TP3 Neoplasias
TP3 Neoplasias
TP3 Neoplasias
TP3: Neoplasias
Introduccion
Neoplasia
Significa nuevo crecimiento. Se define como un trastorno genético del crecimiento celular
que se desencadena por mutaciones adquiridas o, con menos frecuencia, heredadas que
afectan a una sola célula y a su descendencia clonal // denominamos Neoplasia al
crecimiento anormal de tejido resultado de la multiplicación celular incontrolada y progresiva
que no sirve a una función fisiológica. Esta proliferación celular se manifiesta por la
formación de una masa o también denominada “tumor”.
Características que definen una neoplasia:
- Formar una masa anormal
- Tener un crecimiento excesivo, incontrolado y autónomo
- Persistir aún después de desaparecer la causa que lo desencadenó
Componentes de los tumores
Todos los tumores constan de dos componentes:
- Parénquima tumoral: formado por la estirpe celular proliferante y es el componente
tumoral propiamente dicho, que tiende a asumir una disposición arquitectural similar
a la del órgano de origen.
- Estroma: Es la estructura de tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y cel. inmunes
donde se asienta y prolifera la neoplasia y está proporcionada en parte por el
organismo y en parte por tejido neoplásico.
La clasificación de los tumores y su comportamiento biológico se basan principalmente en el
componente parenquimatoso, pero su crecimiento y diseminación dependen
fundamentalmente de su estroma.
Suelen se blandos y carnosos excepto en aquellos tumores en los que la formación
estromal es abundante.
Desmoplasia: abundante formación de tejido colageno en una neoplasia, por parte del
componente estromal. Adquieren una morfología dura, como piedras o escirros (Cancer de
mama).
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Pueden presentar en ocasiones cápsula Solo en aquellos tumores donde hay una
conformada por tejido fibroso o lenta proliferación se desarrollan
habitualmente una pseudocápsula a capsulas.
Cápsula
Tumores benignos
Crt´s:
- Localizados en su sitio de origen
- susceptibles de extirpación quirúrgica.
- El px generalmente sobrevive. (Hay excepciones si los tumores ocurren en lugares
vulnerables, como el cerebro. Pueden causar morbilidad y mortalidad).
Nomenclatura:
Células mesenquimatosas: Se utiliza el sufijo – oma, que se adjunta con el nombre del tipo
de célula que surge del tumor.
Células Epiteliales:
- Adenoma: neoplasias epiteliales benignas derivadas de tej. Glándulares.
- Papilomas: Proyecciones en forma de dedos o verugosas desde la superficie
epitelial.
- Cistoadenomas: Grandes masas quísticas (ovario).
- Cistoadenomas papilares: producen proyecciones papilares que sobresalen hacia
los espacios quísticos.
Tumores malignos
Crt´s:
- Pueden invadir y destruir estructuras adyacentes
- Diseminarse a sitios distantes (metastatizan).
- Son denominados canceres
- No TODOS evolucionan en muerte
Nomenclatura:
Mesenquimatosos
- Solidos: Sarcomas
- Derivados de cel. Formadoras de la sangre: Leucemia o linfoma
Epiteliales: Carcinomas
- Carcinoma epidermoide: cel. Que se asemejan al epitelio escamoso estratificado.
- Adenocarcinoma: Células neoplásicas que crecen en patrón glandular.
Indiferenciados: Constituyen el 2% de los
Tumores mixtos
Crt´s:
- Poseen más de una línea de diferenciación, lo que crea distintas subpoblaciones de
células.
- Surgen de un solo clon neoplásico capaz de producir células tanto epiteliales como
mesenquimatosas; por tanto, la designación preferida de esta neoplasia es adenoma
pleomorfo.
○ Están compuestas por células de una sola capa germinal (mesodermo, endodermo
y/o ectodermo) a excepción de un tumor llamado teratoma.
○ Teratoma: contiene células o tejidos maduros o inmaduros reconocibles que
pertenecen a más de una capa germinativa (y, a veces, a las tres). Se origina a partir
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Diferenciación y Anaplasia
o Diferenciación: se refiere al grado en que las células parenquimatosas neoplásicas
se asemejan a las correspondientes células parenquimatosas normales, tanto
morfológica como funcionalmente.
o Anaplasia: es la ausencia de diferenciación.
Neoplasias benignas: Suelen presentar alta diferenciación. Al punto que no se distinguen
de las células no neoplásicas. A menudo conservan fx normales.
Invasión local
o Crecimiento tumores malignos: va acompañado de infiltración progresiva,
destrucción del tejido circundante y, finalmente, diseminación sistémica.
▪ Están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante.
Metástasis
o Metástasis: la diseminación de un tumor a sitios físicamente discontinuos con
respecto al tumor primario, un acontecimiento que señala inequívocamente a un
tumor como maligno
Vías de propagación
Los tumores malignos se diseminan por tres vías:
1) siembra directa de cavidades o superficies corporales:
ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un «campo
abierto» natural que carece de barreras físicas. La afectación
más frecuente es la cavidad peritoneal. característica de los
carcinomas originados en los ovarios, que a menudo se
diseminan hacia las superficies del peritoneo.
Factores ambientales
● Son los factores de riesgo dominantes en la mayoría de los tumores malignos.
Edad
● La mayoría de los carcinomas se presentan en adultos mayores de 55 años.
● Gen APC: codifica un factor que regula negativamente la vía WNT (posee una fx
importante en el control del crecimiento y en la diferenciación cel. durante el
desarrollo embrionario) en el epitelio cólico al promover la formación de un complejo
que degrada la beta-catenina.
● Cadherina E: molécula de adhesión celular que desempeña una función importante
en la inhibición del crecimiento de células epiteliales mediada por contacto; también
se une y secuestra a la B-catenina, una proteína de señalización que actúa en la vía
WNT. Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal en el gen de la
cadherina E (CDH I) causan el carcinoma gástrico familiar autosómico dominante.La
pérdida de la expresión de CDH I se observa en muchos carcinomas esporádicos;
estos se asocian con pérdida de la inhibición por contacto, pérdida de la cohesión,
mayor capacidad de invasión y mayor señalización de WNT
● CDKN2A: Locus que codifica dos proteínas supresoras de tumores: p 16/INK4a, un
inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina que aumenta la función de RB, y ARF
(Activa la via de p53 x inhibicion de MDM2).
Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal causan melanoma
familiar autosómico dominante.
La pérdida de función bialélica se observa en diversos tumores, como leucemias,
melanomas y carcinomas.
● Vía del TGF-Beta: potente inhibidor de la proliferación celular en tejidos normales.
Mutaciones frecuentes de pérdida de función que afectan a los receptores de TGF-b
(colon, estómago, endometrio) o transductores de señales distales (SMAD,
páncreas) en diversos carcinomas.
Acción compleja en la carcinogenia; también puede tener una acción prooncógena al
potenciar la capacidad de evasión de la inmunidad de los tumores
● PTEN: codifica una lípido fosfatasa, que es un importante regulador negativo de la
señalización de Pl3K/ AKT.
Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal causan el síndrome de
Cowden, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de carcinoma
de mama y endometrio.
Pérdida de función bialélica común en diversos tumores malignos
● VHL: codifica un componente de un complejo de ubicuitina ligasa que es
responsable de la degradación de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores
de transcripción que alteran la expresión génica en respuesta a la hipoxia. Las
mutaciones con pérdida de función en la línea germinal causan el síndrome de von
Hippel-Lindau, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de
carcinoma de células renales y feocromocitoma.
Las mutaciones bialélicas adquiridas con pérdida de función son frecuentes en el
carcinoma de células renales esporádico.
● STK11: El gen STK11, también conocido como LKB1, codifica una serina/ treonina
cinasa que es un importante regulador del metabolismo celular. Las mutaciones de
STK11 con pérdida de función de la línea germinal causan el síndrome de Peutz
Jeghers, un trastorno autosómico dominante asociado a pólipos benignos del
aparato digestivo y un mayor riesgo de neoplasias epiteliales malignas múltiples,
sobre todo carcinomas digestivos y pancreáticos.
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duración. Las divisiones pueden ser simétricas (ambas cel. hijas son iguales
a la madre) o asimétricas (solo una de ellas es igual a la madre). Siguiendo
esta lógica, dado que los tumores son inmortales y tienen una capacidad
proliferativa ilimitada, también deben contener células que se renuevan por sí
mismas, las llamadas células madre tumorales.
Angiogenia
● Aunque un tumor sólido tuviera todas las aberraciones genéticas necesarias para la
transformación maligna, no puede alcanzar un tamaño superior a 1-2 mm de
diámetro a menos que tenga la capacidad de inducir angiogenia.
● La vascularización de los tumores es esencial para su crecimiento y está controlada
por el equilibrio entre los factores angiógenos y antiangiogénicos sintetizados por
las células tumorales y del estroma.
● Alteraciones que potencian la Sx de factores angiogénicos (o inhibicion de factores
antiangiogénicos):
1. Hipoxia: Estabiliza HIF1alfa, un factor de transcripción sensible a O2, que
activa la transcripción de las citocinas proangiógenas VEGF y factor de
crecimiento de los fibroblastos básico (bFGF).
2. Mutaciones conductoras de oncogenes o genes supresores
3. Proteasas: liberan bFGF de la MEC, que constituye un sitio de
almacenamiento para este factor, mientras que otras proteasas liberan
factores antiangiogénicos.
Invasión y metástasis
● La invasión local de las células tumorales puede dañar o destruir estructuras
vitales y es un requisito previo para la diseminación a distancia.
El proceso de Metástasis:
Invasión de la MEC: los compartimentos de tejido están separados entre sí por dos tipos
de MEC, la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial. Para poder generar
metástasis, las células del carcinoma deben romper la membrana basal subyacente,
atravesar el tejido conjuntivo intersticial y, en última instancia, obtener acceso a la
circulación penetrando a través de la membrana basal vascular.
La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica y es un proceso activo que puede
dividirse en varios pasos:
● «Pérdida» de las interacciones entre las células tumorales.
● Degradación de la MEC: Lo consigue mediante la secreción de enzimas proteolíticas
por las cel. tumorales.
● Fijación a componentes de la MEC «remodelados».: En las cel. normales la pérdida
de la adherencia conduce a la apoptosis, en cambio en las cel. tumorales esto se evita
debido a la expresión de otras integrinas o proteínas modificadas de la MEC.
● Migración e invasión de células tumorales: Las cel tumorales migran a través de las
mmnas basales degradadas y las zonas de proteolisis de la matriz.Este proceso es
modulado por:
■ Citoquinas (de cel. tumorales)
■ Productos de degradación de los componentes de la matriz.
■ Factores paracrinos (cel. estromales).
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Inestabilidad genómica
● Las personas con mutaciones hereditarias de genes involucrados en los sistemas
de reparación del ADN tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar tumores
malignos.
● Los pacientes con síndrome de CCHNP tienen defectos en el sistema de reparación
de errores, lo que lleva al desarrollo de carcinomas de colon. Los genomas de estos
pacientes muestran inestabilidad de microsatélites, caracterizada por cambios en la
longitud de repeticiones cortas en todo el genoma.
● Los pacientes con xerodermia pigmentaria tienen un defecto en la vía de reparación
por escisión de nucleótidos y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores
malignos de la piel expuesta a la luz ultravioleta debido a la incapacidad para reparar
los dímeros de pirimidina.
● Los síndromes que involucran defectos en el sistema de reparación del ADN de
recombinación homóloga constituyen un grupo de trastornos (síndrome de Bloom,
ataxia-telangiectasia y anemia de Fanconi) que se caracterizan por trastornos del
desarrollo e hipersensibilidad a sustancias que dañan el ADN, como la radiación
ionizante. BRCA I y BRCA2, que están mutados en cánceres de mama familiares,
participan en la reparación del ADN.
● Las mutaciones de la ADN polimerasa que anulan la función de corrección de
pruebas provocan inestabilidad genómica en subconjuntos de carcinomas de colon y
endometrio.
● Los linfocitos T y B sufren una inestabilidad genómica regulada durante los
reordenamientos de genes somáticos. Los errores en este proceso son una causa
importante de neoplasias linfoides.
Carcinogenia Química
● Es un proceso de varias etapas: la iniciación se debe a la exposición de las células
a una dosis suficiente de una sustancia cancerígena.
Provoca daños permanentes en el ADN (mutaciones). Los
promotores pueden inducir la aparición de tumores a partir
de células iniciadas, pero no son tumorígenos por sí
mismos. La aplicación de promotores conduce a la
proliferación y expansión clonal de células iniciadas
(mutadas).
● Estas etapas se correlacionan con cambios morfológicos.
Así, la promoción y la progresión corresponden a las fases
de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciación es
una alteración bioquímica que no manifiesta morfología
reconocible.
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● Todos los carcinógenos químicos iniciadores son electrófilos muy reactivos (tienen
átomos deficientes en electrones). Sus objetivos son el ADN, el ARN y las proteínas,
y, en algunos casos, estas interacciones provocan la muerte celular. La iniciación,
obviamente, inflige un daño no letal al ADN que se repara de alguna manera
propensa a errores.
● Las sustancias químicas iniciadores se clasifican en:
○ Directas: no necesitan su transformación
metabólica para convertirse en carcinógenos.
○ Indirectas: necesitan su transformación
metabólica para convertirse en carcinógenos
activos; los productos cancerígenos se
denominan cancerígenos finales.
Carcinogenia
por radiación
● La radiación ultravioleta natural está relacionada con el cáncer de la piel. Es más
frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en regiones geográficas más asoleadas y
en personas expuestas laboralmente al aire libre. El adelgazamiento de la capa de
ozono por polución ambiental ha favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta
en el hombre. Son más frecuentes el carcinoma basocelular, carcinoma
espinocelular y melanoma en la piel.
La radiación ultravioleta produce en las células inactivación enzimática, inhibición de
la división celular, mutagénesis, muerte celular y cáncer. La acción mutagénica, y
por ende carcinogénica, depende de la producción de dímeros pirimidínicos en el
ADN. Los estudios en modelos animales también demuestran inmunosupresión.
● Las radiaciones ionizantes son carcinogenéticas. La capacidad de producir cáncer
depende de la capacidad de producir mutaciones. Estas pueden producirse por
efecto directo de la energía de la radiación o en forma indirecta por la generación de
radicales libres de oxígeno y agua.
Carcinogenia microbiana
● Virus ARN oncogenos:
○ HTLv- 1 (Virus de la leucemia T humana de tipo 1): retrovirus endémico en
Japón, el Caribe y partes de América del Sur y África que causa la
leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto. •
HTLV-1 codifica dos proteínas víricas, Tax y HBX, que se sospecha que
contribuyen a la leucemogenia a través de mecanismos inciertos.
Después de un largo período de latencia (décadas), un pequeño porcentaje
de las personas infectadas con HTLV-1 desarrollan leucemia/linfoma T del
adulto, un tumor CD4+ que surge de una célula infectada con HTLV-1,
presumiblemente debido a la adquisición de mutaciones adicionales en el
genoma de la célula huésped
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● La caquexia por los tumores malignos es un estado hipercatabólico definido por una
pérdida de masa muscular (con o sin pérdida de grasa) que no puede explicarse por
una disminución en la ingesta de alimentos.
● Es un cuadro muy debilitante que se caracteriza por una pérdida de peso extrema,
fatiga, atrofia muscular, anemia, anorexia y edema. La mortalidad es, generalmente,
consecuencia de la atrofia del diafragma y otros músculos respiratorios.
Síndromes Paraneoplásicos
● Son un conjunto de signos y síntomas, que afectan a los pacientes con cáncer, que
no pueden explicarse por el efecto local del tumor, por sus metástasis, ni por la
producción de hormonas, del tejido de origen de la neoplasia. Pueden ser el primer
signo, o pueden ser utilizados como marcadores de progresión tumoral.
● Endocrinos: Se caracterizan por producción hormonal independiente de los
mecanismos reguladores (feedback) normales y por la mantención de los niveles
hormonales aún luego de la extirpación de la glándula presuntamente productora
○ Síndrome de Cushing: Secreción de adrenocorticotrofina (ACTH), asociado a
cáncer de pulmón, especialmente el de pequeñas células.
○ Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética: También
asociado a cáncer de pulmón especialmente con el de pequeñas células.
○ Hipercalcemia no metastásica: Secreción de paratohormona (PTH), asociado
a cáncer de pulmón en especial el carcinoma escamoso. Ginecomastia: Se
puede asociar a todos los tipos de cáncer de pulmón, en especial el de
pequeñas células.
○ Hipertiroidismo: Asociado a cáncer de pulmón.
○ Calcitonina: Su secreción se puede asociar con la presencia de un cáncer
medular de tiroides, con cáncer de pulmón de pequeñas células y con cáncer
de mama.
● Hematológicos:
○ Eritrocitosis: Se produce por secreción de factor eritropoyético renal asociado
con tumores renales.
○ Anemia: Puede deberse a anemia de los procesos crónicos, invasión de
médula ósea, supresión medular por quimioterapia, hiperesplenismo, anemia
hemolítica autoinmune asociada a tumores sólidos, anemia megaloblástica y
déficit vitamínico y férrico.
○ Granulocitosis: Asociada a neoplasias gástricas, pulmonares, pancreáticas,
melanoma, tumores cerebrales, Enfermedad de Hodgkin y Linfoma
Histiocítico Difuso.
○ Granulocitopenia: Generalmente resultado de quimioterapia y radioterapia, y
también por acción de otros fármacos o secundaria a infección grave.
○ Eosinofilia y basofilia: En general la eosinofilia se ve en Enfermedad de
Hodgkin y en Micosis fungoide,También se puede ver en melanomas,
tumores cerebrales y otros. Es posible la existencia de un factor estimulante
de la producción de eosinófilos por las células tumorales. La basofilia se
asocia a Leucemia Mieloide Crónica, Mielofibrosis y Policitemia Vera.
○ Trombocitosis: se da en 30 a 40 % de los pacientes con cáncer. Se ve en
carcinomas, leucemias y linfomas. En éstos pacientes hay riesgo aumentado
de tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa profunda, en
comparación con enfermos que no presentan malignidades
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● Neurológicos:
○ Del Sistema Nervioso Central:
■ Encefalomielitis. Encefalitis límbica.
■ Retinopatía paraneoplásica. Degeneración cerebelosa. Opsoclono-
mioclono.
○ Del Sistema nervioso periférico:
■ Neuropatía motora subaguda.
■ Neuropatía sensitiva.
■ Neuropatía sensitivo-motora.
○ De la unión neuromuscular
■ Síndrome miasténico de Eaton-Lambert.
● Renales:
○ Linfoma de Hodgkin: Lesiones glomerulares y obstrucción producida por los
productos tumorales, pueden considerarse verdaderos síndromes
paraneoplásicos. Se postula un mecanismo autoinmune.
● Dermatológicos:
○ Acantosis nigricans: La acantosis nigricans se presenta como placas
hiperpigmentadas de coloración gris marronácea, pruriginosas simétricas en
regiones intertriginosas: axilas, cuello, periné, fosa antecubital, areolas y
ombligo.
○ Acantosis palmar: Son lesiones localizadas en las palmas y cara volar de los
dedos, de aspecto aterciopelado y con aumento de los surcos
○ Acroqueratosis paraneoplásica o síndrome de Bazex: Se presenta como
placas hiperqueratósicas, eritemato-violáceas y psoriasiformes que aparecen
de forma simétrica en regiones acrales: margen dorsal de los dedos, puente
nasal y pabellón auricular.
○ Síndrome de Sweet: Cuadro sistémico que cursa con fiebre, neutrofilia y
lesiones cutáneas descrito por primera vez por Sweet Los hallazgos
cutáneos consisten en la aparición de unas placas nodulares milimétricas
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Gradación
y
Inmunohistoquímica
Usos
● Clasificación de tumores malignos indiferenciados
● Determinación del sitio de origen de tumores metastásicos
● Detección de moléculas que tienen importancia para el pronóstico o el tratamiento.
Citometría de flujo
● Mide rápida y cuantitativamente varias características celulares, pero requiere
células viables en suspensión.
● Se utiliza principalmente para identificar antígenos celulares expresados por tumores
«líquidos», aquellos que surgen de tejidos formadores de sangre.
● Una ventaja de la citometría de flujo sobre la inmunohistoquímica es que se evalúan
múltiples antígenos simultáneamente en células individuales utilizando
combinaciones de anticuerpos específicos unidos a diferentes marcadores
fluorescentes.
Marcadores tumorales