales (no se
activan).
2. Hiperactivación de la vía cortico-troncoencefálica, y liberación excesiva de glutamato
en el ATV.
3. Estimulación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica, y liberación excesiva de
DA en el núcleo accumbens.
4. Desarrollo de los síntomas positivos de las psicosis.

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1. Hipoactividad de los receptores NMDA en las interneuronas GABA corticales.
2. Hiperactivación de la vía cortico-troncoencefálica (pero neuronas diferentes al caso
anterior) y liberación excesiva de glutamato en el ATV.
3. Estimulación excesiva de las interneuronas GABA del tallo cerebral y secreción de
GABA.
4. Inhibición de la vía domapinérgica mesocortical y reducción de la liberación de DA en
el córtex prefrontal (áreas dorso lateral y ventromedial)
5. Desarrollo de los síntomas negativos y cognitivos de las psicosis.

¿ Y en que se apoya o cómo se justifica esta hipótesis?

La ingesta de drogas como fenciclidina (PCP) o quetamina, inactiva los receptores

NMDA, produciendo un estado psicótico en individuos normales muy similar a los
síntomas de la esquizofrenia (síntomas positivos, negativos, cognitivos y afectivos). Por
otro lado, la anfetamina, que libera dopamina, también produce un estado psicótico en
personas normales, aunque solo provoca los síntomas positivos.
En las demencias, es el acúmulo de placas amieloides, ovillos tau o cuerpos de Lewy,
quien destruye progresivamente las neuronas piramidales y GABAérgicas, provocando
la aparición de síntomas psicóticos por la hiperactivación de la vía cortical-
troncoencefálica.

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HIPÓTESIS SEROTONINÉRGICA DE LA PSICOSIS:
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5HT) se sintetiza partir del aminoácido triptófano
cuando es transportado desde el plasma al cerebro. Ahí, el triptófano es transformado
en 5- hidroxitriptófano (5HTP) por la enzima triptófano hidroxilasa (TRY-OH), y este
5HTP es convertido en 5HT por la enzima aminoácido aromática descarboxilasa
(AAADC).
Triptófano triptófano hidroxilasa 5- hidroxitriptófano L-Aminoácido aromático
descarbaxilasa  5 hidroxitriptamina.
La acción de la 5HT puede ser finalizada:

 Fuera de la neurona por las enzimas MAO-A y MAO-B.

 Dentro de la neurona por la enzima MAO-B (solo si hay altas concentraciones
de 5HT).
Además: El transportador de 5HT (TSER) devuelve a la neurona presináptica el exceso
de 5HT en el espacio transmembrana.
La enzima COMT no participa en la degradación de 5HT. La 5 HT no
difunde como si hace la DA.

Receptores de la serotonina:
Existen más de una docena de receptores diferentes.
Receptores presinápticos (autorreceptores): 5HT1A y 5HT2B somatodendríticos),
5HT1B/1D (axón terminal) Receptores postsinápticos (heterorreceptores): 5HT1A,
5HT1B, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7.
Receptor presináptico 5HT1A: La estimulación de los receptores presinápticos somato
dendríticos de las neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico por serotonina
producida por el soma o las dendritas, reduce la secreción de serotonina en el espacio
sináptico. Las vías serotoninérgicas desde el rafe hasta la sustancia negra y el estriado
quedan “apagadas” y la serotonina no es liberada en los receptores 5HT2A
postsinápticos de las neuronas nigroestriatales, cuya activación inhibe la liberación de
dopamina en el estriado. Esto se traduce en: AUMENTO DE SECRECIÓN DE
DOPAMINA EN EL ESTRIADO.
Receptor presináptico 5HT28B: De descubrimiento reciente, actúan de modo opuesto a
los 5HT1A. Cuando la serotonina se libera somato dendríticamente, y se une a estos
receptores en las neuronas del rafe, provoca un aumento en la secreción de serotonina
en el espacio sináptico. Las vías serotoninérgicas desde el rafe hasta la sustancia negra
y el estriado quedan “muy activadas” y la serotonina es liberada en los receptores 5HT2A
postsinápticos de las neuronas nigroestriatales, INHIBIÉNDOSE LA SECRECIÓN DE
DOPAMINA EN EL ESTRIADO.
Receptor presináptico 5HT1B/1D: Se trata de receptores axónicos que actúan como
autorreceptores de retroalimentación negativa, provocando el bloqueo de la liberación
de serotonina.
Receptores postsinápticos 5HT1A: Se trata de heterorreceptores que siempre tienen
efecto inhibidor, aunque al encontrarse en las interneuronas GABA, producen un efecto

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neto excitatorio. De hecho, la acción de la serotonina sobre estos receptores favorece
la liberación de dopamina, noradrenalina y acetilcolina en el córtex.
Receptores postsinàpticos 5HT1B: Se trata de heterorreceptores inhibitorios, que
inhiben la liberación de dopamina, noradrenalina y acetilcolina en el córtex.
Receptor postsináptico 5HT2A: Se trata de heterorreceptores con efecto excitatorio,
pero que dependiendo de su localización favorecen o inhiben la liberación de otros
neurotransmisores. En las neuronas piramidales glutamatérgicas, estimulan la
liberación de glutamato. En las interneuronas gabaérgicas, estimulan la liberación de
gaba, provocando ésta, una posterior inhibición de la liberación de glutamato.
Receptores postsinápticos 5HT2C: Se trata de heterorreceptores con efecto general
inhibitorio, ya que se encuentran en las interneuronas GABA, y estimulan la libración de
este neurotransmisor GABA, inhibiendo la liberación de otros neurotransmisores.

Receptores postsinápticos 5HT3: Se localizan en el tallo cerebral, fuera de la barrera

hematoencefálica y son bien conocidos por su papel en las náuseas y los vómitos de
origen central. En la corteza prefrontal, se encuentran en ciertas interneuronas GABA,
provocando efectos inhibidores netos, y más específicamente, inhiben la secreción de
acetilcolina y noradrenalina a nivel cortical, como también pueden inhibir la liberación de
glutamato, y con ello, la retroalimentación excitatoria del glutamato sobre las neuronas
serotoninérgicas del rafe (regulación recíproca glutamato-serotonina).
Receptores postsinápticos5HT6: Los receptores 5HT6 son postsinápticos y podrían
regular la liberación de acetilcolina y, con ello, de los procesos cognitivos. El bloqueo de
estos receptores mejora el aprendizaje y la memoria. Los antagonistas 5HT6 han sido
propuestos como nuevos agentes procognitivos para los síntomas de la esquizofrenia.
Receptores postsinápticos 5HT7: Los receptores 5HT7 son postsinápticos y están
localizados en interneuronas GABA, actuando como inhibidores de neurotransmisores
descendentes. Más específicamente, inhiben la liberación de glutamato a nivel cortical,
e indirectamente, la liberación de serotonina a nivel del rafe. Los antagonistas selectivos
de 5HT7 son reguladores del ritmo circadiano, del sueño y del humor (regulación
recíproca glutamato-serotonina).

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hipótesis de la hiperfunción de la serotonina en la psicosis:
Aunque inicialmente se defendía que la psicosis, en general, se debía a un aumento de
los niveles de DA en la vía mesolímbica, y que todos los tratamientos debían orientarse
al bloqueo de receptores D2, hoy sabemos que esto no es del todo cierto.
La hipótesis serotoninérgica postula que un desequilibrio en la estimulación de
receptores 5HT2A en las neuronas piramidales de glutamato, puede llevar a la
excitación de las neuronas dopaminérgicas que nacen en el ATV y a una mayor
producción de DA en el núcleo accumbens.
Alucinógenos como LSD, mescalina o psilocibina, agonistas de 5HT2A inducen
alucinaciones, psicosis y experiencias disociativas estimulando en exceso los
receptores 5HT2A del córtex prefrontral y visual, que pueden bloquearse con
antagonistas 5HT2A. Esto demuestra que los alucinógenos causan psicosis mediante
la estimulación del 5HT2A

Imágenes:

LIBERACIÓN DE
SERONOTONINA BASAL:

La estimulación de la
serotonina inhibe la liberación
de serotonina. Los receptores
5HT7 excitatorios situados en
los terminales de interneuronas
GABA regulan la liberación de
serotonina. Y si estos no están
ocupados, la serotonina
procede del cortex prefrontal

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 Estado basal:
Receptores de serotonina
(SHT) 2A y psicosis, estado
basal. Las neuronas
piramidales glutamatérgicas
del córtex prefrontal (CPF) se
proyectan al área tegmental
ventral (ATV) y al córtex visual.
La actividad de las neuronas
piramidales glutamatérgicas
está regulada por neuronas
serotoninérgicas que se
proyectan desde el núcleo del
rafe, así como por
interneuronas GABA en el
CPF. En estado basal, cuando
los receptores excitatorios
SHT2A no se estimulan y la
neurotransmisión GABA es
tónica, las neuronas
glutamatérgicas no están
activas.

Los alucinógenos como el LSD, la psilocibina y la mescalina son agonistas SHT 2A" Cuando estos estimulan los receptores 5HT2A en las
neuronas piramidales glutamatérgicas de CPF, provoca la sobreactivación de la neurona glutamatérgica. (2) La liberación resultante de
glutamato en el AlV provoca hiperactividad de la vía mesolímbica DA, lo que da lugar a delirios y alucinaciones auditivas. La liberación
excesiva de glutamato en el córtex visual puede provocar alucinaciones visuales.

15
 Psicosis en el parkinson:

Psicosis en la enfermedad de Parkinson. La pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales provoca los síntomas
motores en el Parkinson, como acinesia, rigidez y temblores. La enfermedad de Parkinson también provoca la pérdida de
neuronas serotoninérgicas que se proyectan desde el rafe CPF.Esto conduce a la regulación al alza de los receptores SHT2 .,
en cuyo caso la liberación de serotonina normal o incluso baja puede sobre estimular estos receptores, causando la
sobreactivación de la neurona piramidal glutamatérgica. La liberación excesiva de glutamato en el área tegmental ventral
(A1V) provoca la hiperactividad de la vía mesolímbica dopaminérgica, lo que provoca delirios y alucinaciones auditivas. La
liberación excesiva de glutamato en el córtex visual puede provocar alucinaciones visuales.

Psicosis en demencia:

La acumulación de placas
amiloides, ovillos tau y/o
cuerpos de Lewy o el daño
causado por los accidentes
cerebrovasculares, produce
destrucción de células
piramidales/gluta/Gaba, y la
perdida de estas altera la
inhibición gaba.

Cuando los efectos de la

estimulación de los
receptores SHT 2A
excitatorios no son
contrarrestados por la
inhibición del GABA, se
aumenta la neurotransmisión
glutamatérgica.

La liberación excesiva de glutamato en el área tegmental ventral (ATV) provoca la

hiperactividad de la vía mesolímbica dopaminérgica, provoca delirios y alucinaciones auditivas. 16
Y en córtex visual puede provocar alucinaciones visuales.
Capítulo 5. Actuación sobre los receptores de dopamina y serotonina
como objetivo en psicosis, humor y más: los denominados
"antipsicóticos":
1.Primeros antipsicóticos:
El primer tratamiento efectivo para la esquizofrenia surgió hace más 60 años, cuando
se descubrió el efecto antipsicótico de un antihistamínico (clorpromacina). En los
ensayos clínicos provocaba “neurolepsis” (exagerada lentitud o ausencia de
movimientos, también conducta indiferente). Por este motivo, a este tipo de fármacos
se les llamó también “neurolépticos”.
Hoy sabemos que su mecanismo de actuación era “antagonismo de los receptores
D2”, característica común a todos los llamados como antipsicóticos convencionales,
típicos o de 1ª generación.
1.1 Menos síntomas positivos:
La clave que explica la propiedad antipsicótica de los neurolépticos es su capacidad
para bloquear los receptores D2 de dopamina (específicamente en la vía mesolímbica,
lo que produce una reducción de la hiperactividad de esta vía).
Pero por desgracia, para bloquear un número suficiente de receptores D2 en la vía
mesolímbica, también hay que bloquear el mismo número de receptores D2 en todo el
cerebro, lo que provoca muchos efectos secundarios no deseados.

1.2 Más síntomas negativos:

Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica también median en el sistema de
recompensa del cerebro (el núcleo accumbens, “centro de placer”). Si estos receptores
se bloquean, se reducen los síntomas positivos, pero se cortas las recompensas
habituales y las artificiales por consumo de drogas, volviendo asi los pacientes apáticos,
anhedónicos, faltos de motivación y con interés reducido por actividades sociales/ocio.
Además, el bloqueo de receptores D2 en la vía mesolímbica, potencia estos síntomas
negativos, junto con la aparición de síntomas cognitivos y afectivos.

17
El antagonismo/agonismo parcial de D2 reduce los síntomas positivos, bloquea los
mecanismos de recompensa y lleva a un estado similar a síntomas negativos de la
esquizo, llamados síntomas negativos “secundarios”.
Otro estado conductual adverso es el síndrome de déficit inducido por neurolépticos.

1.3Hiperrolactinemia:
Cuando los receptores D2 en la vía tuberoinfundibular son bloqueados, hacen que la
concentración de prolactina aumente produciéndose hiperprolactinemia, que está
asociada a:

 galactorrea (secreciones mamarias).

 Ginecomastia ( aumento de los pechos).
 amenorrea (alteración del ciclo menstrual) desmineralización ósea.
 disfunción sexual.
 aumento de peso.

1.4 Parkinsonismo inducido por fármacos (PIF)-Antiguo SEP:

El bloqueo de un buen número de receptores D2 en la vía nigroestriada produce
trastornos del movimiento similares a los del Parkinson (“parkinsonismo inducido por
medicación”-PIF), que incluyen temblor, rigidez muscular, contracciones involuntarias

18
(distonía), inquietud motora (acatisia), ralentización de movimientos (bradicinesia) o
pérdida de movimiento (acinesia). Tradicionalmente se han denominado “síntomas
extrapiramidales” (SEP), pero es un término anticuado, y ahora se engloban bajo
el término PIF.

1.5 El PIF puede reducirse con anticolinérgicos...

La DA que actúa sobre D2 normalmente inhibe la secreción de acetilcolina (Ach). Al
bloquear D2 se desinhibe la secreción de Ach, lo que conduce a una mayor excitación
de receptores muscarínicos (M1) en neuronas GABAérgicas, lo que causaría los
síntomas del PIF. Si se trata con anticolinérgicos, se restablece el equilibrio DA-Ach y el
PIF se reduce.
Sin embargo, hay que tener en cuenta sus efectos secundarios como sequedad, visión
borrosa, retención urinaria y estreñimiento y efectos secundarios centrales como
somnolnecia, disfunción cognitiva, problemas de memoria, concentración y ralentización
cognitiva.

También puede aparecer:

 Acatisia: Movimientos inquietos, repetitivos, agitación. Tratamiento con

benzodiacepinas o b-adrenérgicos.

19
  Síndrome neuroléptico maligno: Rigidez muscular extrema, fiebres altas, coma
e incluso la muerte. Requiere la retirada del bloqueador.
 Distonía aguda: Espasmo intermitente de músculos de la cara, cuello, tronco,
pelvis, extremidades e incluso ojos.
 Discinesia tardía (DT): Movimientos faciales y linguales (masticación constante,
protusiones de la lengua, muecas). Son síntomas de aparición retardada,
debidos a la regulación al alza de receptores. Si el tratamiento se retira a tiempo,
la DT se puede revertir. Si no se hace, puede hacerse crónica.

Y además bloquearse…
Los antipsicóticos convencionales tienen capacidad para bloquear los receptores
colinérgicos muscarínicos M1 (provocando sequedad bucal, visión borrosa,
estreñimiento y enlentecimiento cognitivo). Aquellos antipsicóticos que causan más PIF
son los que tienen propiedades anticolinérgicas débiles.

Los antipsicóticos convencionales también bloquean los receptores de histamina H1

(causando ganancia de peso y somnolencia) y los receptores adrenérgicos α1 (que
causa problemas cardiovasculares y somnolencia).

20
2. Antipsicóticos convencionales o de primera generación:
Uso con personas que no funcionan los nuevos antipsicóticos o necesitas inyecciones.
A) La clorpromacina tiene una potente acción anticolinérgica y antihistamínica. Se
emplea como sedante (tratar agitación). Antipsicótico de “baja potencia”. Requiere una
dosis más alta, pero causa más efectos secundarios.
B) El haloperidol tiene poca unión anticolinérgica y antihistamínica. Antagonista D2
más potente y menos sedante. Antipsicótico de “alta potencia”. Requiere menor
dosis.
C) La amisulpirida es estructuralmente similar a la sulpirida, pero provoca menores
efectos secundarios, gracias al efecto antagonista débil 5HT7. A dosis bajas, útil para
síntomas negativos y depresión. Elevación de prolactina Prolongación del intervalo QTc
dosis dependiente.
D) Flufenazina: tiene menor función de sedante, es de acción corta y acción
prolongada. Más potente que la clorpromazina.
E) Sulpirida: tiene propiedades D2 y tiene efectos secundarios motores y elevación de
prolactina.

21
¿Reducir efectos secundarios?
Considerando todo lo anterior, se plantea un dilema acerca de qué hacer para disminuir
la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica, incrementarla en la vía mesocortical
y mantenerla estable en las vías nigroestriatal y tuberoinfundibular, al igual que para
minimizar otros efectos secundarios.

3. Antipsicóticos Atípicos
Los antipsicóticos atípicos tienen acciones antipsicóticas similares a los convencionales,
pero causan menos PIF y menor hiperprolactinemia (son “atípicos” respecto a lo que se
espera de un antipsicótico). Desde un punto de vista farmacológico se definen como:
“antagonistas dopaminérgicos-serotoninérgicos, con antagonismo del receptor de
serotonina 5HT2A, simultáneo al D2”.

22
Los antipsicóticos atípicos pueden interaccionar:

 antagonistas 5HT2A
 agonistas parciales 5HT1A
 antagonistas 5HT1B/D
 antagonistas 5HT2C
 antagonistas 5HT3
 antagonistas 5HT7
Además, algunos de ellos interaccionan con:

 agonismo parcial D2
 antagonismo alfa-2
 antagonismo M1
 antagonismo H1
 antagonismo alfa-1

¿Dónde se sitúan los fármacos para psicosis en el espectro agonista?

 Agonistas parciales, tienen demasiado agonismo afecta a los psicotomiméticos,

más útil para parkinson.
 Tanto los agonistas de D2, psicosis, que están más cerca de antagonismo son
los más adecuados.
 Los antagonistas de 5HT2A ya sea con D2 o sin ella. Se acerca a ser agonista.
A) antagonismo 5HT2A:
El antagonismo de receptores 5HT2A:

 reduce los síntomas positivos

 mejora los síntomas negativos
 Disminuye efectos secundarios motores no deseados (PIF)
 Disminuye la elevación de prolactina.
Por ello, resulta útil para el tratamiento de la psicosis asociada a la enfermedad de
Parkinson y la psicosis asociada a demencia.
¿Cómo es posible?:

23
El antagonismo 5HT2A se opone al antagonismo D2 en algunas vías (mesocortical,
nigroestriatal y tuberoinfundibular), provocando más liberación de DA, y revirtiendo parte
del antagonismo D2, y sus efectos indeseados.
Sin embargo, en otras vías (mesolímbica), ambos antagonismos suman fuerzas,
potenciándose y contribuyendo a reducir los síntomas positivos de la psicosis.

La estimulación de 5HT2A en las neuronas corticales piramidales bloquea la

liberación de DA posterior en el estriado.

La serotonina estimula 5HT2A  se libera el glutamato en el tallo cerebral  liberación

de Gaba inhibitorio sobre la vía nigroestriada Inhibición de la liberación de DA en el
estriado (menos el PIF) ídem con los receptores postsinápticos 5HT2C.
Agonismo 5HT1A/ Agonismos Parcial D2:
El agonismo parcial D2:
Se une a los receptores haciendo que la transducción sea más equilibrada, y reducen
la hiperprolactinemia.
El agonismo parcial 5HT1A:
En algunas vías (mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular) se opone al
antagonismo D2, al inducir la liberación de DA. Y mejorando los síntomas negativos y
afectivos.
B) Agonismo de 5HT1A:
La estimulación de 5HT1A Postsináptico en las neuronas corticales acelera la
liberación de DA en el estriado
Agonista estimula 5HT1A Reducción en la liberación de glutamato en tallo cerebral
 no hay liberación de Gaba inhibitorio sobre la vía nigroestriatal liberación de DA en
el estriado (Menos el PIF).
La estimulación de 5HT1A presináptico en las neuronas del rafe acelera la liberación de
DA en el estriado.
Agonista estimula 5HT1A presináptico  se reduce el impulso neuronal, menor
secreción de 5HT No hay activación de receptores  No hay activación de receptores
5HT2A postsináptico ni liberación de Glutamato o GABA Liberación de DA en el
estriado (menos en el PIF).
Ídem con receptores presinápticos 5HT1B/D.

Resumiendo:

 Los receptores 5HT2A corticales (postsinápticos) reducen la liberación de DA en

el estriado al ser estimulados. El bloqueo de los receptores 5HT2A corticales
aumenta la liberación de DA en el estriado.

24
  Los receptores 5HT1A corticales (postsinápticos) estimulan la liberación de DA
al ser estimulados.
 Los receptores 5HT1A del rafe (presinápticos) estimulan la liberación de DA al
ser estimulados.
POSIBLES VÍAS PARA REDUCIR PIF: Bloqueo de receptores 5HT2A y estimulación de
receptores 5HT1A
4. Acciones terapéuticas de antagonistas y agonistas:
Manía: Cualquier fármaco antagonista/ agonista parcial D2 puede usarse para tratar
los síntomas de la manía. La manía se debe también a una liberación excesiva de DA
en la vía mesolímbica.
Depresión bipolar y unipolar: es donde más se prescriben estos fármacos
antagonistas 5HT2A/D2 y agonistas D2/5HTA1. Se emplean a dosis más bajas, a
menudo combinados y con el objetivo de aumentar la DA en la corteza prefrontal. En la
depresión hay disminución de DA.
Para bipolar 80% de los receptores se den bloquear en el estriado emocional, mientras
que depresión es tan baja la dosis que no bloquean D2.
Acciones ansiolíticas: también se usan en trastornos de ansiedad. Su efecto podría
ser debido a las propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas.
Agitación en la demencia: uso controvertido Acciones hipnóticas y sedantes Largo
debate ¿es buenos o malos? No se ha demostrado su eficacia (dice el manual).
Acciones cardiometabólicas: en general, casi todos los antipsicóticos, provocan
efectos cardiometabólicos (aumento de peso, dislipidemia, diabetes) de mayor o
menor riesgo. Cuando un paciente toma estos fármacos, se debe monitorizar su
efecto, lo que se hace mediante el control del peso, índice de masa corporal y la
glucosa en ayunas, además de la autopista metabólica.
4.1 Autopistas metabólica:
A) pinas: En general, mayores antagonismos de 5HT2A que D2 y agonismo 5HTA1
débil salvo quetiapina y clozapina.

─ Pinas-clozapina:
Es el antipsicótico atípico “prototípico” y "patrón de oro"; tiene unos amplios efectos
secundarios (no primera línea- sí, si otros fármacos fallan).
Único antipsicótico que presenta reducción del riesgo de suicidio en esquizofrenia.
Tiene pocos síntomas motores (no DT) y no eleva prolactina.
Es útil en tratamiento de agresividad y violencia.
Efectos secundarios:

 Neutropenia.
 Mayor riesgo de convulsiones.
 Riesgo cardiometabólico (aumento peso).
 Salivación excesiva.

25
 ─ Pinas-olanzapina:
Uso en tratamiento de esquizofrenia, manía y depresión bipolar y unipolar (¿5HT2C?).
No suele causar síntomas motores y no aumenta la prolactina.
Efectos secundarios: la pina de mayor riesgo cardiometabólico ( resistencia insulina,
dislipidemia, y aumento de peso).
─ Pinas-quetapinas:
Uso muy eficaz en depresión (inhibición NET; antagonismo 5HT7 y 5HT2C e
interacción con metabolito activo- norquetiapina-) No suele causar síntomas motores y
no aumenta la prolactina.
Efectos secundarios:

 Riesgo cardiometabólico (resistencia insulina, aumento peso y triglicéridos).

Uso en esquizofrenia a partir de 13 años.
Se comporta como un fármaco diferente, a dosis distintas:

 A dosis bajas (50 mg) actúa como hipnótico - uso no aprobado por riesgos
metabólicos-. Pocos receptores bloqueados.
 A dosis medias (300 mg) muestra sólidos efectos antidepresivos,
especialmente combinada con ISRS o IRSN). Bloqueo de receptores NET
y 5HT2C.
 A dosis altas (800 mg) útil en esquizofrenia y para la manía, al bloquear la
totalidad de receptores 5HT2A, no tanto de D2.
─ Pinas-Asenapina:
Uso en esquizofrenia y en EEUU en manía bipolar. No suele causar síntomas motores
y no aumenta la prolactina. Propensión moderada al aumento de peso y alteraciones
metabólicas.
Efectos secundarios: Hipoestesia oral (10 min).
La administración debe ser sublingual (limita la dosis), ya que no se absorbe en el
estómago.

─ Pinas-zotepina:
Disponible en Japón y Europa, no en EEUU, es menos popular.
Tiene muchos efectos secundarios:

 Provoca síntomas musculares y elevación de prolactina.

 Mayor riesgo de convulsiones.
 Efectos cardiometabólicos (resistencia a insulina, dislipidemia, aumento
de peso) Prolonga el intervalo QTc.
B) Donas y Rona:
En general, mayor antagonismo 5HT2A, solo ligeramente superior al D2. A veces,
inferior (lurasidona). Y Agonismo 5HT1A débil.
─ Donas-risperidona:

26
Antipsicótico atípico a dosis bajas, que puede resultar más convencional a dosis altas
por la aparición de PIF.
Uso en esquizofrenia (desde 13 años) y manía bipolar (desde 10).
Es útil en el tratamiento de la agitación y la irritabilidad asociada al autismo y la
demencia, los efectos motores más o menos reducidos.
Efectos secundarios:

 Elevación de prolactina.
 Moderado aumento de peso y dislipidemia.
 Hipotensión ortostática y sedación. (a1).
─ Donas-ziprasidona:
Aprobada para el mantenimiento de la esquizofrenia y la manía bipolar. Tiene poca
o ninguna propensión al aumento de peso o alteraciones metabólicas.
Tiene una formulación de dosificación intramuscular para uso rápido en casos
urgentes.
Efectos secundarios:

 No causa prolongación del QTc dependiente de dosis.

 Hipotensión ortostática y sedación
─ Donas-iloperidona:
Utilizado como agente de cambio en situaciones no urgentes. Aprobado en EEUU para
esquizofrenia y mantenimiento.
Bajos efectos secundarios motores, baja dislipidemia y un nivel moderado de aumento
de peso.
Los efectos secundarios: hipertensión ortostática y sedación.
─ Donas-lurasodina:
Usado en esquizofrenia, pero mucho más en depresión bipolar (ambos a partir de 10
años). Baja dislipidemia y bajo aumento de peso.
Efectos secundarios:
• Efectos secundarios motores que disminuyen si se administra por la noche.
Se suele combinado con NRX101, que se une a NMDA, potencial tratamiento para la
ideación y conducta suicida aguda.

─ Rona-lumateperona:
En ensayos clínicos para el uso en esquizofrenía y depresión bipolar.
Combina la recaptación de la 5HT (potencial antidepresivo) con una ocupación
relativamente baja de ocupación D2 (pocos efectos 2º).
Poco aumento de peso o alteraciones metabólicas.
Las pruebas preclínicas sugieren acciones agonistas presinápticas y antagonistas
postsinápticas (una combinación única). SE NECESITAN MÁS INVESTIGACIONES.

27
Dos Pips y un Rip:
Antagonismo 5HT2A más débil que D2
Agonismo 5HT1A similar al agonismo D2
─ Aripiprazol:
Eficaz para el tratamiento/ mantenimiento de la esquizofrenia (a partir de 13 años) y
manía bipolar/ mantenimiento (a partir de 10). También usada para la irritabilidad
asociada al autismo (5-17 a), el síndrome de Tourette (6-18a) y la depresión mayor,
junto con ISRS/IRSN.
Bajos efectos secundarios motores, en general, reduce la prolactina y no causa
aumento de peso.
En psicosis de inicio temprano es especialmente útil en su forma de inyectable de
acción prolongada.
Efectos secundarios: Acatisia.
─ Bexpiprazol:
Solo aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia, no la manía.
Se está ensayando su posible uso para la agitación en demencia (antagonismo a
También hay datos prometedores sobre su uso junto al ISRS Sertralina en el
tratamiento del Trastorno de Estrés PostTraumático (TEPT).
─ Cariprazina:
Eficaz y bien tolerado para la depresión bipolar.
Bajo aumento de peso o alteraciones metabólicas.
Ensayos clínicos sugieren eficacia en todo el espectro de trastornos del humor
(agonismo parcial D3).
Efectos secundarios: Acatisia, puede mejorarse con ajuste de dosis.

Otros fármacos:
─ Pimavanserina
Antagonismo 5HT2A y agonismo inverso 5HT2C Se está probando como agente
potenciador de ISRS/ IRSN en depresión mayor y la psicosis en demencia. Aprobado
para la psicosis en Parkinson.
─ Sertindol:
Antagonismo D2/5HT2A Agente de 2º línea. Útil en pacientes refractarios. Requiere
seguimiento cardiaco (prologa el intervalo QTc)
─ Perospirona
Antagonismo D2/5HT2A y agonista 5HT1A Se usa en Asia para tratar esquizofrenia.
Posible aumento de pesa, dislipidemia, diabetes.

28
 o Blonanserina :
Antagonismo D2/5HT2A y D3 Se usa en Asia para tratar esquizofrenia. Aún en estudio.

ANTIPSICÓTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA:

El arte de cambiar de antipsicóticos ¿Cómo cambiar de antipsicótico? – No interrumpir
de forma repentina el primer antipsicótico. – No permitir desfases entre la
administración de los dos antipsicóticos. – No iniciar el segundo antipsicótico a plena
dosis. – El mejor resultado es cruzar durante varios días ambos antipsicóticos (ajuste
cruzado).

29
Capítulo 6. Los trastornos del humor y las redes de
neurotransmisión de noradreanlina y ácido y-aminobutírico:
1. Trastornos afectivos:
Los trastornos del humor o trastornos afectivos designan a un espectro de
enfermedades, en las que se ve afectado el humor (depresivo o elevado) junto a otro
conjunto de síntomas. Se establecen dos "polos opuestos": depresión y manía, entre
los que se incluyen diferentes trastornos mixtos (trastorno bipolar).

La depresión mayor es el trastorno del humor más común, pudiendo presentarse en

un único episodio depresivo mayor, o en varios episodios recurrentes.
La distimia es una forma menos grave de depresión, pero de mayor duración, y a
menudo, sin remisión.

30
Al humor normal nos referimos con el término de eutimia y al humor alegre hipertimia
(no patológicos).
Además, existen individuos con temperamento depresivo o temperamento
hipertímico. No presentan ninguna disfunción, pero si pueden tener más riesgo de
desarrollar un trastorno del humor.
En la doble depresión se superponen episodios depresivos mayores con distimia.
El trastorno ciclotímico alterna episodios de hipomanía y de distimia, pero sin
episodios maniacos o depresivos plenos.
En el trastorno bipolar I se produce al menos un episodio maniaco pleno o mixto,
coincidente o no con depresión mayor. En el trastorno bipolar II se presenta
hipomanía combinada con uno o varios episodios depresivos mayores.

31
La esquizofrenia y la psicosis se consideran cada vez como pertenecientes a
un continuo dentro del espectro de los trastornos afectivos, dando menos
peso al modelo de enfermedad dicotómico.

Es muy importante distinguir entre depresión unipolar y bipolar. A veces, con

la sintomatología no es posible, y solo la historia familiar y antecedentes
pueden ayudarnos. Es especialmente importante a la hora de administrar la
medicación. Ciertos fármacos pueden provocar la evolución de depresión
unipolar a bipolar si hay rasgos de susceptibilidad.

Los pacientes con estados mixtos son particularmente vulnerables al

tratamiento con antidepresivos, pudiendo desarrollar estados de agitación,
ciclación rápida, hipomanía o manía). Por ello, si se les administran
antidepresivos deberían combinarse con antipsicóticos atípicos o

32
estabilizadores del humor, o comenzar el tratamiento, en primer lugar, con
estos últimos, antes de suministrar el antidepresivo.
1.1 trastornos afectivos- neurobiología:
Hay varios neurotransmisores implicados en la ocurrencia de los trastornos del
humor. Clásicamente, se ha asociado con la disfunción de las monoaminas
(noradrenalina/norepinefrina, dopamina y serotonina), y más recientemente, se
han añadido también el glutamato y el GABA y sus canales iónicos.
A) noradrenalina:
La noradrenalina (NA) o norepinefrina (NE) puede actuar tanto como
neurotransmisor o como una hormona. Como neurotransmisor, está implicada
en la vigilia, la motivación y la concentración. Como hormona, en la respuesta
al estrés a corto plazo.
La NE es sintetizado a partir de un aminoácido precursor, la tirosina (Tyr). Una
vez la tirosina está dentro de la neurona, intervienen sobre ella 3 enzimas.
1. La tirosina hidroxilasa (TOH), convierte la tirosina en dihidroxifenilalanina
(DOPA).
2. La DOPA descarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA).
3. La dopamina beta hidroxilasa (DBH), convierte la DA en norepinefrina (NE).

Una vez sintetizada, la NE es bombeada a las vesículas sinápticas por el

transportador vesicular de monoaminas (TVMA2).

Hay 2 enzimas que actúan sobre la NE para inactivarla:

 la monoamino oxidasa (MAO A / B) intracelularmente (están en la
mitocondria).
 la enzima COMT, en el espacio extracelular.
Además, la acción de la NE puede finalizar también por medio de una bomba
de transporte de la NE (transportador NE/NA o NET/NAT), que impide que la
NE actúe en la sinapsis (sin destruirla, así esta puede ser almacenada para
volver a utilizarse).
Los receptores de la NA se clasifican como:
 α1, α2a, α2b, α2c
 β1, β2 y β3.
Todos pueden ser postsinápticos, pero solo los α2a, α2b, α2c pueden actuar
como autorreceptores presinápticos.
Los receptores presinápticos α2 regulan la liberación de NA (autorreceptores).

Pueden localizarse:
 En el terminal axónico. Reducen la liberación de NA.
 En la región somatodendrítica. Reducen el impulso neuronal.

33
B) GABA (ÁCIDO Y AMINOBUTÍRICO):

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor, desempeñando una importante

función reguladora de la actividad de muchas neuronas.
El GABA se sintetiza a partir del aminoácido glutamato mediante el enzima ácido
glutámico descarboxilasa (DAG), y es transportado al interior de las vesículas de
almacén mediante el transportador vesicular de aminoácidos inhibidores (VIAAT).
Sus acciones se pueden terminar:

 Mediante la bomba recaptadora de GABA (GAT), que devuelve el GABA al

terminal nervioso presináptico.
 Mediante su inactivación mediada por la enzima GABA transaminasa (GABA-
T).
Hay 3 tipos principales de receptores GABA: los receptores GABA-A, GABA-B, GABA-
C.

 Los receptores GABA-A y GABA-C son canales iónicos regulados por ligando y
son parte de un complejo macromolecular que forma un canal inhibitorio del
cloro. Distintos subtipos de receptores GABA-A son objetivo de las
benzodiacepinas, sedantes, hipnóticos barbitúricos y/o alcohol.
 Los receptores GABA-B son receptores ligados a proteínas G, y pueden unirse
a canales de calcio y/o potasio (pueden intervenir en el dolor, memoria,
ánimo…).
1. GABAa:
o Canal cloruro activado por ligandos.
o De localización postsináptica.
o Más abundante.
o Modulado alostéricamente por benzodiacepinas y barbitúricos.
2. GABAb:
o Media la inhibición presináptica y postsináptica.
o Receptor acoplado a proteínas G1.

34
 oEstimulación conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y
a un bloque de la liberación de neurotransmisores.
3. GABAc:
o Canal de cloruro.
o Es modulado por benzodiacepinas, barbitúricos, alcoholes o
neuroesteroides.
Cada subunidad de un receptor GABA-A tiene 4 regiones transmembrana. Cuando 5
subunidades se agrupan juntas forman un receptor GABA-A con un canal de cloro en
el centro. Hay muchos subtipos diferentes de receptores GABAA, dependiendo de qué
subunidades estén presentes (las subunidades se llaman también isoformas: α1-α6,
β1-β3, γ1-γ3, δ, ε, π, Θ y ρ).
Receptores GABAA sensibles a benzodiacepinas

 Dos unidades β, una gamma (γ2 o γ3), y dos unidades alfa (α1, α2 o α3).
 Se localizan en la neurona postsináptica.
 Median un tipo de inhibición fásica (discontinua/ por pulsos)
 Son el objetivo de las benzodiacepinas.
 Contribuyen a la regulación del sueño y de la ansiedad.
Dos moléculas de GABA se unen en los huecos entre las subunidades a y b. Una
molécula de BDZ se une en el hueco entre las subunidades g y a.

Receptores GABAA insensibles a benzodiacepinas:

 Dos unidades β, una delta (δ), y dos unidades alfa (α4 y α6).
 No se unen a benzodiacepinas y se localizan fuera de la sinapsis
(extrasinápticos).
 Median un tipo de inhibición de tipo tónico (continua).
 Pueden unirse a esteroides neuroactivos sintetizados y liberados por la glía, al
alcohol e incluso a moléculas de GABA extracelulares que escapan de la
recaptación y la degradación enzimática.
 Podrían estar implicados en la depresión postparto
 Se están diseñando anestésicos y neuroesteroides sintéticos dirigidos a estos
receptores como prometedores tratamientos ansiolíticos.
Dos moléculas de GABA se unen en los huecos entre las subunidades alfa y beta. Una
molécula de inhibidor se une en el hueco entre las subunidades delta y alfa.

35
C) Moduladores Alostéricos:

Los moduladores son moléculas que se unen a las enzimas en una región
denominada sitio alostérico para regular su actividad.

 Si son positivos, aceleran la actividad enzimática y se conocen como

activadores alostéricos.
 Si son negativos, frenan o cesan la actividad, siendo también conocidos por el
nombre de inhibidores alostéricos.
Los receptores GABAA tienen sitios de unión tanto para el GABA como para
moduladores alostéricos, entre ellos, las benzodiacepinas, que actúan como
moduladores alostéricos positivos (MAP).
Por ello, las benzodiacepinas son uno de los ansiolíticos más conocidos y utilizados.
Activan las acciones del GABA a nivel de la amígdala y el córtex prefrontal en los
circuitos CETC.

La combinación de GABA con benzodiacepinas aumenta la frecuencia de apertura

de canales inhibitorios de cloro, pero no incrementa el paso del cloro, ni la duración
de apertura del canal (mayor inhibición produce más acción ansiolítica).

¿Cómo ocurre esto?

las benzodiacepinas actúan como agonistas en el sitio modulador alostérico de la
unión del GABA, son moduladores positivos alostéricos (PAMs), pero no tienen
actividad por ellas mismas. Cuando las benzodiacepinas se unen al sitio alostérico
modulador, no tienen actividad si el GABA no está simultáneamente unido a sus sitios
agonistas.

36
2. Hipótesis monoaminérgica de la depresión:
Hipotetiza que la depresión se debe a La deficiencia de uno o más neurotransmisores
monoaminérgicos (NE, 5HT y DA). Los diferentes perfiles se explicarían en base a las
diferentes deficiencias o combinaciones de éstos.
2.1: hipótesis del receptor monoaminérgico de la depresión:
Hipotetiza que es una anomalía de los receptores monoaminérgicos (su regulación al
alza) quien puede conducir a depresión, más que su déficit.

 Cuando la cantidad y actividad de monoaminas es normal, no hay depresión.

 Cuando la cantidad y actividad de monoaminas se reduce o agota, puede

aparecer depresión.

 La actividad deficiente de monoaminas podría provocar una sobrerregulación al

alza de los receptores, dando lugar a depresión.

En general, faltan evidencias para aceptar ambas. En estudios postmorten, si se

observa mayor expresión de receptores de 5HT en el CPF.
Basándonos en esta hipótesis, tradicionalmente, la depresión se ha tratado con
fármacos antidepresivos que bloquean uno o más transportadores (recaptadores,
autorreceptores o degradadores) de DA, 5HT y/o NE, con el fin de aumentar sus
niveles. Hoy sabemos que esto no siempre funciona, especialmente en el caso de la
depresión bipolar.
Al administrar el antidepresivo:

37
1. Se produce una elevación inmediata de las monoaminas sin efectos terapéuticos
inmediatos (compensación al alza).
2. Con un desfase temporal, acontece una regulación a la baja de los receptores en
la neurona postsináptica. Es entonces, cuando los efectos clínicos se empiezan a
sentir.
3. A largo plazo, puede producirse tolerancia y pueden aparecer recaídas o
evolucionar de depresión unipolar a bipolar.
2.2 Hipótesis relacionadas con la neuroplasticidad:
En la depresión se reduciría la producción de proteínas implicadas en la síntesis
y plasticidad neuronal, entre otras, del factor de neurotrófico derivado del cerebro
BNDF.
La disminución de niveles de BDNF comprometería la capacidad del cerebro de
mantener a sus neuronas y su conexionas, favoreciéndose la pérdida de sinapsis y la
muerte neuronal por apoptosis.
También se ha relacionado a la depresión con una desregulación del eje hipotalámico-
pituitario (hipofisario)- adrenal (HPA), que pudiera estar causada por la atrofia de las
neuronas del hipocampo y amígdala (supresoras de este eje) causado por un continuo
estrés.
También la neuroinflamación, a la que pueden contribuir, no solo el estrés crónico, sino
también la obesidad, la alteración del microbioma, la adversidad en la vida infantil, y
otras patologías inflamatorias crónicas, puede provocar neurodegeneración.
Las células de la glía liberan moléculas proinflamatorias que activan la trasformación
de monocitos en macrófagos, que fagocitan neuronas.
También la depresión podría deberse a un trastorno del ritmo circadiano con fase
retrasada. Se ha demostrado solo la alteración del ciclo sueño-vigilia, sino también de
otras variables cíclicas como la temperatura corporal, y la secreción de cortisol y
melatonina.
Se ven apoyadas por:

 El deterioro cognitivo que se observa en pacientes deprimidos, y

especialmente, hipocampal.
 La memoria en depresión parece empeorar en función del número de episodios
depresivos (daño acumulativo).
 Pacientes con volúmenes hipocampales más pequeños muestran peor
pronóstico.
 Los síntomas cognitivos pueden perdurar más tiempo que los síntomas del
trastorno afectivo.

Es importante considerar:

 En modelos animales el tratamiento con fármacos que aumenta la

neurotransmisión glutamatérgica produce mejoras en neuroplasticidad.
 En el hipocampo no solo es posible reestablecer las sinapsis, sino también
generar nuevas neuronas para sustituir las perdidas.

38
3. Circuitos en los trastornos afectivos
Actualmente, el abordaje para tratar los trastornos del humor es:
1. Construir un perfil sintomático del paciente.
2. Deconstruir el trastorno, relacionando los síntomas con los posibles circuitos
implicados.
3. Abordar cada síntoma de forma individualizada a través de la regulación
neurofarmacológica de ese circuito (en la medida de lo posible).
4. Si los síntomas persisten, se añade otro tratamiento con un mecanismo
diferente o se cambia.

SÍNTOMAS Y CIRCUITOS DE LA DEPRESIÓN :

Cada síntoma de la depresión se asocia a un procesamiento deficiente en varios
circuitos cerebrales:
– Córtex prefrontal: fatiga mental, culpa, conducta suicida, inutilidad
– Amígdala: culpa, conducta suicida, inutilidad
– Hipotálamo: sueño, apetito
– Estriado: fatiga física
– Núcleo accumbens: falta de energía, de placer, de intereses.

SÍNTOMAS Y CIRCUITOS DE LA MANÍA:

Cada síntoma de la manía se asocia a un procesamiento deficiente en varios circuitos
cerebrales:
– Córtex prefrontal: pensamiento acelerado, grandiosidad, distracción,
verborrea
– Amígdala: humor

39
 – Hipotálamo: activación, disminución del sueño
– Prosencéfalo basal: activación, disminución del sueño
– Tálamo: activación, disminución del sueño
– Estriado: motor, agitación
– Núcleo accumbens: pensamiento acelerado, grandiosidad, actividad dirigida a
un objetivo
Glutamato y GABA son omnipresentes en todas las regiones del cerebro, no así
las monoaminas.

 La reducción de afecto positivo (pérdida de alegría, interés, placer) se asocia a

un déficit de DA, y probablemente también de NA.
 El aumento de afecto negativo (culpa, miedo, irritabilidad) se asocia a un déficit
de 5HT, y probablemente también de NA.
Suele decirse que para que un buen clínico consiga la remisión de los síntomas en sus
pacientes, es necesario actuar al menos sobre 12 de los 9 síntomas de un trastorno
del humor.

40
Capítulo 7. Tratamientos para los trastornos del humor: los
denominados "antidepresivos" y "estabilizadores del humor".
¿Funcionan, realmente, los tratamientos para los trastornos del humor?:

El objetivo actual es remisión + recuperación, pero las dificultades para demostrar la

eficacia de los antidepresivos lo complican.
1/3 de los pacientes nunca llegan a completar el tratamiento. De ese, ½ llega a los 2
meses y un 1/4 a los 3 meses o más.
El antidepresivo, por tanto, no tiene tiempo para funcionar.
Consecuencias: Reintegración de la psicoterapia junto al tratamiento farmacológico.
Razones:

 Fluctuaciones enormes en la tase de respuesta al placebo.

 Valoraciones clínicas semanas, reciban o no tratamiento.
 Sujetos como voluntarios. “sintomáticos”, meno enfermos que los “reales”.
 Los antidepresivos no funcionan.

Tras un año de tratamiento con 4 antidepresivos diferentes, administrados cada 3

meses, 2/3 de pacientes con depresión mayor remite.
Síntomas persistentes tras el tratamiento.
Insomnio, fatiga, dolor físico, desinterés, desmotivación, problemas de concentración.
Los antidepresivos demuestran buena funcionalidad.

 Mejorando el humor depresivo.

 Controlando la ideación suicida.
 Aliviando el retraso psicomotor.
Las recaídas son peores cuando se necesitan muchos tratamientos para alcanzar la
remisión.
Tratamiento agresivo: prevención de la cronicidad de la depresión mayor, desarrollo de
resistencia y recaídas.

41
  Menores de 25 años: eficacia antidepresiva aceptable, pero mayor riesgo de
suicidio.
 Entre 25 y 64 años: mejor respuesta a los antidepresivos.
 Por encima de los 65 años: acompañado de falta de interés y deficiencia
cognitiva escasa respuesta a antidepresivos.
1. Bloqueadores de monoamina-antidepresivos clásicos:
Al administrar el antidepresivo:
1. Se produce una elevación inmediata de las monoaminas sin efectos terapéuticos
inmediatos (compensación al alza).
2. Con un desfase temporal, acontece una regulación a la baja de los receptores en la
neurona postsináptica. Es entonces, cuando los efectos clínicos se empiezan a sentir.
3. A largo plazo, puede producirse tolerancia. La tolerancia requiere la administración de
un 2º tipo de fármaco asociado o el cambio de terapia.

2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS):

Propiedad de inhibición selectiva y potente de la recaptación de 5HT, también conocida
como inhibición del transportador de serotonina (SERT).
Cuando se inicia un tratamiento con un ISRS el lugar donde primero aumenta la 5HT
es en el área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica, que presenta receptores
5HT1A.
El aumento de 5HT en esta región produce una regulación a la baja y una
desensibilización de los receptores 5HT1A, con lo que la neurona queda desinhibida y
libera más 5HT en el axón terminal.
El incremento de 5HT en las sinapsis provoca que también los receptores 5HT
postsinápticos se regulen a la baja, lo que se corresponde con el inicio de la acción
terapéutica de los ISRS y, a la larga, el inicio de la tolerancia al fármaco y los efectos
secundarios.
A) Fluoxetina:
Funciones:

 Inhibición de SERT.
 Inhibición débil de NET/NAT.
 Antagonismo 5HT2C.
El antagonismo 5TH2C desinhibe la liberación de NA y DA, contribuyendo a su acción
antidepresiva.
Único antidepresivo aprobado para el efecto de la bulimia.
Acción activadora: reduca la fatiga, mejora la concentración y la atención. Adecuado
para pacientes con afecto positivo reducido, hipersomnia, fatiga, apatía.
Vida media larga (2 a 3 días), lo que reduce las reacciones de abstinencia.

Efectos secundarios:

42
  No es adecuado para pacientes con agitación, insomnio y/o ansiedad.
 Debido a su larga vida media cuesta limpiarlo antes de administrar otro fármaco.
B) Sertralina:

Funciones:

 Inhibición de SERT.
 Inhibición débil de TDA.
 Unión a sigma1
La ocupación de TDA es muy baja, pero quizás suficiente para mejorar los niveles de
energía, motivación y concentración.
Acciones suaves y deseables en pacientes con depresión atípica (hipersomnia,
reactividad emocional...).. Especialmente, combinado con bupropión.
Útil en depresión psicótica y delirante (quizás por sus efectos ansiolíticos asociados a
la unión a s1).
Efectos secundarios: Sobreactivación en pacientes con ataques de pánico (ajustar a
dosis más bajas).
C) Paroxetina:

Funciones:

 Inhibición de SERT.
 Inhibición débil de NET/NAT.
 Antagonismo M1.
 Inhibidor de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS).
Adecuada para pacientes con síntomas de ansiedad.
Produce más sedación (antagonismo M1) Inhibición dual SERT y NAT que contribuye
a mejores propiedades antidepresivas.
Efectos secundarios:

 La inhibición de la enzima NOS contribuye a la disfunción sexual masculina.

 Una interrupción brusca de su tratamiento puede ocasionar acatisia, inquietud,
molestias gástricas, mareo y hormigueo (rebote anticolinérgico).
D) Fluvoxamina:
Funciones:

 Inhibición de SERT.
 Unión a sigma1.
Aunque de los primeros, en EEUU nunca se probó para la depresión. Si se usa para el
tratamiento del TOC y trastornos de ansiedad (formulación de liberación controlada).
Inhibición de SERT Unión a sigma1.
Útil en depresión psicótica y delirante, como sertralina (efectos ansiolíticos asociados a
la unión a s1, más potente en Fluvoxamina).
E) Citalopram /Escitalopram:

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Funciones:

 Inhibición de SERT.
 Antagonismo H1 débil.
 Inhibición de SERT
El citalopram es la mezcla racémica de dos enantiómeros (R y S). Útil en el tratamiento
de la depresión en ancianos. El enantiómero R, además de antagonismo H1, parece
interferir con el bloqueo de SERT promovido por la forma R.
El escitalopram solo incluye la forma S, eliminando los efectos antihistamínicos y
evitando la propagación del intervalo QTc. Mejor inhibición de SERT. El ISRS mejor
tolerado con las menores interacciones mediadas por el citocromo P450.

3. Agonistas parciales /inhibidores de la recaptación de serotonina

(APIRS):
Combinan el antagonismo SERT con agonismo parcial 5HT1A. Esta combinación
refuerza las propiedades antidepresivas y la tolerabilidad de los ISRS en algunos
pacientes.
Cuando se administra un APIRS como la Vilazodona, en torno a la mitad de los
transportadores de serotonina (SERT) y la mitad de los receptores 5HT1A son ocupados
inmediatamente.
El bloqueo del SERT hace que la serotonina aumente inicialmente en el área
somatodendrítica, ocasionando que los autorreceptores 5HT1A se regulen a la baja, lo
que detiene la inhibición del flujo de la neurona, que queda entonces activada y libera
5HT en el terminal axónico.
La suma de antagonismo 5HT1A y bloqueo de SERT puede contribuir a la reducción en
disfunción sexual y la ausencia de ganancia de peso.
En ocasiones, el aumento rápido de 5HT que provocan los APIRS (Vilazodona) trae
consigo molestias gastrointestinales. Otra opción de llegar al mismo sitio es combinar:
Inhibidor ISRS + Agonista 5HT1A (buspirona).
A) La Buspirona:

 Acción agonista 5HT1A más débil que la vilazodona.

 Menor incidencia de disfunción sexual. La buspirona ocupa 10-20% de los
receptores 5HT1A y un 80% de los SERT. La vilazodona ocupa el 50% de ambos
(l).

4. Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN):

Los IRSN no solo estimulan un aumento de los niveles de la NE y la 5HT en todo el
cerebro, sino que también aumentan los niveles de DA, específicamente en el córtex
prefrontal (asociada con varios síntomas de la depresión). Esto ocurre porque en el
córtex prefrontal NET y SERT son abundantes, pero hay poco TDA.

44
 Cuando la DA es liberada en el córtex prefrontal, debido a la ausencia de recaptadores
TDA, la DA tiene un mayor radio de difusión (incluso fuera de la sinapsis), pudiendo
interactuar con otros receptores:

 Si se encuentra con COMT, es degradada.

 Si se encuentra con NET (por quien tiene mucha afinidad y quien es capaz de
transportar tanto NE como DA al interior de la neurona), lo termina inhibiendo,
aumentando la liberación de NE y DA.
Por lo anterior, no podemos decir que estos fármacos tengan una triple acción
generalizada (sobre las 3 monoaminas), pero sí que presentan “dos acciones y media”.
A) Venlafaxina /descenlafaxina:
La venlafaxina es ampliamente empleada en trastornos de ansiedad.
La desvenlafaxina es el metabolito activo de la venlafaxina (tras acción de Cit P450).
Su uso, ha solucionado la necesidad de ajuste de dosis de la venlafaxina, debido a
diferentes polimorfismos de P450. Ha demostrado eficacia en la reducción de síndrome
vasomotores en mujeres perimenopaúsicas, pudiendo ser una alternativa a la terapia
estrogénica (no aprobado aún).
Efectos secundarios:

 Sudoración y elevación de la tensión arterial.

 Reacciones de abstinencia tras parar para un tratamiento prolongado (son más
propias de la venlafaxina).
B) Duloxetina:
Función: Inhibición de SERT ligeramente más potente que NET.
La duloxetina mejora todos los tipos de dolor: neuropático, diabético periférico,
fibromialgia, osteoartritis, dolor lumbar. También útil en el tratamiento de síntomas
cognitivos en depresión (inhibición del NAT).
Útil en el alivio de depresión en ausencia de dolor, pero también en aliviar el dolor en
ausencia de depresión.
Menor incidencia de hipertensión y relaciones de abstinencia más suaves que la
venlafaxina.
C) Milnaciprán / levomilnaciprán:

Función: Inhibidor más potente del NET/NAT que del SERT.

El milnaciprán es importante en el tratamiento de síntomas cognitivos en depresión, y
de dolor físico. Aprobado su uso en el tratamiento de Fibromialgia (inhibición NAT).
Efectos secundarios: Sudoración y dubitación en la micción (inhibición NAT y s1).
El levomilnaciprán es el enantiómero S de la mezcla racémica milnacipran. Usado contra
el dolor, fatiga, falta de energía (síntomas fibro-fog) con una formulación más controlada.

5. Inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND):

Bupropion.

45
Inhibe la recaptación de DA (inhibición de TDA 20-30%) y de NA (inhibición de NAT),
tanto directamente, como a través de los metabolitos activos que produce.
El bloqueo de NAT en el córtex prefrontal lleva a un incremento de NE en la sinapsis.
Dado que el córtex carece de TDA, el NAT transporta tanto NA como DA, y por ende, su
bloqueo también provoca un aumento de la DA sináptica a nivel del córtex prefrontal,
incrementando su radio de difusión.
A) bupropión:
Funciones:

 Inhibición débil de TDA.

 Inhibición débil de NAT.
Su acción en la depresión siempre ha resultado más potente de los que cabría esperar
de acuerdo a sus propiedades de unión. Se cree que actúa, además, como un modular
adrenérgico.
Es metabolizado en varios metabolitos (profármaco) y útil en el tratamiento del
"síndrome de deficiencia de dopamina".
Actualmente, se emplea principalmente como agente efectivo para el tratamiento de
adicciones como la nicotina (la ocupación TDA en el estriado y núcleo accumbens es
suficiente para mitigar el craving, pero no para generar abuso).
Otro aspecto positivo, es que no produce disfunción sexual como otros inhibidores del
SERT Inhibición débil de TDA Inhibición débil de NAT.
El bupropión combinado con naltrexona (antagonista m-opioide) está aprobado para el
tratamiento de la obesidad.
El bupropión combinado con un antagonista del NMDA se está ensayando para el
tratamiento de la depresión y la agitación en Alzheimer.
B) Agomelatina:
La depresión causa desfase en el ritmo circadiano de los ciclos sueño-vigilia. Este
desfase podría deberse a que, incluso en la oscuridad, parece haber falta de producción
de melatonina en pacientes con depresión.
1. Cuando la luz entra a través del ojo, viaja vía el tracto retinohipotalámico hasta el
núcleo supraquiasmático (NSQ) en el hipotálamo. El NSQ avisa a la glándula pineal
para que deje de producir melatonina, a través de la médula espinal.
2. Durante los periodos de oscuridad, al no haber ningún input, la glándula pineal
produce melatonina, la cual puede actuar sobre el NSQ restableciendo los ritmos
circadianos.
3. En pacientes con depresión, los ritmos circadianos suelen estar desfasados- la vigilia
no es estimulada por la mañana y se tienen problemas para dormir por la noche, lo que
fomenta la sensación de letargo durante el día-. Incluso en oscuridad, tienen déficit de
producción de melatonina.
4. La agomelatina, puede resincronizar los ritmos circadianos.
Funciones:

46
  Agonista de MT1
 Antagonista 5HT2C
 Agonista de MT2
 Antagonista 5HT2B
El antagonismo 5HT2C en el ATV favorece la liberación de DA y NA en el córtex.
La unión a receptores MT junto con el antagonismo 5HT2C (también estos receptores
existen en el NSQ) favorece la resincronización del ciclo aún en ausencia de melatonina.
Igualmente, se refuerza la neurogénesis (producción de BDNF) y se disminuye la
liberación de glutamato por estrés.

5. Acciones antagonistas Alfa-2

Son fármacos que no bloquean la recaptación de monoaminas, si no que su mecanismo
de acción se basa en: - Antagonismo 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 - Antagonismo H1 -
Antagonismo alfa-2 (a2) y alfa 1 en la mianserina
Los principales efectos secundarios se deben al antagonismo H1 (somnolencia,
ganancia de peso).
El antagonismo a2 impide que la NA frene su propia liberación. También favorece la
liberación de 5HT.
La mirtazapina favorece el aumento de serotonina y noradrenalina. La mianserina, por
su antagonismo a1, mitiga la disminución de serotonina y eleva predominantemente la
noradrenalina.
El antagonismo 5HT2C en el ATV favorece la liberación de DA y NA en el córtex. El
antagonismo 5HT2A favorece también el aumento de DA y mejora el sueño de ondas
lentas. El antagonismo 5HT3, que regula la liberación de varios neurotransmisores vía
neuronas GABA, favorece la liberación de glutamato, Ach y NA. También protege de los
efectos 2º gastrointestinales del aumento de 5HT.
El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de NA en el rafe y en el córtex. Los
receptores alfa-2 son autorreceptores presinápticos que hacen de freno en las neuronas
noradrenérgicas. Las antagonistas, provocan el efecto contrario: “cortan el cable de
freno” y aumentan los niveles de NE.
El antagonismo alfa-2 en el córtex aumenta la liberación de NE y 5HT en el córtex. El
antagonista alfa-2 desinhibe la neurona noradrenérica via sus autoreceptores
presinápticos alfa-2. También desinhibe a las neuronas serotoninérgicas uniéndose a
sus heterorreceptores alfa-2 presinápticos. Esto conduce a un efecto de “cortar el cable
del freno” y al aumento de ambos neurotransmisores en el córtex.

El antagonismo α2 en el rafe aumenta la liberación de serotonina (5HT) en el córtex.

El bloqueo de los autoreceptores alfa-2 presinápticos provoca un efecto “cortar el cable
de freno” de la liberación de NA. Aumenta la secreción de NA, lo que estimula los
receptores alfa-1 de las neuronas serotoninérgicas, provocando más liberación de
serotonina en el córtex.
En conjunto, el antagonismo a2 impide que la NA frene su propia liberación,
favoreciendo la liberación de NA en el córtex y en el rafe, y la liberación de 5HT en
el córtex.

47
6. Antagonista/ inhibidiores de la recaptación de la serotonina (AIRS).
Los AIRS actúan bloqueando SERT, como los ISRS, pero además, median un potente
bloqueo de receptores 5HT2A, 5HT2C y α1.

A) trazodona y Nefazodona:
Además del bloqueo de SERT, también actúa: - Antagonismo 5HT2A y 5HT2C -
Antagonismo alfa-1 (a1) La nefazodona ya no se usa por su toxicidad hepática. La
trazadona, sin embargo, es muy útil, y a dosis diferentes:

 A dosis bajas como hipnótico (se bloquea 5HT2C, a1, H1).

 A dosis más altas como antidepresivo (si la liberación es controlada, la sedación
disminuye).
La combinación de trazodona a dosis bajas con ISRS/IRSN puede servir para reforzar
la eficacia de éstos en depresión y ansiedad, además de proporcionar un efecto
hipnótico para paliar el insomnio.
B) Vortioxetina:
Además del bloqueo de SERT, también actúa:

 Antagonismo 5HT3 Y 5HT

 Agonismo 5HT1A
 Agonismo parcial 5HT1B/D
Combinación única que conduce a la liberación de muchos neurotransmisores. Destaca
su acción procognitiva, especialmente, en la velocidad de procesamiento.
Existen 4 principales componentes en la cognición:

 Atención o concentración
 Función ejecutiva o resolución de problemas
 Memoria (corto plazo, largo plazo, episódica, verbal)
 Velocidad de procesamiento.
Suelen aparecer alteradas, en mayor o menor medida, en los trastornos psiquiátricos.
Por ejemplo, en la depresión, se ralentiza la velocidad de procesamiento, y con que uno
de los 4 elementos se desincronice, el conjunto no funciona bien.
C) esteroides neuroactivos (D postparto):
Formulación intravenosa del esteroide neuroactivo natural alopregnalona.
Acción sobre receptores GABA A, tanto sensibles como insensibles a benzodiacepinas.
Su acción antidepresiva se cree mediada por los últimos, los insensibles (extrainápticos,
inhibición tónica).

48
La depresión causa diminución de niveles de GABA en plasma, líquido cefalorraquídeo
y cerebro, como menor número de interneuronas GABA. Los esteroides neuroactivos
compensarían estos déficits, mediando de este modo su acción.
60h de infusión intravenosa para restaurar los niveles de alopregnolona caídos
bruscamente tras el parto.
Brexanolona- Primer fármaco aprobado para el tratamiento de la depresión
postparto.
D) Ketamina -D no monoaminérgica:

La infusión intravenosa de ketamina a dosis subanestésicas puede mejorar la depresión

en pacientes que no responden a los bloqueadores.
Se trata de una mezcla racémica de Ketamina S y R con propiedades antagónicas de
unión a:

 Receptor NMDA
 Receptor s1
Actúa provocando una explosión inmediata de glutamato por antagonismo NMDA que
estimula receptores AMPA y activa la vía intracelular mTOR, lo que:

 contribuye a la sinaptogénesis y al aumento del número de espinas sinápticas.

 Activa canales calcio y la liberación de BDNF y VEGF (al ser dosis
subanestésicas, no causa psicosis).
Curiosamente muestra efectos antidepresivos casi de inmediato y antisuicidas en
pacientes con depresiones "no monoaminergicas".
Como desventaja, sus efectos no suelen ser duraderos y de desvanecen en unos días.
ESKETAMINA: solo el enantiómero S. Está aprobado para la depresión resistente por
administración intranasal.

7. 2º línea
7.1 antidepresivos tricíclicos (ATC):
Bloquean la bomba de recaptación de noradrenalina (NAT) y de serotonina (SERT).
Además, tiene acciones antagonistas 5TH2A y 5HT2C.
El problema son sus efectos no deseados debido a:

 bloqueo de receptores M1
 bloqueo de receptores H1
 bloqueo de receptores a1
 bloqueo de canales de Na sensibles a voltaje.

49
Algunos ATC poseen también efectos antipánico a dosis antidepresivas y eficacia en
dolor neuropático y lumbalgia a bajas dosis. En concreto, la clomipramina, se emplea
en el tratamiento del TOC.
7.2 Inhibidores de la MAO (IMAO):
Fueron los primeros antidepresivos clínicamente eficaces. Actualmente, no suelen
utilizarse porque: - son inhibidores enzimáticos irreversibles (la enzima debe volverse a
sintetizar). - tienen propiedades semejantes a la anfetamina 2º LÍNEA: INHIBIDORES
DE LA MAO (IMAO).
Hay dos subtipos de enzima monoamino oxidasa (MAO):
MAO A: metaboliza DA y NA (intracelularmente) y 5HT (solo extracelularmente).
También Tiramina.
MAO B: metaboliza DA y NA (intracelularmente, en menor medida que la A) y 5HT
(intracelularmente a dosis altas). También Tiramina.
Ambas se localizan en el cerebro, y fuera de él, la MAO A es la forma predominante.
La inhibición de la MAO A puede ser útil como antidepresivo, porque incrementa
ligeramente los niveles de DA (menos), NA y 5HT.
Lo más relevante es la inhibición conjunta de MAO A y B, ya que aumenta los niveles de
las 3 monoaminas.
La inhibición de la MAO B no es útil como antidepresivo, porque apenas influye en la
5HT, y al seguir activa MAO A, tampoco en DA y NA. Si es útil en trastornos
neurodegenerativos como el Parkinson, porque potencia la acción de la Levodopa.

8. La inhibición de la MAO A:
Eleva los niveles de 5HT, NE y DA, pero el incremento de esta última no es tan grande
como el de las otras, porque la MAO-B puede seguir degradando DA. Aun así, la
inhibición de la MAOmA es una estrategia depresiva eficaz.

9.Inhibicion de la MAO B:
Como la MAO B solo metaboliza la 5HT a altas concentraciones, su inhibición no es
relevante para modificar los niveles de este neurotransmisor.
Además, la MAO A tiene más afinidad por la DA y NA que la MAO B, por lo que éstas
aún continúan degradándose. Por ello, la inhibición de MAOB no tiene eficacia
antidepresiva, pero puede resultar efectiva en el tratamiento de trastornos como la
enfermedad de Parkinson.
10. Inhibición de la MAO A y MAO B:

50
La inhibición combinada si resulta efectiva para aumentar los niveles de 5HT, NE y DA,
dando lugar a mayores incrementos en los niveles de estos 3 neurotransmisores que la
inhibición aislada de cada una de las dos enzimas. Esta inhibición combinada tiene, por
lo tanto, potentes efectos antidepresivos.

11. Dieta e interacciones farmacológicas con IMAO:

La tiramina es una amina presente en varios alimentos que estimula la producción de
NA. En circunstancias normales, la MAO A destruye fácilmente el exceso de NA liberado
por la tiramina, pero cuando la MAO A está inhibida, puede llevar a una acumulación
excesiva de NA y ocasionar una peligrosa vasoconstricción y elevación de la presión
arterial.
Con IMAO- reacción hipertensiva tras la ingesta de 10 mg de tiramina Sin IMAO- se
puede tolerar la ingesta de hasta 400mg de tiramina Una comida “rica en tiramina”
(40mg).
Los IMAO se pueden combinar con otros tratamientos, pero hay que hacerlo con
precaución:

12. Estabilizadores del humor:

Existe mucha controversia a la hora de definir qué es un estabilizador del humor, siendo
considerados por algunos autores, simplemente, como fármacos que tratan alguna o las
cuatro fases diferentes del trastorno bipolar. Así, estos fármacos pueden ser:

51
  “Orientados al polo maníaco”, tratar desde arriba para reducir los síntomas de la
manía.
 “Estabilizadores desde arriba”, para prevenir recaídas y recurrencias de manía.
“Orientados al polo depresivo”, tratar desde abajo para reducir los síntomas de
la depresión.
 “Estabilizadores desde abajo”, para prevenir recaídas y recurrencias de la
depresión.
No todos los fármacos que funcionan en el trastorno bipolar tienen las 4 funciones
terapéuticas.
A) Litio, estabilizador del humor clásico:
El litio es un ión (Li+) cuyo mecanismo de acción no está claro, pero funciona.
Podría actuar:

 A través de 2º mensajeros intracelulares (sistema PI, proteínas G, regulación

genética).
 En la plasticidad neuronal (inhibiendo la GSK3).
Su efectividad está probada en la manía y en la prevención del suicidio en pacientes
con trastornos del humor. La problemática viene dada por la dificultad en su
monitorización (efectos a largo plazo en tiroides y riñón).
Y los efectos secundarios:

 Náuseas, vómitos, diarrea y dispepsia (malestar estomacal).

 Aumento de peso y sedación.
 Caída del cabello.
 Temblores.
 Reducción de la función cognitiva y descoordinación.

B) Anticonvulsivos como estabilizadores:

Se ha sospechado que cualquier anticonvulsivo podría servir como estabilizador del
humor. Sin embargo, esto no está demostrado, y solo unos pocos han demostrado ser
eficaces.

 Ácido valproico:
Se desconoce su mecanismo de acción, barajándose 3 posibles vías:

 Inhibidor de canales Na sensibles a voltaje (VSSCs). Reduce el influjo de sodio

y con ello, la neurotransmisión excitadora glutamatérgica.
 Potenciador de la acción de GABA, bien incrementando su liberación; bien
disminuyendo su recaptación o ralentizando su inactivación metabólica.
 Regulando cascadas de transducción de señal (inhibición de la enzima GSK-3 o
la proteína quinasa C (PKC)).
Es más efectivo que el litio en casos de ciclación rápida, pero no tiene acciones
antidepresivas. Suele combinarse con otros estabilizadores del humor. Esto reduce su
eficacia, pero también los efectos secundarios. Efectividad probada en la migraña.

 Carbamazepina:

52
Primer anticonvulsivo en mostrarse efectivo en la fase maníaca del trastorno bipolar.
Actúa bloqueando los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) en una zona interior
del propio canal que se denomina subunidad alfa.
Tiene efectividad probada en el dolor neuropático. Entre sus efectos secundarios es
reseñable su actividad supresora sobre la médula ósea, que requiere recuentos
sanguíneos. También es sedante y puede causar toxicidad fetal (defectos del tubo
neural).
 Lamotrigina:
Está aprobada como estabilizador del humor, es decir, para estabilizar y prevenir su
recurrencia. No está aprobada para tratar la manía.
Actúa uniéndose a los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) y disminuyendo la
liberación de glutamato, una propiedad única que se desconoce, si es consecuencia de
la inhibición de canales sodio, o una acción sináptica adicional.
En general es bien tolerada, pero su principal efecto 2º es causar rash cutáneo, que
puede ser minimizado con un ajuste más lento del fármaco.
 Oxcarbazepina / eslicarbazepina:
La oxcarbazepina está relacionada químicamente con la carbamazepina. En el cuerpo
se metaboliza a licarbazepina (10-hidroxi o monohidroxi). La eslicarbazepina es el
enantiómero S de ésta última.
Actúan bloqueando los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) en una zona
interior del propio canal que se denomina subunidad alfa, pero producen menor efecto
sedante y menor toxicidad medular. No se han mostrado tan eficaces como
estabilizadores del humor, pero por su menor toxicidad, son fármacos a considerar.

 Gabalapentina /Pregabalina:
Poca o ninguna acción estabilizadora del humor Tratamiento eficaz para dolor
neuropático y fibromialgia.

 Riluzol:
Desarrollado para ralentizar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Actúa impidiendo la liberación de glutamato al unirse a los canales de Na (VSSC), de
modo similar a como lo hace la lamotrigina. Esta disminución de glutamato podría
prevenir de la supuesta exotoxicidad que causa la muerte de las neuronas motoras en
ELA.
13: Tratamiento combinados para trastornos del humor:

13.1 tratamientos combinados:

Actualmente, los inhibidores de la recaptación se utilizan solos – en monoterapia- para
tratar a los pacientes con depresión unipolar, que no tienen características mixtas, ni
antecedentes familiares. También pueden emplearse en pacientes con depresión
bipolar, solo como agentes de 2º línea. El tratamiento de primera línea para los
trastornos bipolares son los bloqueadores de dopamina/serotonina (antipsicóticos)
combinados con otros fármacos.

53
ISRS (Fluoxetina) + Pina (Olanzapina):

 Antagonismo D2, 5HT2A, 5HT2C (Olanzapina)

 Bloqueo SERT y NAT; Antagonismo (Fluoxetina) Combinación aprobada para
esquizofrenia, manía bipolar, depresión unipolar resistente al tratamiento y
depresión bipolar.
 Es un potente inhibidor SERT/5HT2C, lo que explica las propiedades
antidepresivas.
 El antagonismo D2 actuaría como tapa impidiendo que se produzca la activación
hacia la manía.
Se asocia con aumento de peso y trastornos metabólicos.
ISRS o IRSN + Quetiapina:

 Antagonismo D2, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7, Agonismo 5HT1A (Quetiapina)

 Bloqueo SERT y NAT
La Quetiapina está aprobada en esquizofrenia y manía bipolar. Combinada en depresión
unipolar y bipolar.
La inhibición de diferentes receptores de 5HT potencia las acciones antidepresivas. El
antagonismo D2 actuaría como tapa impidiendo que se produzca la activación hacia la
manía. Causa sedación, moderado aumento de peso y trastornos metabólicos.
ISRS o IRSN + Caripracina :

 Agonismo D2, D3 y 5HT1A (Caripracina).

 Bloqueo SERT y NAT .
Tratamiento de manía bipolar y depresión bipolar. Acción única y muy potente gracias al
antagonismo D3 (fuerte bloqueo en el ATV, pero no en el córtex- poco D3-. Desinhibe
las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al córtex y liberan DA en receptor D1.
ISRS o IRSN + Aripiprazol:

 Agonismo D2, D3 y 5HT1A

 Bloqueo SERT y NAT
Uno de los más recetados como potenciador de antidepresivos. Poco aumento de peso,
aunque algunos pacientes experimentan acatisia (trastorno motor).
ISRS o IRSN + Bexpiprazol :

 Agonismo D2 y 5HT1A; Antagonismo a1, 5HT2A.

 Bloqueo SERT y NAT.
Se reduce la acatisia. Eficaz en el tratamiento de la agitación en Alzheimer y TEPT (a1).
Lurasidona

 Agonismo 5HT1A.
 Antagonismo a2, 5HT2A, 5HT7, D2.
Aprobado en esquizofrenia. Prometedor para tratar depresión con características
mixtas sin inducir manía.

54
13.2 Combinaciones para trastorno bipolar:
Los tratamientos combinados son más la norma que la excepción.

13.3: Estrategias para pacientes resistentes:

ISRS o IRSN + Litio: En desuso.

ISRS+ IRND +Agonista 5HT1A (Buspirona):

Similar al efecto de la Vilazodona, pero:

 menor agonismo 5HT1A

 Mayor antagonismo SERT
Hormonas tiroideas: Potencian la transmisión monoaminérgica y la actividad
sinaptogénica.
IRSN + Inhibidor TDA (estimulante) "Combos activantes"

 Bloqueo SERT y NAT.

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  Bloqueo potente TDA.
Útil en pacientes con efectos secundarios de fatiga residual, falta de energía y
motivación, falta de apetito sexual o problemas de concentración.
ISRS+IRND/ IRSN+IRND "Combo triple acción"

 Bloqueo SERT, NAT y TDA.

 Otros .
 La más utilizada en EEUU.
IRSN + Mirtazapina "Combustibles para cohetes de California”

 Antagonismo a2, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3

 Bloqueo SERT y NAT Útil en pacientes que no responden al IRSN solo.
Les dispara como un cohete fuera de la depresión.

56
Capítulo 8. Ansiedad, trauma y su tratamiento
1. Ansiedad y comorbilidad:
La ansiedad es una emoción normal en situaciones amenazadoras que forma parte de
la reacción evolutiva de supervivencia de lucha o huida. Sin embargo, hay circunstancias
en que la presencia de ansiedad constituye la mala adaptación de un trastorno
psiquiátrico. Este trastorno se caracteriza por síntomas nucleares de miedo y
preocupación excesivos, en comparación con la depresión mayor, la cual se caracteriza
por síntomas nucleares de humor deprimido o pérdida de interés.
La ganancia de unos pocos síntomas puede transformar un episodio depresivo mayor
en un trastorno de ansiedad, y viceversa. Por tanto, el énfasis desde el punto de vista
farmacológico se pone en usar una estrategia basada en los síntomas, asociando cada
uno al circuito cerebral disfuncional. Aun así, entre antidepresivos y ansiolíticos, existen
importantes diferencias:

Los trastornos de ansiedad tienen también una gran morbilidad entre ellos:

57
Muchos pacientes tienen, con el tiempo, un segundo, o incluso, tercer trastorno de
ansiedad concomitante. Además, con frecuencia, son comórbidos de otras patologías,
como abuso de sustancias, TDAH, trastorno bipolar, trastornos del dolor, sueño, etc.
1.2 Ansiedad: miedo y preocupación:
Concluyendo, la ansiedad puede descomponerse en dos síntomas principales:

 El miedo, que incluye pánicos y fobias.

 Es regulado por la amígdala.
La preocupación, que puede incluir una tristeza ansiosa, una expectación aprensiva y
obsesiones. Es regulada por el circuito CETC.
Estos síntomas están presentes en todos los trastornos, siendo diferente lo que
desencadena uno u otro, es decir, la naturaleza del mal funcionamiento de los mismos
circuitos.
La ansiedad puede ser provocada internamente por recuerdos traumáticos
almacenados en el hipocampo y activados por su conexión con la amígdala
(especialmente en el trastorno por estrés postraumático).

2. La amígdala y la neurobiología del miedo.

La amígdala, un centro cerebral con forma de almendra, situado cerca del hipocampo,
tiene conexiones anatómicas con diferentes núcleos que le permiten integrar
información sensitiva y cognitiva, y después determinar si habrá una respuesta de
miedo.
El sentimiento de miedo y su autorregulación es regulado por conexiones recíprocas
entre la amígdala comparte y áreas clave de la corteza: córtex orbitofrontal (COF) y el
córtex cingulado anterior (CCA).
Las respuestas fisiológicas al sentimiento del miedo: de lucha, de huida y de parálisis,
están reguladas por la conexión entre la amígdala y el área gris periacueductal del
tronco cerebral (SGPA). Se ejecutan a través de la información que el nervio vago lleva
a las vísceras.

58
Las respuestas endocrinas que conducen a la liberación de cortisol y cambios
metabólicos se regulan por las conexiones entre la amígdala y el hipotálamo
(activándose el eje hipotalámico-pituitaria-adrenal, HPA).
El cambio en el ritmo respiratorio está regulado por la conexión entre la amígdala y el
núcleo parabraquial (PBN) del tronco cerebral.
El cambio del ritmo sanguíneo y de la presión arterial está regulado por la conexión entre
la amígdala y el locus coeruleus.

3. Circuitos córtico-estriados-tálamo-cortical /CETC) y la neurobiología de

la preocupación:
El circuito córtico-estriado-talámico-cortical en el córtex prefrontal dorsolateral, en el que
participan varios neurotransmisores es quien se activa y desregula en procesos de
preocupación constante y obsesiva.
La preocupación puede incluir tristeza ansiosa, expectativas aprensivas, pensamiento
catastrófico y obsesiones.

4. Miedo y preocupación: neurotransmisores:

Hay muchos neurotransmisores comunes entre ambos procesos (5HT, GABA,
glutamato y NA), que es a quien preferentemente se dirigen los fármacos para el
tratamiento de la ansiedad.

5. Benzodiacepinas-Map de GABA:

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Las benzodiacepinas actúan potenciando la acción inhibidora del receptor postsináptico
GABAA en las conexiones neuronales que, desde la amígdala, se proyectan al resto de
núcleos. Se reducen los efectos de la ansiedad/miedo.
Las benzodiacepinas actúan potenciando la acción inhibidora del receptor postsináptico
GABAA en las conexiones neuronales que, desde el córtex prefrontal, se proyectan a
las regiones talámica y estriada. Se reduce la sensación de preocupación.
Las acciones agonistas de las benzodiacepinas ansiolíticas (PAMs) pueden ser
revertidas por el antagonista de las benzodiacepinas llamado flumacenilo, que puede
revertir la sobredosis o sedación de las benzodiacepinas.
El flumacenilo actúa desplazando a la molécula de benzodiacepina de su lugar de
unión en el receptor GABAA . Es un agente de corta acción que se administra por vía
intravenosa, útil para combatir la sobredosis de BDZs y la sedación, pero también, para
provocar convulsiones o abstinencia en pacientes dependientes de las BDZs.

6. Ligandos alfa-2-delta (anticonvulsivos):

La gabapentina y la pregabalina son ligandos alfa-2- delta que al unirse a canales de
calcio dependientes de voltaje (SUBTIPO n Y p/q) bloquean la liberación de
neurotransmisores excitatorios como el glutamato. Son eficaces especialmente en el
trastorno de ansiedad social y en el trastorno de pánico. También en el tratamiento de
la epilepsia, el dolor neuropático y la fibromialgia. Útiles en pacientes a quienes no les
van bien los ISRS o IRSN o las benzodiacepinas, o combinados con ellos.
Psicofarmacología 2023-24 Pregabalina,
Son eficaces especialmente en el trastorno de ansiedad social y en el trastorno de
pánico. También en el tratamiento de la epilepsia, el dolor neuropático y la fibromialgia.
Útiles en pacientes a quienes no les van bien los ISRS o IRSN o las benzodiacepinas,
o combinados con ellos.
Los ligandos alfa-2-delta actúan bloqueando la liberación excesiva de glutamato en la
amígdala (actúan en el terminal presináptico), normalizándose así la actividad del resto
de núcleos a los que proyecta conexiones, y reduciéndose los síntomas de ansiedad.

60
Los ligandos alfa-2-delta actúan bloqueando la liberación excesiva de glutamato en cada
una de las regiones implicadas (córtex, tálamo y estriado), reduciéndose así los
síntomas de preocupación.

7. Bloqueadores recaptación serotonina y agonista 5HT1A:

Los fármacos que incrementan los niveles de serotonina en las sinapsis, son también
eficaces para reducir los síntomas de ansiedad y miedo. La 5HT inerva la amígdala y
los circuitos CETC.

 ISRS y IRSN: son inhibidores de la recaptación de serotonina. Potencian la

actividad serotoninérgica en las proyecciones a la amígdala y los circuitos CETC.
 Buspirona: es un agonista parcial del receptor 5HT1A, reconocido como un
ansiolítico general, pero no como tratamiento de los trastornos de ansiedad.
También potencia la actividad serotoninérgica.
En ambos casos, el comienzo de su acción ansiolítica es retardado.
En las sinapsis de la amígdala hay más 5HT, la cual provoca un efecto inhibitorio en
algunas de las conexiones que desde la amígdala se proyectan a otros núcleos. El
aumento de 5HT, alivia la ansiedad y el miedo.
En las sinapsis ubicadas en las diferentes regiones implicadas (córtex, tálamo y
estriado) hay más 5HT – proveniente de proyecciones del rafe-, lo que puede tener un
efecto inhibitorio sobre la producción de otros neurotransmisores, aliviándose la
preocupación, mediante un refuerzo del input de serotonina.

8. Hiperactividad noradrenérgica:
Una producción excesiva de NA en el locus coeruleus puede producir numerosos
síntomas centrales de ansiedad y miedo (pesadillas, hiperalerta, flashbacks) y reducir la
eficacia del procesamiento de información en los circuitos CETC, causando
preocupación, al actuar sobre los receptores a1 y b1.
Bloqueadores adrenérgicos a1 como la prazosina o inhibidores de la recaptación de NA
(bloqueadores de NAT) pueden reducir estos síntomas.
El bloqueo de receptores alfa1 postsinápticos, reduce la señalización noradrenérgica,
aliviendo la ansiedad y otros síntomas.
Al inhibir la recaptación de NA, al principio aumentan los niveles de neurotransmisor en
la sinapsis, empeorándose los síntomas. A la larga, esto produce regulación a la baja de
receptores alfa1 postsinápticos, reduciendo la neurotransmisión noradrenérgica.
9. Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo:
El miedo se aprende de modo condicionado durante experiencias estresantes que se
asocian con traumas emocionales y está influido por la predisposición genética. A
menudo, los miedos se resuelven con éxito y después se olvidan. El problema viene
cuando no pueden ser olvidados, existiendo la posibilidad de que progresen hacia
trastornos de ansiedad o un episodio depresivo mayor.
Regiones implicadas en el condicionamiento y extinción del miedo.

61
1. Los estímulos sensoriales, procedentes del tálamo o del córtex prefrontal, entran en
la amígdala lateral, potenciándose la neurotransmisión glutamatérgica hacia la amígdala
central.
2. Si los estímulos se repiten, y con la participación del hipocampo (generador de
memoria), las sinapsis pueden constituir un circuito permanente mediante los receptores
NMDA, dando lugar al condicionamiento al miedo. Es decir, la próxima vez que se
presente el estímulo, la respuesta de miedo será más rápida.
Para extinguir el miedo, el CPFVM y el hipocampo deben aprenden un nuevo contexto
para el estímulo y suprimir la respuesta de miedo de la amígdala mediante
neurotransmisión gabaérgica.
La respuesta de miedo desencadenada por un estímulo puede extinguirse cuando el el
circuito inhibidor, mediado por la interneurona GABA resulta más fuerte que el activador,
mediado por la transmisión de glutamato.
Aun así, la extinción del miedo es lábil (no permanente) y puede revertir con el tiempo,
de modo que el condicionamiento puede volver si el antiguo miedo se presenta en un
contexto diferente que aquel “aprendido” para suprimir el miedo durante la extinción.
10. Reconsolidación del miedo:
Cada vez que un recuerdo que produce miedo se recuerda, es sometido a un proceso
de consolidación que exige la síntesis de nuevas proteínas. Durante esos instantes, el
recuerdo es lábil, y si las proteínas no se sintetizan bien, o el miedo no llega a
reconsolidarse, se puede extinguir.
Los bloqueadores β adrenérgicos, los opioides y los alucinógenos disociativos
(psilocibina, MDMA y ketamina) pueden debilitar la reconsolidación del miedo o
interrumpir la formación de nuevos condicionamientos del miedo original (en otros
contextos).
11.Tratamiento para los subtipos de trastornos de ansiedad:
A) trastornos de ansiedad generalizada (TAG):
Tratamientos extraoficiales: mirtazapina, trazodona, vilazodona, tricíclicos y BDZ no muy
recomendables, especialmente en pacientes que abusan de alcohol.
B) Trastorno de pánico:
Tratamientos extraoficiales: mirtazapina, trazodona, IMAO, tricíclicos y Desaparece
buspirona.
C) trastorno de ansiedad social:
Tratamientos extraoficiales: benzodiacepinas, IMAO, b bloqueadores con o sin BDZ y
Desaparece buspirona y benzodiacepinas pasan a 2º plano.
D) Trastorno de estrés postraumático (TEPT):
Tratamientos extraoficiales: BDZ con precaución; antagonista a1 Y Desaparece
buspirona y BDZ y ligandos a2d pasan a 2º plano.

62
Capítulo 10. Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento:
redes de neurotransmisión de histamina y orexina.
1.Insomnio y somnolencia diuarna:
El insomnio y la somnolencia diurna son parte de un amplio espectro que va desde el
estado de activación deficiente (crisis de sueño) al estado de activación excesiva
(hipervigilancia- día- e insomnio –noche-).
El sistema reticular activador ascendente (SRAA)- suma de los circuitos de diferentes
neurotransmisores activadores (DA, NA, 5HT, Ach, His) es el responsable de los
cambios fisiológicos desde un estado de sueño profundo hasta uno de vigilia,
transiciones que son reversibles y necesarias para el organismo.

2. SISTEMA RETICULAR ACTIVADOR ASCENDENTE:

Está formado por un conjunto difuso de neuronas situadas en el tronco del encéfalo y
que tienen como función principal el mantenimiento del estado de alerta. El sistema
reticular envía proyecciones a los núcleos intratalámicos que a su vez envía otras
proyecciones a la corteza cerebral.

3. INTERRUPTORES SUEÑO/VIGILIA:
En el hipotálamo existen una serie de circuitos que regulan el sueño y la vigilia de modo
discontinuo como si de interruptores de apagado y encendido se tratara.
El interruptor de encendido se conoce como “promotor del despertar o la vigilia” y se
localiza en los núcleos tuberomamilares del hipotálamo (TMN).
El interruptor de apagado o “promotor del sueño” se localiza en los núcleos preópticos
ventrolaterales del hipotálamo (POVL).

63
Además, existen otras regiones con funciones clave en el sueño y la vigilia:

 las neuronas de orexina/hipocretina del hipotálamo lateral (HL). Estabilizan y

estimulan el despertar a través del neurotransmisor orexina/hipocretina. Se
pierden en la narcolepsia, especialmente en aquella combinada con cataplexia.
 Las neuronas sensibles a melatonina en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ).
Constituyen el reloj interno del cerebro y regulan los ciclos circadianos del sueño
y la vigilia en respuesta a la hormona melatonina y el ciclo de luz/oscuridad.
ESTADO DE DESPERTAR :
Cuando los núcleos tuberomamilares del hipotálamo (Ntm) están activos, se descarga
histamina en el córtex -para proporcionar la activación de las neuronas piramidales- y
en los núcleos preópticos ventrolaterales del hipotálamo (POVL), promotores del sueño,
-para inhibir el estado de sueño-
ESTADO DE SOMNOLENCIA :
Cuando los núcleos preópticos ventrolaterales del hipotálamo (POVL), promotores del
sueño, están activos, se descarga GABA en los núcleos tuberomamilares (NTM) para
inhibir la vigilia.
4. Histimia:
La histamina es uno de los principales neurotransmisores reguladores de la vigilia.
Se sintetiza a partir del aminoácido histidina (His), el cual es transportado al interior de
las neuronas histamínicas y convertido en histamina a través de la enzima histidina
decarboxilaxa (HDC). Tras esto, es almacenada en las vesículas hasta su liberación.
La finalización de la histamina puede ocurrir:

 Mediante la actuación de dos enzimas secuenciales: histamina-

Nmetiltransferasa, que transforma histamina en N-metil-histamina, y la MAO-B,
que transforma N-metil-histamina en N-MIAA (sustancia inactiva).
 Mediante otras enzimas, como la diamina oxidasa, que inactivan la histamina
fuera del cerebro.
La histamina NO dispone de bomba de recaptación, por lo que se difunde ampliamente
desde la sinapsis.
4.1 Receptores de la histimia:
Existen diferentes receptores de histamina:

 Tipo H1: postsináptico. Constituye la diana de los antihistamínicos. Se trata de

un receptor ligado a proteína G asociada a segundos mensajeros y la activación
del factor cFOS. Su estimulación da lugar al estado de vigilia, alerta normal y
actividad procognitiva. Su bloqueo produce sedación, somnolencia o sueño.
 Tipo H2: postsináptico y también ligado a proteína G y segundos mensajeros
(AMPc) y activación del factor CREB. Interviene en la secreción ácida del
estómago y es el objetivo de fármacos antiulcerosos. No parece intervenir en el
estado de alerta.
 Tipo H3: presináptico. Funciona como autorreceptor, regulando los niveles de
histamina. Su bloqueo permite que la histamina actúe en los receptores H1
promoviendo el estado de alerta y las funciones cognitivas.

64
  Tipo H4: se desconoce si actúa en el cerebro.
La Histamina, cuando difunde en la sinapsis, también actúa sobre receptores NMDA, en
un sitio alostérico denominado el emplazamiento de la poliamida, potenciando las
sinapsis de glutamato y estimulando la vigilia.
Todas las neuronas de His surgen del NTM, y desde él, se proyectan a la mayoría de
las regiones cerebrales y médula espinal.

5. Orexinas /hipocretinas:
Las orexinas A y B (hipocretinas A y B) son dos neurotransmisores peptídicos producidos
a partir de la misma proteína.
Presentan 2 tipos de receptores:

 Receptor 1 (solo une oxA): provoca un aumento del Ca intracelular y activación

del intercambiador Na+/Ca2+. Abundan en el LC.
 Receptor 2 (une oxA y oxB): provoca un aumento de la expresión del receptor
NMDA y la inactivación de canales de K+ . Abundan en el NTM.
Las neuronas de orexinérgicas surgen del hipotálamo lateral, perifornical y posterior, y
desde allí, se proyectan a varias áreas cerebrales, entre las que se incluye el NTM y el
tallo cerebral.
Además de estabilizar la vigilia, las orexinas también regulan la conducta alimentaria, la
recompensa, las adicciones, el ritmo respiratorio y la termogénesis. Durante la vigilia,
se secreta con una frecuencia tónica., pero estímulos internos o externos pueden
provocar un patrón de activación y secreción fásico, con sus subsiguientes respuestas.

6. Los impulsos del sueño/vigilia:

El sueño se regula por un balance entre el impulso homeostático (ADENOSINA) y el
impulso circadiano (NSQ y melatonina).
El impulso homeostático (azul) se debe a la acumulación de adenosina durante el día
(consumo de ATP). Cuando aumenta, desinhibe el núcleo preóptico ventrolateral
(POVL) y se libera GABASUEÑO. Tras el descanso, se recuperan los niveles de ATP-
VIGILIA.
El impulso circadiano (rojo) se regula por el núcleo supraquiasmático (NQS), estimulado
por la luz, que induce la liberación de orexinas y también de histamina en el NTM,
inhibiéndose la liberación de GABA en el POVL – VIGILIA. En ausencia de luz, también
influye en él la melatonina.-SUEÑO.
Activación del NQS vía retinohipotalámica.

6.1. EL IMPULSO CIRCADIANO- OREXINAS- vigilia:

Las orexinas tienen también otros efectos en cadena:

 Liberación de Ach desde el prosencéfalo basal y núcleos pedunculopontino y

tegmental en el tálamo.
 Liberación de DA desde el área tegmental ventral al córtex.
 Liberación de NA desde el Locus Coeruleus al córtex.

65
  Liberación de 5HT desde los núcleos del rafe al tálamo y prosencéfalo basal.
6.2. EL IMPULSO CIRCADIANO- MELATONINA- Sueño:
Cuando la luz se atenúa y se induce la secreción de melatonina por la glándula pineal,
la NA y la 5HT se acumulan en el hipotálamo, inhibiéndose la liberación de orexinas. La
vigilia ya no se estabiliza, y el POVL y el GABA toman el relevo, deprimiendo la
excitación del Sistema Reticular Activador Ascendente y favoreciendo el sueño.
En ausencia de luz, desde el NPV del hipotálamo se estimula la secreción de la glándula
pineal a través de la médula espinal, que conecta con las neuronas del Ganglio Superior
Cervical y estas inervan la glándula pineal. Esta propia melatonina inhibe al NQS.
6.3. EL IMPULSO HOMEOSTÁTICO- ADENOSINA:
Conforme el día va avanzando, se va produciendo una acumulación extracelular del
neurotransmisor adenosina (resultado del consumo energético en forma de ATP), lo que
va generando sensación de cansancio e incrementando los circuitos homeostáticos del
sueño.

Durante el sueño, los niveles de adenosina irán disminuyendo, conforme se regenera el

ATP, hasta alcanzarse un nuevo despertar.

LOS IMPULSOS DEL SUEÑO /VIGILIA:

En conjunto se promueve un sistema circadiano de vigilia/sueño. Durante el día, el
impulso de dormir va en aumento, conforme avanzan las horas, debido al cansancio
acumulado. Durante la noche, ocurre lo contrario, el impulso de dormir disminuye con el
descanso.

66
7. Ciclos ultradianos:
Son ciclos de aproximadamente 90 min que incluyen una fase NREM y una REM. Un
sueño completo comprende entre 4-5 ciclos ultradianos. En estos ciclos, también se
producen fluctuaciones en los niveles de neurotransmisores.

GABA está encendido toda la noche.

Aumenta en las primeras horas, y
disminuye el final.

Las orexinas presentan el patrón contrario al

GABA.

67
 La acetilcolina fluctúa, alcanzando sus niveles
más bajos en la fase de sueño más profundo y
más elevados en la fase REM.

DA, NA, 5HT e His actúan

conjuntamente alcanzando su mínimo
durante el sueño REM y niveles más
elevados en fase nREM.

8. Insomio nocturno:
Se produce por una hiperactivación nocturna, resultado de la incapacidad de
desconectar los circuitos relacionados con la excitación.
8.1 biología del insomnio:
Anomalías neutroanatómicas:

 Reducción de la materia gris en el córtex orbinofrontal izquierdo y en el

hipocampo.
Anomalías neurobiológicas:
Buscar en manual pagina 224 de pdf no hay dios que lo lea

Antes lo más importante era tratar la causa del insomnio. Ahora se pone más
importancia en enmascarar sus síntomas.

9. Fármacos que activan Gaba:

Se trata de moduladores alostéricos positivos (MAP) de receptores GABAA.
A) Benzodiacepinas (BDZ):
Facilitan la neurotransmisión GABA en los circuitos inhibitorios que nacen del POVL.
Sus diferentes vidas medias, les hacen más o menos adecuados como hipnóticos
(muy corta, no son eficaces; muy larga, efectos sedantes durante el día). Su problema,

68
a largo plazo, es que pueden generar tolerancia y dependencia. Por eso se usan como
fármaco de 2º línea.
B) Fármacos Z:
Zopiclona, Zaleplon y Zolpidem, también actúan sobre los receptores GABAA
reforzando la acción del neurotransmisor GABA.
Sin embargo:

 Zaleplon y Zolpidem, se unen específicamente a la subunidad 1-clave en

sedación-.
 Zopiclona y BDZ, pueden unirse aleatoriamente a 1,2, 3 y 5.
En cualquier caso, deben unirse de modo diferente porque no producen tolerancia ni
dependencia.

10. Fármacos que reducen la excitación:

La excitación se puede bloquear a partir de diversos mecanismos: bloqueando las
orexinas (antagonistas- DORA-); bloqueando la histamina (antagonistas H1);
bloqueando la serotonina (antagonistas 5HT2A); bloqueando la noradrenalina
(antagonistas 1).
A) antagonistas duales de orexina (DORA):
Los antagonistas de orexina/hipocretina actúan induciendo el sueño, al impedir la
activación del SRAA y la estabilización de la vigilia. Pueden ser específicos de un
receptor (SORA1 o SORA2), o duales (DORA) si se unen a ambos receptores.
Ambos fármacos son inhibidores reversibles (su efecto desaparece con la síntesis de
nuevas orexinas, y no generan dependencia, abstinencia, rebote, confusión, etc).
Levorexant tiene más afinidad por los receptores tipo 2 y una cinética de asociación y
disociación más rápida. Suvorexant igual afinidad por ambos receptores.
B) Hipnóticos serotoninérgicos:
La trazodona, aunque no está aprobada oficialmente para el insomnio, es la más
eficaz debido a su perfil de antagonismo 5HT2A, H1 y 1, cuando se administra a dosis
bajas. Actualmente es uno de los más empleados, pues no se ha asociado con
tolerancia, dependencia, abstinencia o rebote.

C) Antagonistas de la histamina:

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Los fármacos con antagonismo H1 son sedantes (difenhidramina, ATC, quetiapina,
mirtazapina).
Difenhidramina, aunque utilizado a menudo como hipnótico, tiene muchos efectos
indeseados debido a su antagonismo M1 (visión borrosa, estreñimiento, sequedad de
boca, problemas de memoria).
Doxepina (ATC) a dosis bajas solo muestra antagonismo H1.
D) anticonvulsivos como Hipnóticos:
No están aprobados para el tratamiento del insomnio, pero algunos como la
pregabalina y la gabapentina, se prescriben fuera de ficha para fomentar el sueño,
gracias a su acción sobre canales iónicos.
Un buen hipnótico provoca:
Efectos inmediatos.
Su duración, por encima del umbral de sueño, debe ser de unas 8h.
En cuanto a la ocupación de receptores:

 Fármacos MAP (25-30%)

 DORA (65%)
 Antagonistas 5HT2A y H1 (80%)
Si el paciente no duerme con la suficiente rapidez, hay que administrar más temprano,
o no tomarlo con comida (retrasa la absorción). Si no duerme lo suficiente, aumentar la
dosis o cambiar a un fármaco con mayor duración de acción. Si el paciente está
aturdido por la mañana, reducir la dosis o cambiar a un fármaco con una duración de
acción más corta.

11. Somnolencia diurna:

Se produce tras una privación de sueño o por trastornos que incluyen la narcolepsia, la
apnea obstructiva o las alteraciones del ritmo circadiano.
Mirar en manual pagina 230 del pdf no hay diso quien entienda.
La pérdida de sueño produce una reducción de la capacidad de rendimiento
equivalente a una intoxicación etílica.
A) APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO (AOS):
Se produce por obstrucción total o parcial de las vías respiratorias durante el sueño, y
que provocan una menor saturación de O2 en sangre. Es la principal causa de
hipersomnia. Además, se acompaña de sensación de cansancio, hipertensión y
obesidad.
B) HIPERSOMNIA IDIOPÁTICA:
De causa desconocida, se diagnostica tras una somnolencia diurna excesiva que dura
más de 3 meses, latencia de sueño corta o menos de 2 periodos REM al inicio del
sueño. Bajos niveles de His en líquido CR. Niveles de Ox normales.
C) NARCOLEPSIA:

70
Se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva y un sueño REM anormal,
acompañado o no de cataplexia (pérdida del tono muscular). Causada por un trastorno
autoinmune que provoca la pérdida de las neuronas de orexina del HL.

12. Trastorno del Ritmo circadiano

Se producen como consecuencia de una asincronía entre el reloj circadiano interno y
las señales externas que indican que es de día o de noche.
Puede ser:

 Trastorno por trabajo a turnos: ocasionado por aquel trabajo que se realiza
entre las 6 de la tarde y las 7 de la mañana, y sean turnos vespertinos,
nocturnos o rotativos. Se desincroniza el reloj circadiano interno, siendo su
resincronización cada vez más complicada con mayor edad.
 Trastorno de fase avanzada (TFSA): los pacientes se acuestan y levantan
antes de lo deseado – hasta 6 horas fuera del ciclo típico-. Se ha asociado a
polimorfimos en el gen PER2 (Síndrome familiar de fase de sueño avanzada-
herencia autosómica dominante).
 Trastorno de fase retrasada (TFSR): la conciliación del sueño se produce ya en
la madrugada, y el despertar a última hora de la mañana/ primera de la tarde.
Se ha asociado con polimorfismos del gen CLOCK.
 Trastorno no sujeto a 24h: afecta principalmente a personas ciegas cuyo reloj
circadiano no puede resincronizarse con la luz.

13. Fármacos melatoninérgicos:

La melatonina es un neurotransmisor secretado por la glándula pineal que actúa
inhibiendo el (NSQ) del hipotálamo y regulando los ritmos circadianos. Se une como
agonista a los receptores MT1 y MT2, y en un tercer sitio llamado melatonina 3 (MT3),
conocido por ser la enzima NRH-quinona oxidorreductasa 2, que probablemente no
está implicada en la fisiología del sueño.

 A través de su unión a MT1- se promueve el sueño.

 A través de su unión a MT2 –se resincroniza el ritmo circadiano.

Útiles en cambio de fase y tasimelteón en vigilia no sujeto a 24h.

A) cafeina:
Es un antagonista del neurotransmisor adenosina. Los receptores de DA D2, pueden
heterodimerizar con los receptores de adenosina en presencia de ésta última,
reduciendo la afinidad de D2 la dopamina. La cafeína, bloquea la unión de adenosina
a su receptor, impidiendo la dimerización. De este modo, la acción de la DA se ve
aumentada.
Útil para reducir la somnolencia en momentos puntuales.

71
El proceso es transitorio y dura solo mientras los niveles de cafeína son altos.
B) anfetamina y metilfenidato:
Ambos fármacos deben sus efectos estimulantes al bloqueo de la recaptación de DA y
NA y, además, en el caso de las anfetaminas, la inhibición reversible del transportador
TVMA2. Su uso está aprobado en la narcolepsia, pero no en la apnea. En cualquier
caso, son sustancias de uso controlado, debido a su alto potencial de abuso, así como
de inducir psicosis y manía.
Mientras que las anfetaminas bloquean los transportadores compitiendo con las
monoaminas, el metilfenidato, lo hace uniéndose en un punto diferente.
C) Modafinilo/armodafinilo:
El modafinilo consiste en una mezcla racémica de dos compuestos, de los cuales el
armodafinilo es el enantiómero R. Actúan como inhibidores débiles del TDA,
provocando un lento, pero mantenido aumento de DA sostenido durante 6-8h. El
armodafinilio tiene una vida media más larga. Aprobados para su uso en narcolepsia,
apnea obstructiva y trastorno por trabajo a turnos.
Se cree que, tras la excitación del córtex mediada por el modafinilo, se induce la
liberación de histamina desde el NTM, y a partir de ahí, la activación del HL y la
liberación de orexina. Sin embargo, esto último, no parece ser necesario para la acción
del modafinilo, que sigue fomentando la vigilia en pacientes con narcolepsia.
D) Solriamfetol (IRN):
Fármaco recientemente aprobado para narcolepsia y apnea obstructiva. Inhibe la
recaptación de NA y DA. Más potente que el bupropión, y aunque menos potente que
las anfetaminas y el metilfenidato, más tolerable. Su corta vida media es coherente
con una dosificación matutina.
E) PITOLISANT (ANTAGONISTA H3):
Fármaco con un nuevo mecanismo (bloqueo de receptores H3), lo que desinhibe la
liberación de histamina. Aprobado para el tratamiento de la narcolepsia, y puede ser
útil en cataplexia. No hay potencial de abuso, aunque puede ser demasiado activador
y causar ansiedad o insomnio. Se está probando su uso en apnea.
D) OXIBATO DE SODIO (GHB):

También conocido como -hidroxibutirato (GHB)- una sustancia natural que nuestro
cerebro produce a partir del neurotransmisor GABA- actúa como agonista completo en
receptores GHB y como agonista parcial en receptores GABAB si los niveles de GABA
son altos, o agonista completo, si son bajos. Mejora el sueño de onda lenta y está
aprobado en cataplexia y somnolencia excesiva. En el pasado ha sido droga de abuso,
por atletas, para la mejora del rendimiento (mejora el sueño y aumenta la hormona de
crecimiento); por violadores, para dejar profundamente dormida a la víctima.
14. Tratamientos conductuales:
14.1 Para insomnio:
Prácticas de relajación, terapia de control de estímulos, terapia de restricción del
sueño, reeducación intensiva del sueño y terapia cognitivo-conductual. Siempre deben

72
considerarse antes de usar agentes hipnóticos, y como complemento para pacientes
que no responden bien a los fármacos.
14.2 Para la somnolencia diurna:
Terapia de luz brillante: en la mañana puede utilizarse para pacientes con fase de
sueño retrasada y pacientes con trastornos de sueño por trabajo a turnos. En la tarde,
puede emplearse para pacientes con fase de sueño adelantada. Mejor combinar con la
administración de agentes melatoninérgicos.

73
Capítulo 14. Impulsividad, compulsividad y adicción.:
1. impulsividad y compulsividad:
Se trata de síntomas en intersección con muchos trastornos psiquiátricos.
Impulsividad- predisposición a reacciones rápidas e imprevistas, con poca
consideración de las consecuencias. Incapacidad de iniciar acciones. Falta de
reflexión e inhibición.
Compulsividad- ejecución de un comportamiento repetitivo y disfuncional sin función
adaptativa. Incapacidad para paralizar acciones en curso. Incapacidad de corregir la
conducta tras consecuencias negativas.
Hábitos- comportamientos compulsivos regulados por agentes externos que se activan
automáticamente.
Una adicción es un hábito.
La impulsividad es regulada por un circuito de abajo a arriba (ASCENDENTE) que va
del estriado ventral (núcleo accumbens) al tálamo, de ahí al córtex prefrontral
ventromedial (CPFVM) y de vuelta al estriado ventral. Está modulado de arriba a abajo
desde el CPF. Si el sistema modulador es insuficiente o está saturado podrán
originarse conductas impulsivas- DEMASIADO IMPULSO EMOCIONAL
ASCENDENTE.
La compulsividad implica a un circuito de abajo a arriba (ASCENDENTE) que va del
estriado dorsal al tálamo, al córtex orbitofrontal (COF) y de vuelta al estriado dorsal.
Está modulado de arriba a abajo desde el COF. Si el sistema modulador es insuficiente
o está saturado podrán originarse conductas compulsivas. POCA INHIBICIÓN
CORTICAL DESCENDENTE.
Neuroanatómicamente, la impulsividad es resultado de un circuito ventralmente
dependiente; y la compulsividad, de uno dorsalmente dependiente. Muchas conductas
comienzan como impulsos del circuito ventral (recompensa y motivación) y con el
tiempo migran dorsalmente, convirtiéndose en hábitos.
Estriado Ventra:
l Núcleo accumbens y bulbo olfatorio. El núcleo accumbens está relacionado con la
motivación, presenta conexiones con la amígdala y el hipocampo. Integra la emoción-
motivación-acción y participa en la ideación y planificación de la conducta.
Estriado Dorsal:
Putamen, globo pálido y núcleo caudado y lenticular. Desempeñan un papel
importante en los circuitos motores extrapiramidales y en el aprendizaje a través del
refuerzo.
Ambos forman parte de los núcleos basales.

74
2 TEORÍA DOPAMINÉRGICA ADICCIÓN:
La vía dopaminérgica mesolímbica es la vía final común de refuerzo y recompensa en
el cerebro para cualquier cosa placentera.
Podemos provocar la liberación de DA de modo natural:

 Logros personales.
 Buen rato en compañía.
 Sexo.
 Buena música o cine.
Los “subidones naturales” de DA son desencadenados por una sorprendente “farmacia
natural” :

 la morfina/heroína cerebral (endorfinas).

 la marihuana cerebral (anandamida).
 la nicotina cerebral (acetilcolina).
 la cocaína y anfetamina cerebral (la dopamina).
Podemos provocar la liberación de DA de modo artificial:

 Drogas.
 Compras compulsivas.
 Juego.
 Tecnologías.
Los subidones artificiales son siempre más potentes y más capaces de llevar la
impulsividad a la compulsividad.

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El mayor estímulo dopaminérgico producido por las drogas y las conductas
maladaptativas, hace que éstas compitan como agonistas con los neurotransmisores
naturales del cerebro (endorfinas, anandamida, acetilcolina…) por la unión a sus
receptores, induciendo que se libere aún más DA.
Con el tiempo, el aumento de DA no lo provoca la conducta en sí, sino simplemente el
hecho de pensar en ella, llevando a desarrollar un síndrome de abstinencia y ansias
por el consumo (craving), y entrando así, en un círculo vicioso de abuso, adicción,
dependencia y abstinencia.

3. Regulación de la recompensa mesolímbica:

La liberación de diferentes neurotransmisores en el ATV, regula la liberación de DA en
el estriado ventral.
El consumo de drogas incrementa los niveles de DA en el estriado dorsal.
1. Estimulantes:
Un estimulante, psicoestimulante o psicotónico es una droga que aumenta los niveles
de actividad motriz y cognitiva, refuerza la vigilia, el estado de alerta y la atención.
El metilfenidato, las anfetaminas y la cocaína son inhibidores d el transportador de
dopamina (TDA) y del transportador de noradrenalina (NAT). La cocaína también
inhibe el transportador de serotonina (SERT). De este modo, aumentan los niveles de
monoaminas. Las anfetaminas inhiben, además, el TVMA2.
Algunos de estos estimulantes tomados oralmente a bajas dosis, con formulaciones
de liberación controlada, sirven como agentes terapéuticos para el tratamiento del
TDAH (metilfenidato).
Cuando se usan como droga, no suelen ingerirse de forma oral (la cocaína no es
activa oralmente), sino que producen un mayor subidón cuando se inhalan o se
esnifan o se inyectan.
Altas dosis pueden provocar temblores, labilidad emocional, inquietud, irritabilidad,
pánico y conducta estereotipada repetitiva. Si son repetidas, e incluso más altas,
pueden inducir paranoia y alucinaciones, hipertensión, taquicardia, irritabilidad
ventricular, hipertermia, y depresión respiratoria. En sobredosis, pueden provocar fallo
cardiaco agudo, apoplejía y convulsiones.
A largo plazo se produce un condicionamiento de recompensa, provocando craving
entre dosis, cuando solo existe una débil activación tónica de DA, y se desea la
activación fásica potente de la droga. Puede llegarse a perder los niveles normales de
DA y producirse degeneración axonal ("burnout").

 Estimulantes atípicos:
Sales de baño o "abono para plantas"- estimulantes sintéticos con el
principio activo metilenodioxipirovalerona (MDPV), aunque también pueden
contener mefedrona o metilona. Pueden causar agitación, paranoia,
alucinaciones, conducta suicida.

Inhalantes- tolueno, disolventes, aerosoles o freón de los aires

acondicionados. Provocan directamente la liberación de DA en el núcleo
accumbens. La inhalación prolongada puede causar depresión, pérdida de

76
 peso, daños cerebrales, e incluso muerte súbita. El freón puede incluso
congelar los pulmones. Las sustancias inhalantes no aparecen en las pruebas
de detección de drogas.
No hay tratamientos aprobados para los consumidores y adictos a estimulantes.
Muchas terapias ensayadas han fracasado. Se está ensayando una vacuna contra la
cocaína que elimine la droga antes de que ésta llegue al cerebro.
2. Nicotina:
La nicotina actúa directamente sobre los 2 tipos de receptores colinérgicos nicotínicos
presentes en el cerebro:

 activa los receptores postsinápticos α4β2 en las neuronas DA del ATV, lo que
conlleva la liberación de DA en el n. accumbens (responsables de la adicción).
 activa los receptores presinápticos nicotínicos α7 en las neuronas
glutamatérgicas, favorec iendo la liberación de glutamato y DA en el n.
accumbens.
 desensibiliza los receptores postsinápticos α4β2 en las interneuronas
GABAérgicas en el ATV, conduciendo a la liberación de DA en el n. accumbens.
Más glutamato y menos GABA actúan sobre la neurona dopaminérgica.

Además de la acetil-colina, tienen más afinidad por la muscarina. Es un receptor

metabotrópico. La unión de la acetilcolina provoca un efecto inhibitorio. Acción más
lenta.
Además de la acetil-colina, tienen más afinidad por la nicotina. Es un receptor
ionotrópico. La unión de la acetilcolina provoca un efecto excitatorio. Acción más
rápida.
Los receptores α4β2 se adaptan a la liberación pulsátil crónica intermitente de la
nicotina, llevando a la adicción.
En estado de reposo, los receptores α4β2 están cerrados. La administración de
nicotina o acetilcolina (agonista nicotínico completo) abre el canal, liberándose DA. Si
la estimulación es continuada (fumarse un cigarrillo) los receptores dejan de
reaccionar temporalmente (se han desensibilizado). Su vuelta a la normalidad
(resensibilización) provocará la aparición de la abstinencia o cravin.

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Mantener inactivos todo el tiempo a los receptores de nicotina mediante su
desensibilización lleva a las neuronas a intentar superar esta falta de receptores
regulándolos al alza, lo que es autodestructivo y aumenta el craving.
La adicción a la nicotina puede tratarse con la propia nicotina (chicles, pastillas,
espráis o parches transdérmicos).
La adicción también puede tratarse con el agonista nicotínico parcial (vareniclina),
que estabiliza los canales en un estado intermedio, en el cual no se desensibilizan y se
abren con menor frecuencia.
Finalmente, la adicción puede tratarse potenciando la DA con un IRND como
bupropión, mitigando el craving, aunque sin eliminarlo.
A futuro: Vacunas nicotínicas
Un antagonista nicotínico no serviría, porque estabilizaría el canal el estado cerrado.
3. Alcohol:
El alcohol aumenta la neurotransmisión inhibitoria en las sinapsis g abaérgicas,
liberando más GABA. Actúa sobre los receptores GABAA postsinápticos insensibles a
BDZ (canales) y sobre los GABAB presinápticos (asociados a proteína G).
Además, el alcohol reduce la neurotransmisión excitatoria en las sinapsi s
glutamatérgicas, inhibiendo la liberación de glutamato, al actuar en los receptores
presinápticos metabotrópicos del glutamato (mGluR) y en los canales de calcio voltaje-
dependientes (CCDV) presinápticos.
Finalmente, el alcohol también puede reducir las acciones del glutamato en los
receptores NMDA postsinápticos y los mGluR postsinápticos.
Los efectos reforzantes del alcohol, sin embargo, están mediados por las sinapsis
opioides. Las neuronas opioides surgen en el núcleo arcuato (o arqueado) y se
proyectan al ATV, donde establecen sinapsis con neuronas glutamatérgicas y
GABAérgicas. El alcohol es capaz de unirse directamente a los receptores -opioides,
y estimular una mayor producción de DA en la vía mesolímbica. El alcohol también
podría favorecer la liberación de opioides endógenos como la -endorfina.
Psicofarmacología 2023-24 3. ALCOHOL.

Antagonistas -opioides como la naltrexona o el nalmefeno, son capaces de bloquear

la euforia y el subidón del alcohol. Reducir el placer que produce la bebida ayuda a
reducir las ansias por beber.
El acamprosato, un derivado del aminoácido taurina, actúa como un "alcohol artificial".
Al dejar de beber, se crea un estado de sobreexcitación del glutamato y
excitotoxicidad, como una deficiencia de GABA, las cuales se mitigan con la ingesta de
acamprosato. Actúa bloqueando directamente ciertos receptores de glutamato mGlu
(específicamente mGlu 5). Las acciones sobre NMDA y GABA son indirectas, y
derivadas de las anteriores. No se prescribe con mucha frecuencia.
El disulfiram es un fármaco clásico para el tratamiento de la adicción al alcohol. Es un
inhibidor irreversible de la enzima hepática aldehído deshidrogenasa implicada en
metabolizar el alcohol. Provoca la acumulación de niveles tóxicos de acetaldehído
caracterizada por náuseas, vómitos e hipotensión. Últimamente se prescribe menos,
por sus peligrosas reacciones aversivas.

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Entre los agentes no aprobados, y que también pueden ser útiles en el tratamiento del
alcoholismo están el anticonvulsivo topiramato y el antagonista 5HT3 ondansetrón
(alcohólicos tempranosdesequilibrio de 5HT).
El topiramato es un antiepiléptico usado en el tratamiento de las adicciones con buen
resultado, dadas sus múltiples acciones farmacológicas:

 un antagonista de los canales de sodio y de calcio voltajedependientes.

 inhibe la anhidrasa carbónica (cataliza la conversión de CO2 a bicarbonato)
 modula la función dopaminérgica mesocortical.
 agonista del receptor GABAA y antagonista del receptor AMPA/Kainato
(aumenta la neurotransmisión GABAérgica y disminuye la glutamatérgica).
Los receptores 5HT3 son postsinápticos y regulan a las interneuronas GABA
inhibitorias (que a su vez regulan la liberación de acetilcolina, dopamina, norepinefrina
e histamina). El bloqueo de estos receptores por Ondansetrón incrementa la liberación
de serotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina en el córtex. Es un
fármaco ya aprobado en el tratamiento de las náuseas y vómitos tras la quimioterapia.
4. Hipnóticos sedantes:
En esta categoría se incluyen todos los fármacos que actúan como MAP al unirse a
receptores GABAA, ya sean sensibles o no a BDZ: barbitúricos, etclorvinol, etinamato,
hidrato de cloral, glutetimida o metilprilon, BDZ y fármacos Z.
Las benzodiazepinas son selectivas para receptores con subunidades α1, α2, α3 o α5.
Sin embargo, anestésicos generales, alcohol y neuroesteroides se unen a receptores
GABAA que contienen las subunidades δ.
Muchos de ellos causan recciones de dependencia y tolerancia, especialmente los
barbitúricos, por lo que ya raramente se prescriben como hipnóticos sedantes (su
principal función) o ansiolíticos.
5. Opioides:
Opiáceo- droga derivada de la adormidera (heroína, morfina, codeína) Opioide-
sustancia natural o sintética que se une a los receptores opioides del cerebro.
La expresión "tener el mono", "cold turkey" en inglés, viene de la piloerección que se
experimenta durante la abstinencia a opioides.

Existen 3 sistemas opioides paralelos:

 -endorfinas (derivan de la proteína pro-opiomelanocortina POMC)- se unen a

receptores - opioides postsinápticos.
 Encefalinas (derivan de la proencefalina)- se unen a receptores -opioides
postsinápticos.
 Dinorfinas (derivan de la prodinorfina)- se unen a receptores -opioides
postsinápticos.

Los opioides exógenos actúan principalmente uniéndose a los receptores -opioides

postsinápticos. Los opiáceos inducen una intensa euforia breve, "subidón", seguida de

79
una profunda sensación de tranquilidad y somnolencia "cabeceos", cambios de humor,
obnubilación, pudiendo llegar al coma, al suprimir la respiración. Provocan fácilmente
dependencia y tolerancia, al favorecer la migración de los circuitos ventrales a los
dorsales.
Producen menos DA que los estimulantes. No está claro cómo causan el "subidón".
Tradicionalmente, se ha tratado la adicción a opioides con el opioide sintética
metadona (agonista total de los receptores -opioides postsinápticos).

También se emplea buprenorfina, (agonista parcial de los receptores -opioides

postsinápticos) que tiene efectos menos potentes, pero suficientes para tratar la
abstinencia. Suele administrarse:

 Sola por vía sublingual

 Junto a naloxona (antagonista -opioide) por vía intravenosa.

Ambos tratamientos pueden reforzarse si se combinan con un agonista 2-adrenérgico

como la clonidina.
Finalmente, para tratamientos de mantenimiento a largo plazo, se emplea el
antagonista opiáceo inyectable de acción prolongada naltrexona, pudiéndose
administrar como una inyección mensual.

En cualquier caso, la adicción los opioides es difícil de vencer, no solo hay adicción a
la drogo, sino también al proceso de conseguir la droga y todo lo relacionado con ella.
Además, la adicción a drogas actuales como el fentanilo, 100 veces más potentes que
la morfina, son difíciles de tratar con metadona o naloxona.
6. Cannabis:
El sistema cannabinoide endógeno está formado por 2 receptores cannabinoides (CB1
y CB2) y los neurotransmisores anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG). Los
receptores CB1 abundan más en el cerebro que los receptores CB2. Estos últimos se
encuentran también en la periferia, sobre todo en las células inmunes. Se unen a 2-AG
con alta eficacia, y a la anandamida con eficacia menor.
Ambos endocannabinoides pueden mediar una neurotransmisión retrógrada con
receptores CB1 (son liberados por la neurona postsináptica en respuesta a
neurotransmisores clásicos y actúan sobre la neurona presináptica).

80
Aunque la "marihuana medicinal" está lejos de aprobarse para uso terapéutico
(composición química indefinida, impurezas, contaminantes..) si se ha aprobado el uso
clínico del THC y el CBD puros.

 THC sintético (Dronabinol) y un análogo (Nabilona) se está empleando para

paliar las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y para aumentar el
apetito en enfermos de SIDA.
 CBD purificado (Epidiolex) está siendo empleado en el tratamiento de
convulsiones asociadas a formas raras y graves de epilepsia (síndrome de
Dravet).
 Una mezcla 1:1 THC:CBD purificado (Nabiximols) se usa como spray para
reducir el dolor y la espasticidad en la esclerosis múltiple.
El cannabis es una mezcla de cientos de sustancias diferentes, entre ellas,
cannabinoides alcaloides. Los más importantes son el tetrahidrocannabinol (THC) y el
cannabidiol (CBD).
El THC es psicoactivo y une receptores CB1 y CB2; el CBD no es psicoactivo y no
está del todo claro si une receptores CB, aunque parece interactuar con el sistema de
la serotonina.
El cannabis comercial es cada vez más rico en THC, lo que incrementa el riesgo de
alucinaciones, delirios, ansiedad y deterioro de la memoria. En dosis habituales genera
una sensación de relajación y bienestar. En dosis elevadas, puede inducir pánico,
delirio tóxico y psicosis, y a largo plazo, el "síndrome amotivacional" (falta de impulso y
ambición) en consumidores frecuentes. También puede precipitar la esquizofrenia en
personas vulnerables.
7. Alucinógenos:
Son aquellos agentes agonistas de receptores 5HT2A (aunque no exclusivamente)
como:

 Triptaminas (psilocibina de hongos alucinógenos).

 Ergolinas (LSD).
 Fenetilaminas (mescalina del peyote).
Pueden producir una tolerancia increíble, a veces después de una sola dosis.
El estado de intoxicación que provocan, conocido como “viaje” (trip), se asocia con
cambios en experiencias sensoriales y visuales que pueden ser Psicodelia
(experiencia de expansión, de comunión con otros) y Psicomimética (mimetismo de un
estado de psicosis).
También pueden provocar “flashbacks” (reaparición espontánea de algunos síntomas
de la intoxicación desde unos pocos segundos a varias horas después, en ausencia de
nueva droga). La razón por la que se producen pudiera deberse a la adaptación del
sistema serotoninérgico a una tolerancia inversa, o a una forma de condicionamiento
emocional grabado en la amígdala.
La intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones visuales, labilidad afectiva y
emocional, enlentecimiento del tiempo, sensación de que los colores se oyen, los
sonidos se ven, despersonalización y desrealización. También se puede producir
ansiedad, taquicardias, aumento de la tensión arterial y de la temperatura corporal.
Incluso se puede llegar a producir un ataque de pánico, lo que se llama un "mal viaje".

81
8. Empatógenos:
Los empatógenos o entactógenos son drogas psicoactivas que generan estados de
reunión comunal, empatía o simpatía. Incluye al MDMA, un derivado de la anfetamina
más selectivo del bloqueo SERT, que del bloqueo TDA o NAT. También inhibe al
TVMA2 una vez dentro de la neurona presináptica, favoreciendo una mayor liberación
de 5HT al espacio sináptico.
El consumo de MDMA o Molly induce sensación de bienestar, humor elevado, euforia
y una mayor sociabilidad, llegando a un estado subjetivo de "éxtasis". Algunos
consumidores han llegado a tener experiencias desagradables de tipo maniaco,
desrealización, desordenes del pensamiento o pérdida de control del pensamiento y
del cuerpo.
9. Disociativos:
Son agentes antagonistas del receptor NMDA, desarrollados inicialmente como
anestésicos (causan un estado disociativo caracterizado por catalepsia, amnesia y
analgesia). Incluyen la fenciclidina (PCP, polvo de ángel) y la ketamina.
A dosis altas, ambos compuestos tienen efectos depresivos generales, producen
sedación, depresión respiratoria, analgesia, anestesia y ataxia, así como alteraciones
cognitivas.
La PCP llega a inducir una experiencia única psicóticomimética alucinatoria muy
similar a la esquizofrenia. Su sobredosis puede causar coma, temperatura alta,
convulsiones y destrucción muscular (rabdomiólisis).
La ketamina produce menos alucinaciones, en dosis subanestésicas se está
empleando para tratar la depresión, y en veterinaria aún se usa como anestésico. En
infusión o como spray nasal se está empleando en depresión resistente y se está
ensayando para eliminar rápidamente los pensamientos suicidas.

2. Tratamiento adicción-futuro:
Para impedir el desarrollo de una adicción deberíamos bloquear la migración desde el
control de la parte ventral a la dorsal, es decir, de la impulsividad a la compulsividad.
Como desconocemos el mecanismo de esta adaptación, aun no es posible. Por otro
lado, la mayor parte de adictos buscan tratamiento durante la fase de compulsividad,
cuando el hábito ya está firmemente afianzado.

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Los nuevos modelos de tratamiento hablan de tratar el abuso a la droga, extinguiendo
los efectos placenteros de la droga (recompensa) mientras ésta es consumida.
Algunos ejemplos son:

 Dar alcohol a un alcohólico previa ingesta (1h antes) de un antagonista opiáceo

como naltrexona. De este modo, se rompe el refuerzo dopaminérgico, y el
hábito de beber se extingue poco a poco.
 Inyección conjunta de un opioide y naltrexona de acción prolongada. No se
produce el "subidón", con lo cual se favorece la extinción del hábito.
 Combinar la nicotina de los cigarrillos con el agonista parcial nicotínico
vareniclina. Se evita el refuerzo y el cerebro "desaprende" el hábito de fumar.
Por otro lado, se está evaluando el uso de infusiones subanestésicas de ketamina
para tratar el craving provocado por sustancias como cocaína, nicotina o alcohol . Se
busca promover la plasticidad neuronal prefrontal e invertir la migración del control
ventral al dorsal. También están en estudio el uso de psilicibina para el tratamiento del
TOC, cefaleas en racimo, otras adicciones.. Y del MDMA para el TEPT, al proporcionar
un estado psicológico seguro en que explorar recuerdos dolorosos.
3. Adicciones conductuales:
3.1 INGESTA COMPULSIVA (BINGE EATING DISORDER):
Cuando la obesidad es causada por comer de manera compulsiva cercana a la
adicción, en grandes cantidades, de modo persistente y como solución a los
problemas. En muchos casos, es un trastorno comórbido a otros (trastorno del humor,
de ansiedad, abuso de sustancias o TDAH).
El tratamiento actualmente aprobado para el BED es lindexanfetamina (derivado de la
anfetamina). Se cree que estimula la neuroplasticidad estriatal, ayudando a revertir las
conductas que han migrado del control ventral al dorsal.
En la práctica también se usan el anticonvulsivo topiramato o el antagonista opioide
naltrexona.

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3.2 Trastorno obsesivo-compulsivo:
Considerado en el pasado como trastorno de ansiedad, ahora tiene su propia
categoría. El TOC se caracteriza por la necesidad de realizar actos rituales
(estereotípicos) pese a tener plena consciencia de su falta de sentido. Al igual que en
una adicción, comienza con un impulso que se vuelve progresivamente compulsivo.
Esto se apoya en la falta de procesamiento eficiente de información en la COF de
pacientes con TOC y la falta de inhibición de sus respuestas/hábitos.

Se está ensayando la prevención y el tratamiento del TOC con exposición a los

estímulos que provocan ansiedad y prevención de la respuesta (terapia cognitivo-
conductual). Se trata de racionalizar los impulsos compulsivos irracionales y migrar el
circuito de control de la parte dorsal a la ventral.
Respecto al tratamiento farmacológico, se incluye el tratamiento con ISRS (1º línea),
con el ATC clomipramina, o con IRSN o IMAO (2º línea). Pueden suprimir el
neurocircuito anormal, pero no lo reestablecen como la terapia conductual.
Otra alternativa es la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr), usando
campos magnéticos para tratar de modificar las vías impulsivo-compulsivas.
3.3 Trastornos control impulsos:
Son trastornos en que falta el control de la impulsividad. Falta por demostrar cuántos
se pueden categorizar dentro del espectro impulsivo-compulsivo, con anormalidades
de circuitos cortico-estriatales. Se incluyen la agresividad y la violencia.
Ambos, agresividad y la violencia, pueden considerarse ejemplos del desequilibrio
entre señales de "parada" descendentes y los impulsos y señales de "adelante"
ascendentes.

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Pueden ser considerados adictivos cuando se vuelven comportamientos cada vez más
impulsivos, en lugar de planificados y manipuladores. La mejor manera de revertir el
hábito es con intervenciones conductuales más que psicofarmacológicas.

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