TP3 Neoplasias

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TP3: Neoplasias
Introduccion
Neoplasia
Significa nuevo crecimiento. Se define como un trastorno genético del crecimiento celular
que se desencadena por mutaciones adquiridas o, con menos frecuencia, heredadas que
afectan a una sola célula y a su descendencia clonal // denominamos Neoplasia al
crecimiento anormal de tejido resultado de la multiplicación celular incontrolada y progresiva
que no sirve a una función fisiológica. Esta proliferación celular se manifiesta por la
formación de una masa o también denominada “tumor”.
Características que definen una neoplasia:
- Formar una masa anormal
- Tener un crecimiento excesivo, incontrolado y autónomo
- Persistir aún después de desaparecer la causa que lo desencadenó
Componentes de los tumores
Todos los tumores constan de dos componentes:
- Parénquima tumoral: formado por la estirpe celular proliferante y es el componente
tumoral propiamente dicho, que tiende a asumir una disposición arquitectural similar
a la del órgano de origen.
- Estroma: Es la estructura de tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y cel. inmunes
donde se asienta y prolifera la neoplasia y está proporcionada en parte por el
organismo y en parte por tejido neoplásico.
La clasificación de los tumores y su comportamiento biológico se basan principalmente en el
componente parenquimatoso, pero su crecimiento y diseminación dependen
fundamentalmente de su estroma.
Suelen se blandos y carnosos excepto en aquellos tumores en los que la formación
estromal es abundante.

Desmoplasia: abundante formación de tejido colageno en una neoplasia, por parte del
componente estromal. Adquieren una morfología dura, como piedras o escirros (Cancer de
mama).
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Crt’s Tumores benignos Crt’s Tumores malignos

Proliferación lenta (meses o años). Proliferación rápida: (semanas a


Proliferació

meses) Presencia de numerosas mitosis


y necrosis tumoral por discordancia entre
el crecimiento celular neoplásico y la
angiogénesis que nutre a esas células.
n

Crecimiento expansivo Crecimiento infiltrativo


crec.
Tipo
de

Tumores redondeados bien delimitados Bordes poco definidos, mal delimitados,


Delimit
ación

con bordes netos. Permiten la extirpación irregulares


quirúrgica completa impidiendo la recidiva.

Células muy bien diferenciadas Variabilidad en la diferenciación


Diferenciaci

(similares al tejido de origen). celular: Algunas células neoplásicas


mantienen similitudes arquitecturales con
ón cel.

las células de origen mientras que otras


son totalmente indiferenciadas

NO METASTATIZA Capacidad de desarrollar metástasis:


Característica distintiva de las neoplasias
Metastasis

malignas salvo en escasas ocasiones


donde la neoplasia maligna desarrolla
crecimiento local infiltrativo destructivo y
no a distancia

Escaso conteo mitótico. Alta mitosis


Mitosi
s

Pueden presentar en ocasiones cápsula Solo en aquellos tumores donde hay una
conformada por tejido fibroso o lenta proliferación se desarrollan
habitualmente una pseudocápsula a capsulas.
Cápsula

partir del parénquima adyacente atrofiado


por la compresión que ejerce la expansión
neoplásico
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Tumores benignos
Crt´s:
- Localizados en su sitio de origen
- susceptibles de extirpación quirúrgica.
- El px generalmente sobrevive. (Hay excepciones si los tumores ocurren en lugares
vulnerables, como el cerebro. Pueden causar morbilidad y mortalidad).
Nomenclatura:
Células mesenquimatosas: Se utiliza el sufijo – oma, que se adjunta con el nombre del tipo
de célula que surge del tumor.
Células Epiteliales:
- Adenoma: neoplasias epiteliales benignas derivadas de tej. Glándulares.
- Papilomas: Proyecciones en forma de dedos o verugosas desde la superficie
epitelial.
- Cistoadenomas: Grandes masas quísticas (ovario).
- Cistoadenomas papilares: producen proyecciones papilares que sobresalen hacia
los espacios quísticos.
Tumores malignos
Crt´s:
- Pueden invadir y destruir estructuras adyacentes
- Diseminarse a sitios distantes (metastatizan).
- Son denominados canceres
- No TODOS evolucionan en muerte
Nomenclatura:
Mesenquimatosos
- Solidos: Sarcomas
- Derivados de cel. Formadoras de la sangre: Leucemia o linfoma
Epiteliales: Carcinomas
- Carcinoma epidermoide: cel. Que se asemejan al epitelio escamoso estratificado.
- Adenocarcinoma: Células neoplásicas que crecen en patrón glandular.
Indiferenciados: Constituyen el 2% de los

Tumores que pueden ser malignos o benignos


- Pólipo: Proyección muy visible por encima de una superficie mucosa hacia una luz
(Gástrica o cólica).
- Pólipo adenomatoso; hay tejido glandular.

Tumores mixtos
Crt´s:
- Poseen más de una línea de diferenciación, lo que crea distintas subpoblaciones de
células.
- Surgen de un solo clon neoplásico capaz de producir células tanto epiteliales como
mesenquimatosas; por tanto, la designación preferida de esta neoplasia es adenoma
pleomorfo.
○ Están compuestas por células de una sola capa germinal (mesodermo, endodermo
y/o ectodermo) a excepción de un tumor llamado teratoma.
○ Teratoma: contiene células o tejidos maduros o inmaduros reconocibles que
pertenecen a más de una capa germinativa (y, a veces, a las tres). Se origina a partir
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de células germinales totipotenciales que normalmente están presentes en el ovario


y los testículos y, a veces, también se encuentran en restos embrionarios anómalos
en la línea media. Dichas células pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula
que se encuentre en el organismo.
◆ teratoma quístico de ovario (quiste dermoide), que se diferencia
principalmente a lo largo de las líneas ectodérmicas para crear un tumor
quístico revestido por epitelio escamoso repleto de pelo, glándulas
sebáceas y estructuras dentales.
○ Hamartoma: Los hamartomas son masas desorganizadas compuestas por células
autóctonas del tejido afectado. La mayoría de los hamartomas tienen aberraciones
cromosómicas clonales que se adquieren a través de una mutación somática. El
término hamartoma alude a un sobrecrecimiento excesivo y focal de células y tejidos
nativos del órgano en el que se localizan. La distinción entre un hamartoma y una
neoplasia benigna con frecuencia es poco nítida, porque ambas lesiones pueden ser
clonales
○ Coristoma es el término que se aplica a un resto de células heterotópicas (fuera de
Jugar). Por ejemplo, puede encontrarse un pequeño nódulo de tejido pancreático
bien desarrollado y normalmente organizado en la submucosa del estómago o del
intestino delgado. El término coristoma, que sugiere una neoplasia, confiere una
gravedad a estas lesiones que excede con creces su importancia real
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Diferenciación y Anaplasia
o Diferenciación: se refiere al grado en que las células parenquimatosas neoplásicas
se asemejan a las correspondientes células parenquimatosas normales, tanto
morfológica como funcionalmente.
o Anaplasia: es la ausencia de diferenciación.
Neoplasias benignas: Suelen presentar alta diferenciación. Al punto que no se distinguen
de las células no neoplásicas. A menudo conservan fx normales.

Neoplasias malignas: Suelen presentar alteraciones morfológicas que delatan su


posibilidad de comportamiento agresivo. Un rasgo fundamental de la malignidad es la
anaplasia. Cuanto mayor sea la anaplasia mayor posibilidades de metástasis habrá.
Cuanto mayor anaplasia y mayor velocidad de crecimiento, mayor capacidad
metastásica.Estados de diferenciación:
o Altamente diferenciados: Son muy similares a las cel. No tumorales, se revelan por
la infiltración en tejidos adyacentes y su capacidad de metastatizar.
o Moderadamente diferenciados.
o Poco diferenciados (Anaplásicos).

Crt´s morfológicas de Neoplasias malignas:


o Pleomorfismo: variación del tamaño y la forma de las
células. Algunas células gigantes tumorales tienen un
único núcleo polimórfico enorme, mientras que otras
pueden tener dos o más núcleos hipercromáticos grandes.
o Morfología nuclear anormal: Núcleos
desproporcionadamente grandes, Cromatina
hipercromática distribuida a lo largo de la mmbna nuclear.
o Mitosis: Reflejo de la alta tasa de proliferación.
o Pérdida de polaridad: Orientación de las cel. Anaplásicas
alterada. Crecen de forma desorganizada.
o Aunque las células tumorales en crecimiento deben tener irrigación sanguínea, el
estroma vascular a menudo es insuficiente; como resultado, muchos tumores
malignos de rápido crecimiento desarrollan áreas de necrosis isquémica.
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Metaplasia, displasia y carcinoma in situ


Aunque son precursores de neoplasias malignas, no necesariamente progresan a un tumor
maligno. Con la eliminación de las causas desencadenantes, las displasias moderadas
pueden ser reversibles.
o Metaplasia: Es una adaptación a una lesión crónica (asociada a lesiones con
reparación y regeneración tisular), en la cual se produce el reemplazo de un tipo de
célula por otro. Es propenso a una transformación maligna.
o Displasia: Se reconoce por los cambios morfológicos; Pleomorfismo celular,
Grandes núcleos hipercromáticos, pérdida de la polaridad celular, aumento de
mitosis. Es un crecimiento desordenado. Se dan ppalmente en el epitelio. Se
encuentran junto a focos de carcinomas infiltrantes.
o Carcinoma in situ: Displasia grave. Afecta todo el espesor del epitelio sin llegar a la
mmbna basal. Anteceden la aparición de un tumor maligno.

Invasión local
o Crecimiento tumores malignos: va acompañado de infiltración progresiva,
destrucción del tejido circundante y, finalmente, diseminación sistémica.
▪ Están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante.

▪ Pueden desarrollar una cápsula fibrosa envolvente que presiona estructuras


normales adyacentes, igual siempre penetran e infiltran.
(Pseudoencapsuladas)
o Crecimiento tumores benignos: masas cohesionadas y expandibles que
permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen capacidad de infiltrar o
metastatizar en sitios distantes.
▪ Debido a que los tumores benignos crecen y se expanden lentamente, por lo
general desarrollan un margen de tejido fibroso comprimido llamado cápsula
que los separa del tejido normal circundante.
▪ La cápsula tumoral consta de matriz extracelular (MEC) depositada por
células del estroma, como los fibroblastos, que se activan por el daño
hipóxico resultante de la presión del tumor en expansión. Esta encapsulación
crea un plano tisular que hace que el tumor esté separado, sea fácilmente
palpable, móvil (no fijo) y fácilmente extirpable mediante enucleación
quirúrgica.
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Metástasis
o Metástasis: la diseminación de un tumor a sitios físicamente discontinuos con
respecto al tumor primario, un acontecimiento que señala inequívocamente a un
tumor como maligno
Vías de propagación
Los tumores malignos se diseminan por tres vías:
1) siembra directa de cavidades o superficies corporales:
ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un «campo
abierto» natural que carece de barreras físicas. La afectación
más frecuente es la cavidad peritoneal. característica de los
carcinomas originados en los ovarios, que a menudo se
diseminan hacia las superficies del peritoneo.

2) Diseminación linfática: Vía más común para la


diseminación inicial de carcinomas. Al carecer de vasos
linfáticos funcionantes, los tumores malignos infiltrantes
utilizan los circundantes. Sigue las vías naturales de
drenaje linfático, se afectan primero los ganglios
drenantes regionales. Puede no respetarse, en ese caso
tendremos “metástasis saltatoria”.
a. Un ganglio linfático centinela se define como
«el primer ganglio en el territorio linfático regional
que recibe la linfa del tumor primario»

3) Diseminación hematógena: Es característica de los sarcomas, pero también se


observa en los carcinomas. Las células neoplásicas penetran las vénulas
conformando un émbolo tumoral, que es transportado para enclavarse finalmente en
un vaso de menor calibre. Allí las células proliferan hacia afuera de dicho vaso y
pasan a constituir la metástasis. Una pequeña minoría de los émbolos tumorales dan
origen a metástasis. En estudios experimentales, el 99,9% de las células tumorales
circulantes son destruidas; además, las células que dan origen a metástasis
pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido dicha
propiedad.

La siguiente lista muestra, en orden de frecuencia, la distribución de las metástasis de un


conjunto de cánceres de distintos orígenes:
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Comparación entre tumores benignos y malignos

Epidemiología del cáncer


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Factores ambientales
● Son los factores de riesgo dominantes en la mayoría de los tumores malignos.

● Los factores medioambientales mejor establecidos son:


o Microorganismos infecciosos: Ej. Virus del papiloma humano (VPH).
o Tabaquismo
o Consumo abusivo de alcohol
o Dieta
o Obesidad
o Antecedentes reproductivos: Ej. La exposición prolongada a estrógenos sin la
presencia de progesterona.
o Carcinógenos medioambientales: exposición a rayos UV, arsénico,
metotrexato, asbesto, carne a la brasa.

Edad
● La mayoría de los carcinomas se presentan en adultos mayores de 55 años.

● Son la principal causa de muerte en las mujeres de 40 a 79 años y los hombres de


60 a 79.
● La incidencia creciente de tumores malignos con la edad probablemente se explica
por la acumulación de mutaciones somáticas que acompaña al envejecimiento.
● En los niños, hay una predominancia de tumores malignos asociados a mutaciones
genéticas y en los adultos predominan aquellos cánceres de etiología
medioambiental dominante (por carcinógenos ambientales).
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Afecciones predisponentes adquiridas


Pueden ser de 3 tipos
1. Trastornos inflamatorios crónicos: La inflamación crónica se acompaña de una
proliferación compensadora de células y producción de ROMs que promueven el
desarrollo de mecanismos de la supervivencia cel.

2. Lesiones Precursoras: Son cambios morfológicos localizados (Hiperplasia,


metaplasia o displasia). Las lesiones Hiperplasicas a menudo provienen de la
exposicion crónica a factores tróficos (Ej. Exposicion a estrógeno en el endometrio =
Hiperplasia endometrial).
3. Estados de inmunodeficiencia: Afecta principalmente a px c/ Inmuno def. de
Linfocitos T (SIDA).
Bases moleculares de los tumores malignos
● El daño genético no letal (Mutación) se encuentra en el corazón de la carcinogenia.
El daño inicial puede estar causado por exposiciones medioambientales, puede ser
heredado en la línea germinal o puede ser espontáneo y aleatorio.
● Un tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha
sufrido daño genético (es decir, los tumores son clonales): todas las células dentro
de un tumor individual comparten el mismo conjunto de mutaciones que estaban
presentes en el momento de la transformación.
● Cuatro clases de genes son los principales objetivos de las mutaciones que causan
los tumores malignos:
o Protooncogenes: Son genes de cel. normales cuyos productos promueven
la proliferación cel. Las mutaciones que activan protooncogenes, pueden
causar “ganancia de función” (que a su vez puede ser oncógena)
transformando células a pesar de la presencia de una copia normal del
mismo gen. Los oncogenes son dominantes sobre sus homólogos normales.
Oncogenes: versiones mutadas o sobreexpresadas de protooncogenes que
actúan de forma autónoma y han perdido la dependencia de las señales
promotoras del crecimiento normales.
Oncoproteína: una proteína codificada por un oncogén que conduce a una
mayor proliferación de células tumorales, lo que puede deberse a varias
aberraciones.
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o Genes supresores de tumores: que inhiben el crecimiento. Las mutaciones


en estos genes, pueden generar una “pérdida de función”. Ambos alelos
deben dañarse, aunque puede haber excepciones, esto indica que “dos”
dosis del gen son necesarias para un fx normal.
o Genes que regulan la muerte celular programada o apoptosis: Al estar
mutados, pueden generar mayor supervivencia celular. Hay ganancia de
función en genes cuyos productos suprimen la apoptosis y pérdida de función
en genes cuyos productos promueven la muerte celular.
o Genes responsables de la reparación del ADN: Las mutaciones afectan la
capacidad de la célula para reconocer y reparar el daño genético no letal en
otros genes. Como resultado, las células afectadas adquieren mutaciones a
un ritmo acelerado, un estado denominado fenotipo mutador, que se
caracteriza por la inestabilidad genómica.
● La carcinogenia es el resultado de la acumulación de mutaciones complementarias
de forma escalonada a lo largo del tiempo.
● Características distintivas de las Neoplasias malignas:
o Crecimiento excesivo
o Invasividad local
o capacidad de formar metástasis a distancia
Las Mutaciones que le dan las crts distintivas a las neoplasias malignas son denominadas
Mutaciones conductoras.
La primera mutación conductora que inicia el camino hacia la malignidad es denominada
“Mutacion iniciadora”. Esta mutación se mantiene en todas las cel. tumorales malignas
posteriores.
Aquellas Mutaciones que no tienen consecuencias fenotípicas son denominadas
“Mutaciones pasajeras” y que son mucho más frecuentes que las mutaciones
conductoras.
● Los tumores evolucionan genéticamente en su crecimiento y progresión debido a la
presión selectiva. Al comienzo del tumor todas las cel. son genéticamente idénticas y
la descendencia es de una cel. transformada fundadora. A medida que se expande,
las cel. tumorales adquieren mutaciones individuales al azar. Esto le otorga
heterogeneidad genética (Que al momento de la sintomatología clínica es
evidenciable). Estos subclones tumorales compiten por el acceso a los nutrientes y a
los nichos ambientales (los más aptos ganan, esto es la presión selectiva).
● La tendencia de los tumores a volverse más agresivos con el tiempo (debido a las
mutaciones y heterogeneidad genética) se denomina “Progresión tumoral”.
Carácteres cel. y moleculares distintivos de tumores malignos
1. Autosuficiencia: Proliferación sin necesidad de estímulos externos.
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.
3. Metabolismo cel. alterado: Cambio metabólico hacia glucolísis aerobia (para tener
precursores frente al aumento de síntesis)
4. Evasión de la apoptosis
5. Potencial replicativo ilimitado
6. Angiogenia sostenida
7. Capacidad para invadir y metastatizar
8. Capacidad para eludir la rta. inmunitaria del huésped
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Características habilitadoras: Inestabilidad genomica, inflamación promovida por el tumor


maligno y aberraciones epigenéticas.
Oncoproteínas y crecimiento celular
Los oncogenes codifican oncoproteínas (factores de crecimiento, receptores de factores de
crecimiento, transductores de señales, factores de transcripción o componentes del ciclo
cel.) constitutivas activas que modulan las vías de señalización y conducen a la proliferación
celular.
● Factores de crecimiento: Poseen acción paracrina. Brindan autosuficiencia para el
crecimiento cel. A menudo expresan: PDGF y su rc, TGF-Alfa y su rc, EGFR.
● Receptores del factor de crecimiento: Los rc tirosina quinasa son los más
importantes en tumores malignos. Normalmente se activan frente a la unión de un
FC (Factor de crecimiento) específico, pero en el caso de los tumores malignos, esta
activación se da de manera constitutiva. Mecanismos de activación suelen ser:
Mutaciones puntuales, reordenamiento de genes y amplificación.
Rc de factores de crecimiento de importancia clínica: EGFR,HER2,ALK.
Cascada de activación de los Rc de factores de crecimiento: la activación del
receptor tirosina cinasa estimula RAS y dos «brazos» de señalización principales, la
cascada de la MAPK y la vía PI3K/ AKT.
Las mutaciones puntuales de los genes de la familia RAS constituyen el tipo más
común de anomalía que involucra protooncogenes en los tumores humanos. Hay 3
tipos de genes RAS en humanos: HRAS,KRAS,NRAS.
Las proteínas RAS son miembros de una familia de proteínas G pequeñas
asociadas a la membrana que se unen a nucleótidos de guanosina (trifosfato de
guanosina [GTP] y difosfato de guanosina [GDP]).La estimulación de los receptores
tirosina cinasas por factores de crecimiento conduce al intercambio de GDP por GTP
y a cambios conformacionales posteriores que generan RAS activo. La situación
causada por las mutaciones con ganancia de función en las proteínas RAS puede
ser imitada por mutaciones con pérdida de función en las GAP
que normalmente restringen la actividad de RAS.
Las cascadas MAPK y PI3K/ AKT se encuentran distales a
RAS y constan de una serie de quinasas, muchas de las
cuales están mutadas en las células tumorales.
● Tirosinas quinasas no receptoras: Se encuentran en el
citoplasma o en el núcleo y modulan la transcripción genica.
Las mutaciones de estas, toman la forma de translocaciones o
reordenamientos cromosómicos que crean genes de fusión
que codifican tirosina cinasas constitutivamente activas.
Activan las mismas vías de señalización que los rc con
actividad tirosina quinasa.
Tirosina quinasa ABL: el gen ABL se transloca desde su
localización normal en el cromosoma 9 al cromosoma 22,
donde se fusiona con el gen BCR. El gen de fusión resultante
codifica una proteína BCR-ABL quimérica con actividad tirosina cinasa
constitutiva.Es el mecanismo oncogeno de la leucemia mieloide crónica y un
subconjunto de leucemias linfoblásticas agudas.
Tirosina quinasa JAK2: Cuando se produce una mutación puntual en este gen, se
anula la función de los dominios autorreguladores negativos, que mantienen bajo
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control la actividad enzimática. JAK2 forma parte de la vía de señalización


JAK2/STAT que traduce señales mitógenas del factor de crecimiento y receptores
de citocinas que carecen de actividad tirosina cinasa.
● Factores de transcripción:Entre los factores de transcripción de esta clase están
los productos de los protooncogenes MYC, J MYB, ]UN, FOS y REL. De estos, MYC
se ve afectado con mayor frecuencia en los tumores malignos.
MYC: Se expresa en casi todas las células eucariotas y pertenece a los genes de
respuesta temprana inmediata, que son inducidos rápida y transitoriamente por la
señalización RAS/MAPK. Myc contribuye a las siguientes características distintivas
de los tumores malignos:
➔ Crecimiento descontrolado: Activa la expresión de genes que promueven la
proliferación del ciclo cel. (Ciclina D)->regulador transcripcional maestro.
➔ Reprogramación metabolica (Ef. Warburg): potencia la expresión de enzimas
glucolíticas y factores del metabolismo de la glutamina.
➔ Inmortalidad de cel. tumorales: Potencia la expresión de las telomerasas.
➔ Colabora en la reprogramación de las cel. somáticas en cel. madre
pluripotenciales.
● Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: Las quinasas dependientes de
ciclinas, al unirse a estas últimas, promueven la progresión del ciclo cel. La
regulacion del ciclo cel. esta dada por ciclinas (+) y por silenciadores de cinasas dep.
de ciclinas (-).Hay dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la
transición G1/S y el otro en la transición G2/M, estrictamente regulados por un
equilibrio de proteínas promotoras y supresoras del crecimiento, así como por
sensores de daño del ADN (que frenan el ciclo).
Mutaciones asociadas a G1/S:
➔ Ganancia de fx (Ciclina D y CDK4): Progresión desregulada del CC.
➔ Pérdida de fx en genes que inhiben la progresión del ciclo: Inhibidores de
CDK, que inhiben los complejos de ciclina D/CDK; Los dos genes supresores
de tumores más importantes, RB y TP53, codifican proteínas que inhiben la
progresión de G1 /S.
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Genes Supresores de tumores


La mutación de estos genes les otorga a los tumores malignos la característica de
insensibilidad a la inhibición del crecimiento. Los productos proteínicos de los genes
supresores de tumores pueden actuar como factores de transcripción, inhibidores del ciclo
celular, moléculas de transducción de señales, receptores de la superficie celular y
reguladores de las respuestas celulares al daño del ADN.
● Gen RB - Gobernador de la proliferación (1°gen supresor descubierto, es
prototípico): Es un regulador negativo clave de la transición del ciclo celular GJS,
está inactivado directa o indirectamente en la mayoría de los tumores malignos de
seres humanos. La señalización normal del factor de crecimiento conduce a la
hiperfosforilación e inactivación de RB, lo que promueve la progresión del ciclo
celular. Cuando está hipofosforilado, RB ejerce efectos antiproliferativos al unirse e
inhibir los factores de transcripción E2F que regulan los genes necesarios para que
las células pasen por el punto de control del ciclo celular de la fase G¡/S.
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Mecanismos de Alteración del efecto antiproliferativo de RB:


1. Mutaciones de RB con pérdida de función.
2. Amplificaciones de los genes de CDK4 y ciclina D.
3. Mutaciones con pérdida de función que afectan a los inhibidores de la
quinasas dependientes de ciclina (p. ej., P l 6/ INK4a).
4. Oncoproteínas víricas que se unen e inhiben RB (proteína E7 del VPH).

La mutación en este gen genera un tumor que afecta a niños y a lactantes,


denominado “Retinoblastoma familiar” y la predisposición al desarrollo del mismo
se transmite como un rasgo autosómico dominante. Hay otros tipos de
retinoblastomas.
Patogenia del retinoblastoma:
➔ Son necesarias dos mutaciones (impactos) que involucren ambos alelos de
RB para provocar el retinoblastoma.
➔ En casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa de RB (el
primer golpe) y una copia normal de RB en la línea germinal. El
retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal está mutado en los
retinoblastos como resultado de una mutación somática espontánea (el
segundo golpe). Debido a que los segundos golpes parecen ser
prácticamente inevitables en una pequeña fracción de retinoblastos, la
mayoría de las personas que heredan un defecto de la línea germinal en un
alelo RB desarrollan retinoblastoma unilateral o bilateral, y la enfermedad se
hereda como un rasgo autosómico dominante.
➔ En casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir una mutación
somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). La probabilidad de este
acontecimiento es baja (lo que explica que el retinoblastoma sea poco común
en la población general), pero el resultado final es el mismo: una célula de la
retina pierde la función de RB y se vuelve tumoral.
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Aunque el riesgo de cáncer asociado con mutaciones de RB en la línea


germinal se hereda de forma dominante, el fenotipo de pérdida de función del
gen se comporta como recesivo a nivel celular.

● Genes de la P53 (y relacionados)


TP53 - Guardián del genoma: TP53, un gen supresor de tumores que regula la
progresión del ciclo celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la
apoptosis, es el gen mutado con más frecuencia en los tumores malignos humanos.
En la mayoría de los casos afecta cel. somáticas y ambos alelos deben verse
mutados para presentar clínica. Con menos frecuencia, los individuos heredan un
alelo de TP53 mutado. Igual que sucede en el supresor de tumores RB y el reti
noblastoma, la herencia de una copia mutada de TP53 predis pone a los individuos a
padecer tumores malignos, porque solo se necesita un «golpe» adicional en el alelo
normal restante para anular la función de TP53. Las personas con esta mutacion
hereditaria se dice que tienen el sme. de Li-Fraumeni. tienen una mayor
predisponibilidad a desarrollar tumores malignos antes de los 50 años que la
población general.
MDM2: Sx proteínas que estimulan la degradación de la p53, en neoplasias estas
proteínas se encuentran sobreexpresadas.
Oncoproteinas víricas: Son proteínas que se unen a p53 y promueve su
degradación. Ej. Prot E6 del VPH.
Función P53: Activarse para frustrar la transformación neoplásica al inducir la
detención transitoria del ciclo celular, la senescencia (detención permanente del ciclo
celular) o la muerte celular programada (apoptosis) en los siguientes casos:
1. Daño del ADN e hipoxia. Los iniciadores clave de la activación de p53
después de daño del ADN o estrés hipóxico son dos proteínas quinasas
relacionadas, la ataxia-telangiectasia mutada (ATM) y la ataxia-telangiectasia
relacionada con Rad3 (ATR).
2. Estrés «oncógeno». La activación de oncoproteínas como RAS conduce a
una señalización suprafisiológica sostenida a través de vías favorecedoras
del crecimiento

Con la pérdida de la función de p53, el


daño del ADN no se repara, las
mutaciones impulsoras se acumulan en
los oncogenes y otros genes tumorales, y
la célula avanza por un camino peligroso
que conduce a la transformación maligna.
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● Gen APC: codifica un factor que regula negativamente la vía WNT (posee una fx
importante en el control del crecimiento y en la diferenciación cel. durante el
desarrollo embrionario) en el epitelio cólico al promover la formación de un complejo
que degrada la beta-catenina.
● Cadherina E: molécula de adhesión celular que desempeña una función importante
en la inhibición del crecimiento de células epiteliales mediada por contacto; también
se une y secuestra a la B-catenina, una proteína de señalización que actúa en la vía
WNT. Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal en el gen de la
cadherina E (CDH I) causan el carcinoma gástrico familiar autosómico dominante.La
pérdida de la expresión de CDH I se observa en muchos carcinomas esporádicos;
estos se asocian con pérdida de la inhibición por contacto, pérdida de la cohesión,
mayor capacidad de invasión y mayor señalización de WNT
● CDKN2A: Locus que codifica dos proteínas supresoras de tumores: p 16/INK4a, un
inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina que aumenta la función de RB, y ARF
(Activa la via de p53 x inhibicion de MDM2).
Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal causan melanoma
familiar autosómico dominante.
La pérdida de función bialélica se observa en diversos tumores, como leucemias,
melanomas y carcinomas.
● Vía del TGF-Beta: potente inhibidor de la proliferación celular en tejidos normales.
Mutaciones frecuentes de pérdida de función que afectan a los receptores de TGF-b
(colon, estómago, endometrio) o transductores de señales distales (SMAD,
páncreas) en diversos carcinomas.
Acción compleja en la carcinogenia; también puede tener una acción prooncógena al
potenciar la capacidad de evasión de la inmunidad de los tumores
● PTEN: codifica una lípido fosfatasa, que es un importante regulador negativo de la
señalización de Pl3K/ AKT.
Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal causan el síndrome de
Cowden, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de carcinoma
de mama y endometrio.
Pérdida de función bialélica común en diversos tumores malignos
● VHL: codifica un componente de un complejo de ubicuitina ligasa que es
responsable de la degradación de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores
de transcripción que alteran la expresión génica en respuesta a la hipoxia. Las
mutaciones con pérdida de función en la línea germinal causan el síndrome de von
Hippel-Lindau, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de
carcinoma de células renales y feocromocitoma.
Las mutaciones bialélicas adquiridas con pérdida de función son frecuentes en el
carcinoma de células renales esporádico.
● STK11: El gen STK11, también conocido como LKB1, codifica una serina/ treonina
cinasa que es un importante regulador del metabolismo celular. Las mutaciones de
STK11 con pérdida de función de la línea germinal causan el síndrome de Peutz
Jeghers, un trastorno autosómico dominante asociado a pólipos benignos del
aparato digestivo y un mayor riesgo de neoplasias epiteliales malignas múltiples,
sobre todo carcinomas digestivos y pancreáticos.
18
19

Efecto Warburg (Alteración metabólica)


● En presencia de abundante oxígeno, las células tumorales muestran una forma
distintiva de metabolismo celular caracterizado por altos grados de captación de
glucosa y una mayor conversión de glucosa en lactato (fermentación) a través de la
vía glucolítica.
● La glucólisis aeróbica proporciona a las células tumorales que se dividen
rápidamente intermediarios metabólicos que son necesarios para la síntesis de
componentes celulares, mientras que la fosforilación oxidativa mitocondrial no lo
hace.
● La reprogramación metabólica se produce mediante cascadas de señalización
distales a los receptores del factor de crecimiento, las mismas vías que están
desreguladas por mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores en los
tumores malignos.
● Factores de señalizacion:
○ Señalización del receptor tirosina cinasa/PI3K/AKT: regula positivamente
la actividad de los transportadores de glucosa y múltiples enzimas
glucolíticas.
○ MYC: Regula positivamente enzimas glucolíticas y glutaminasa, que es
necesaria para la utilización mitocondrial de la glutamina, otra fuente
importante de compuestos intermedios necesarios para la biosíntesis de
componentes celulares.
● La pérdida de Autofagia genera un aumento del crecimiento tumoral. La autofagia
es un estado de deficiencia grave de nutrientes en el que las células no sólo
detienen su crecimiento, sino que también canibalizan sus propios orgánulos,
proteínas y membranas como fuentes de carbono para la producción de energía.
● Oncometabolismo: Es un nuevo mecanismo de ontogenia dando lugar a
alteraciones genéticas que modifican las enzimas que participan en el ciclo de
Krebs. Entre ellas la IDH (isocitrato deshidrogenasa) mutada, actúan provocando la
formación de concentraciones elevadas de 2-OH (oncometabolitos) que alteran el
epigenoma. provocando cambios en la expresión génica que son oncógenos.}
20

Evasión de la muerte cel.


● La apoptosis puede iniciarse a través de vías intrínsecas o extrínsecas, las cuales
culminan en la activación de una cascada proteolítica de caspasas que destruye la
célula.
○ Vía extrínseca (receptor de muerte):desencadenada por receptores de
muerte de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), como
FAS, y sus ligandos.
○ Vía intrínseca (mitocondrial): iniciada por diversas tensiones, como la
ausencia de factores de crecimiento y el daño del ADN. Es la más afectada
en los tumores malignos.
● Este mecanismo tanto antes como después de tratamiento, inducen Presión
selectiva sobre el tumor, generando que muten para evadir la apoptosis.
● Mecanismos principales de evasión de apoptosis por cel. tumorales:
○ Pérdida de fx de tp53: La pérdida de la función de p53 impide la regulación
positiva de PUMA, una proteína proapoptótica solo BH3, en respuesta al
daño del ADN y otras tensiones, lo que permite que las células que de otro
modo morirían sobrevivan.
○ Sobreexpresión de miembros antiapoptóticos de la familia BCL2.

Potencial de replicación ilimitado (Inmortalidad)


● Mecanismos cruciales para la inmortalidad cel:
1. Evasión de la senescencia
2. Evasión de las crisis mitóticas: La crisis mitótica se ha atribuido al
acortamiento progresivo de los telómeros, secuencias especiales de ADN en
los extremos de los cromosomas que se unen a varios tipos de complejos
proteínicos protectores. La telomerasa juega un papel crucial en neoplasias
al mantener la longitud de los telómeros.
3. Capacidad de autorrenovación: Implica que cada vez que una célula
madre se divide, al menos una de las dos células hijas sigue siendo una
célula madre. Es una ppiedad fundamental de las cel. madre de larga
21

duración. Las divisiones pueden ser simétricas (ambas cel. hijas son iguales
a la madre) o asimétricas (solo una de ellas es igual a la madre). Siguiendo
esta lógica, dado que los tumores son inmortales y tienen una capacidad
proliferativa ilimitada, también deben contener células que se renuevan por sí
mismas, las llamadas células madre tumorales.
Angiogenia
● Aunque un tumor sólido tuviera todas las aberraciones genéticas necesarias para la
transformación maligna, no puede alcanzar un tamaño superior a 1-2 mm de
diámetro a menos que tenga la capacidad de inducir angiogenia.
● La vascularización de los tumores es esencial para su crecimiento y está controlada
por el equilibrio entre los factores angiógenos y antiangiogénicos sintetizados por
las células tumorales y del estroma.
● Alteraciones que potencian la Sx de factores angiogénicos (o inhibicion de factores
antiangiogénicos):
1. Hipoxia: Estabiliza HIF1alfa, un factor de transcripción sensible a O2, que
activa la transcripción de las citocinas proangiógenas VEGF y factor de
crecimiento de los fibroblastos básico (bFGF).
2. Mutaciones conductoras de oncogenes o genes supresores
3. Proteasas: liberan bFGF de la MEC, que constituye un sitio de
almacenamiento para este factor, mientras que otras proteasas liberan
factores antiangiogénicos.
Invasión y metástasis
● La invasión local de las células tumorales puede dañar o destruir estructuras
vitales y es un requisito previo para la diseminación a distancia.
El proceso de Metástasis:
Invasión de la MEC: los compartimentos de tejido están separados entre sí por dos tipos
de MEC, la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial. Para poder generar
metástasis, las células del carcinoma deben romper la membrana basal subyacente,
atravesar el tejido conjuntivo intersticial y, en última instancia, obtener acceso a la
circulación penetrando a través de la membrana basal vascular.
La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica y es un proceso activo que puede
dividirse en varios pasos:
● «Pérdida» de las interacciones entre las células tumorales.
● Degradación de la MEC: Lo consigue mediante la secreción de enzimas proteolíticas
por las cel. tumorales.
● Fijación a componentes de la MEC «remodelados».: En las cel. normales la pérdida
de la adherencia conduce a la apoptosis, en cambio en las cel. tumorales esto se evita
debido a la expresión de otras integrinas o proteínas modificadas de la MEC.
● Migración e invasión de células tumorales: Las cel tumorales migran a través de las
mmnas basales degradadas y las zonas de proteolisis de la matriz.Este proceso es
modulado por:
■ Citoquinas (de cel. tumorales)
■ Productos de degradación de los componentes de la matriz.
■ Factores paracrinos (cel. estromales).
22

Diseminación vascular, homing y colonización tisular:


● Para que las cel. no sean atacadas por el sistema inmune se propone la teoría que
viajan en la sangre adheridas a otros elementos de la sangre ej. plaquetas.
● El lugar donde las células tumorales circulantes se detienen y acaban formando
depósitos metastásicos clínicamente relevantes parece estar relacionado con tres
factores:
1. localización y drenaje vascular del tumor primario;
2. tropismo de tipos particulares de células tumorales por tejidos específicos,
3. Evasión del período de latencia tumoral (Latencia tumoral significa cuando las
células tumorales echan raíces en el tejido y sobreviven, pero no crecen).

Evasión de la rta inmune


● Las células tumorales pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario como no
propias y ser destruidas.
● La actividad antitumoral está mediada predominantemente por mecanismos
celulares. Los antígenos tumorales se presentan en la superficie celular por las
moléculas del CPH de clase I y son reconocidos por los CTL CDS+.
● Entre las diferentes clases de antígenos tumorales se encuentran productos de
protooncogenes mutados, genes supresores de tumores, proteínas sobreexpresadas
o expresadas de forma aberrante y antígenos tumorales producidos por virus
oncógenos.
● Los pacientes inmunodeprimidos corren mayor riesgo de desarrollar tumores
malignos, particularmente los tipos causados por virus de ADN oncógenos.
● En pacientes inmunocompetentes, los tumores pueden evitar el sistema inmunitario
mediante varios mecanismos, como el crecimiento selectivo de variantes antígeno-
23

negativas, la pérdida o reducción de la expresión de antígenos de


histocompatibilidad y la inmunodepresión mediada por la expresión de ciertos
factores (p. ej., TGF-~. ligando PD- 1) por las células tumorales.
● Los anticuerpos que superan los mecanismos de evasión inmunitaria que involucran
«puntos de control inmunitario» están aprobados para el tratamiento de pacientes
con tumores malignos avanzados y tienen más probabilidades de ser eficaces frente
a los tumores con una alta carga mutacional.

Inestabilidad genómica
● Las personas con mutaciones hereditarias de genes involucrados en los sistemas
de reparación del ADN tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar tumores
malignos.
● Los pacientes con síndrome de CCHNP tienen defectos en el sistema de reparación
de errores, lo que lleva al desarrollo de carcinomas de colon. Los genomas de estos
pacientes muestran inestabilidad de microsatélites, caracterizada por cambios en la
longitud de repeticiones cortas en todo el genoma.
● Los pacientes con xerodermia pigmentaria tienen un defecto en la vía de reparación
por escisión de nucleótidos y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores
malignos de la piel expuesta a la luz ultravioleta debido a la incapacidad para reparar
los dímeros de pirimidina.
● Los síndromes que involucran defectos en el sistema de reparación del ADN de
recombinación homóloga constituyen un grupo de trastornos (síndrome de Bloom,
ataxia-telangiectasia y anemia de Fanconi) que se caracterizan por trastornos del
desarrollo e hipersensibilidad a sustancias que dañan el ADN, como la radiación
ionizante. BRCA I y BRCA2, que están mutados en cánceres de mama familiares,
participan en la reparación del ADN.
● Las mutaciones de la ADN polimerasa que anulan la función de corrección de
pruebas provocan inestabilidad genómica en subconjuntos de carcinomas de colon y
endometrio.
● Los linfocitos T y B sufren una inestabilidad genómica regulada durante los
reordenamientos de genes somáticos. Los errores en este proceso son una causa
importante de neoplasias linfoides.

Carcinogenia Química
● Es un proceso de varias etapas: la iniciación se debe a la exposición de las células
a una dosis suficiente de una sustancia cancerígena.
Provoca daños permanentes en el ADN (mutaciones). Los
promotores pueden inducir la aparición de tumores a partir
de células iniciadas, pero no son tumorígenos por sí
mismos. La aplicación de promotores conduce a la
proliferación y expansión clonal de células iniciadas
(mutadas).
● Estas etapas se correlacionan con cambios morfológicos.
Así, la promoción y la progresión corresponden a las fases
de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciación es
una alteración bioquímica que no manifiesta morfología
reconocible.
24

● Todos los carcinógenos químicos iniciadores son electrófilos muy reactivos (tienen
átomos deficientes en electrones). Sus objetivos son el ADN, el ARN y las proteínas,
y, en algunos casos, estas interacciones provocan la muerte celular. La iniciación,
obviamente, inflige un daño no letal al ADN que se repara de alguna manera
propensa a errores.
● Las sustancias químicas iniciadores se clasifican en:
○ Directas: no necesitan su transformación
metabólica para convertirse en carcinógenos.
○ Indirectas: necesitan su transformación
metabólica para convertirse en carcinógenos
activos; los productos cancerígenos se
denominan cancerígenos finales.

Carcinogenia
por radiación
● La radiación ultravioleta natural está relacionada con el cáncer de la piel. Es más
frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en regiones geográficas más asoleadas y
en personas expuestas laboralmente al aire libre. El adelgazamiento de la capa de
ozono por polución ambiental ha favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta
en el hombre. Son más frecuentes el carcinoma basocelular, carcinoma
espinocelular y melanoma en la piel.
La radiación ultravioleta produce en las células inactivación enzimática, inhibición de
la división celular, mutagénesis, muerte celular y cáncer. La acción mutagénica, y
por ende carcinogénica, depende de la producción de dímeros pirimidínicos en el
ADN. Los estudios en modelos animales también demuestran inmunosupresión.
● Las radiaciones ionizantes son carcinogenéticas. La capacidad de producir cáncer
depende de la capacidad de producir mutaciones. Estas pueden producirse por
efecto directo de la energía de la radiación o en forma indirecta por la generación de
radicales libres de oxígeno y agua.

Carcinogenia microbiana
● Virus ARN oncogenos:
○ HTLv- 1 (Virus de la leucemia T humana de tipo 1): retrovirus endémico en
Japón, el Caribe y partes de América del Sur y África que causa la
leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto. •
HTLV-1 codifica dos proteínas víricas, Tax y HBX, que se sospecha que
contribuyen a la leucemogenia a través de mecanismos inciertos.
Después de un largo período de latencia (décadas), un pequeño porcentaje
de las personas infectadas con HTLV-1 desarrollan leucemia/linfoma T del
adulto, un tumor CD4+ que surge de una célula infectada con HTLV-1,
presumiblemente debido a la adquisición de mutaciones adicionales en el
genoma de la célula huésped
25

● Virus ADN oncogenos:


○ VPH (Virus del papiloma humano): causa importante de verrugas benignas.
cáncer de cérvix y cáncer de orofaringe.
Los tipos oncógenos del VPH codifican las oncoproteínas víricas E6 y E7,
que se unen a p53 y Rb, respectivamente, con alta afinidad y neutralizan su
función.
El desarrollo del cáncer está asociado a la integración del VPH en el genoma
del huésped y a mutaciones adicionales necesarias para la adquisición de las
características del tumor.
Los cánceres asociados al VPH se pueden prevenir mediante la vacunación
contra los tipos de VPH de alto riesgo.
○ VEB (Virus Epstein barr): virus del herpes ubicuo implicado en la patogenia
de los linfomas de Burkitt, linfomas B en pacientes con inmunodepresión de
linfocitos T (infección por VIH, receptores de trasplantes) y otros tipos de
tumores.
El genoma del VEB alberga varios genes que codifican proteínas que activan
las vías de señalización de los linfocitos B; en conjunto, estas señales son
potentes inductores del crecimiento y la transformación de los linfocitos B.
Cuando no existe inmunidad por los linfocitos T, los linfocitos B infectados
con VEB pueden «crecer» rápidamente como tumores invasivos de linfocitos
B.
En presencia de una inmunidad de linfocitos T normal. un pequeño grupo de
los pacientes infectados desarrollan tumores de linfocitos B positivos para el
VEB (linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin) o carcinomas (p. ej., carcinoma
nasofaríngeo) .
○ VHB y VHC (Hepatitis B y C): causan del 70 al 85% de los carcinomas
hepatocelulares en todo el mundo.
Los efectos oncógenos son multifactoriales; el efecto dominante parece ser la
inflamación crónica mediada por la inmunidad, la lesión hepatocelular y la
proliferación reparadora de hepatocitos.
La proteína HBx del VHB y la proteína del núcleo del VHC pueden activar las
vías de transducción de señales que también pueden contribuir a la
carcinogenia.
○ H. pylori: involucrado en el adenocarcinoma gástrico y el MALToma. • La
patogenia de los tumores gástricos inducidos por H. pylori es multifactorial e
incluye la inflamación crónica y la proliferación reparadora de las células
gástricas.
los genes de patogenicidad de H. pylori, como CagA, también pueden
contribuir al estimular las vías del factor de crecimiento.
La infección crónica por H. pylori produce proliferaciones policlonales de
linfocitos B que pueden dar lugar a un linfoma de linfocitos B (MALToma) del
estómago como resultado de la acumulación de mutaciones.

Aspectos clínicos de las neoplasias


Caquexia Tumoral
26

● La caquexia por los tumores malignos es un estado hipercatabólico definido por una
pérdida de masa muscular (con o sin pérdida de grasa) que no puede explicarse por
una disminución en la ingesta de alimentos.
● Es un cuadro muy debilitante que se caracteriza por una pérdida de peso extrema,
fatiga, atrofia muscular, anemia, anorexia y edema. La mortalidad es, generalmente,
consecuencia de la atrofia del diafragma y otros músculos respiratorios.

Síndromes Paraneoplásicos
● Son un conjunto de signos y síntomas, que afectan a los pacientes con cáncer, que
no pueden explicarse por el efecto local del tumor, por sus metástasis, ni por la
producción de hormonas, del tejido de origen de la neoplasia. Pueden ser el primer
signo, o pueden ser utilizados como marcadores de progresión tumoral.
● Endocrinos: Se caracterizan por producción hormonal independiente de los
mecanismos reguladores (feedback) normales y por la mantención de los niveles
hormonales aún luego de la extirpación de la glándula presuntamente productora
○ Síndrome de Cushing: Secreción de adrenocorticotrofina (ACTH), asociado a
cáncer de pulmón, especialmente el de pequeñas células.
○ Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética: También
asociado a cáncer de pulmón especialmente con el de pequeñas células.
○ Hipercalcemia no metastásica: Secreción de paratohormona (PTH), asociado
a cáncer de pulmón en especial el carcinoma escamoso. Ginecomastia: Se
puede asociar a todos los tipos de cáncer de pulmón, en especial el de
pequeñas células.
○ Hipertiroidismo: Asociado a cáncer de pulmón.
○ Calcitonina: Su secreción se puede asociar con la presencia de un cáncer
medular de tiroides, con cáncer de pulmón de pequeñas células y con cáncer
de mama.
● Hematológicos:
○ Eritrocitosis: Se produce por secreción de factor eritropoyético renal asociado
con tumores renales.
○ Anemia: Puede deberse a anemia de los procesos crónicos, invasión de
médula ósea, supresión medular por quimioterapia, hiperesplenismo, anemia
hemolítica autoinmune asociada a tumores sólidos, anemia megaloblástica y
déficit vitamínico y férrico.
○ Granulocitosis: Asociada a neoplasias gástricas, pulmonares, pancreáticas,
melanoma, tumores cerebrales, Enfermedad de Hodgkin y Linfoma
Histiocítico Difuso.
○ Granulocitopenia: Generalmente resultado de quimioterapia y radioterapia, y
también por acción de otros fármacos o secundaria a infección grave.
○ Eosinofilia y basofilia: En general la eosinofilia se ve en Enfermedad de
Hodgkin y en Micosis fungoide,También se puede ver en melanomas,
tumores cerebrales y otros. Es posible la existencia de un factor estimulante
de la producción de eosinófilos por las células tumorales. La basofilia se
asocia a Leucemia Mieloide Crónica, Mielofibrosis y Policitemia Vera.
○ Trombocitosis: se da en 30 a 40 % de los pacientes con cáncer. Se ve en
carcinomas, leucemias y linfomas. En éstos pacientes hay riesgo aumentado
de tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa profunda, en
comparación con enfermos que no presentan malignidades
27

○ Trombocitopenia: En general se relaciona con quimioterapia, pero puede


haber un síndrome PTI símil, que es raro y se ve en linfomas, leucemias,
sarcomas, cáncer de pulmón cáncer de mama, recto, vesícula biliar y
testículo.
○ CID: Puede aparecer como alteración crónica de la coagulación, como
diátesis hemorrágica adquirida ó alteración de la coagulación sólo detectada
por estudios de laboratorio. Otra causa de complicaciones trombóticas ó
hemorrágicas, la endocarditis trombótica no bacteriana (ETNB), puede
aparecer con ó sin CID, a veces sin expresión clínica, sólo presente en los
estudios autópsicos.

● Neurológicos:
○ Del Sistema Nervioso Central:
■ Encefalomielitis. Encefalitis límbica.
■ Retinopatía paraneoplásica. Degeneración cerebelosa. Opsoclono-
mioclono.
○ Del Sistema nervioso periférico:
■ Neuropatía motora subaguda.
■ Neuropatía sensitiva.
■ Neuropatía sensitivo-motora.

○ De la unión neuromuscular
■ Síndrome miasténico de Eaton-Lambert.

● Renales:
○ Linfoma de Hodgkin: Lesiones glomerulares y obstrucción producida por los
productos tumorales, pueden considerarse verdaderos síndromes
paraneoplásicos. Se postula un mecanismo autoinmune.
● Dermatológicos:
○ Acantosis nigricans: La acantosis nigricans se presenta como placas
hiperpigmentadas de coloración gris marronácea, pruriginosas simétricas en
regiones intertriginosas: axilas, cuello, periné, fosa antecubital, areolas y
ombligo.
○ Acantosis palmar: Son lesiones localizadas en las palmas y cara volar de los
dedos, de aspecto aterciopelado y con aumento de los surcos
○ Acroqueratosis paraneoplásica o síndrome de Bazex: Se presenta como
placas hiperqueratósicas, eritemato-violáceas y psoriasiformes que aparecen
de forma simétrica en regiones acrales: margen dorsal de los dedos, puente
nasal y pabellón auricular.
○ Síndrome de Sweet: Cuadro sistémico que cursa con fiebre, neutrofilia y
lesiones cutáneas descrito por primera vez por Sweet Los hallazgos
cutáneos consisten en la aparición de unas placas nodulares milimétricas
28

eritematosas y dolorosas que se presentan predominantemente en cara y


miembros superiores.
● Alteraciones vasculares:
○ Tromboflebitis superficial migratoria o síndrome de Trousseau: Es una
tromboflebitis superficial, migratoria y recurrente descrita por primera vez por
Trousseau en 1860. Clínicamente se presenta como nódulos eritemato-
violáceos, localizados a lo largo del trayecto de una vena superficial. Se
asocia hasta en un 50% a tumores, siendo el más frecuente el
adenocarcinoma pancreático. Aunque puede ser signo de debut del tumor en
la mitad de los casos, ya existen metástasis cuando se presenta la flebitis

Gradación
y

estadificación de los tumores


● Gradación: determinada por el aspecto citológico. Se basa en el grado de
diferenciación de las cel. tumorales y en algunos tumores, en el número de mitosis o
crts arquitecturales. Llos tumores poco diferenciados son los que tienen un
comportamiento más agresivo.
● Estadificación: determinada por exploración quirúrgica o técnicas de imagen, se
basa en el tamaño, la diseminación a los ganglios linfáticos locales y regionales y las
metástasis a distancia; tiene una mayor utilidad clínica que la gradación.

Diagnóstico de laboratorio de tumores malignos


Métodos histológicos y citológicos
● La evaluación de laboratorio de una lesión es tan buena como la muestra disponible
para su examen. Debe ser adecuada, representativa y estar debidamente
conservada.
● Métodos:
1. escisión o biopsia;
29

2. punción-aspiración con aguja,


3. Ffrotis citológicos

Inmunohistoquímica
Usos
● Clasificación de tumores malignos indiferenciados
● Determinación del sitio de origen de tumores metastásicos
● Detección de moléculas que tienen importancia para el pronóstico o el tratamiento.

Citometría de flujo
● Mide rápida y cuantitativamente varias características celulares, pero requiere
células viables en suspensión.
● Se utiliza principalmente para identificar antígenos celulares expresados por tumores
«líquidos», aquellos que surgen de tejidos formadores de sangre.
● Una ventaja de la citometría de flujo sobre la inmunohistoquímica es que se evalúan
múltiples antígenos simultáneamente en células individuales utilizando
combinaciones de anticuerpos específicos unidos a diferentes marcadores
fluorescentes.

Células tumorales circulantes.


● Se está desarrollando la tecnología que permite la detección, la cuantificación y la
caracterización de células tumorales sólidas infrecuentes (p. ej., carcinoma,
melanoma) que circulan en la sangre como modalidad diagnóstica.

Diagnóstico molecular y citogenética


Usos:
● Diagnóstico de neoplasias malignas
● Detección de enfermedad mínima residual
● Diagnóstico de predisposición hereditaria a sufrir tumores malignos
● Orientación del tratamiento con fármacos dirigidos frente a oncoproteínas
● Identificación de mecanismos de farmacorresistencía: biopsias líquidas
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Marcadores tumorales

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