Resumen capítulo 4.

El ciclo celular permite la duplicación y división de las células, es esencial para la

vida celular y varía en diferentes organismos. En especies unicelulares, cada
división produce un nuevo organismo, mientras que en organismos pluricelulares, se
requieren muchas divisiones para producir un organismo funcional. El ciclo celular
consta de dos fases principales: la fase M o de división, y la interfase, que incluye
las fases G1, S y G2. En la fase M, los cromosomas duplicados se separan y forman
dos células hijas, mientras que en la interfase, la célula crece y realiza actividades
metabólicas. Algunas células pueden entrar en un estado de latencia llamado G0,
donde tienen metabolismo activo pero no capacidad proliferativa. Este estado puede
ser reversible si reciben el estímulo adecuado. Algunas células altamente
especializadas, como las fibras musculares o las neuronas, abandonan de manera
indefinida el ciclo celular al entrar en el estado G0 y ya no pueden proliferar.

Fase G1: Etapa de crecimiento celular donde se duplican los organelos y la célula
mantiene su metabolismo normal. Durante esta fase, cada cromosoma es una
molécula simple de DNA.

Fase S: Etapa de síntesis de DNA donde cada cromosoma se duplica y al final

queda formado por dos cromátidas hermanas idénticas. Las células en fase S
pueden identificarse directamente en el microscopio mediante autorradiografía.

Fase G2: La célula sigue creciendo, continúa con la síntesis de proteínas y RNA, y
se prepara para realizar la mitosis. En esta fase, la célula activa la reparación
post-replicativa del DNA en caso de daño cromosómico.

Fase M: Proceso de división celular en el que una célula duplicada da lugar a dos
células hijas idénticas. Esta etapa consta de profase, prometafase, metafase,
anafase, telofase y citocinesis.

El tiempo total del ciclo celular y de cada una de sus fases varían dependiendo del
tipo celular. Las células humanas que se encuentran proliferando en cultivo tienen
un ciclo celular de 24 h: 23 h en interfase y 1 h en mitosis. Sin embargo, en células
de rápida división como las embrionarias, de la dermis o la mucosa intestinal, el
ciclo celular dura una o pocas horas mientras que en otros tipos celulares puede
extenderse por días, semanas o años como en los ovocitos. Las metodologías de
209 marcaje de síntesis de DNA y el índice mitótico permiten estimar la duración de
las etapas S y M al considerar, la fracción de las células marcadas y en mitosis
como una fracción del ciclo completo. Otra metodología que se usa en la actualidad
es la citometría de flujo, con pulso y caza de marcaje con BrdU se puede determinar
el tiempo total del ciclo celular y al teñir el DNA con ioduro de propidio, con base en
la cantidad de DNA se puede conocer la proporción de células en cada fase del ciclo
celular. Con la finalidad de preservar la información genética codificada por los
cromosomas, todas las células alternan de manera muy estricta y ordenada los
procesos de replicación y segregación durante el ciclo celular, utilizando
mecanismos bioquímicos altamente regulados. Regulación del ciclo celular En la
mayoría de las células existen varios puntos de verificación del ciclo celular en los
cuales la célula se detiene si los eventos previos no se han realizado. Cuando la
replicación no se termina, la célula no puede realizar la mitosis y si los cromosomas
no están adecuadamente adheridos a los microtúbulos del huso mitótico, la
separación de cromosomas se retrasa. La progresión a través de G1 y G2 se
retrasa si el DNA se daña con radiación o con agentes químicos, esta detención
proporciona tiempo para que la célula repare el DNA dañado y así pueda proseguir
con el ciclo celular. Los puntos de verificación de las actividades celulares se
regulan por medio de señales extracelulares o intracelulares que pueden promover
o inhibir la proliferación celular. El sistema de control del ciclo celular se basa en la
regulación cíclica de la actividad de un complejo conformado por una ciclina y una
cinasa dependiente de ciclina (Cdk); además participan otras proteínas reguladoras
que activan o inhiben la actividad de dichas moléculas, como WEE1, CDC25, p21 y
p27. Las Cdks son enzimas cinasas cuya actividad depende de la unión de la ciclina
como subunidad reguladora. Las ciclinas son sintetizadas y destruidas en tiempos
específicos durante el ciclo celular, por lo tanto regula la actividad de la cinasa de
una manera tiempo dependiente; en contraste las Cdks permanecen en
concentraciones constantes durante todo el ciclo celular. Las células humanas
contienen 13 loci codificadores para Cdks y 25 para ciclinas. Sin embargo, sólo
algunos juegos de complejos participan en el tránsito del ciclo celular, que incluyen
las cinasas interfásicas CDK2, CDK4 y CDK6, la mitótica CDK1 también conocida
como CDC2 y 10 ciclinas que pertenecen a los grupos A, B, D y E. La activación de
los complejos Cdk-ciclinas disparan los eventos del ciclo celular al actuar en
diferentes espacios de tiempo y permitir o inhibir la progresión adecuada del ciclo
celular. Esta capacidad de orden, se debe en especial a que existen proteínas
reguladoras secundarias que inactivan al complejo y a que las proteínas que no se
utilizan (como las ciclinas), son eliminadas por el complejo de degradación
ubiquitina-proteosoma. Existen cuatro clases de complejos Cdk-ciclinas que
controlan la progresión del ciclo celular: 210 1. G1-Cdk promueve el tránsito de G1 a
S, participan la CDK4 o CDK6 y la ciclina D. 2. G1/S-Cdk compromete a la célula
para iniciar la replicación, participan la CDK2 y la ciclina E. 3. S-Cdk permite que se
inicie la replicación, participan la CDK2 y la ciclina A. 4. M-Cdk promueve los
eventos de la mitosis: participan la CDK1 y la ciclina B.

El complejo regulador está formado por una ciclina y una cinasa dependiente de
ciclina (Cdk) con sitios de fosforilación. Cuando la Cdk se une con la ciclina, tiene
cambios conformacionales que la activan parcialmente, y para su actividad total
requiere de una fosforilación en el sitio activo. Cuando la cinasa está fosforilada en
dos sitios (activador e inhibitorio), no tiene actividad. Si la fosfatasa CDC25 le quita
el fosfato del sitio inhibitorio, entonces la Cdk se activa. Esta acción puede ser
revertida por la cinasa WEE1.

Al formarse el complejo Cdk-ciclina, la subunidad catalítica de la Cdk experimenta

cambios conformacionales que permiten la exposición de regiones susceptibles de
fosforilación o desfosforilación, regulando así su actividad. La unión de la ciclina
proporciona una activación parcial de la Cdk, y la actividad total se logra cuando la
cinasa CAK fosforila un aminoácido de treonina cercano al sitio activo de la Cdk, lo
que incrementa su actividad y permite que la cinasa fosforile a sus proteínas blanco
específicas, induciendo los procesos celulares correspondientes a la fase en la que
estén actuando (G1, S o M).

La actividad del complejo Cdk-ciclina puede inhibirse por la degradación de la ciclina

o por la fosforilación de un par de aminoácidos en el sitio activo de la enzima. Esta
fosforilación inhibitoria la realiza la proteína cinasa Wee1, mientras que la
desfosforilación activadora la lleva a cabo la fosfatasa CDC25.
Los complejos Cdk-ciclina también pueden regularse por la unión de proteínas
inhibitorias de Cdk (CKI) como p21 o p27, que se asocian al complejo y modifican el
sitio activo de la enzima. Estas proteínas actúan en el control de las fases G1 y S.

El control del ciclo celular también depende de la proteólisis cíclica. Dos complejos
enzimáticos, SCF y APC, degradan a las proteínas clave en el sistema de control.
En las fases G1 y S, el complejo SCF degrada a las ciclinas-G1/S y a los inhibidores
que controlan el inicio de la fase S. En la fase M, el complejo APC degrada a la
ciclina-B y a otros reguladores de la mitosis.

Cada complejo Cdk-ciclina funciona como un monitor molecular que asegura que los
eventos celulares específicos de cada fase del ciclo celular se hayan completado,
provocando que la célula continúe con las actividades de la siguiente fase.

El principal punto de control del ciclo es la entrada a G1, que requiere un tamaño
adecuado de la célula, presencia de nutrientes, integridad del DNA, factores de
crecimiento y el punto de control de proliferación. Otros estímulos externos en G1
controlan la entrada de las células a la fase S, como la fosforilación de la proteína
RB (retinoblastoma). La activación de p53 por daño al DNA en G1 puede resultar en
la transcripción de p21, una CKI que inhibe el complejo Cdk/ciclina de la fase S,
resultando en un arresto del ciclo celular o en una respuesta apoptótica.

En la fase S, para evitar la sobrerreplicación del genoma, existe un sistema de

control de silenciamiento que asegura que cada origen de replicación sea activado
sólo una vez por ciclo celular. En G2, cuando el DNA está intacto y totalmente
replicado, la cinasa CDC25 fosforila y activa el complejo ciclina B-CDK1 para
permitir el tránsito de la célula hacia la mitosis.

En el control de la fase M, la cinasa mitótica tiene retroalimentación positiva y se

activa al suprimir la actividad inhibitoria de la cinasa WEE1. Una vez que la célula
entra en mitosis, se inducen varios eventos como la condensación cromosómica, la
formación del huso mitótico, la alineación de los cromosomas en metafase, la
segregación cromosómica y la división citoplasmática.
Durante el tránsito de metafase a anafase, la célula decide realizar la segregación
cromosómica. Si algún cromosoma no está anclado al huso, la separación de las
cromátidas hermanas se detiene y la célula se detiene en mitosis. Si todo está
correcto, la mitosis termina y las células hijas se encuentran en fase G1, listas para
iniciar un nuevo ciclo celular o para entrar en G0.

La mitosis es un proceso en el que los cromosomas replicados se segregan en dos

células hijas. No dura más de una hora y durante este proceso la célula detiene los
procesos metabólicos, transcripcionales y traduccionales.

Etapas de la mitosis:

1. Profase:
Condensación cromosómica: los cromosomas replicados se condensan para
evitar alteraciones durante la segregación.
Formación del huso mitótico: los microtúbulos del citoesqueleto se reorganizan
para formar el huso mitótico bipolar.
Desaparición de la envoltura nuclear y fragmentación del aparato de Golgi: para
permitir la interacción de los microtúbulos cinetocóricos con los cromosomas.

2. Prometafase:
Los extremos de los microtúbulos de los ásteres se mueven hacia el centro de la
célula en busca de cromosomas.
Los cromosomas son jalados y empujados hacia el ecuador celular.

3. Metafase:
Los cromosomas se colocan en la placa metafásica con sus cinetocoros
orientados hacia polos opuestos.

4. Anafase:
Los centrómeros se escinden y cada cromátida migra hacia polos opuestos.
Se divide en anafase A y anafase B: en la primera, la separación de las
cromátidas se debe a la degradación de la cohesina centromérica; en la segunda,
los microtúbulos interpolares se superponen y deslizan para alejar los polos
celulares.

5. Telofase:
Los microtúbulos cinetocóricos desaparecen y los cromosomas comienzan a
descondensarse.
La envoltura nuclear se reintegra y los cromosomas empiezan a transcribir.

6. Citocinesis:
El citoplasma se divide para formar dos células hijas mediante la formación de un
surco de división que estrangula la célula.

La mitosis es un proceso corto y constante, mientras que la meiosis, que genera

células sexuales haploides, puede durar mucho más y tiene diferencias clave en la
segregación cromosómica y la variabilidad genética que genera.

La meiosis es un tipo de división celular que reduce el contenido de DNA de diploide

(2n4C) a haploide (1n1C) y genera variabilidad genética. Tiene una profase larga
seguida de dos divisiones celulares: meiosis I y meiosis II.

Profase de la meiosis I:
1. Leptoteno: Los cromosomas homólogos comienzan a alinearse pero no se
aparean. Se forma un eje cromosómico con cohesinas REC8 y SMC1B y proteínas
sinaptonémicas SYCP3 y SYCP2.
2. Cigoteno: Los cromosomas homólogos se aparean y forman el complejo
sinaptonémico, una estructura en forma de escalera que conecta los cromosomas y
permite la recombinación.
3. Paquiteno: Se completa la sinapsis y se forma el complejo sinaptonémico. Se
inicia la recombinación cromosómica.
4. Diploteno:Desaparece el complejo sinaptonémico y los cromosomas se
mantienen unidos por quiasmas, evidencia de recombinación.
5.Diacinesis: Se ensambla el huso meiótico y los cromosomas se preparan para la
segregación.
Meiosis I:
1. Anafase I: Los cromosomas homólogos se separan hacia polos opuestos.
2. Telofase I: Se forman dos células hijas con 23 cromosomas de dos cromátidas.

Meiosis II:
1. Anafase II y Telofase II: Las cromátidas se separan y se forman cuatro células
hijas haploides.

La meiosis aporta variabilidad genética y produce gametos haploides con

cromosomas recombinantes, lo que contribuye a la diversidad genética de la
descendencia.

La prometafase de la meiosis I se caracteriza por la desaparición de la membrana

nuclear y la formación de cinetocoros en cada cromosoma. Durante la metafase I,
los cromosomas homólogos se alinean en la placa metafásica, conectados al huso
meiótico de polos opuestos. Esto asegura que las cromátidas hermanas migren
juntas al ser separadas, y la orientación de los cromosomas maternos y paternos es
al azar, lo que resulta en que cada polo reciba un conjunto aleatorio de
cromosomas.

En la anafase I y telofase I de la meiosis I, ocurre la separación de los cromosomas

homólogos, que requiere la disolución de los quiasmas y la pérdida de cohesión
entre los brazos de las cromátidas hermanas. Sin embargo, la cohesión en el
centrómero entre las cromátidas hermanas permanece debido a las proteínas
shugoshina, SGO1/SGOL1, y la fosfatasa PP2A, que protegen la cohesina en esta
región. En la telofase I, se completa la segregación de los cromosomas homólogos.

La intercinesis es la fase entre las dos divisiones meióticas y generalmente es corta,

sin fase S. En esta etapa, las células se conocen como espermatocitos secundarios
y ovocitos secundarios, con un contenido de ADN de 2C, la mitad del contenido de
ADN de un espermatocito primario y el doble de un espermatozoide.

La meiosis II se caracteriza por la rotura nuevamente de la envoltura nuclear. Los

cromosomas se compactan nuevamente y se alinean en la placa metafásica durante
la metafase II. En los ovocitos, la progresión de la meiosis se detiene en la metafase
II debido a factores que inhiben la activación del complejo promotor de anafase
(APC CDC20), lo que evita la degradación de la ciclina B. La fertilización induce la
entrada de iones de calcio, la activación del complejo APC CDC20, y la degradación
de la ciclina B, lo que permite que el ovocito complete la segunda división meiótica.
La meiosis II culmina con la telofase II, en la cual se reintegra la envoltura nuclear, y
finalmente se obtienen células haploides con contenido de ADN de 1C.

La ovogénesis en las mujeres comienza con una población de ovogonias que pasan
por un proceso de proliferación mitótica fetal e inician la meiosis en el quinto mes de
vida intrauterina. Sin embargo, la mayoría de estas células mueren antes del
nacimiento, y la profase meiótica I se arresta. Este proceso se reinicia en un
pequeño conjunto de ovocitos a intervalos periódicos a partir de la pubertad.

En la fase preantral de la foliculogénesis, alrededor de 200,000 folículos

primordiales llegan viables a la pubertad, pero la mayoría sufrirá atresia y no será
ovulado. Durante esta fase, los folículos crecen y ocurre la maduración del
citoplasma de los ovocitos, preparándose para reiniciar la meiosis una vez
fertilizados.

En la fase antral, el aporte de gonadotropinas, especialmente FSH, es esencial para

la supervivencia del folículo. Los folículos más grandes y con mayor número de
receptores para FSH se desarrollan, y solo uno o dos llegan a convertirse en un
folículo de Graaf. Las células del folículo median la reanudación de la meiosis y la
progresión del ovocito a la metafase II. Los ovocitos dentro de los folículos de Graaf
reanudan la maduración meiótica en respuesta a las gonadotropinas preovulatorias,
lo que se manifiesta como la rotura de la vesícula germinal, dando lugar a los
ovocitos secundarios.

En resumen, la ovogénesis en las mujeres resulta en la generación de gametos

haploides que, al fusionarse con un espermatozoide, darán origen a un individuo
diploide. Además, la ovogénesis aporta diversidad genética debido a la segregación
al azar de los cromosomas homólogos durante la anafase I y a la existencia de
entrecruzamientos que permiten el intercambio de material genético entre los
homólogos. Esto genera variabilidad entre los gametos e individuos, ya que los
cromosomas heredados nunca son idénticos a los paternos o maternos.

La estructura de la cromatina se organiza en varios niveles de condensación.

Primero, la molécula de ADN se enrolla alrededor de proteínas histonas para formar
la fibra de 10 nm, también conocida como nucleosoma. Estos nucleosomas se
pliegan en una estructura más compacta conocida como fibra de 30 nm, que se
enrolla en bucles llamados cromonemas, formando un dominio de asas de 80 a 300
nm. Estos dominios se organizan aún más en la cromátida, que es la estructura
visible bajo el microscopio óptico durante la división celular. Finalmente, durante la
mitosis o la meiosis, la cromátida se condensa aún más para formar el cromosoma
metafásico, que es la forma altamente condensada y visible de los cromosomas.
Después de la segregación cromosómica, los cromosomas se descondensan de
nuevo en cromatina.
La cromatina, una estructura fundamental en el núcleo de las células eucariotas, se
organiza en varios niveles de condensación para mantener la integridad del material
genético y regular la expresión génica. El primer nivel de condensación es el
nucleosoma, que consiste en una partícula de ADN de 146 pares de bases que
rodea un octámero de histonas, formando una fibra de aproximadamente 10 nm de
diámetro. Esta estructura en forma de rosario se pliega en una fibra de 30 nm de
diámetro, que puede adoptar una configuración de solenoide o zigzag, dependiendo
de la interacción de las proteínas histonas H1. La fibra de 30 nm se organiza en
dominios de asa de 80 a 100 nm, anclados por un esqueleto de proteínas no
histonas y regulados por la topoisomerasa II. Aunque existe controversia sobre la
presencia de la fibra de 30 nm en los cromosomas metafásicos humanos, esta
configuración es predominante en los núcleos en interfase y es altamente dinámica,
permitiendo la transición hacia la fibra de 10 nm cuando la cromatina está
transcripcionalmente activa. La organización de la cromatina en dominios de asa y
la formación de estructuras de cromonemas y condensinas contribuyen a la
regulación de la expresión génica y la compactación del material genético durante la
división celular.

La cromatina en el núcleo celular se puede dividir en dos tipos principales:

eucromatina y heterocromatina. La eucromatina se caracteriza por estar menos
condensada y estar asociada con regiones genéticamente activas, mientras que la
heterocromatina está altamente condensada y generalmente asociada con regiones
genéticamente inactivas.

La heterocromatina se puede dividir en dos tipos: constitutiva y facultativa. La

heterocromatina constitutiva está presente en todas las células y se encuentra en
regiones específicas del genoma, como los telómeros y las regiones centroméricas
y pericentroméricas de los cromosomas. Esta forma de heterocromatina tiene una
baja tasa de transcripción y se replica durante la fase S del ciclo celular. Por otro
lado, la heterocromatina facultativa puede cambiar entre un estado de eucromatina y
heterocromatina, dependiendo de las necesidades celulares. Un ejemplo de
heterocromatina facultativa es el cromosoma X inactivo en las mujeres, que forma
una estructura conocida como corpúsculo de Barr.

La condensación de la heterocromatina se logra mediante la transcripción de

pequeños segmentos de ADN que generan ARN no codificante complementario,
formando ARN de doble cadena que luego se procesa para formar ARN de cadena
sencilla que interfiere con el ARN mensajero naciente. Este proceso lleva a la
metilación de la lisina 9 de la histona H3 y a la compactación de la cromatina. La
heterocromatina juega un papel importante en la regulación de la expresión génica y
en la organización estructural del genoma.

La cromatina se divide en dos tipos principales: eucromatina y heterocromatina. La

eucromatina está laxamente empaquetada y es transcripcionalmente activa,
mientras que la heterocromatina está altamente condensada y generalmente
inactiva. La heterocromatina puede ser constitutiva, presente durante toda la vida de
un organismo, o facultativa, capaz de cambiar su estado de actividad según las
condiciones celulares.

En humanos, un ejemplo de heterocromatina facultativa es la inactivación de uno de

los dos cromosomas X en las hembras, que compensa la dosis génica entre los
géneros. Durante la vida intrauterina, uno de los dos cromosomas X se inactiva al
azar en cada célula y esta inactivación es estable y heredable. Este proceso es
dirigido por el centro de inactivación del X (Xic), que contiene el gen XIST, activo en
el cromosoma X inactivo y viceversa. XIST produce un ARN que no codifica
proteínas pero juega un papel crucial en la inactivación del cromosoma X.

El proceso de inactivación implica varios pasos, incluida la iniciación, en la que se

determina qué cromosoma X se inactivará, la dispersión de la señal de inactivación
a lo largo del cromosoma X y el mantenimiento del estado inactivo a través de la
vida de la célula y sus descendientes. Se requieren varios factores, incluidas las
metilasas de ADN y el complejo polycomb, para mantener la inactivación del
cromosoma X.

Este mecanismo de inactivación del cromosoma X es crucial para la regulación de la

dosis génica en hembras y proporciona un ejemplo importante de cómo la estructura
de la cromatina puede influir en la expresión génica y en la variabilidad fenotípica
entre los géneros.

Los cromosomas humanos son estructuras altamente organizadas que se observan

durante la metafase de la división celular. Cada cromosoma consta de dos
cromátidas hermanas, unidas por un centrómero y con telómeros en sus extremos.
El centrómero es crucial para mantener unidas las cromátidas hermanas y para la
interacción con el huso mitótico durante la división celular.

En el centrómero se encuentran secuencias de ADN que se repiten muchas veces

para formar el ADN satélite, y estas secuencias se asocian con proteínas
específicas del centrómero llamadas CENP. Una proteína importante en el
centrómero es la CENP-A, una variante de la histona H3 exclusiva del centrómero.
El cinetocoro, parte del centrómero donde se unen los microtúbulos del huso, se
compone de proteínas constitutivas y facultativas que ayudan en la segregación
cromosómica precisa.

Durante la división celular, el complejo KMN, junto con otras proteínas como BUB1 y
CENP-E, regula la unión de los microtúbulos y la señalización del punto de chequeo
para la correcta alineación y segregación de los cromosomas. Otras proteínas,
como INCENP, survivina, borealina y Aurora cinasa, forman el complejo CPC, que
regula la alineación y segregación de los cromosomas en la metafase y anafase de
la división celular.

En resumen, la morfología y estructura de los cromosomas humanos son

fundamentales para la correcta segregación de los cromosomas durante la división
celular y para mantener la estabilidad genómica en las células.

Los telómeros son secuencias repetitivas de ADN que se encuentran en los

extremos de los cromosomas y tienen varias funciones importantes. Una de sus
funciones es proteger los extremos cromosómicos de la degradación y la fusión, ya
que sin telómeros los extremos cromosómicos podrían fusionarse entre sí, lo cual
sería perjudicial para la integridad del genoma. Además, los telómeros ayudan a
mantener la estabilidad de los cromosomas durante la replicación del ADN, ya que
la maquinaria de replicación no puede copiar completamente los extremos de las
moléculas de ADN.

Los telómeros están formados por secuencias repetidas de ADN, en humanos la

secuencia básica es TTAGGG que se repite miles de veces. Estas secuencias
forman una estructura especial en la que la hebra de ADN se pliega sobre sí misma
para formar una estructura en forma de bucle, conocida como una estructura de
triple hélice o en algunos casos una hélice cuádruple. Esta estructura protege el
extremo cromosómico y evita que las enzimas nucleasas degraden el ADN.

Un problema asociado con los telómeros es su acortamiento gradual con cada ciclo
de replicación celular. La telomerasa es una enzima especializada que puede
agregar secuencias de telómero a los extremos de los cromosomas, contrarrestando
así el acortamiento telomérico. Sin embargo, la telomerasa no está activa en todas
las células del cuerpo humano, lo que lleva a un acortamiento progresivo de los
telómeros con la edad. Se ha propuesto que la inestabilidad telomérica contribuye al
proceso de envejecimiento y está asociada con enfermedades relacionadas con la
edad y el cáncer.
Las alteraciones cromosómicas numéricas pueden tener importantes repercusiones
clínicas y pueden ser una causa significativa de problemas durante el desarrollo y
en el nacimiento. Una de las alteraciones numéricas más comunes es la poliploidía,
que se refiere a tener un número anormal de juegos completos de cromosomas. Por
ejemplo, la triploidía es cuando una célula tiene tres juegos completos de
cromosomas en lugar de los dos habituales. Estas alteraciones suelen ser letales
para el feto y se asocian con abortos espontáneos, pero en casos raros, los fetos
pueden llegar a término, aunque con serias complicaciones.

La triploidía puede ocurrir debido a la fertilización de un óvulo por dos

espermatozoides (diandria) o por la fertilización de un óvulo con doble contribución
genética por un espermatozoide (diginia). En ambos casos, el resultado es un
embrión con tres juegos completos de cromosomas en lugar de dos. Estas
situaciones pueden tener consecuencias graves, incluido un retraso en el
crecimiento intrauterino, anomalías en la placenta y oligohidramnios. La mayoría de
los fetos triploides no sobreviven hasta el tercer trimestre de gestación, y aquellos
que lo hacen a menudo son mosaicos celulares con una línea diploide normal.

En resumen, las poliploidías, especialmente la triploidía, son alteraciones

cromosómicas numéricas graves que pueden tener consecuencias devastadoras
para el desarrollo del feto y la salud de la madre.

Los productos con una línea celular diploide (mosaicismo 3n/2n) tienen mayor
supervivencia pero presentan fenotipo anormal, incluyendo sindactilia parcial en
manos y pies, pie equino varo, asimetría corporal, alteraciones pigmentarias en piel
y retraso psicomotor. Individuos 69,XXY/46,XX pueden presentar ambigüedad
genital. La tretraploidía (4n) es aún más rara y se origina por endorreduplicación.
Las aneuploidías, que consisten en la ganancia o pérdida de cromosomas, son más
frecuentes y con mayor significado clínico. La no disyunción meiótica es una causa
común de aneuploidías, siendo la no disyunción materna en meiosis I el origen más
común, relacionándose el riesgo con la edad materna.

Durante la meiosis I masculina, la no disyunción puede resultar en dos gametos

nulisómicos y dos gametos disómicos para un cromosoma determinado. En la
meiosis II masculina, la no disyunción puede llevar a dos gametos normales, uno
nulisómico y uno disómico. La trisomía 21, asociada con el síndrome de Down, se
debe en un 95% a la no disyunción materna, siendo el 80% de estos casos durante
la meiosis I. La relación entre la edad materna avanzada y el riesgo de síndrome de
Down está bien establecida. La no disyunción también puede ocurrir durante las
primeras divisiones mitóticas del cigoto, dando lugar a mosaicos celulares con
líneas monosómicas, trisómicas y la línea original disómica. La condición
monosómica por lo general es incompatible con la supervivencia celular normal.

El rezago anafásico es otro error caracterizado en las primeras divisiones mitóticas,

donde uno de los cromosomas se pierde, resultando en una célula hija con
monosomía y otra con un complemento cromosómico normal. Este error también
puede "rescatar" un cigoto trisómico, cuando una de las células hijas recupera el
complemento normal, lo que puede dar lugar a mosaicismo. Algunas aneuploidías
autosómicas, como la trisomía 8 y la trisomía 9 en mosaico, son compatibles con la
vida postnatal. Las aneuploidías originadas por no disyunción o rezago anafásico en
etapas tempranas se consideran constitucionales, ya que forman parte del material
genético del individuo, pero también pueden adquirirse a lo largo de la vida en
tejidos con alta tasa de recambio celular, y son observadas en muchos tipos de
cáncer debido a la inestabilidad genómica de las células con esta condición.

Las aberraciones cromosómicas estructurales incluyen deleciones, duplicaciones,

anillos cromosómicos, cromosomas marcadores, isocromosomas, inserciones e
inversiones. Las deleciones implican la pérdida de material cromosómico, pudiendo
ser terminales o intersticiales. Las duplicaciones son la ganancia de material
cromosómico, pudiendo ser en tandem directo o inverso. Los anillos cromosómicos
son cromosomas circulares que se forman por la pérdida de los extremos terminales
de ambos brazos y la reunión de los segmentos rotos. Los cromosomas marcadores
son cromosomas pequeños con identificación complicada, a menudo
supernumerarios. Los isocromosomas muestran una imagen en espejo de dos
brazos cromosómicos iguales a ambos lados del centrómero. Las inserciones
ocurren cuando un fragmento de un cromosoma se integra en otro. Las inversiones
son rearreglos estructurales intracromosómicos donde un segmento gira 180°. Estos
cambios pueden generar desbalances genómicos y tener implicaciones clínicas,
especialmente en la meiosis donde pueden producir gametos desbalanceados. Las
inversiones en los cromosomas sexuales pueden tener efectos variados en los
portadores.
Las translocaciones implican el intercambio de segmentos cromosómicos entre
cromosomas. Las translocaciones recíprocas se generan por roturas en dos
cromosomas seguidas por un intercambio de material entre ellos. Los cromosomas
derivativos resultantes se identifican según el centrómero que poseen. Cuando
estas alteraciones balanceadas se asocian con un fenotipo anormal, puede deberse
a que los puntos de rotura se localizan dentro de un gen, formación de genes
quiméricos, modificación en la expresión del gen por efecto de posición, o
dependencia de otros promotores o factores reguladores. Los portadores de
anomalías cromosómicas balanceadas suelen detectarse en etapa reproductiva
debido a abortos recurrentes, infertilidad o presencia de producto malformado.

En meiosis, los pares cromosómicos normales y derivativos se aparean formando

una cruz en paquiteno (cuadrivalente). La distribución de los cromosomas
homólogos determina tres tipos de segregaciones: 2:2 (se distribuyen dos
cromosomas a cada célula hija), 3:1 (tres cromosomas a una célula y uno a la otra),
y 4:0 (los cuatro cromosomas involucrados en la translocación a una célula y
ninguno a la otra). Los gametos producidos por portadores de una translocación
tienen diferentes desbalances, trisomías y monosomías parciales.

Las translocaciones robertsonianas se forman por la rotura y fusión de brazos largos

de dos cromosomas acrocéntricos, originando un cromosoma metacéntrico o
submetacéntrico. Los portadores balanceados tienen un cariotipo con 45
cromosomas. La mayoría de las translocaciones robertsonianas son dicéntricas,
pero solo uno de los centrómeros será activo. En meiosis, forman un trivalente y la
segregación puede ser de tipo 2:1 con diferentes tipos de gametos. Los portadores
tienen riesgo de abortos y descendencia con retraso mental debido a la
subsecuente aneuploidía.

Los Rearreglos Cromosómicos Complejos (RCC) son rearreglos que involucran a

dos o más cromosomas con al menos tres puntos de rotura. Debido al alto número
de roturas, hay una alta probabilidad de disrupción génica o desbalance
cromosómico. Aunque son más comunes como alteraciones de novo, también se
pueden observar de manera constitutiva. En casos familiares, existe un mayor
riesgo de tener descendencia con desbalances cromosómicos.

Las Translocaciones "Saltarinas" (Jumping Translocations) son translocaciones

dinámicas, raramente observadas de manera constitutiva, en las que un segmento
de un cromosoma es translocado en dos o más sitios receptores debido a diversas
divisiones mitóticas. Se han reportado casos familiares. Los puntos de rotura
involucrados se han determinado como secuencias repetitivas como telómeros,
organizadores nucleolares o centrómeros, lo que sugiere que la homología de estas
regiones favorece la recombinación de este tipo de rearreglos. Sin embargo, el
mecanismo exacto de formación aún se desconoce.

Anexo 1
La citogenética convencional es una rama de la genética que se enfoca en estudiar
los aspectos celulares y cromosómicos de la herencia. En el ámbito clínico, se utiliza
para identificar alteraciones cromosómicas que causan enfermedades, siendo
fundamental en el estudio pre y posnatal de pacientes con dismorfias y en el análisis
de cambios en el genoma de células cancerosas.

Los cromosomas metafásicos son estructuras compuestas por 46 moléculas de

ADN, cada una formada por dos cromátidas unidas por un centrómero. Estas
moléculas se compactan para formar los cromosomas mitóticos o meióticos, que
desempeñan funciones clave como el empaquetado del material genético, la
separación de las cromátidas hermanas, la unión con el huso mitótico para la
segregación adecuada durante la división celular y como punto de reconocimiento
para la reformación de la envoltura nuclear en las células hijas.

La citogenética convencional permite observar el número exacto de cromosomas en

células humanas, identificando que el ser humano tiene 46 cromosomas. A partir de
la década de 1950, se clasificaron los cromosomas en grupos (A a G y el par sexual
X-Y) basándose en su tamaño y morfología.

En los años siguientes, se desarrollaron técnicas de bandeo cromosómico que

permitieron identificar cromosomas individualmente y por regiones, lo que llevó a
asociar diversas alteraciones cromosómicas con síndromes clínicos. Por ejemplo, la
trisomía 21 fue identificada como la causa del síndrome de Down, mientras que la
monosomía X se asoció con el síndrome de Turner.

Actualmente, la citogenética convencional sigue siendo ampliamente utilizada en

combinación con técnicas moleculares como el FISH (hibridación in situ por
fluorescencia) y los microarreglos genómicos (aCGH y SNP) para llegar a un
diagnóstico preciso de alteraciones cromosómicas, tanto constitutivas como
adquiridas, en beneficio de los pacientes.

La citogenética convencional es una técnica fundamental en el estudio de la

estructura y función de los cromosomas. Aquí tienes un resumen de las técnicas de
bandeo más comunes:

Bandas GTG (tripsina-Giemsa):

- Tratamiento con tripsina y posterior tinción con Giemsa.
- Se utiliza para diagnosticar alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales.

Bandas CBG (con hidróxido de bario contrateñidas con Giemsa):

- Se basa en la desnaturalización y renaturalización del ADN cromosómico.
- Útil para investigar rearreglos cromosómicos cercanos a las regiones
pericentroméricas.

Intercambio de cromátidas hermanas (ICH):

- Permite observar la frecuencia de intercambio entre cromosomas homólogos en
células somáticas.
- Útil para detectar daños en el ADN.

Bandas NOR (regiones organizadoras nucleolares):

- Permite teñir selectivamente las regiones NOR, donde se encuentran los genes
para el RNA ribosomal.
- Útil para estudiar polimorfismos parentales y cromosomas marcadores.

Bandas Q (quinacrina):
- Se basa en la unión de la quinacrina al ADN y produce un patrón distintivo de
fluorescencia.
- Útil para estudiar variantes polimórficas de regiones cromosómicas.

Replicación tardía "X" y Bandas R:

- Produce un patrón de bandeo opuesto al bandeo "G" o "Q".
- Útil para investigar rearreglos que involucren los telómeros y la replicación tardía
del segundo cromosoma "X".

Estas técnicas son fundamentales en la investigación y diagnóstico de

enfermedades genéticas y trastornos cromosómicos.

Anexo 2
La citogenética molecular ha supuesto un avance significativo en el estudio de los
cromosomas humanos, superando algunas de las limitaciones de la citogenética
convencional. Esta disciplina combina técnicas de biología molecular con la
citogenética clásica, permitiendo un análisis más detallado de las alteraciones
cromosómicas.

Una de las técnicas más importantes en citogenética molecular es la hibridación in

situ con fluorescencia (FISH). Esta técnica utiliza sondas de ADN marcadas con
fluorocromos para detectar secuencias específicas en los cromosomas. El FISH ha
sido fundamental en la identificación de rearranglos cromosómicos, como
translocaciones, deleciones y duplicaciones, así como en la detección de
aneuploidías y cromosomas marcadores.

Las sondas utilizadas en el FISH pueden ser de varios tipos, incluyendo sondas
centroméricas, que identifican el centrómero de los cromosomas, y sondas de
secuencia única, que permiten detectar deleciones o duplicaciones pequeñas.
También existen sondas teloméricas, que identifican regiones repetitivas en los
extremos de los cromosomas, y sondas subteloméricas, que se utilizan para
estudiar rearranglos crípticos en estas regiones.
El FISH se puede realizar en células en metafase, que están en división celular, o en
células en interfase, que no están en división. El FISH en interfase ha sido
especialmente útil en el estudio de muestras de tejidos sólidos, donde es difícil
obtener células en metafase. Esta técnica ha sido crucial en el diagnóstico y
seguimiento de diversas enfermedades genéticas y cánceres, proporcionando
información detallada sobre la estructura y función de los cromosomas.

En resumen, la citogenética molecular, y en particular el FISH, ha revolucionado el

campo de la genética al permitir un análisis más preciso de los cromosomas y sus
alteraciones. Esta técnica ha sido fundamental en el diagnóstico de enfermedades
genéticas y cánceres, y sigue siendo una herramienta indispensable en la
investigación científica.