UNIVERSIDAD PRIVADA FRANZ TAMAYO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA

“CITOMEGALOVIRUS RESISTENTE A
GANCICLOVIR POR MUTACIONES DE GEN UL97 Y
UL54”
Estudiantes:

- Alanoca Caparicona Sheyla Dhamar

- Camino Nina Ercilia Jhoselyn
- Carvajal Qusipe Fernando L.
- Carita Pari Danitza
- Yujra Cusi Luz Nayhely
- Yoselin Patana Ticona

Asignatura: Microbiologia II

Docente: Roger Alvaro Ajllahuanca Choque

Fecha: 09-10-2024

El Alto-Bolivia
 CITOMEGALOVIRUS RESISTENTE A GANCICLOVIR
POR MUTACIONES DE GEN UL97 Y UL54”

1. INTRODUCCIÓN

El Citomegalovirus (CMV) es un patógeno herpes virus ubicuo que representa una

amenaza significativa, especialmente en pacientes inmunocomprometidos, como
aquellos que han recibido trasplantes de órganos sólidos o que están bajo
tratamiento inmunosupresor prolongado. El ganciclovir es el antiviral de primera
línea utilizado para el tratamiento y prevención de infecciones por CMV. Sin
embargo, el uso prolongado de este medicamento puede dar lugar a la selección
de cepas virales resistentes, complicando el manejo clínico de la infección.

La resistencia al ganciclovir en el CMV se asocia principalmente con mutaciones

en dos genes virales clave: UL97 y UL54. El gen UL97 codifica una proteína
quinasa viral que es esencial para la fosforilación inicial del ganciclovir, un paso
crucial para su activación antiviral. Las mutaciones en UL97 pueden alterar la
función de esta quinasa, impidiendo la fosforilación del fármaco y, por ende,
reduciendo su efectividad según: (Kaye, K. M. (s/f). Infección por citomegalovirus
(CMV). Manual MSD versión para profesionales).

Por otro lado, el gen UL54 codifica el ADN polimerasa viral, una enzima
responsable de la replicación del genoma del CMV. Mutaciones en UL54 pueden
no solo conferir resistencia al ganciclovir, sino también a otros antivirales que
actúan sobre la polimerasa, como el cidofovir y el foscarnet. Estas mutaciones
pueden comprometer gravemente la capacidad de controlar la infección viral,
especialmente en escenarios donde las opciones terapéuticas son limitadas
según: (Kaye, K. M. (s/f). Infección por citomegalovirus (CMV). Manual MSD
versión para profesionales).

La prevalencia de CMV resistente al ganciclovir, debido a mutaciones en UL97 y

UL54, resalta la necesidad de una vigilancia continua en el manejo de infecciones
por CMV, así como de un enfoque terapéutico adaptativo que considere la
posibilidad de resistencia antiviral en pacientes de alto riesgo según: (
Infectología.info. (s/f)).

2. JUSTIFICACIÓN

El citomegalovirus (CMV) es un patógeno humano ampliamente distribuido que, en

individuos inmunocompetentes, suele causar infecciones leves o asintomáticas. Sin
embargo, en pacientes inmunocomprometidos, como aquellos que han recibido
trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea, personas con VIH/SIDA y pacientes
bajo quimioterapia, el CMV puede causar infecciones graves y potencialmente mortales.
El tratamiento de estas infecciones generalmente se basa en antivirales como el
ganciclovir, fármaco que ha demostrado ser eficaz en la inhibición de la replicación viral.
No obstante, el uso prolongado o reiterado de este antiviral puede inducir el desarrollo
de resistencia viral. Este estudio es fundamental no solo para mejorar el conocimiento
científico sobre el CMV, sino también para ofrecer soluciones clínicas ante el desafío
creciente de la resistencia antiviral, lo cual tiene un impacto positivo en el tratamiento y
manejo de una población altamente vulnerable. (M.A. Marcos – 2011).

3. OBJETIVOS

a. Objetivos generales

● Conocer al citomegalovirus resistente a ganciclovir por mutaciones que

expresan en el gen ul97 y ul54”

b. Objetivos específicos

● Investigar que estudios demostraron las mutaciones específicas del gen

UL97 expresando la resistencia al ganciclovir

● Compilar la frecuencia de las mutaciones del gen UL54 con la resistencia a

otros antivirales.
 ● Explorar cuál es la relación entre los genes UL97 y UL54 en pacientes
inmunocomprometidos.

4. FUNDAMENTO TEÓRICO
La resistencia del citomegalovirus (CMV) a los antivirales es un problema emergente y
obedece a la selección de mutaciones en el genoma del virus. La resistencia al
ganciclovir es la más frecuente y más estudiada; sin embargo se ha descrito resistencia
a todos los antivirales. Son factores de riesgo para el desarrollo de resistencias la
ausencia de inmunidad preexistente para CMV, los receptores de pulmón y páncreas, las
cargas virales altas, el intenso tratamiento inmunosupresor concomitante y la exposición
prolongada a valores subóptimos de ganciclovir. Se debe sospechar resistencia a los
fármacos antivirales cuando, a pesar de una exposición adecuada al tratamiento durante
2 semanas, se detecta la presencia de cargas virales progresivas o estables, o se
observa persistencia de síntomas clínicos. Sin embargo, no todos los fallos clínicos que
aparecen durante el tratamiento pueden ser atribuidos a resistencia viral ni tampoco la
presencia de resistencia debe ir asociada siempre a mala evolución clínica. Ante la
sospecha de resistencia, es necesaria su confirmación mediante métodos fenotípicos o
genotípicos. según (Ángeles Marcos, M. (2011). Estudios de resistencia).

La mutación en el gen UL97 es la más frecuente, en este caso el virus no es susceptible

al ganciclovir pero sí a foscarnet y cidofovir. No es excepcional la mutación en UL54 , de
forma aislada o en combinación con UL97 , asociándose en este último caso a
multirresistencia y resistencia de alto grado. La detección precoz de la presencia de
resistencias es fundamental para prevenir una evolución desfavorable y la aparición de
multirresistencia. En los pacientes con respuesta lenta al tratamiento que no presentan
mutaciones asociadas a resistencia, se recomienda realizar valores plasmáticos de
ganciclovir así como estudio de inmunidad CMV-específica según: (Ángeles Marcos, M.
(2011). Estudios de resistencia).
La resistencia del citomegalovirus (CMV) a los fármacos antivirales es un problema
emergente y se debe a la selección de mutaciones en el genoma viral. Aunque la
resistencia al ganciclovir es la más común y ampliamente estudiada, existe resistencia a
todos los agentes antivirales. (Ángeles Marcos, M. (2011). Estudios de resistencia).

Las mutaciones más comunes son las del gen UL97, que confiere resistencia al
ganciclovir. Sin embargo, se pueden utilizar foscarnet y cidofovir. La mutación UL54 no
es infrecuente, ya sea sola o en combinación con mutaciones UL97 según: (Ángeles
Marcos, M. (2011). Estudios de resistencia).

La combinación de mutaciones UL54 y UL97 se asocia con resistencia múltiple y de alto

grado. La detección temprana de la resistencia es esencial para prevenir un pronóstico
desfavorable y el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. En pacientes con una
respuesta lenta al tratamiento y sin mutaciones asociadas con resistencia, se deben
investigar los niveles plasmáticos de ganciclovir y la inmunidad específica al CMV.

En pacientes con Citomegalovirus (CMV) resistente al ganciclovir debido a mutaciones

en los genes UL97 y UL54, es crucial considerar terapias alternativas para manejar la
infección, especialmente dado que la resistencia puede limitar severamente la eficacia
de los tratamientos convencionales. Las siguientes opciones son las principales
alternativas terapéuticas:

Foscarnet: Es un inhibidor directo de la ADN polimerasa viral y no requiere activación

por fosforilación, lo que lo hace efectivo contra CMV con mutaciones en UL97.

Se utiliza principalmente en casos de resistencia a ganciclovir, ya que su mecanismo de

acción es independiente de las mutaciones en UL97. Sin embargo, la eficacia de
foscarnet puede verse comprometida si existen mutaciones en UL54 que confieren
resistencia cruzada según: ((s/f). Medlineplus.gov.)
Foscarnet tiene una toxicidad renal significativa, lo que limita su uso en pacientes con
insuficiencia renal. También requiere monitoreo cercano de electrolitos y función renal.

Cidofovir: Es un análogo nucleósido que inhibe el ADN polimerasa viral, similar al

foscarnet. A diferencia del ganciclovir, el cidofovir requiere una activación menos
dependiente de la fosforilación por UL97.(S/f). Europa.eu).

Cidofovir puede ser efectivo contra CMV resistente al ganciclovir, pero también puede
ser ineficaz en casos con mutaciones específicas en UL54 que afectan la ADN
polimerasa. La nefrotoxicidad es una preocupación importante con cidofovir, por lo que
se suele administrar con probenecid y una hidratación adecuada para reducir el riesgo
de daño renal según el sitio de: ((S/f). Europa.eu. ).

Letermovir: Letermovir es un inhibidor de la terminación del CMV, una enzima que juega
un papel en la maduración de las partículas virales. Su mecanismo es independiente de
la ADN polimerasa, lo que lo hace eficaz frente a cepas de CMV con mutaciones en UL97
y UL54.

Letermovir es aprobado principalmente para la profilaxis de CMV en pacientes con

trasplante de células madre hematopoyéticas, pero su uso como terapia de rescate en
casos de resistencia también está siendo explorado. Letermovir tiene un perfil de
seguridad favorable, con menos toxicidad renal comparado con foscarnet y cidofovir
según la página de:(S/f). Europa.eu. ).

Maribavir: es un inhibidor de la proteína quinasa UL97 del CMV, pero actúa en un sitio
diferente al ganciclovir. Aunque las mutaciones en UL97 pueden afectar su eficacia,
maribavir ofrece una opción diferente al ganciclovir y puede ser efectivo en algunas cepas
resistentes.
Maribavir está aprobado para el tratamiento de infecciones por CMV resistentes a
ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Maribavir tiene un perfil de seguridad relativamente
bueno, pero su efectividad puede variar según las mutaciones específicas presentes en
UL97, según la página de: ((S/f). Europa.eu. ).

Inmunoterapia: Terapia con células T específicas de CMV: En algunos centros, la

infusión de células T específicas para CMV, obtenidas de un donante o del propio
paciente, se utiliza para restaurar la respuesta inmunitaria contra el virus. Esta terapia es
una opción en casos de resistencia antiviral significativa y en pacientes con recuentos de
linfocitos T insuficientes para controlar la infección de forma natural según la página de:
((Arroyo & Pello, 2020).

La disponibilidad de esta terapia es limitada y depende de la infraestructura del centro de

tratamiento, además de los posibles riesgos asociados con la infusión de células
inmunes.

GANCICLOVIR

El ganciclovir (también llamado Cytovene®) es un medicamento que se utiliza para evitar

o tratar infecciones causadas por citomegalovirus (también llamado CMV). Está
disponible en forma de líquido transparente de administración intravenosa (IV).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Análogo del nucleósido acíclico de guanina, semejante en su estructura al aciclovir, con

actividad contra todos los virus herpéticos, pero en especial contra el citomegalovirus.
Impide la duplicación viral mediante inhibición de la síntesis de DNA. En las células
infectadas por citomegalovirus se fosforila rápidamente a la forma monofosfato, y
después, por acción de las cinasas celulares, se convierte en las formas difosfato y
trifosfato. En esta última forma inhibe de manera competitiva a la polimerasa de DNA al
actuar como sustrato e incorporarse al DNA; esto inhibe la síntesis de DNA por supresión
del alargamiento de la cadena de DNA. El ganciclovir se administra por vía intravenosa,
se une escasamente a las proteínas plasmáticas (1 a 2%) y se distribuye con amplitud
en todos los tejidos; cruza la barrera placentaria. Casi no se metaboliza en el organismo
y se elimina, sin cambios, en la orina por filtración glomerular y secreción tubular. Su vida
media en el suero es de 2.5 a 3.6 h, la cual se prolonga hasta por 30 h en casos de
insuficiencia renal.según: (Muranyi W, Haas J, Wagner M,
Krohne G, Koszinowski UH.- 2002)

QUE ES EL CITOMEGALOVIRUS

El citomegalovirus (CMV) es un virus común perteneciente a la familia de los herpes virus

(Herpesviridae), que incluye otros virus como el herpes simple y el virus de la varicela
zóster. El CMV puede infectar a personas de todas las edades y, en la mayoría de los
casos, permanece en el cuerpo de por vida en un estado latente. Aunque suele ser
asintomático o causar síntomas leves en personas sanas, puede ser grave en individuos
con sistemas inmunitarios debilitados, como personas con VIH o receptores de
trasplantes, así como en recién nacidos infectados congénitamente. según: (Muranyi
W, Haas J, Wagner M, Krohne G, Koszinowski UH.- 2002)

Características del Citomegalovirus (CMV)

1. Clasificación:
- Familia: Herpesviridae.
- Subfamilia: Betaherpesvirinae.
- Género: Cytomegalovirus.

2. Transmisión:
 ● Contacto directo: El CMV se transmite a través del contacto con fluidos
corporales como saliva, sangre, orina, semen y leche materna.
● Transmisión congénita: Las madres infectadas pueden transmitir el virus a sus
hijos durante el embarazo, lo que se conoce como infección congénita por CMV.
● Transfusión o trasplante: El virus puede transmitirse a través de transfusiones
de sangre o trasplantes de órganos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

El citomegalovirus (CMV) es uno de los virus del herpes. Este grupo de virus abarca los
virus del herpes simple, los virus de la varicela-zóster (que causa varicela y culebrilla) y
los virus de Epstein-Barr (que causa mononucleosis infecciosa, también conocida en
inglés como "mono").

La infección por CMV es una infección común que normalmente no hace daño. Una vez
que el CMV se aloja en el cuerpo de una persona, se mantendrá ahí de por vida. De cada
100 adultos en los Estados Unidos, entre 50 y 80 estarán infectados por el CMV antes
de cumplir los 40 años de edad.

La mayoría de los niños y adultos sanos que están infectados por el CMV no presentan
síntomas y ni siquiera saben que han contraído la infección. Otras personas, cuando se
infectan, pueden presentar signos y síntomas leves como los siguientes: fiebre, dolor de
garganta, cansancio y glándulas inflamadas. Pero como estos son también síntomas de
otras enfermedades, la mayoría de las personas no se dan cuenta de que tienen el
CMV. Según Alidjinou, E. K. et al. (2017)

3. Ciclo de Vida y Latencia:

● Después de la infección inicial, el CMV permanece latente en el cuerpo de por

vida, escondido en diferentes células, principalmente en los monocitos (un tipo de
glóbulo blanco) y en las células endoteliales.
 ● Puede reactivarse si el sistema inmunológico se debilita, como ocurre en personas
inmunocomprometidas.

Impacto del CMV en Diferentes Poblaciones

● Inmunocompetentes: En personas con sistemas inmunológicos sanos, el CMV

generalmente no causa problemas graves y la mayoría de las infecciones son
asintomáticas o leves.
● Inmunocomprometidos: En personas con sistemas inmunitarios debilitados,
como los pacientes con SIDA, los que reciben tratamientos de quimioterapia o los
que se han sometido a un trasplante de órganos, el CMV puede causar
complicaciones graves, que pueden poner en riesgo la vida si no se tratan.
● Infección congénita: Es la causa más común de infecciones congénitas en todo
el mundo y puede llevar a secuelas graves en los recién nacidos, incluidas
discapacidades permanentes, como pérdida auditiva neurosensorial y retrasos en
el desarrollo.

5. MARCO METODOLOGICO

Para una investigación sobre citomegalovirus (CMV) resistente a ganciclovir por

mutaciones del gen UL97 y UL54, el marco metodológico puede estructurarse de la
siguiente manera:

5.1 Tipo de Estudio:

El tipo de estudio en este caso sería un estudio experimental y descriptivo, ya que se

busca identificar y caracterizar mutaciones específicas en los genes UL97 y UL54 del
CMV y analizar su relación con la resistencia al antiviral ganciclovir. Este estudio puede
ser retrospectivo o prospectivo, dependiendo de si las muestras se recolectan
previamente o durante el transcurso de la investigación. (Rev Med Chile 2010; 138: 421-
427)

5. 2 Métodos:

5.2.1 Método experimental microbiológico: Se llevan a cabo experimentos de

laboratorio, como la amplificación y secuenciación de genes, y la evaluación de la
susceptibilidad antiviral en cultivos celulares.

5.2.2 Método descriptivo y comparativo: Los resultados obtenidos en los experimentos

se describen y comparan con estudios previos, para identificar mutaciones que confieren
resistencia.

5.2.3 Método bioinformático: Se emplean herramientas bioinformáticas para el análisis

y comparación de secuencias génicas y su impacto en la resistencia a ganciclovir.

5.3 Técnicas:

5.3.1 Técnica de cultivo viral: Los aislamientos clínicos del CMV se cultivan en líneas
celulares, como fibroblastos humanos, para observar su comportamiento en
presencia de ganciclovir.

5.3.2 PCR (Reacción en cadena de la polimerasa): Se utiliza la PCR para amplificar

las regiones génicas UL97 y UL54 del ADN viral, lo cual permite su análisis posterior.

5.3.3 Secuenciación genética: Dependiendo del tamaño de la región de interés y los

recursos disponibles, se puede utilizar secuenciación Sanger o NGS (Next-Generation
Sequencing) para obtener las secuencias exactas de los genes implicados.

5.3.4 Análisis de susceptibilidad fenotípica: Para confirmar la resistencia a

ganciclovir, se puede realizar una prueba fenotípica en cultivos de CMV, midiendo las
concentraciones inhibitorias del fármaco.

5.3.5 Electroforesis en gel: Para verificar la correcta amplificación de los productos de

PCR.
5.3. 6 Técnicas bioinformáticas: Se emplean herramientas como BLAST o alineación
múltiple de secuencias para identificar y analizar las mutaciones encontradas. (Fishman
J.A. N Engl J Med 2007).

5.4 Instrumentos:

5.4.1 Termociclador: Para la amplificación del ADN mediante PCR.

5.4.2 Secuenciador genético: Utilizado para obtener la secuencia del ADN amplificado
y analizar las mutaciones de los genes UL97 y UL54.

5.4.3 Centrifugadora: Para la separación de las células y el ADN de las muestras

biológicas.

5.4.4 Cabina de flujo laminar: Para trabajar con cultivos celulares y virus de forma
estéril.

5.4.5 Electroforesis en gel: Para la visualización de fragmentos de ADN amplificados

por PCR.

5.4.6. Software bioinformático: Se utilizarán programas para la alineación de

secuencias, la identificación de mutaciones y el análisis comparativo (por ejemplo,
MEGA, Clustal Omega, o PyMOL para visualización estructural). (M.A. Marcos / 2011).

5.5 Procedimiento para la recolección de datos:

5.5.1. Obtención de muestras clínicas: Se recolectan muestras de sangre o tejidos de

pacientes infectados con CMV, especialmente aquellos con sospecha de resistencia a
ganciclovir.

5.5.2. Cultivo de CMV: Se realiza un cultivo viral en líneas celulares susceptibles, como
fibroblastos humanos, para obtener una cantidad suficiente de virus para su estudio.

5.5.3. Extracción de ADN viral: Se extrae el ADN viral de las muestras clínicas o del
cultivo viral para su posterior análisis.
5.5.4. Amplificación de genes por PCR: Se diseñan cebadores específicos para las
regiones de los genes UL97 y UL54. Se realiza PCR para amplificar estos fragmentos
génicos.

5.5.5. Secuenciación: Se realiza la secuenciación de los productos amplificados para

identificar mutaciones específicas que podrían estar asociadas con la resistencia a
ganciclovir.

5.5.6. Análisis bioinformático: Las secuencias obtenidas son analizadas y comparadas

con bases de datos de secuencias de referencia para identificar mutaciones.

5.5.7. Pruebas fenotípicas de susceptibilidad: Se somete el virus a pruebas de

susceptibilidad frente a ganciclovir para corroborar los hallazgos genéticos.

5.6. Descripción y Análisis de Datos:

5.6.1. Análisis descriptivo: Se describen las mutaciones encontradas en las secuencias

de los genes UL97 y UL54 y se compara su frecuencia con estudios previos en la
literatura.

5.6.2. Análisis fenotípico: Los resultados de las pruebas de susceptibilidad antiviral se

analizan para confirmar la resistencia a ganciclovir en presencia de las mutaciones
detectadas.

5.6.3. Análisis comparativo: Se comparan los resultados genotípicos con estudios

previos, y se evalúa si las mutaciones encontradas corresponden a variantes conocidas
o si se identifican nuevas mutaciones.

5.6.4. Interpretación clínica: Los hallazgos se correlacionan con la respuesta clínica de

los pacientes al tratamiento con ganciclovir, evaluando la eficacia terapéutica en
presencia de las mutaciones detectadas.

Este marco metodológico permitirá analizar de manera sistemática y rigurosa la

resistencia del citomegalovirus a ganciclovir mediante mutaciones en los genes UL97 y
UL54, utilizando técnicas microbiológicas y moleculares avanzadas. (Antonio zopfi -
Marzo 2019).
 6. CONCLUSIONES

En conclusión el Citomegalovirus, es un virus que cuando es contraído,

permanecerá en nuestro cuerpo de por vida y este puede afectar a cualquier
persona. La resistencia del Citomegalovirus se debe a las mutaciones de la
timidina quinasa viral UL97.La infección por citomegalovirus puede no ser
reconocida de inmediato. El diagnóstico de la infección por citomegalovirus (CMV)
a menudo es innecesario en los adultos sanos y en los niños, porque no se
requiere tratamiento.

La mutación en el gen UL97 es la más frecuente, en este caso el virus no es

susceptible al ganciclovir pero sí a foscarnet y cidofovir. No es excepcional la
mutación en UL54 ya que esta tendrá una resistencia al antiviral foscarnet y al
cidofovir de forma aislada o,asociándose en este último caso a multirresistencia y
resistencia de alto grado. La detección precoz de la presencia de resistencias es
fundamental para prevenir una evolución desfavorable y la aparición de
multirresistencia.

7. BIBLIOGRAFÍA

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https://www.elsevier.es/index.php?p=revista&pRevista=pdf-
simple&pii=S0213005X11700532&r=28
● Equipo Técnico de la Unidad de Apoyo al Diagnóstico y Tratamiento – Servicio de Patología
Clínica Dr. Antonio Ricardo Zopfi Rubio Director del Instituto a Nacional de Salud del Niño San
Borja
https://www.geth.es/media/attachments/2023/07/28/consenso_cmv_en_paciente_alotph-
2020.pdf