Paper Gen SETBP1

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La variación común dentro del gen SETBP1 se asocia con habilidades relacionadas
con la lectura y patrones de activación neuronal funcional Meaghan
V. Perduea,b,1 , Sara Mascherettic,1 Sergey
, A. Kornilovd,e , Kaja K. Jasińskab,f ,
Kayleigh W. Einar Menclb , , L. Grigorenkob,d,e,g ,
Stephen J. Frostb Elena
Nicole Landia,b,
Ryherda,b , Kenneth R. Pugha,b ,
aDepartamento de Ciencias Psicológicas, Universidad de Connecticut, Storrs, CT, EE.UU.
b
Haskins Laboratories, New Haven, CT, EE. UU. Unidad de Psicopatología Infantil,
do
Instituto Científico, IRCCS E. Medea, Bosisio Parini, LC, Italia d
Instituto de Medición, Evaluación y Estadística de Texas, Universidad de Houston, Houston, TX, EE. UU.
eDepartamento de Genética Molecular y Humana, Baylor College of Medicine, Houston, TX, EE. UU. f
Departamento de Lingüística y Ciencias Cognitivas, Universidad de Delaware, Newark, DE, EE.UU. g

Universidad Estatal de San Petersburgo, Rusia
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO
Palabras clave: Los estudios epidemiológicos de población destacan la presencia de una variabilidad individual sustancial en la habilidad de lectura, con
Asociación dirigida aproximadamente un 5 a un 10% de las personas caracterizadas por tener una discapacidad específica de lectura (DRS). A pesar de que se ha
SETBP1
informado de una heredabilidad sustancial, típica de un rasgo complejo, no se comprenden los detalles de las conexiones entre la lectura y el
Variantes genéticas comunes
genoma. Recientemente, el gen SETBP1 se ha implicado en varios síndromes y trastornos complejos del desarrollo neurológico que afectan el
memoria de trabajo
lenguaje. Aquí, examinamos la relación entre los polimorfismos comunes en este gen, la lectura y los comportamientos asociados a la lectura
IMF
utilizando datos de un proyecto en curso sobre la base genética de SRD (n = 135). Además, se realizó un análisis exploratorio para examinar la
Población general
relación entre SETBP1 y la activación cerebral mediante imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI; n = 73).
Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
Los análisis basados en genes revelaron una asociación significativa entre SETBP1 y la memoria de trabajo fonológica, con rs7230525 como el
polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) asociado más fuerte. El análisis de resonancia magnética funcional reveló que el alelo rs7230525T está
asociado con la activación neuronal funcional durante la lectura y escucha de palabras y pseudopalabras en el lóbulo parietal inferior derecho
(IPL). Estos hallazgos sugieren que la variación genética común dentro de SETBP1 está asociada con el comportamiento de lectura y los patrones
de activación cerebral relacionados con la lectura en la población general.
1. Introducción Lobo, 2012). Siguiendo un modelo etiológico probabilístico y multifactorial de la adquisición

de la lectura, sugerimos que la aparición de una discapacidad específica en lectura (DRS,
Aprender a leer con soltura es un hito importante en la niñez. La lectura es una también conocida como dislexia del desarrollo) puede reflejar una falla global de los
habilidad compleja que se aprende lentamente y que resulta de la maduración y mecanismos de interacción arraigados en múltiples niveles, cada uno con grados de
organización del cerebro guiadas biológica y experiencialmente, y que requiere la deterioro que varían según el país. niños (Carroll et al., 2016; Gabrieli, 2009; Menghini et
integración de múltiples representaciones y procesos cognitivos y sensoriales (Norton et al., 2010; Pennington, 2006; Peterson y Pennington, 2015; Tamboer et al., 2014).
al., 2015). Para ser un lector exitoso, uno debe involucrarse rápida y eficientemente en
un amplio circuito de regiones cerebrales interconectadas. Este “circuito de lectura” está La evidencia de estudios epidemiológicos de población apoya la hipótesis de que la
formado por sistemas neuronales que respaldan el lenguaje, así como los procesos sintomatología de ESR refleja una variación normalmente distribuida en el
visuales y ortográficos, la memoria de trabajo, la atención, los movimientos motores y la comportamiento, consistente con la noción de diversos grados de deterioro (Jorm et al.,
comprensión y cognición de nivel superior (Norton et al., 2015; Norton y 1986; Shaywitz et al., 1992; Stevenson , 1988), y por lo tanto podría verse con mayor
precisión como una dimensión, en lugar de
Autor correspondiente en: Haskins Laboratories, New Haven, CT, EE. UU.
Dirección de correo electrónico: Nicole.landi@uconn.edu (N. Landi).
1
Estos autores contribuyen igualmente al trabajo.
https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2018.07.015 Recibido
el 1 de diciembre de 2017; Recibido en forma revisada el 9 de mayo de 2018; Aceptado el 12 de julio
de 2018 00283932/ © 2018 Publicado por Elsevier Ltd.
Cite este artículo como: Perdue, M., Neuropsychologia (2018), https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2018.07.015

MV Perdue et al. Neuropsicología xxx (xxxx) xxx–xxx
un trastorno discreto del desarrollo (Fletcher, 2009). Esta evidencia motiva el estudio de los indican que el dominio del lenguaje oral de los niños está asociado con
correlatos genéticos de la habilidad de lectura en un amplio espectro. variabilidad en la habilidad de lectura (Bishop y Adams, 1990; Lyytinen et al.,
espectro de niveles en lugar de limitar nuestro enfoque al extremo bajo 2001, 2005; Nathan y otros, 2004; Nación y Snowling, 2004; rescorla,
variación en la habilidad lectora. 2005; Snowling y otros, 2000; Stothard et al., 1998). Además, los análisis genéticos multivariados
Una cuestión crucial para comprender las dificultades de aprendizaje es el grado en que encontraron fuertes correlaciones genéticas entre
que los genes que afectan las dificultades de aprendizaje también afectan la normalidad rasgos de lenguaje y lectura en ambos no seleccionados (Hohnen y Stevenson,
variación en las habilidades de aprendizaje (Plomin y Kovas, 2005). Los análisis genéticos 1999; Thompson et al., 1991) y gemelos extremos seleccionados (Bishop, 2001)
conductuales indican influencias genéticas superpuestas entre las capacidades cognitivas y muestras. Sin embargo, se desconocen los elementos precisos de estas influencias
sugieren además que las discapacidades del aprendizaje son simplemente genéticas compartidas.
el extremo cuantitativo de las mismas influencias genéticas que contribuyen Dados los estrechos vínculos entre el lenguaje y la lectura, planteamos la hipótesis
al rango normal de variación en las habilidades de aprendizaje (Plomin y Kovas, que las variantes en el gen SETBP1 pueden contribuir a diferencias individuales en las
2005). Estos datos genéticos conductuales tienen a su vez una clara implicación habilidades relacionadas con la lectura. Por lo tanto, el presente estudio examinó
para la investigación genética molecular. Por ejemplo, según el generalista la relación entre variantes comunes en el gen SETBP1, el rendimiento en evaluaciones de
hipótesis de los genes, cuando se descubre que un gen se asocia con una discapacidad lectura y lenguaje y la activación cerebral en
particular, se espera que el mismo gen se asocie con una variación en la una muestra de niños pequeños. Nuestra batería de comportamiento evaluó el comportamiento de los niños.
rango normal de la capacidad (Plomin y Kovas, 2005). habilidades en lectura múltiple (lectura de palabras, lectura de pseudopalabras,
Siguiendo descripciones anteriores de alta agregación familiar de SRD comprensión de pasajes) y tareas lingüísticas (conciencia fonológica,
(Hallgren, 1950), se demostró una heredabilidad sustancial típica de un rasgo complejo. ortografía y habilidades del lenguaje oral). Además, utilizamos funciones
reportado (Fisher y DeFries, 2002), con estimaciones que van desde 0,18 imágenes por resonancia magnética (fMRI) para examinar si la variabilidad en
a 0,72 (Plomin y Kovas, 2005). Como se esperaba de una enfermedad hereditaria compleja. este gen está asociado con patrones de activación neuronal en la niñez
trastorno con patrones heterogéneos de asociación genotipofenotipo, leer o escuchar palabras y pseudopalabras. Esta tarea ha sido previamente
Se han identificado varios genes candidatos de riesgo de ESR (Bishop, 2015; Se ha demostrado que recluta circuitos de lenguaje y lectura y que discrimina a los lectores
Keré, 2014; Mascheretti et al., 2017; Peterson y Pennington, 2015; buenos de los malos (Frost et al., 2009; Jasińska et al.,
Scerri y SchulteKörne, 2010). Desde principios de los años 1980, al menos nueve riesgos 2016, 2017; Landi et al., 2013; Preston et al., 2010, 2012, 2016; Pugh
se han identificado loci, denominados DYX1DYX9, en ocho cromosomas diferentes. et al., 2014). Presentamos tanto palabras como pseudopalabras como estos estímulos.
mapeados y nueve genes candidatos a SRD se han replicado en al menos Se ha demostrado que activan de manera similar los circuitos neuronales para la lectura, pero
una muestra independiente, es decir, DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, C2ORF3, difieren en términos de las demandas que imponen a los sistemas semáticos y de memoria.
MRPL19, ROBO1, GRIN2B, FOXP2 y CNTNAP2 (Mascheretti et al., (Jobard et al., 2003; Taylor et al., 2013). También examinamos la activación.
2017). Entre los hallazgos recientes dignos de mención se encuentra la documentación de un patrones tanto para leer como para escuchar, ya que ambas regiones del cerebro que tienen
señal de asociación significativa en todo el genoma entre SETBP1, un gen en vinculado principalmente a la lectura (p. ej., el “área de formación de palabras visuales”) y
cromosoma 18q12.3, y un trastorno del desarrollo del lenguaje multivariado y multimodal en regiones más ampliamente implicadas en el procesamiento del lenguaje (p. ej., inferior
una población de habla rusa única y geográficamente aislada. Específicamente, Kornilov y circunvolución frontal, corteza parietal inferior, regiones perisilvianas, ínsula y
colegas (2016) establecieron una asociación en todo el genoma entre el gen SETBP1 y cerebelo) están implicados en la ESR (Frost et al., 2009; Landi et al., 2010;
Preston et al., 2016). Además, los trabajos existentes sugieren que el grado de
Complejidad sintáctica (estructuras complejas y duración media del enunciado). qué individuos coactivan regiones neuronales para el procesamiento de impresos
en palabras) en 359 individuos pertenecientes a un grupo relativamente y las palabras habladas están relacionadas con la competencia lectora (Frost et al., 2009;
muestra aislada con una prevalencia elevada de trastorno del desarrollo del lenguaje (TDL). Preston et al., 2016).
Esta asociación se replicó con éxito en un Dado que el gen SETBP1 se ha asociado con la expresión
cohorte independiente de niños en riesgo de DLD utilizando calificaciones de maestros de habilidades lingüísticas (Filges et al., 2011; Marseglia et al., 2012) y complejidad sintáctica
habilidades lingüísticas y lectoras de los niños (n = 372) (Kornilov et al., 2016). (Kornilov et al., 2016), planteamos la hipótesis de que las variantes
El gen SETBP1 codifica la proteína 1 de unión a SET que ha sido en este gen también puede estar asociado con patrones de lectura relacionados con
propuesto para desempeñar un papel clave en el mecanismo de leucemogénesis y activación neuronal. Tal hallazgo contribuiría a construir una relación causal.
tumorigénesis relacionada con SET mediante la función reguladora en el núcleo, y modelo de los mecanismos por los cuales SETBP1 impacta el lenguaje y/o
se une a otra proteína llamada SET que participa en la replicación del ADN, la apoptosis, la habilidades de lectura. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha realizado aún asociaciones
transcripción y el ensamblaje de nucleosomas (Coccaro et al., basadas en genes para examinar si las variantes en SETBP1
2017). Aunque se sabe poco sobre su función, las alteraciones estructurales tienen un impacto en las diferencias individuales en las habilidades relacionadas con la lectura y
en el gen SETBP1 se han implicado en varias condiciones del desarrollo neurológico. Las sobre los patrones de activación cerebral necesarios para la lectura. esto combinado
mutaciones en el gen SETBP1 han sido anteriormente El enfoque “gencerebrocomportamiento” puede proporcionar nuevos conocimientos sobre el
Se ha demostrado que causa el síndrome de SchinzelGiedion (SGS, MIM#269150) fundamentos biológicos de un fenotipo neurocognitivo complejo, como
(Hoischen et al., 2010), que es un síndrome congénito poco común caracterizado por rasgos como la capacidad de lectura y sus habilidades cognitivas componentes subyacentes.
faciales distintivos, retraso mental severo, epilepsia, múltiples malformaciones congénitas y
una prevalencia de tumores neuroepiteliales superior a la normal (Schinzel y Giedion , 1978). A 2. Materiales y métodos
Hasta la fecha, se han informado ocho mutaciones diferentes en SETBP1 en 19 2.1. Participantes
pacientes con SGS (Carvalho et al., 2015; Herenger et al., 2015;
Hoischen et al., 2010; Ko et al., 2013; LópezGonzález et al., 2015; Ciento treinta y cinco niños de 5 a 12 años (79 varones, 56 mujeres, edad media = 8,16 ±
Suphapeetiporn et al., 2011; Takeuchi et al., 2015). Deleciones intersticiales proximales de 18q 1,27 años, 116 diestros, 15 zurdos, 4 datos faltantes sobre la lateralidad) que representan una
que varían en tamaño y abarcan el gen SETBP1 amplia gama de
se han descrito entre pacientes con discapacidad intelectual de moderada a grave (Coe et al., habilidades de lectura y lenguaje participaron en un estudio a gran escala sobre la
2014; Hamdan et al., 2014; Marseglia Relaciones entre la función cerebral y la habilidad lectora. Criterios de inclusión para
et al., 2012). Fundamentalmente, la haploinsuficiencia SETBP1 se ha asociado consistentemente este estudio requirió idioma nativo inglés, desempeño estandarizado
con dificultades en el lenguaje expresivo (Filges et al., Coeficiente intelectual mayor o igual a 80, sin antecedentes de problemas graves de desarrollo o
2011; Marseglia et al., 2012). Trastornos neuropsicológicos, visión normal o corregida a normal.
En general, estos hallazgos sugieren que SETBP1 está involucrado en varios y audición normal. Con respecto a la raza y el origen étnico, la gran mayoría de los participantes
síndromes y trastornos complejos del neurodesarrollo que afectan (n = 116) eran caucásicos; de los 19 restantes
idioma. Evidencia convergente de estudios longitudinales y de alto riesgo participantes, dos participantes eran de etnia afroamericana, tres
2
Los participantes eran de etnia hispana, cuatro participantes eran de etnia asiática. Los datos de 32 SNP dentro de SETBP1 se analizaron por separado para
etnia, ocho participantes eran de etnia mixta y hubo cada fenotipo, utilizando la Asociación eficiente de modelos mixtos acelerada
dos participantes para los cuales no había información disponible. Todos los 135 algoritmo, método EMMAX (Kang et al., 2010) , tal como se implementa en el
los niños fueron incluidos en el gen – asociación dirigida al comportamiento Software GoldenHelix SNP & Variation Suite para Linux bajo el anuncio
análisis. modelo ditivo. Brevemente, el modelado lineal mixto aplicado a la asociación genética implica
Un subconjunto de 73 participantes (29 hombres, 44 mujeres, edad media = 1) estimar una matriz de relaciones genéticas que
8,82 ± 1,27 años, 61 diestros, 9 zurdos, 3 faltantes datos de destreza) con datos completos de modela la estructura de todo el genoma de la muestra (es decir, evalúa empíricamente hasta
comportamiento, genéticos y de imágenes. qué punto cada par de individuos es genéticamente similar),
disponible para análisis de asociación dirigidos gencerebro. Como en el completo 2) evaluar la contribución de esta estructura a la varianza fenotípica
muestra, la mayoría de los participantes de fMRI eran caucásicos (n = 64); en su parte de efectos aleatorios, y 3) pruebas de asociación entre marcadores individuales y
de los participantes restantes, 2 eran de etnia afroamericana, 1 fenotipos en su parte de efectos fijos (con efecto
era de etnia hispana, 2 eran de etnia asiática y 4 eran de etnia tamaños interpretados de manera idéntica a los coeficientes de regresión no estandarizados
etnia mixta. (B) en un marco de regresión lineal, es decir, B corresponde al cambio
Este estudio fue aprobado por la Revisión Institucional de la Universidad de Yale. en el fenotipo para cada copia del alelo menor, mientras se controla por
Junta. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito y el asentimiento verbal de relación). Estudios recientes muestran que las técnicas de modelado lineal mixto proporcionan
padres y sus hijos participantes, respectivamente. la mejor corrección para la estratificación de la población y
relación críptica de todos los métodos actualmente disponibles (Kang
2.2. Medidas de comportamiento et al., 2010; Zhou y Stephens, 2012). Los valores p de asociación empírica basada en genes
se estimaron con la Versatile Genebased Association
La batería conductual administrada a los participantes incluyó Plataforma web Study2 Versión 2 (VEGAS2v02), https://vegas2.
evaluaciones de habilidades cognitivas, lingüísticas y de lectura, y evaluaciones qimrberghofer.edu.au/ (Mishra y Macgregor, 2015), considerando
de historia educativa y neuropsicológica. Evaluaciones incluidas los SNP 100% más significativos del gen. Basado en los valores p de asociación de SNP, el
subpruebas de las pruebas de rendimiento Woodcock Johnson III software calcula valores p empíricos basados en genes.
(Woodcock et al., 2001) centrados en la lectura y la ortografía, el conocimiento léxico, el mediante un procedimiento de simulación. Según la composición étnica de nuestra
desarrollo del lenguaje y el conocimiento de la comprensión; el muestra (cf. párrafo 'Participantes'), estimación del vínculo entre marcadores
Prueba Integral de Procesamiento Fonológico (CTOPP) (Wagner El desequilibrio se basó en los residentes de Utah con el norte y
et al., 1999) centrados en las habilidades de procesamiento fonológico relacionadas con la lectura; Subpoblación de ascendencia de Europa occidental (CEU) de la fase III del Proyecto 1000
Prueba de eficiencia en la lectura de palabras (Rashotte et al., 1999) que proporciona Genomes. Los límites del gen se establecieron en ± 0 kb del gen.
una medida de la capacidad de un individuo para pronunciar palabras impresas y
pseudopalabras fonémicamente regulares con precisión y fluidez; peabody 2.5. paradigma de resonancia magnética funcional
Picture Vocabulary Test (Dunn, 1997) dirigido al vocabulario receptivo;

Prueba de lectura oral de Gray (Wiederholt, 2001) dirigida a la fluidez y comprensión de la La tarea de resonancia magnética funcional utilizada en este estudio fue una tarea de identidad de señalobjetivo con
lectura oral; y la Escala abreviada de inteligencia de Wechsler (Wechsler, 1999) dirigida al un protocolo relacionado con el evento. La exhibición presentada a los participantes incluía
funcionamiento cognitivo general. una imagen de un animal u objeto común que estaba emparejado con un
estímulo lingüístico visual o auditivo. La imagen se presentó inicialmente con un cuadro vacío
2.3. Recolección de ADN, genotipado y control de calidad. debajo y permaneció en la pantalla durante
presentación de una serie de ensayos que contienen una palabra (por ejemplo, VESTIDO),
Se utilizaron kits de recolección de saliva Oragene™ (DNA Genotek, Inc.) para pseudopalabra (por ejemplo, DREAK) o cadena de consonantes (por ejemplo, DRLST); en la lectura
obtener muestras de saliva durante las sesiones de pruebas de comportamiento y se analizó el ADN. ensayos, el estímulo impreso apareció en el cuadro debajo de la imagen para
extraído de las muestras según el protocolo del fabricante. 2000 ms, y en las pruebas de escucha el estímulo auditivo se presentó a través de
Se prepararon bibliotecas de ADN para el genotipo de microarrays en Auriculares compatibles con MR. Todas las palabras reales eran de alta frecuencia y todas
Panel HumanCoreExome v1 de Illumina según las recomendaciones del fabricante las pseudopalabras eran pronunciables en inglés; todos eran monosilábicos
protocolo. El genotipado de microarrays fue realizado por Illumina, Inc. (San y de 4 a 5 letras de largo. La imagen permaneció constante durante aproximadamente un
Diego, CA, EE. UU.) utilizando el servicio FastTrack de la empresa. Llamada alélica cuarto de la carrera antes de cambiar a una imagen diferente y
se realizó utilizando el software GenomeStudio para Windows de Illumina, conjunto de ensayos. Se pidió a los participantes que respondieran a cada ensayo con una
y los parámetros de agrupamiento se revisaron y ajustaron manualmente cuando Juicio de coincidencia/no coincidencia presionando un botón, con un botón para indicar que la
necesario mejorar la llamada al genotipo. imagen y la palabra coinciden (condición de coincidencia) y otro botón para indicar que la
Siguiendo los procedimientos convencionales de garantía de calidad, muestras y imagen y la palabra no coinciden.
Los marcadores fueron evaluados por sus tasas de llamadas. Todas las muestras tenían una tasa de llamadas. (condición de discrepancia). Durante los periodos de descanso se exhibía una cruz de
por encima del 95%. Los marcadores SNP con una tasa de llamada inferior al 95% fueron excluidos de fijación. La tarea incluyó 32 ensayos para cada condición y cada condición.
el conjunto de datos y los genotipos respectivos se establecieron como faltantes. ocurrió en todas las ejecuciones. (Para obtener detalles adicionales de esta tarea, consulte Frost et al.,
2009; Pugh y otros, 2013; Jasińska et al., 2016).
2.4. Análisis de asociación dirigidos al comportamiento genético.
2.6. Adquisición de resonancia magnética funcional
Como se mencionó anteriormente, el documento actual informa sobre los resultados de

análisis que se dirigieron a un nuevo gen candidato SETBP1. La adquisición de imágenes cerebrales se realizó utilizando un Siemens Sonata.
En consecuencia, estos análisis se realizaron de forma asociativa. Sin embargo, para utilizar Escáner de resonancia magnética de 1,5 Tesla. Veinte imágenes anatómicas axialoblicuas (TE
la riqueza de los datos de todo el genoma 11 ms; TR 420 ms; campo de visión 20 × 20 cm; Grosor de corte de 6 mm, sin espacios;
disponible, nuestros análisis se basaron en una matriz de relaciones de identidad por estado 256 × 256 × 1 NEX) paralelas a la línea intercomisural se adquirieron antes de las imágenes
(IBS) por pares, estimada para nuestra muestra utilizando un conjunto más grande de 360.000 funcionales. Una secuencia de pulso ecoplanar de eco de gradiente de disparo único (FA 80°;
SNP, para controlar directamente la relación y la estratificación de la población como TE 50 ms; TR 2000 ms; FOV 20 × 20 cm;
un efecto aleatorio. Todos los análisis también controlaron la edad y el sexo de los niños. Grosor de corte de 6 mm, sin espacios; 64 × 64 × 1 NEX) se utilizó para la adquisición de
Treinta y cuatro SNP dentro de SETBP1 estaban disponibles para el análisis; sin embargo, imágenes de activación en las veinte ubicaciones de corte utilizadas para la
Se descubrió que rs617459, rs663651 y rs3085861 estaban fuertemente vinculados imágenes anatómicas. Intervalos entre estímulos fluctuantes de 4, 5, 6 y 7 s
2
desequilibrio (r valores > .90; ver Tabla complementaria 1), y fueron Se utilizaron duraciones para la presentación de los ensayos, con intervalos ocasionales más
eliminado de nuestros análisis para reducir la carga de pruebas múltiples. largos (es decir, ensayos nulos). Se obtuvieron imágenes anatómicas de alta resolución.
3
adquirido para el coregistro 3D (adquisición sagital MPRAGE, FA 8°; TE 3.2. Análisis de asociación gencerebro dirigidos
3,65 ms; TR 2000 ms; Campo de visión 256 × 256 mm; Grosor de corte de 1 mm, no
brecha; 256 × 256 × 1 NEX; 160 rebanadas en total). Un máximo de 10 imágenes. Para evaluar los patrones de activación cerebral asociados con rs7230525,
Se adquirieron carreras para cada participante. realizó análisis de todo el cerebro para probar los efectos del genotipo (ancestral
Homocigotos del alelo 'T' versus portadores del alelo 'C' derivados), modalidad (lectura
2.7. análisis de datos de resonancia magnética funcional

versus escuchar) y lexicalidad (palabra versus pseudopalabra) con edad, género,
y el coeficiente intelectual como covariables. Este análisis reveló un importante gen de 3 vías por
Se realizó el procesamiento y análisis estadístico de imágenes cerebrales. lexicalidad por interacción de modalidad (voxel pico: F = 20,546, p < ,001;
a través del paquete de software de Análisis de Neuroimágenes Funcionales, AFNI tamaño del grupo = 36, correspondiente al valor p corregido por la extensión del grupo < 0,05) en
(Cox, 1996). El proceso de preprocesamiento incluyó corrección para el segmento el lóbulo parietal inferior derecho (R. IPL; Fig. 1).
tiempo de adquisición (3dTshift), corrección de movimiento (3dvolreg) y afín Los análisis post hoc dentro de este grupo revelaron un genotipo significativo
transformación (3dWarp) a un espacio de referencia estandarizado definido por efecto para pseudopalabras en la modalidad de lectura únicamente, de modo que la activación
el Instituto Neurológico de Montreal (MNI) mediante el mapeo de la aumentó para los homocigotos ancestrales del alelo 'T' rs7230525 en relación con los portadores
exploración anatómica de alta resolución del cerebro 'Colin27' (Ashburner, del alelo 'C' derivado. También observamos una importante
2007; Holmes y otros, 1998). Luego se utilizó un filtro gaussiano FWHM de 6 mm. efecto de lexicalidad dentro de la condición de escucha para el alelo 'C' derivado
aplicado para suavizado espacial (3dmerge). portadores únicamente, de modo que la activación aumentó para las pseudopalabras en relación
Se realizó un análisis de regresión múltiple para estimar la respuesta hemodinámica a nivel con las palabras, y un efecto de lexicalidad durante la lectura para los ancestrales.
de un solo sujeto con seis movimientos. Alelo 'T' homocigotos con mayor activación para pseudopalabras relativas
parámetros tratados como regresores molestos. Mínimos cuadrados generalizados a las palabras. Finalmente, los efectos de modalidad estuvieron presentes en la palabra condición.
Las series de tiempo se ajustan a una estimación restringida de máxima verosimilitud de la solo para homocigotos del alelo 'T' ancestral, con mayor activación para
En la regresión se utilizó una estructura de autocorrelación temporal (3dREMLfit). palabras durante la escucha en relación con la lectura, y en la pseudopalabra
condición para los portadores del alelo 'C' derivado, con mayor activación para
Se realizó un análisis grupo por condición para probar los efectos del genotipo, la lexicalidad pseudopalabras durante la escucha en relación con la lectura. En la figura 2 se muestran gráficos
4
y la modalidad a través del proceso 3dMVM de AFNI (Chen et al., de barras que resumen estos efectos .
2014). Se compararon las respuestas dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD)
entre homocigotos del alelo 'T' ancestral y portadores del alelo 'C' derivados 4. Discusión
o cada condición de lexicalidad (palabras y pseudopalabras) dentro de cada
modalidad (auditiva y visual). La edad, el sexo y el coeficiente intelectual se incluyeron como Nuestro estudio investigó si las variantes genéticas en el gen SETBP1
covariables. Se empleó el programa 3dClustSim de AFNI para la extensión del clúster. están asociados con diferencias individuales en la lectura y habilidades relacionadas con la
corrección. La función de autocorrelación espacial empírica (ACF) fue lectura y patrones de activación neuronal de maneras que son relevantes
estimado a partir de los datos utilizando el programa 3dFWHMx de AFNI. para determinar para la capacidad de lectura de los niños en una muestra de lectores en desarrollo. A
el tamaño mínimo de grupo correspondiente a un umbral p corregido de Para abordar estas preguntas de investigación utilizamos un enfoque combinado de gencerebro
.05, 3dClustSim se ejecutó usando el ACF empírico con un conservador comportamiento con el objetivo de desentrañar nueva información sobre el
Umbral de formación de grupos de p < 0,001 y 10.000 iteraciones, lo que produce un fundamentos biológicos del desarrollo de la lectura y de las habilidades relacionadas con la
tamaño mínimo de grupo de 24,5 vóxeles. lectura. En general, encontramos que múltiples variantes que abarcan el
El gen SETBP1 está asociado con diferencias individuales en las habilidades relacionadas con la
3. Resultados lectura y patrones de activación relacionada con la lectura en un niño en desarrollo.
cerebro.
3.1. Análisis de asociación dirigidos al comportamiento genético. Los análisis de asociación dirigidos establecieron una asociación entre
rs7230525 y el desempeño de los niños en el trabajo fonológico.
Análisis EMMAX realizados por separado para cada uno de los comportamientos. memoria (pWM) para elementos no alfabéticos (CTOPPMD), de modo que los homocigotos del
los rasgos y los SNP interrogados revelaron ser nominalmente significativos (p < 0,05) alelo ancestral 'T' tenían peores habilidades de pWM en comparación con los
asociaciones de 14 SNP dentro de SETBP1 con comportamientos relacionados con la lectura portadores del alelo 'C' derivado. Estudios anteriores demostraron que los no alfabéticos
rasgos (Tabla complementaria 2). Después de implementar VEGAS2v02, el Las tareas predicen el rendimiento lector posterior (Lervag y Hulme, 2009;
La prueba general basada en genes para SETBP1 fue estadísticamente significativa (estadística Parrila et al., 2004) sin dejarse sesgar por la experiencia lectora
de prueba basada en genes = 121,708, valor p empírico basado en genes = 1,599–5 , (Rakhlin et al., 2013) o diferencias tempranas en la capacidad de lectura en cuanto a elementos
número de simulaciones = 1.000.000) y la asociación entre alfabéticos (Bowey y Muller, 2005). Los déficits en pWM han sido
La subprueba rs7230525 y memoria CTOPP para dígitos (CTOPPMD) generó la señal de documentado consistentemente en discapacidades de aprendizaje basadas en el lenguaje y
asociación más fuerte (β = 1,074, valor p del SNP superior = 0,007). Para este SNP, se asoció el suelen persistir durante toda la vida, lo que sugiere un modelo de déficit más que de retraso en
alelo ancestral 'T'2 el desarrollo (Perrachione et al., 2017; Swanson et al.,
con peor rendimiento en la subprueba de memoria de dígitos en relación con 2009). Se cree que la MT fonológica apoya una amplia gama de comportamientos lingüísticos,
el alelo 'C' derivado.3 incluido el aprendizaje de palabras novedosas y el desarrollo de vocabulario, el mantenimiento
de información durante la oración y el discurso.
2
Usaremos las etiquetas ancestrales/derivadas para referirnos a los respectivos alelos. En el
En el presente estudio, el alelo ancestral 'T' también fue el alelo mayor (con una frecuencia de (nota al pie continúa)
0,70), y el alelo 'C' derivado también fue el alelo menor (con una frecuencia complementaria de en la subprueba de memoria de dígitos en relación con el alelo 'C' derivado.
4
0,30). Para confirmar que nuestros resultados de resonancia magnética funcional siguen siendo consistentes al tener en cuenta
3
Para confirmar que los resultados de nuestra asociación dirigida entre genes y comportamiento permanecen Según el origen étnico de los participantes, realizamos dos análisis de resonancia magnética de
consistente al tener en cuenta el origen étnico de los participantes, realizamos un seguimiento seguimiento. En el primero, incluimos sólo participantes caucásicos (N = 64); Los resultados fueron
análisis que incluyeron sólo participantes caucásicos (n = 116). Los resultados fueron similares similares, destacando el importante gen de 3 vías por lexicalidad, por interacción de modalidad (pico
(Tabla complementaria 3); Después de implementar VEGAS2v02, el resultado general vóxel: F = 19,119, p < 0,001; tamaño del clúster = 11) en el R. IPL. En el segundo, nosotros
La prueba basada en genes para SETBP1 fue estadísticamente significativa (estadística de prueba utilizó los cinco componentes principales de PCA (estimados para la muestra utilizando el conjunto completo de
basada en genes = 113,297, valor p empírico basado en genes = 4,999–5 , número de simulaciones datos genéticos bajo el modelo aditivo después de la poda LD) como covariables en el
= 1.000.000) y la asociación entre rs7230525 y CTOPPMD Análisis de resonancia magnética funcional. Los resultados de este análisis fueron consistentes con nuestros resultados originales,
La subprueba generó la señal de asociación más fuerte (β = 1,245, valor p del SNP superior = mostrando la misma interacción de 3 vías (vóxel máximo: F=24,971, p < 0,001; grupo
0,006). El alelo ancestral 'T' se asoció con un peor rendimiento tamaño = 24) en el R. IPL.
4
Fig. 1. Mapa estadístico paramétrico que muestra la

grupo de vóxeles en R. IPL en el que se encontró un genotipo
significativo rs7230525 por lexicalidad por
Se identificó la interacción de modalidades. En cuanto a vóxeles
umbral p = 0,001, umbral corregido por grupos
= 24,5 vóxeles. Coordenadas de vóxeles pico
(Espacio de Talairach) 49,5, 52,5, 41,5, tamaño del grupo
= 36 vóxeles.
Respuesta BOLD media por genotipo, modalidad y lexicalidad

Auditivo Visual
0,06
0,03
Genotipo
Respuesta
Alelo ancestral 'T' homocigoto

media
BOLD
en
0.00 Portador del alelo 'C' derivado
0,03
Pseudopalabra Palabra Pseudopalabra Palabra

Condición
Fig. 2. Gráficos de barras que representan la respuesta dependiente del nivel medio de oxígeno en sangre (BOLD) en función del genotipo, la lexicalidad y la modalidad de rs7230525. Barras de error
representan ± 1 DE de la media. Los corchetes indican contrastes significativos.
procesamiento y adquisición de habilidades de lectura. A nivel cognitivo, Varios estudios han encontrado una mayor participación de las regiones temporoparietales
pWM está implicado en el almacenamiento transitorio de todas las representaciones relevantes, derechas en lectores disléxicos en comparación con los de desarrollo típico.
permitiendo así la conversión de grafema a fonema y la conversión de fonemas. lectores durante las tareas de lectura (Sarkari et al., 2002; Shaywitz et al.,
blending, necesario para el adecuado desarrollo lector (Perrachione 1998), y estas relaciones de comportamiento del cerebro parietal derecho se mantienen en términos más amplios.
et al., 2017). Según la hipótesis del cambio atencional lento muestras basadas en la población con una distribución más amplia de la capacidad de lectura
(Hari y Renvall, 2001), los sujetos con SRD parecen tener una duración prolongada (Pugh et al., 2013). Esta activación compensatoria del hemisferio derecho
'ventana cognitiva' (o 'tiempo o fragmento de entrada') dentro de la cual el orden temporal de puede ser particularmente evidente para estímulos más difíciles de procesar (aquí
elementos sucesivos se confunde fácilmente (Franceschini et al., pseudopalabras) y para lectores más jóvenes y/o con discapacidades que pueden necesitar
2013; Gori y Facoetti, 2014; Marseglia et al., 2012; Vidyasagar y apoyo adicional de la red de lectura del hemisferio derecho.
Pammer, 2010). Posteriormente, este déficit puede distorsionar el desarrollo adecuado de las homólogos. Además, la investigación tras un lento cambio de atención
representaciones corticales que son esenciales para la adquisición de la lectura (Hari y Renvall, modelos basados en dislexia (Hari y Renvall, 2001), ha encontrado atípicos
2001). Además, los estudios genéticos han demostrado función parietal adecuada para lectores deficientes, en particular para lectores difíciles de entender.
que la variación en el rendimiento lector se explica por genes específicos y procesar estímulos que incluyen cadenas de casos mixtos y pseudopalabras (Wimmer
por un conjunto de genes en común con pWM (Christopher et al., 2016; van et al., 2002).
Leeuwen et al., 2009), lo que sugiere un factor genético subyacente común. Dentro de esta misma región parietal derecha, los portadores del alelo 'C' (que
Por lo tanto, es plausible plantear la hipótesis de un efecto perjudicial específico de tuvieron un mejor desempeño en la tarea pWM) mostraron una mayor activación
Genes candidatos a SRD en el bucle fonológico (Baddeley, 2003), al escuchar pseudopalabras habladas en comparación con la lectura de pseudopalabras, y solo
que se ha demostrado que está claramente deteriorado en sujetos con SRD durante las condiciones de escucha, mostró una mayor activación
en comparación con lectores normales (Swanson et al., 2009), en lugar de para pseudopalabras relativas a palabras. Aunque los efectos de la lexicalidad durante
el procesamiento de secuencias en general. Se han observado efectos de escucha y modalidad durante tareas similares.
Curiosamente, también observamos interacciones significativas entre el genotipo en (Jobard et al., 2003; Rumsey et al., 1997; Taylor et al., 2013), estamos
rs7230525, la lexicalidad y la modalidad en los patrones de activación cerebral en la IPL derecha. más cautelosos en nuestra interpretación de estos hallazgos con respecto a
Dentro de esta región, los homocigotos del alelo ancestral 'T' (que se desempeñaron peor en la grupo de genotipo. En primer lugar, porque nuestra tarea de resonancia magnética funcional se
tarea pWM), mostraron mayor optimizó para examinar la lectura en niños en edad escolar (de 7 a 11 años) y, por lo tanto, contenía
activación durante la lectura de pseudopalabras en comparación con la lectura de palabras, y palabras de alta frecuencia, la condición de escucha en particular puede ser demasiado
mayor activación durante la lectura de pseudopalabras en relación con la 'C' derivada Es fácil revelar efectos relacionados con las habilidades (Preston et al., 2010). En segundo lugar,
portadores de alelos (que tuvieron mejor desempeño en la tarea pWM). Estos aunque la dirección del efecto de lexicalidad en la condición de escucha en
Los hallazgos son parcialmente consistentes con los hallazgos de estudios previos de neuroimagen portadores de alelos menores es consistente con lo que se ha observado más
de lectores buenos y malos (que generalmente difieren en En términos generales (es decir, mayor activación de pseudopalabras), estos hallazgos son
habilidades fonológicas aprovechadas por la tarea pWM también). Por ejemplo, Se observa más comúnmente en diferentes regiones (p. ej., frontal inferior).
5
giro) y la mayor parte de este trabajo se ha realizado con participantes adultos (Newman y Twieg, versión en línea en doi:10.1016/j.neuropsychologia.2018.07.015.
2001; Perrachione et al., 2017; Xiao et al., 2005).

Se puede esperar una desviación de los hallazgos previos con adultos en los niños porque es posible Referencias
que aún no hayan desarrollado una respuesta de decisión léxica completamente automatizada y, por
lo tanto, pueden reclutar más recursos de atención y depender de características más suprasegmentales Ashburner, J., 2007. Un algoritmo rápido de registro de imágenes difeomorfas. Neuroimagen 38,
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para procesar conjuntos de estímulos que contienen pseudopalabras novedosas (Nora et al. ., 2017;
Baddeley, A., 2003. Memoria de trabajo y lenguaje: una descripción general. J. Común. Desorden. 36,
WeissCroft y Baldeweg, 2015). Sin embargo, esta interpretación no explica por qué este patrón no 189–208.
se observó en los principales portadores de alelos, o en la modalidad más amplia de lexicalidad por Bishop, DVM, 2015. La interfaz entre la genética y la psicología: lecciones de la dislexia del desarrollo. Proc. Biol.
Ciencia. 282, 20143139. https://doi.org/10.1098/rspb. 2014.3139.
interacciones de genotipo que observamos.
Bishop, DV, 2001. Influencias genéticas en el deterioro del lenguaje y los problemas de alfabetización
Cabe señalar varias limitaciones del estudio actual. En primer lugar, el tamaño de nuestra en los niños: ¿iguales o diferentes? J. Psicología Infantil. Psiquiatría 42, 189198.
muestra, si bien es considerable para análisis combinados de gen, cerebro y comportamiento, sigue Bishop, DV, Adams, C., 1990. Un estudio prospectivo de la relación entre el deterioro específico del
lenguaje, los trastornos fonológicos y el retraso en la lectura. J. Psicología Infantil.
siendo bastante modesto en términos de su poder estadístico para detectar tamaños de efecto
Psiquiatría 31, 10271050.
moderados y pequeños. Además, nuestra batería de comportamiento y nuestra tarea de resonancia Bowey, JA, Muller, D., 2005. Recodificación fonológica y aprendizaje ortográfico rápido en la lectura silenciosa de
estudiantes de tercer grado: una prueba crítica de la hipótesis del autoaprendizaje. J. Exp.
magnética funcional se optimizaron para examinar la lectura y las subhabilidades relacionadas con
Psicología Infantil. 92, 203–219. https://doi.org/10.1016/j.jecp.2005.06.005.
la lectura (por ejemplo, procesamiento fonológico) y, por lo tanto, no indexan directamente los procesos
Carroll, JM, Solity, J., Shapiro, LR, 2016. Predecir la dislexia utilizando habilidades previas a la lectura: el papel
y habilidades del lenguaje que se han asociado previamente con SETBP1. Por lo tanto, si bien de las habilidades sensoriomotoras y cognitivas. J. Psicología Infantil. Psiquiatría 57, 750–758. https://
nuestros hallazgos extienden el trabajo previo sobre SETBP1 al dominio de la lectura y las habilidades doi.org/10.1111/jcpp.12488.
Carvalho, E., Honjo, R., Magalhães, M., Yamamoto, G., Rocha, K., Naslavsky, M., Zatz, M., PassosBueno, MR,
relacionadas, son exploratorios y se necesitan estudios adicionales con muestras más grandes para
Kim, C., Bertola, D. , 2015. Síndrome de SchinzelGiedion en dos pacientes brasileños: informe de una
verificar nuestros hallazgos. nueva mutación en SETBP1 y revisión de la literatura sobre las características clínicas. Soy. J. Med. Gineta.
A pesar de estas limitaciones, el estudio actual contribuye a una creciente literatura que enfatiza Parte A 167, 10391046. https://doi.org/10. 1002/ajmg.a.36789.
la importancia de considerar variantes genéticas comunes para comprender la etiología de las

Chen, G., Adleman, NE, Saad, ZS, Leibenluft, E., Cox, RW, 2014. Aplicaciones de
diferencias cognitivas, especialmente en muestras extraídas de la población general. Aunque es Modelado multivariado para análisis de grupo de neuroimagen: una alternativa integral al modelo lineal
posible que tales variantes no se dirijan a una habilidad o proceso cognitivo particular debido a su general univariado. Neuroimagen 9906. https://doi.org/10.1016/j. neuroimagen.2014.06.027.
papel crítico en la función cerebral, parecen tener un impacto pleiotrópico y afectan múltiples
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y los componentes de la capacidad lectora.
J. Exp. Psicólogo. Génesis 145, 451–466. https://doi.org/10.1037/xge0000146.
Específicamente, el presente estudio amplía el trabajo existente sobre el gen SETBP1 al examinar
Coccaro, N., Tota, G., Zagaria, A., Anelli, L., Specchia, G., Albano, F., 2017. Desregulación de SETBP1 en
las relaciones entre múltiples variantes de este gen y las habilidades relacionadas con la lectura a trastornos congénitos y neoplasias mieloides. Oncoobjetivo 8, 51920–51935. https://doi.org/
nivel tanto del comportamiento como de la función neuronal. 10.18632/oncotarget.17231.
Aquí, el alelo ancestral 'T' del SNP SETBP1rs7230525 se asoció con puntuaciones más bajas en la Coe, BP, Witherspoon, K., Rosenfeld, JA, van Bon, BWM, Vultovan Silfhout, AT,
Bosco, P., Friend, KL, Baker, C., Buono, S., Vissers, LELM, SchuursHoeijmakers, JH, Hoischen, A., Pfundt,
memoria de trabajo fonológica y activación neuronal funcional en una región que apoya la lectura (es R., Krumm, N., Carvill, GL, Li, D., Amaral, D., Brown, N., Lockhart, PJ, Scheffer, IE, Alberti, A., Shaw, M.,
decir, IPL derecha). Estos hallazgos sugieren que ciertas variantes dentro de SETBP1 pueden Pettinato, R., Tervo, R., de Leeuw, N., Reijnders, MRF , Torchia, BS, Peeters, H., Thompson, E., O'Roak, BJ,
representar una predisposición genética a un peor desempeño de la memoria fonológica, así como Fichera, M., HehirKwa, JY, Shendure, J., Mefford, HC, Haan, E., Gécz, J. , de Vries, BBA, Romano, C.,
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y la participación atencional. Según estudios previos que sugieren la participación del gen SETBP1
en varios síndromes y trastornos complejos del desarrollo neurológico, sugerimos que las variantes
Cox, RW, 1996. AFNI: software para análisis y visualización de neuroimágenes de resonancia magnética
dentro de este gen pueden ser más relevantes en la población general y en la distribución asociada
funcional. Computadora. Biomédica. Res. 29, 162173.
de las habilidades de lectura y activaciones cerebrales que cualquier mutación rara única. , que puede Dunn, LM, 1997. PPVTIII: Prueba de vocabulario con imágenes de Peabody. Orientación americana
ser un poderoso factor causal en una sola familia o en unas pocas familias, pero es poco probable Servicio, Circle Pines, Minnesota.
Filges, I., Shimojima, K., Okamoto, N., Röthlisberger, B., Weber, P., Huber, AR,
que sea generalizable a la población general (Landi et al., 2013; Mozzi et al., 2017).
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Expresiones de gratitud
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que los niños disléxicos lean mejor. actual. Biol. 23, 462–466. https://doi. org/10.1016/j.cub.2013.01.044.
Los autores agradecen a todos los niños que participaron en este estudio. Sara Mascheretti
recibió el apoyo del Progetto Professionalità "Ivano Becchi" 2016/2017 Fondazione Banca Del Monte Frost, SJ, Landi, N., Mencl, WE, Sandak, R., Fulbright, RK, Tejada, ET, Jacobsen, L., Grigorenko, EL, Todd
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identificación: 2612768, 2618347,2627779). Meaghan Perdue recibió el apoyo de la subvención
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Los datos complementarios asociados con este artículo se pueden encontrar en el mutaciones SETBP1. euros. J. Med. Gineta. 58, 479–487.
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1. Introducción Lobo, 2012). Siguiendo un modelo etiológico probabilístico y multifactorial de la adquisición

Cite este artículo como: Perdue, M., Neuropsychologia (2018), https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2018.07.015

MV Perdue et al. Neuropsicología xxx (xxxx) xxx–xxx

MV Perdue et al. Neuropsicología xxx (xxxx) xxx–xxx

Picture Vocabulary Test (Dunn, 1997) dirigido al vocabulario receptivo;

Como se mencionó anteriormente, el documento actual informa sobre los resultados de

MV Perdue et al. Neuropsicología xxx (xxxx) xxx–xxx

2.7. análisis de datos de resonancia magnética funcional

MV Perdue et al. Neuropsicología xxx (xxxx) xxx–xxx

Fig. 1. Mapa estadístico paramétrico que muestra la

Respuesta BOLD media por genotipo, modalidad y lexicalidad

Alelo ancestral 'T' homocigoto

0.00 Portador del alelo 'C' derivado

Pseudopalabra Palabra Pseudopalabra Palabra

MV Perdue et al. Neuropsicología xxx (xxxx) xxx–xxx

2001; Perrachione et al., 2017; Xiao et al., 2005).

la importancia de considerar variantes genéticas comunes para comprender la etiología de las

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