Clase de Residentes 2018 Guía básica de estimulación ovárica

Servicio de Obstetricia y
Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves

GUÍA BÁSICA DE ESTIMULACIÓN OVÁRICA EN REPRODUCCIÓN

Laura Bonilla Garcia

22 de febrero de 2018

INTRODUCCIÓN

Las técnicas de reproducción asistida (TRA) se incorporaron hacia finales de la década de

los 70 y desde entonces son ampliamente utilizadas. Los procedimientos constan de
varios pasos dentro de los cuales la estimulación de la ovulación es fundamental.
El objetivo de una adecuada estimulación ovárica consiste en:
1. Obtener una respuesta suprafisiológica, aumentando así el número de ovocitos
aspirados y como consecuencia, el número de embriones disponibles a seleccionar
para la transferencia, favoreciendo en definitiva, las tasas de embarazo.
2. Evitar picos espontáneos y prematuros de lutropina u hormona folículoestimulante(LH)
3. Inducir la maduración folicular

FUNCIONAMIENTO DEL EJE GONADAL FEMENINO

Para que se produzca la puesta en marcha del eje gonadal es necesario un proceso de
decodificación entre los sistemas nervioso y hormonal. Ello tiene lugar mediante las
células neuroendocrinas y las neuronas productoras de la hormona liberadora de
gonadotrofinas (GnRH) situadas en el núcleo arcuato hipotalámico. Esta GnRH
hipotalámica estimula en la hipófisis la producción de las gonadotropinas (LH y FSH). La
liberación se produce de manera pulsátil, de tal forma que los pulsos lentos
sobreestimulan la hormona foliculoestimulante (FSH) y los rápidos sobreestimulan la LH.

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La liberación de FSH tiene dos fases:

- Una primera meseta, se libera en la primera mitad de la fase proliferativa, y tiene como
misión el crecimiento de la cohorte folicular y la selección del folículo dominante.

- La segunda fase o segundo pico sucede justo antes de la ovulación. Sus acciones son
las siguientes:

- Estimula el crecimiento de la capa granulosa en el folículo que ha seleccionado

- Induce la actividad aromatasa en la granulosa, que convierte los andrógenos en
estradiol (la FSH estimula la producción de estrógenos en el folículo ovárico).
- Aumenta los receptores de FSH en la granulosa. La FSH es inhibida por la inhibina
folicular y los estrógenos. Es decir, los estrógenos producidos gracias a la FSH
inhiben la propia FSH mediante un feedback negativo.

La liberación de la LH tiene un solo pico, el pico ovulatorio, consecuencia del "efecto

gatillo" de los estrógenos. Así pues, la ovulación es el resultado directo de este pico de
LH. Sus acciones son: estimular el crecimiento de la teca, que produce andrógenos y
favorecer la luteinización del folículo tras la ovulación.

Integración del ciclo:

El primer día del sangrado menstrual es el día de comienzo del ciclo. En esos momentos,
la secreción pulsátil de GnRH en el hipotálamo estimula en la hipófisis la producción de
FSH, que actúa en el ovario estimulando el crecimiento de un grupo de folículos. La capa
granulosa de estos folículos va a transformar los andrógenos en estradiol por medio de la
aromatasa. Este estradiol llega al útero y ocasiona el crecimiento del endometrio.
Además, el estradiol, junto a la inhibina, provocará un descenso de FSH. Esta
disminución de FSH va a ocasionar la selección de un protagonista entre el grupo de
folículos que estaban creciendo: es el folículo dominante, y el resto se atresia. Este
folículo fue seleccionado porque presentaba mayor cantidad de aromatización y de
receptores para FSH.

Una vez elegido, comienza a producir estrógenos y es capaz de elevar, él solo, los niveles
sistémicos de estrógenos. Esta elevación estrogénica va a producir un pico de FSH y,
poco después, un pico de LH; y este pico de LH da lugar a la ovulación el día 14 del ciclo.
A partir de la ovulación, el folículo sufre una transformación gracias a la LH y se convierte

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en cuerpo lúteo, cuya misión es establecer las condiciones que favorezcan la gestación,
para ello, produce progesterona. Parte de esta progesterona generada por el cuerpo lúteo
se transforma en andrógenos y en estrógenos, lo que motiva el pico de estrógenos y de
progesterona en la mitad de la fase secretora del ciclo. Si no tiene lugar la fecundación,
se produce la luteólisis y la menstruación, pero antes de que finalice la fase secretora, ya
comienza a aumentar la FSH, que estimulará el crecimiento de un nuevo grupo de
folículos en el siguiente ciclo.

FÁRMACOS HABITUALES EN LA ESTIMULACIÓN OVÁRICA

1. ESTIMULACIÓN OVÁRICA PARA DESARROLLO MONOFOLICULAR (INDUCCIÓN

DE LA OVULACIÓN)

Existen varios fármacos descritos en la literatura para la estimulación ovárica entre los
que destacan las gonadotropinas y los fármacos antiestrógenos. En general el citrato de
clomifeno (CC) es de elección en mujeres jóvenes con síndrome de ovario poliquístico
(SOP), siendo las gonadotropinas el fármaco utilizado mayoritariamente en mujeres
normoovuladoras.

CITRATO DE CLOMIFENO (OMIFIN®)

La disfunción ovulatoria es una de las causas más comunes de fallo reproductivo en

parejas sub-fértiles y estériles. En ausencia de otros factores significativos de infertilidad,
inducir exitosamente la ovulación puede restaurar la fertilidad. El citrato de clomifeno ha
sido el tratamiento más clásico para las mujeres infértiles con problemas de anovulación;
aunque sus indicaciones han disminuido tras la incorporación de las gonadotropinas.

El CC se une a los receptores de estrógenos provocando su depleción, esto desencadena

un “feedback” negativo en el hipotálamo que provoca una mayor liberación de GnRH y por
lo tanto de gonadotropinas. En mujeres con ciclos ovulatorios, el tratamiento con CC
aumenta la frecuencia de liberación de la GnRH aunque no está recomendado
actualmente en las guías.

El tratamiento con CC induce la ovulación en aproximadamente el 80% de los casos

seleccionados, con una tasa de fecundación de alrededor del 40%. La tasa de
embarazo acumulada en parejas sin ningún otro factor de esterilidad aumenta con los

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tratamientos sucesivos de CC, acercándose la tasa de embarazo a los datos derivados de

la población normal.

Habitualmente se administran 50mg/día vía oral de CC, del 5º al 9º día de ciclo,

aumentando en 50 mg con los sucesivos ciclos de inducción de la ovulación hasta un
máximo de 6 ciclos. No precisa controles ecográficos salvo en el primer ciclo en mujeres
con síndrome de ovario poliquístico (SOP) por el riesgo de gestación múltiple. Como
ventajas destaca la comodidad en la toma vía oral y el bajo coste

Dentro de los inconvenientes, debido a su efecto antiestrogénico a nivel periférico reduce

la cantidad y calidad del moco cervical y además provoca disminución del grosor
endometrial

GONADOTROPINAS

La elección de la gonadotropina dependerá de las características de la paciente, siendo

fundamental la edad. Las mayoría de las mujeres podrán beneficiarse del uso de FSH,
mientras que en mujeres > 35 años podría ser apropiado añadir gonadotropinas con
efecto LH. El tratamiento se inicia habitualmente el 3º día del ciclo con dosis medias de
75 UI/día. Durante el ciclo, la dosis se ajusta según la respuesta folicular evaluada
ecográficamente.

Tipos de gonadotropinas:

a) FSH (hormona folículo-estimulante): existen dos tipos principalmente en función de

su origen: FSH urinaria (uFSH) y FSH recombinante (rFSH).

Las diferencias entre estos preparados radican en la pureza de la hormona, siendo su

mecanismo de acción, dosis, indicaciones y efectos secundarios similares.

b) LH (hormona luteinizante): se han publicado estudios que indican que una supresión
excesiva de las concentraciones de LH al final de la fase folicular puede ser perjudicial
para los resultados de los ciclos de FIV. Bajo estas circunstancias, el uso de
preparados urinarios con FSH y LH y/o la introducción de LH/hCG recombinante junto
a la estimulación con FSH puede ser útil. Este producto refuerza el desarrollo folicular
cuando se aplica en combinación con FSH en pacientes con hipogonadismo
hipogonadotropo, también se ha demostrado evidencia en pacientes baja

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respondedoras y cuando no se objetiva respuesta en un ciclo tras el primer control

ecográfico.

c) hMG (gonadotropina menopáusica humana): se obtiene por purificación de la orina

de mujeres post-menopáusicas. El preparado estándar contiene efecto FSH y LH en
proporción 1:1. El componente FSH recluta folículos ováricos y estimula el crecimiento
de los mismos, mientras que el componente LH facilita la maduración, aunque no es
suficiente para desencadenar la ovulación.

d) Corifolitropina alfa (Elonva®): la primera molécula híbrida con una actividad FSH
continuada. Se trata de una proteína recombinante compuesta por FSH y una
subunidad β de la hCG. Al igual que la FSH recombinante, interactúa únicamente con
el receptor de FSH y carece de actividad LH; sin embargo, tiene una vida media más
prolongada y necesita un mayor intervalo de tiempo para alcanzar niveles máximos en
suero. La corifolitropina alfa actúa como una FSH de efecto sostenido, posee la
capacidad de iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana
completa con una única inyección. Sólo se emplea para desarrollo multifolicular.

- La dosis recomendada depende del peso y la edad:

• Peso < 60kg y < 37 años: dosis única de 100 µg

• Peso > 60 kg ó > 50kg y > 36 años: dosis única de 150 µg

*Elonva® equivale a 200UI de rFSH/día. Tras la inyección de corifolitropina alfa el

día 2º-3º de ciclo menstrual, el tratamiento puede continuarse con dosis diarias de
gonadotropinas a partir del día 8º si fuera necesario. En cuanto a las
características de la estimulación, parámetros embriológicos y resultados clínicos,
los datos son comparables a los obtenidos con protocolos de administración diaria.

INDICACIONES VENTAJAS INCONVENIENTES

Desarrollo multifolicular Menos pinchazos - Contraindicado en caso de:

y menor estrés - Hª de SHO
Pacientes que toleran mal la administración - Ciclo previo > 30 folículos
de medicación sc o presentan dificultad para - RFA > 20
preparar la medicación

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GONADOTROPINAS
Nombre Molécula Acción Presentación y dosis Nº de Administración
comercial viales
Fostipur® Urofolitropina FSH 75,150,225 y 300 UI 1 y 10 Subcutánea
(polvo y disolvente)
Gonal® Folitropina FSH Viales de 75,1050 UI 1y10 Subcutánea
alfa Plumas precargadas de
300, 450 y 900 UI
Puregon® Folitropina FSH Viales de 100 y 200 1,5 y 10 Subcutánea o
beta Plumas precargadas de intramuscular
300, 600 y 900 UI
Bemfola® Folitropina FSH Plumas precargadas 1,5 y 10 Subcutánea
alfa monodosis de 75,150,225,
300 y 450 UI
Elonva® Corifolitropina FSH Jeringa preparada de 100 1 Subcutánea
alfa y 150𝜇g semanal
Menopur® Menotropina FSH + Viales de 75,600 y 1200 UI 5 y 10 Subcutánea o
LH (1:1) (polvo y disolvente) intramuscular
Meriofert® Menotropina FSH + Kits de 75 y 150 UI (Polvo 1 y 10 Subcutánea o
LH y disolvente) intramuscular
(1:1)
Pergoveris® Folitropina + FSH + Viales de 150/75 UI (Polvo 1,3 y 10 Subcutánea
lutropina alfa LH y disolvente)
Luveris® Lutropina rLH Viales de 75UI 1 Subcutánea

FÁRMACOS DESENCADENANTES DE LA OVULACIÓN:

Nombre comercial Molécula Dosis Vía administración

Ovitrelle® hCG recombinante 1 pluma precargada de 250 µg Subcutánea
/0,5 ml (6500UI)
Procrin® Leuprorelina 0,2mL (1mg) Subcutánea
Gonapeptyl® Triptorelina 0,2mL Subcutánea

a) Ovitrelle®

El principio activo de ovitrelle es la coriogonadotropina alfa, también se denomina hCG

recombinante (gonadotropina coriónica humana). El calificativo “recombinante” indica que
no está purificada a partir de sustancias humanas, sino que se fabrica en el laboratorio
gracias a técnicas de ingeniería genética. Por tanto, su origen es artificial.
Su estructura química es similar a la LH que es responsable de la ovulación de manera
natural, así que podemos conseguir el mismo efecto con la hCG, en el momento deseado.

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Este fármaco se inyecta unas 36 horas antes de la inseminación artificial o antes de la

punción ovárica, en el caso de la FIV .
La principal ventaja de la utilización de hCG es que permite saber con exactitud el
momento de la ovulación. El principal inconveniente es el riesgo de padecer el síndrome
de hiperestimulación ovárica (SHO).

b) Análogos de la GnRH
En los protocolos de estimulación con antagonistas podremos desencadenar la ovulación
administrando un fármaco agonista de la GnRH gracias a su efecto “flare up”. Los más
empleados con este fin son la leuprorelina (Procrin®) y triptorelina (Decapeptyl®) en
dosis de 0,2ml/día.

2. HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA PARA DESARROLLO

MULTIFOLICULAR

Las gonadotropinas son el tratamiento de elección en los tratamientos de estimulación

ovárica para realización de FIV/ICSI.

En general existen varias pautas básicas de tratamiento, según las dosis utilizadas
distinguimos:

a) Pauta inicial fija: se emplean dosis fijas de gonadotropinas y, tras el primer control
ecográfico y/o hormonal, pueden modificarse en función de la respuesta de la
paciente.

b) Pauta ascendente: se caracteriza por dosis iniciales bajas de FSH que van
aumentando gradualmente en caso de no obtener una respuesta ovárica.

c) Pauta descendente. Inicio con dosis de reclutamiento (200-300UI/día), que se

mantienen 2-3 días y que se reduce en los días posteriores.

Protocolos de estimulación ovárica para evitar la ovulación espontánea

prematura:

Para obtener un buen número de ovocitos durante el ciclo de FIV, el clínico debe
recuperar los ovocitos antes de que la ovulación ocurra. En los comienzos de los
tratamientos de reproducción, la ovulación prematura afectaba al 50% de los casos,

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haciendo muy difícil aspiración ovocitaria; sin embargo, las intervenciones farmacológicas
que bloquean el pico de LH facilitan el control del ciclo, disminuyen las tasas de
cancelación y aumentan los porcentajes de éxito.

Los agonistas y antagonistas de la GnRH son modificaciones del decapéptido original; su

principal indicación es evitar el pico prematuro de LH y la posterior luteinización del
folículo que ocurre normalmente durante la estimulación con gonadotropinas. Aunque
inicialmente sólo se contaba con los agonistas de la GnRH, la introducción de los
antagonistas ha ampliado la oferta terapéutica, quedando aún por definir los casos en los
que debe aplicarse cada uno de ellos.

A. PROTOCOLO CON AGONISTAS DE LA GnRH

Los agonistas de la GnRH se administran de forma continua produciendo una supresión

hipofisaria que provoca la caída en la secreción de la FSH y LH, evitando así los picos
prematuros de LH en los ciclos de estimulación ovárica.

AGONISTAS DE LA GnRH
Molécula Nombre Dosis Vía administración
comercial
Acetato de Procrin® 0,1mg/día Subcutánea o
Leuprorelina (vial 2,8mL multidosis) intramuscular
Triptorelina Decapeptyl®/ 0,1mg/día o Subcutánea o
Gonapeptyl® 3,75mg/mes o 11,25mg/3 intramuscular
meses
Nafarelina Synarel® 1-0-2 y 1-0-1 Spray nasal

Podemos emplearlos en función a distintos protocolos:

a) Protocolo largo: el objetivo es conseguir una inhibición hipofisaria con el fin de evitar el
reclutamiento precoz de los folículos antrales.

1. Se inicia el agonista desde el día 21-22 del ciclo anterior (mitad de la fase lútea)
o antes si el ciclo menstrual de la paciente es inferior a 28 días. Si los ciclos no son
regulares y se programa con anticonceptivos orales (ACO), el agonista se inicia
con la pastilla 14-16. Generalmente se necesitan entre 2-3 semanas para lograr la
desensibilización hipofisaria y la supresión de la secreción de gonadotropinas.

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2. Ecografía durante o después de la menstruación para comprobar el reposo

ovárico y si hay dudas realizar determinación de estradiol sérico (< 60pg/mL)

3. A partir de entonces se inicia la estimulación con la administración de

gonadotropinas

4. Tras 4-6 días de estimulación se comienza la monitorización de la respuesta

ovárica mediante determinaciones hormonales y ecografía transvaginal, con una
periodicidad de 2-3 días.

5. Cuando los folículos alcanzan un diámetro medio de 18mm se desencadena la

ovulación con hCG. Es recomendable determinar los niveles de estradiol y
progesterona antes de desencadenar la ovulación para valorar el riesgo de
hiperestimulación y los resultados de implantación

6. La punción se programa aproximadamente 36 horas tras la hCG

7. Se recomienda dar soporte de la fase lútea con progesterona vaginal (200mg/

12h)

Este protocolo se caracteriza por producir una inhibición profunda de la liberación

endógena de gonadotropinas durante la fase folicular precoz, lo que permite un
crecimiento folicular coordinado y homogéneo y una maduración folicular

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simultánea en respuesta a la administración de gonadotropinas exógenas. Este hecho se

relaciona con un incremento en el número de folículos maduros y ovocitos recuperados,
pero también en la duración del tratamiento y el consumo de gonadotropinas. Una de las
ventajas de este protocolo es que permite cierta flexibilidad en cuanto a programación se
refiere, ya que la estimulación puede iniciarse de forma arbitraria una vez que se ha
conseguido la desensibilización hipofisaria.

b) Protocolo corto: evita la supresión ovárica excesiva y aprovecha el efecto “flare up “

producido por los agonistas.

1. Ecografía con la menstruación para comprobar el reposo ovárico y si hay dudas

realizar determinación de estradiol sérico (< 60pg/mL)

2. Se suele iniciar la administración del agonista del 1º-3º día del ciclo a 0,1mg/día

3. Las gonadotropinas pueden iniciarse simultáneamente, o tras uno o dos días de

administración de agonista, en dosis habitualmente altas. A partir del inicio de las
gonadotropinas puede reducirse la administración del agonista a mitad de dosis.

4. Controles ecográficos y determinación de estradiol cada 2-3 días

5. Continuar igual que en el protocolo largo

Este protocolo resulta atractivo en pacientes con presumible baja respuesta (edad >39
años, FSH basal elevada, bajo RFA), aunque sus ventajas no se han demostrado
claramente. Posiblemente, la potenciación de la liberación endógena de gonadotropinas
se asocie a un aumento del tono androgénico y a un rescate de cuerpo lúteo, afectando
negativamente a la calidad ovocitaria y a las tasas de gestación.

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B. PROTOCOLO CON ANTAGONISTAS DE LA GnRH

FÁRMACOS ANTAGONISTAS
Tipo Molécula Nombre Momento de la Dosis Vía
comercial administración administración
Antagonista Cetrorelix Cetrotide® 0,25mg/día o Subcutánea
5-6º día de ciclo o 3mg dosis única
folículo≥14mm
Antagonista Ganirelix Orgalutran® 0,25mg/día Subcutánea

El antagonista de la GnRH produce una supresión hipofisaria profunda e inmediata,

evitando el pico prematuro de LH.

El esquema general de tratamiento con antagonistas de la GnRH empieza la

estimulación con gonadotropinas y a partir del 5º-8ª día del ciclo comienza la
monitorización de la respuesta ovárica mediante determinaciones hormonales y
controles ecográficos cada 2-3 días, y se ajusta la dosis de gonadotropinas en
consecuencia. En función de cuándo se introduce el antagonista y de la duración de éste,
se diferencian distintos tipos de protocolos.

a) Protocolo fijo: se administran 0.25 mg diarios de antagonista a partir del 6º día de

estimulación hasta el día de la inducción de la ovulación.

b) Protocolo flexible: se administran 0.25 mg diarios de antagonista a p a r t i r de la

detección ecográfica de al menos un folículo ≥14 mm hasta el día de la i n d u c c i ó n
de la ovulación.

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Los ciclos de antagonistas pueden presentar una asincronía en el crecimiento folicular

debido a las fluctuaciones y elevaciones de los niveles de FSH en el periodo de transición
lúteo-folicular. La asincronía de la cohorte folicular se traduce en una cantidad
significativamente menor de ovocitos recuperados. Este inconveniente puede
solventarse con la administración previa de estrógenos o ACO, lo que permite
programar los ciclos facilitando la organización de las unidades de reproducción.

Una de las ventajas de los ciclos con antagonistas es la posibilidad de inducir la

ovulación con agonistas en lugar de con hCG, en casos donde existe un elevado riesgo
de SHO. Los agonistas son capaces de estimular la liberación de LH a la vez que
minimizan y/o eliminan el riesgo de SHO precoz. Esta estrategia de tratamiento adquiere
más relevancia después de que algunos autores demostraran que un tratamiento
adecuado de fase lútea y empleando agonistas para inducir la ovulación, la tasa de
embarazo es muy parecida a las obtenidas con hCG.

* PROTOCOLO LARGO CON AGONISTAS VERSUS PROTOCOLO CORTO CON

ANTAGONISTAS

AGONISTAS ANTAGONISTAS

Duración del tratamiento Más largo Más corto

Cantidad total de gonadotropinas Mayor Menor

SHO Mayor Menor

Síntomas de depravación Sí (sofocos, cefaleas, sangrado) No

hormonal

Formación de quistes Sí No

Flexibilidad programación Mayor Menor

Patrón de desarrollo folicular Sincrónico Asincrónico

Concentración de estradiol Ascenso progresivo Desaceleración/Ralentización

Tasas de implantación y Menores con los antagonistas pero sin significación estadística
gestación

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CLASIFICACIÓN DE LAS PACIENTES EN FUNCIÓN DE SU RESPUESTA ESPERADA

1. NORMORRESPONDEDORA:

La paciente normorrespondedora representa una entidad ubicada entre dos situaciones

anómalas (la teóricamente baja y la paciente con tendencia a la hiperrespuesta). Es
evidente, y la práctica diaria lo ratifica, que el número ideal de ovocitos recuperados en
una paciente sometida a una FIV se situaría entre 10 y 15. Los valores de AMH
considerados normales por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología
(ESHRE) se sitúan entre 1 y 3,5ng/mL.

A día de hoy no se ha podido demostrar una superioridad clara de un protocolo sobre otro
en cuanto a incremento en la tasa de gestación evolutiva. Por tanto, sobre la base de la
experiencia clínica individual y las circunstancias de cada paciente, habrá que elegir un
tratamiento u otro, y cualquiera de los dos será igualmente aceptable. No debe olvidarse
el clásico ciclo largo agonista, porque todavía algunos estudios comparativos encuentran
incluso mejores resultados.

2. BAJA RESPONDEDORA

El consenso de la ESHRE define la baja respuesta (Ferratti et al., 2011), precisándose

dos de los tres criterios siguientes:

1. Edad materna avanzada (>40 años) u otro factor de riesgo para baja respuesta
(endometriosis, ovario unilateral…)

2. Baja respuesta en un ciclo anterior (≤ 3 ovocitos con protocolo de estimulación

convencional)

3. Test de reserva ovárica anormal: por ejemplo, recuento de folículos antrales

(RFA) de 5-7 u hormona antimülleriana (AMH) de 0,5-1,1 ng/mL

Pueden contemplarse varias pautas de estimulación en este tipo de pacientes:

a) Protocolo con agonistas: ciclo largo o corto

b) Protocolo con antagonista

c) Ciclo natural o minimal stimulation (CC + gonadotrofinas sin antagonista)

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Lo cierto es que no se han podido demostrar diferencias significativas de un protocolo

sobre otro en cuanto a resultados gestacionales, y no existe ningún tratamiento ideal y
realmente eficiente en la baja respuesta. En cada caso, tendremos siempre que
individualizar y seleccionar el protocolo que nos parezca más adecuado.

3. ALTA RESPONDEDORA

Hablaremos de que podemos estar ante una paciente con alta respuesta cuanto
encontremos: RFA > 15, una AMH > 3,5ng/mL, cuando hay más de 20 folículos >14mm
al final de la estimulación o niveles de estradiol > 3000pg/mL.

Cuando no disponíamos de los antagonistas en estas pacientes, durante el ciclo largo con
análogos se intentaba minimizar el riesgo de SHO utilizando dosis bajas de
gonadotropinas o aplazándolas (coasting) en espera de una bajada de estrógenos,
disminuyendo las unidades de hCG utilizadas o suspendiendo el ciclo.

No existen diferencias en cuanto a las tasas de embarazo en función del tipo de protocolo
que usemos, pero el uso de antagonistas hace menos probable el SHO

ESTIMACIÓN DE DOSIS DE GONADOTROPINAS A EMPLEAR EN LA PARA EL

DESARROLLO MULTIFOLICULAR

Es universalmente reconocido que la elección de diferentes dosis de gonadotropinas de

forma individualizada en función al tipo de paciente es la decisión clínica más importante
en la planificación de los ciclos de FIV-ICSI (Fauser et al., 2008; La Marca y Sunkara,
2014; Moolenaar et al., 2011). Sin embargo, aunque la FSH exógena se ha utilizado
durante décadas y se han realizado millones de ciclos en todo el mundo, los criterios para
seleccionar la dosis inicial adecuada de FSH en la práctica clínica diaria aún no se han
identificado claramente (Fauser et al., 2008). Los médicos generalmente eligen la dosis
inicial de FSH de acuerdo a la historia clínica, uno de los datos más relevantes de la
misma es la respuesta ovárica a la estimulación en ciclos previos. Si no se han realizado
ciclos previos, la elección se basará en criterios tales como la edad de las mujeres y los
marcadores de la reserva ovárica (Fleming et al., 2013; Howles et al., 2006).
Los marcadores de reserva ovárica utilizados actualmente incluyen:
- Edad: es el parámetro más determinante de la posibilidad de embarazo en las mujeres
sometidas a TRA. Recientemente, en una revisión sistemática y metaanálisis de Van

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Loendersloot et al. (2010), se indica que las mujeres con edad inferior a los 35 años
tienen mayor posibilidad de embarazo.
- Índice de masa corporal (IMC): Las mujeres obesas, requieren altas dosis de
gonadotropinas debido a la presencia de una resistencia a la acción de las mismas, que
conduce a una peor respuesta ovárica. Las dosis de gonadotropinas necesitan ser
incrementadas a medida que aumenta el IMC.

- FSH sérica: puede sufrir variaciones por lo que es menos precisa

- El RFA y la AMH tienen el mejor rendimiento para predecir la respuesta ovárica a la

FSH exógena (Broer et al. 2011, 2013a, 2014; Fleming et al., 2015; Iliodromiti y Nelson,
2015; La Marca et al., 2010; Lan et al., 2013; Nelson et al., 2007). En particular, la AMH
y el RFA son actualmente considerados dos marcadores con un rendimiento similar
(Broer et al, 2013b),pese a que la evidencia reciente parece sugerir alguna superioridad
de la AMH sobre el RFA, esto se debe a la menor variabilidad de AMH en comparación
con el RFA (Anderson et al., 2015). Es importante conocer que en pacientes fumadoras
la AMH no es valorarle puesto que el hábito tabáquico se asocia a concentraciones
disminuidas de AMH.

Recientemente, se ha propuesto un nomograma fácil de usar para calcular la dosis de

inicio de FSH más apropiada en ciclos de FIV cuando se usa el protocolo de agonista de
GnRH largo (La Marca et al., 2012). El nomograma se basa en la edad de la paciente, los
niveles de FSH en el día 3 del ciclo y la concentración de AMH. En este modelo, la AMH
es el predictor principal, explicando gran parte de la variabilidad del modelo seguida por la
FSH sérica y la edad femenina que pueden mejorar solo un poco, aunque de manera
significativa, la precisión del modelo (Figura 1).

El nomograma podría ser una herramienta útil y fácilmente disponible para la elección de
una dosis inicial individualizada y para optimizar el tratamiento en un porcentaje relevante
de pacientes, reduciendo la variabilidad entre operadores derivada de la experiencia
clínica personal.

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Figura 1: Nomograma para el cálculo de la dosis inicial de FSH en función de la edad, FSH sérica
en día 3 y AMH. En el ejemplo, para un paciente de 30 años con concentraciones séricas de AMH
y día 3 de FSH de 4 ng / ml y 4 UI / l, respectivamente, la dosis inicial de FSH debe ser de 160 UI
por día. (con permiso de La Marca et al., 2012)

Como pautas generales y teniendo en cuenta que lo ideal es individualizar los

tratamientos, diremos que las dosis iniciales estimadas de FSH a emplear en función de la
respuesta presumible a la estimulación ovárica para FIV-ICSI son las siguientes:
- Normorrespondedora: 225 UI/ día
- Baja respondedora: 300 UI/ día
- Alta respondedora: 150 UI/ día

No se han demostrado beneficios con dosis de gonadotropinas superiores a 300UI/día

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SITUACIONES ESPECIALES:

ESTIMULACIÓN OVÁRICA EN DONACIÓN DE OVOCITOS

Con los tratamientos disponibles hoy en día sería inaceptable que una donante de
ovocitos corriera un alto riesgo de SHO. Por ello, el protocolo con antagonista es el
indicado en estas pacientes con el objetivo de inducir la ovulación con un análogo.

Para planificar mejor el ciclo en cuanto a la sincronización con su receptora, lo habitual es

añadir un ACO durante el ciclo previo o al menos 11 días, para posteriormente iniciar la
estimulación transcurridos 5 días (7 días si usamos Corifolitropina alfa) desde la última
dosis de ACO.

PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD

Se incluyen tres tipos de pacientes:

1. Pacientes oncológicas, sobre todo por cáncer de mama y linfomas.

2. Mujeres que congelan ovocitos por un motivo médico no oncológico

3. Mujeres que eligen posponer la maternidad.

En cualquier caso, lo ideal es hacerlo antes de los 36 años y vitrificar como mínimo 10 o
15 ovocitos para después tener una posibilidad de embarazo razonable con ellos.

Se ha de intentar conseguir en número máximo de ovocitos durante un ciclo de

estimulación, minimizando todo lo posible el riesgo de SHO. Los protocolos empleados
son similares al resto de pacientes excepto en las pacientes con cáncer de mama y
receptores de estrógenos positivos.

* Estimulación en pacientes con cáncer de mama y receptores de estrógenos

positivos: en estas pacientes interesa que durante la estimulación se tenga el menor
nivel estrogénico circulante en sangre. Además, el tiempo apremia, a veces no se puede
esperar a la regla porque es necesario no demorar el tratamiento quimioterápico, por lo
que hay que plantearse estrategias de estimulación diferentes. Los fármacos más
utilizados para disminuir los niveles de estrógenos en este caso son los inhibidores de la
aromatasa.

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INHIBIDORES DE LA AROMATASA

Los inhibidores de la aromatasa clínicamente disponibles son de carácter no

esteroideo y derivan del triazol: anastrozol (Arimidex®) y letrozol (Femara®); se
administran por vía oral y presentan un perfil de tolerancia excelente con pocos y
escasos efectos secundarios. El más usado es el letrozol. Un aspecto a destacar
es que no ejerce una acción anti-estrogénica sobre el endometrio.

Su uso es controvertido debido a algunas publicaciones que encontraron un

aumento en la tasa de malformaciones en los niños nacidos tras el uso de estos
fármacos. Aunque estos estudios fueron luego desautorizados por su metodología,
lo cierto es que son muchos los países donde no hay una cobertura legal en la
indicación de estos fármacos en los ciclos de estimulación ovárica. En España no
está aprobado en ficha técnica su uso como inductor de la ovulación por lo que se
suelen emplear en protocolos de preservación de la fertilidad en mujeres con
cáncer de mama y receptores de estrógenos positivos dado que en estas
pacientes debemos evitar los niveles altos de estrógenos asociados a la
estimulación ovárica.

Habitualmente se administran 5mg/día de letrozol a partir del 2º día del ciclo y a

partir del 4º día se añaden las gonadotropinas. Cuando en los controles
ecográficos se objetiva un folículo de 14mm de diámetro medio o el estradiol en
sangre >250 pg/mL, se añade una dosis de antagonista diaria de 0,25mg hasta el
fin de la estimulación para evitar el SHO. La ovulación se desencadena
normalmente con agonistas de la GnRH. Tras la punción, se mantiene el letrozol
hasta que aparezca que el estradiol sérico sea <50 pg/mL para evitar pico de
estrógenos tras la supresión.

Protocolos recomendados en función al tipo de paciente y respuesta esperada

Antagonista Antagonista + Agonista largo Agonista corto

inducción con análogo

Alta respuesta ✔

Normorrespuesta ✔ ✔

Baja respuesta ✔ ✔ ✔

Donación de óvulos ✔

Preservación de la fertilidad ✔

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BIBLIOGRAFÍA

1. Espinós JJ. Manual práctico de estimulación ovárica. Barcelona: Glosa; 2016

2. Remohí, Hidalgo, Giles et al. Infertilidad y reproducción asistida: algoritmos para la toma de
decisiones. Madrid: Panamericana; 2017
3. Sánchez M, Pantoja G, Sánchez F. Desencadenantes de la maduración ovocitaria en ciclos de
fecundación in vitro.Revista Cubana de Obstetricia y Ginecología 2017; 43(2)
4. Bruna I, Buenaventura C. Lo esencial en medicina reproductiva. Barcelona: Mayo; 2013
5. Sociedad Española de Fertilidad. Manual de buena práctica clínica en reproducción asistida.
Madrid. 2016
6. Requena A. La estimulación ovárica en reproducción asistida. Master en reproducción
humana IVI. 2012
7. Anckaert E, Smitz J, Schiettecatte J, Klein BM, ArceJC.The value of anti-Mullerian hormone
measurement in the long GnRH agonist protocol: association with ovarian response and
gonadotrophin-dose adjustments. Human Reproduction 2012;27 1829-39.
8. Andersen AN, Devroey P, Arce JC.Clinical outcome following stimulation with highly purified
hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled
trial. Human Reproduction 2006; 21, 3217–27.
9. Anderson RA, Anckaert E, Bosch E, Dewailly D, Dunlop CE, Fehr D et al. Prospective study
into the value of the automated Elecsys antimüllerian hormone assay for the assessment of
the ovarian growing follicle pool. Fertility and Sterility 2015; 103 1074–80.
10. Arce JC, Andersen AN, Fernández-Sánchez M, Visnova H, Bosch E, García-Velasco MD, et al.
Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized,
antimüllerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/
intracytoplasmic sperm injection. Fertility and Sterility 2014; 102(5), 1633–40
11. Nelson SM, Yates RW, Lyall H, Jamieson M, Traynor I, Gaudoin M, et al. Anti-Müllerian
hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Human
Reproduction 2009; 24, 867–75.
12. La Marca A, Argento C, Sighinolfi G, Grisendi V, Carbone M, D’Ippolito G, et al. Possibilities
and limits of ovarian reserve testing in ART. Current Pharmaceutical Biotechnology 2012; 13,
398–408.
13. La Marca A, Grisendi V, Giulini S, Argento C, Tirelli A, Dondi G, et al. Individualization of the
FSH starting dose in IVF/ICSI cycles using the antral follicle count. Journal of Ovarian
Research 2013; 6:11.
14. Allegra A, Marino A , Volpes A, Coffaro F, Scaglione P, Gullo S, La Marca, A. A randomized
controlled trial investigating the use of a predictive nomogram for the selection of the FSH
starting dose in IVF/ICSI cycles. Reproductive and Biomedicine Online 2017; 34(4):429-38.

Laura Bonilla García / Barbara Romero Guadix 19