ANTIDIABETICOS ORALES

D en C RAUL LOPEZ ASCENCIO MEDICO DIABETOLOGO PROFESOR INVESTIGADOR DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE COLIMA 014 de marzo del 2013

Cmo tratamos la diabetes?

Entendiendo e identificando la fisiopatologa. Seleccionando la mejor opcin del tratamiento
para corregir el defecto especfico. Combinando tratamientos cuando hay ms de un defecto. Tratando de alcanzar las metas. Resultados medibles: Usar la evidencia cientfica para evaluar y modificar el manejo

FISIOPATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS

Alimentacin de mala calidad Depsito, circulacin de grasas saturadas o trans

Resistencia a la insulina METFORMINA Hiperinsulinemia Baja de glucosa y hambre

OBESIDAD ?
Disminucin de incretinas Pre diabetes y Diabetes 2

Apoptosis de clulas Beta insulinicas

INHIBIDORES DPPIV O SIMILINCRETINAS Resistencia la insulina mas Baja de insulina o de mala calidad Baja de incretinas SULFONILUREAS

Tiempo de evolucin 15 aos?

El valor de la educacin
Cualquier tratamiento ser una prdida de tiempo y dinero hasta que al paciente se le capacite a fondo para atender su propio caso

Joslin EP, Shepley HR: The Ideal diabetic Unit: of the hospital but not in the modern hospital 1946

Estndares ( ADA) de Manejo y Educacin en diabetes

Incorporar en el manejo nutricin y estilo de vida Incorporara actividad fsica en el estilo de vida Utilizar frmacos seguros y con mxima eficacia en el manejo

teraputico Monitorear glucosa para decisin de manejo Detectar y prevenir complicaciones agudas Detectar y prevenir complicaciones cronicas Disear estrategias para apoyo psicologico concerniente Disear estrategias para promover la salud y cambios de conducta (EDUCACION).

DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2012

Saber no es suficiente, hay que aplicarlo Querer hacer no es suficiente, debemos hacer
Nuestro sistema de Salud diseado para enfermedades agudas, no crnicas, es autoritario, en lugar de colaborativo.

Goethe

Plan de manejo ideal de la diabetes

Atencin en equipo: equipo mdico y del
paciente

Plan de nutricin (no dietas) Actividad fsica y ejercicio

Educacin (no clases de diabetes)

Medicamentos orales (no slo sulfonilureas) Insulina: no slo en diabetes Tipo 1

Medicin peridica de la glucemia, no slo en ayunas

Hemoglobina glucosilada

Medicina Basada en Evidencias Definicin Uso racional, explcito y conciente de las mejores evidencias para tomar decisiones relacionadas con el cuidado de los pacientes.
Guyatt G: Ann Intern Med 1991;114(supl 2):A16

Diabetes Mellitus.
Enfermedad metablica multifactorial caracterizada por

anormalidades en mltiples rganos y sistemas. Estas anormalidades estn representadas por Disminucin en la Captacin de glucosa estimulada por insulina en el msculo esqueltico, por un aumento en la produccin endgena de glucosa (predominantemente en el Hgado) y una actividad lipoltica incrementadada. Adems existe un defecto funcional progresivo en las clulas Beta del Pncreas as como una prdida progresiva de las mismas. Entender estos defectos es muy importante ya que en ellos basamos el tratamiento actual y futuro de la Diabetes.

Historia Natural de la Diabetes tipo 2

GLUCEMIA 17 mg/ml 11.1 7.0 0
En riesgo de DM

Glucosa postprandial Glucosa en ayuno

Disfuncin de la clula

En relacin a lo normal 200 % 100 0 -10 -5 0 Funcin de la clula 5 10 15 20 Aos 25 30

Nivel de Resistencia Niveles de insulina

incretinas

Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre.

Redefiniendo la fisiopatologa de la Diabetes??

TRES
Resistencia a la Insulina

Accion alterada de Incretinas

Deficiencia relativa de Insulina

PREDIABETES Y DIABETES TIPO 2

Defectos en Diabetes en donde intervienen los medicamentos orales.

Produccin excesiva de glucosa por el

hgado. Sensibilidad disminuda a la insulina. Insulina basal insuficiente. Secrecin postprandial de insulina insuficiente. Ingesta excesiva de Carbohidratos.

MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

Clase Agentes disponibles Inh. Alfa -Glucosidasa Acarbosa, miglitol Glitazonas (Tiazolideninonas) Pioglitazona, rosiglitazona Biguanidas Metformina Meglitinidas Repaglinida, nateglinida Sulfonilureas Clorpropamida, glimepirida, glipizida, glibenclamida gliclazida Incretin-mimticos Exenatide Inhibidores de DPP-IV Sitagliptina / Vildagliptina Insulinas Varios tipos
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

Tratamiento Dirigido al Trastorno Fisiopatolgico

Resistencia a la Insulina Plan de Nutricin (Plan de Alimentacin y Ejercicio) Deficiencia de Insulina

Biguanida -Metformina Tiazolidinedionas -Rosiglitazona Pioglitazona

Secretagogos -Sulfonilureas -Repaglinida Nateglinida

Inhibidor de -Glucosidasa -Acarbosa -Miglitol

Mimticos de Incretinas / Inhibidores DPP-IV

Insulina Bolos/preprandiales (Lispro y Aspart) Basal (NPH Glargina)

Estrategias Tratamiento en DM T2
Inhb. DPP-4 SUs Meglitinidas TZDs Inhb. -gluc. Insulina

Insulina Tratamiento Combinado

Metformin Cambios al Estilo de Vida (Dieta y Ejer cicio) A1c 6.0 % 7.0 % 8.0 % 9.0 % 10.0 % > 11.0%

IDF, ADA, EASD, ALAD, Canadian, NOM Mxico

Metas de control
Variable Glucemia en ayunas Glucemia PP HbA1c Meta 80-110 a 80-100 mg/dl 100-180 a 100- 140mg/dl 6.0-7.5%

Colesterol total
LDL HDL Triglicridos

<200 mg/dl (180)

<100 mg/dl (<70) >40 (H); >45 (M) <200 mg/dl (150)

TA: < 130 /80

Capacidad reductora de la glucemia de los antidiabticos orales

Frmaco Sulfonilureas Metformina Secretagogos Glitazonas Acarbosa GA (mg/dl) 50-60 mg/dl 50-60 mg/dl 60 mg/dl 50-60 mg/dl 15-30 mg/dl HbA1c 1-2% 1-2% 1-2% 1-2% 0.5-1.0%

Biguanidas
1918 Se descubre el principio activo de la

Guanidina (Isoamilenoguanidina). Metformina, Buformina, Fenformina. Metformina: Tiene una cadena lateral hidrocarbonada hidrofbica no polar corta (escasa afinidad por los fosfolpidos de la membrana mitocondrial.- escaso nulo efecto sobre los nieveles plasmticos de lactato.)

METFORMINA
Sensibilizador de Insulina. Supresin de la produccin heptica de

glucosa (glucogenlisis y gluconeognisis) Incremento en la Captacin y Utilizacin de Glucosa por los tejidos perifricos sensibles a insulina. Reduce la captacin de glucosa en el intestino delgado

MECANISMO DE ACCCION DE LA METFORMINA

A nivel general:
Supresin de la produccin heptica de glucosa Estimulacin de la captacin muscular de glucosa mediada por insulina Inhibicin de la liplisis y de la produccin de cidos grasos libres
Aumento de la Unin de Insulina al receptor. Estimulacin de la Actividad de la tirosina cinasa del receptor de insulina Aumento del transportador de glucosa GLUT-4 Aumento de la Actividad de la glucgeno sintetasa.

A nivel Celular:

METFORMINA
Efecto hipoglucemiante de 40-80mg% Disminuye HbA1c hasta 2% NO estimula al pncreas (No hipoglucemia) Mantiene el peso corporal o lo disminuye
levemente por un efecto anorexignico.

Farmacodinamia
Aumenta la fibrinolisis Disminuye la agregacin plaquetaria En los msculos mejora el uso de

glucosa Disminuye el colesterol LDL y triglicridos Disminuye la absorcin intestinal de glucosa

BIGUANIDAS
Indicaciones: Terapia inicial pacientes con diabetes tipo 2 con descontrol leve y con sobrepeso. til en pacientes obesos, con dislipidemia e hipertensin arterial. Administracin sola o en tratamiento combinado. Efectos colaterales: sntomas digestivos.
Modificado de Endocr Pract, 2002; 8 (S1)
Endocrinology and metab. of clin North Am,1999

BIGUANIDAS
Efectos Secundarios:
Diarrea, nusea (5-20%). Sabor metlico. Distensin abdominal. Anorexia. Incidencia de acidosis lctica: .03 casos/1000 pacientes ao.

The New Engg J Med. 333(9)1995

Meformina
Iniciar con dosis bajas (por los efectos
gastrointestinales) (250- 500850mg/da) Aumentar gradualmente la dosis. Dosis clnicamente efectiva: 2000 mg/d Dosis mxima: 2550 mg/da.

Contraindicaciones de las biguanidas

Embarazo Lactancia Insuficiencia Insuficiencia

Heptica Alcoholismo Ulcera Gastro duodenal activa

cardica Estados hipoxmicos Reacciones adversas

Anorexia Sabor metlico Nuseas, Vmito Diarrea ACIDOSIS LACTICA

Metformina y acidosis lctica

Acidosis lctica (Niveles de lactato

plasmtico de 5 mmol/L mas), 50% fatal. Metformina es segura pero el riesgo puede estar presente por lo que debemos tener ciertas precauciones.

Metformina. Precauciones
No prescribirla en pacientes con dao renal (se excreta
por rin principalmente). Evitar dosis altas en pacientes ancianos por la funcin renal usualmente disminuida. Descontinuarla previo a estudios contrastados.(Disminucin aguda en la funcin renal). Suspenderla en pacientes quienes no tienen la capacidad de entregar suficiente O2 a tejidos perifricos.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva. Enfermedad Pulmonar. Enfermedad heptica. Consumo agudo o crnico de Alcohol.

BIGUANIDAS
Contraindicaciones
Insuficiencia renal (creatinina >1.5 mg/dl). Insuficiencia heptica. Historia de acidosis lctica. Insuficiencia cardiaca. Sepsis. >80 aos. Estados de Hipoperfusin tisular.
New Engl J Med, 31, 1995/Endocr Pract 2002;8(S1)

Metformina y embarazo
Cruza la barrera placentaria. NO est aprobado su uso durante el embarazo. Ha mostrado utilidad en PCOS (Sndrome de

ovario poliqusticos). Se ha reportado riesgo disminudo de aborto espontneo y de DMG (Diabetes gestacional) en mujeres tratadas con Metformina y PCOS.(1)
Hum Reprod 2002;17:2858-2864

BIGUANIDAS
Metformina
Presentaciones: 500-850-1000 mg. Vida media 2-4 hrs. Duracin 12 hrs.
Endocr Pract, 2002; 8(S1)

Historia de las Sulfonilureas

1942: M. Janbon y A. Loubatires

observaron hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con una sulfonamida En 1952 Janbon descubri una serie de episodios hipoglucmicos con el derivado de la sulfonamidurea carbutamida, el cual fue poco utilizado debido a los efectos secundarios en mdula sea.

Estructura qumica del grupo sulfonamida

Historia de las Sulfonilureas

50s - 60s: Desarrollo de las
Acetohexamida Clorpropamida Tolbutamida Tolazamida

sulfonilureas de 1 generacin:

Historia de las Sulfonilureas

80s: Desarrollo de la 2 generacin de
Sulfonilureas
Glipizida Gliclazida Glibenclamida Gliquidona

Glipizida

Glibenclamida

Historia de las Sulfonilureas

90s: Desarrollo de la Sulfonilurea de 3.
Generacin:
Glimepirida

Sulfonilureas.
Secretagogo de Insulina. Estimulan la secrecin de insulina por el
Pncreas al unirse a la Protena de la membrana plasmtica conocida como El Canal de K sensible a ATP. (Despolarizacin la clula, bloquea la salida de K, Abre los Canales de Calcio permitiendo la entrada del mismo a la Clula lo que permite la unin de las vesculas conteniendo insulina a la membrana resultante en la secrecin de Insulina al torrente sanguneo.)

La Clula Beta Pancretica y Papel de los Canales de Potasio Sensibles a ATP (KATP) en la Secrecin de Insulina

Gloyn A et al. N Engl J Med 2004;350:1838-1849

SULFONILUREAS
Mecanismo de accin: Se unen a un receptor en la clula beta. Aumentan la liberacin de insulina de la clula beta. Al disminuir la produccin de glucosa heptica puede mejorar la sensibilidad a la insulina. Todas favorecen la ganancia de peso. Reducen glucosa de ayuno: 50-70 mg/dl A1c: 1-1.7%.

Diabetes Care, 15 (6), 1992/Endocrine Practice 8 (S1), 2002

Efectos Extrapancreticos: Resistencia a la Insulina

El paso limitante para la utilizacin
de glucosa en tejidos perifricos es la respuesta de los transportadores GLUT4 Glimepirida aumenta el desplazamiento de los transportadores GLUT4 hacia la membrana celular de las clulas de msculo y tejido graso resistentes a la insulina Glimepirida parece incrementar la captacin perifrica de glucosa con una accin insulino-mimtica

Mller & Wied. Diabetes. 1993;42: 1852-1867

Particularidades de Sulfonilureas de 3 generacin..(Glimepirida)

Unin a protena de enlace de 65 Kda Menor afinidad de enlace 2-3 veces > rapidez de asociacin al receptor 9 veces > capacidad de disociacin del receptor Menor bloqueo fijo del receptor Modulacin en la liberacin de insulina

Davis S, J of Diab and its complic 18(2004);367-376

Sulfonilureas
Todas pueden causar hipoglucemia (las de 2 y 3
generacin en menor proporcin) Ganancia de peso corporal secundario al aumento de niveles de Insulina en sangre que induce la captacin activa de glucosa y su conversin en triglicridos en el tejido adiposo. Induce la captacin y almacenamiento de Ac. Grasos libres.

Frecuencia de hipoglucemias

GLIMEPIRIDA Gliclazida

SULFONILUREAS
Primera generacin Tolbutamida Clorpropamida

Segunda generacin Glibenclamida

Glipizida Gliclazida Tercera Generacin

Tolazamida
Acetohexamida

Glimepirida

DIABETES CARE, 22(SUP3),1999

Efectos secundarios

Hipoglucemia Nusea y vmito. Ganancia de peso Rubor facial, rash, fotosensibilidad, dermatitis, prpura,prurito plaquetas bajas, anemia hemoltica, aplasia, agranulocitosis

SULFONILUREAS

Indicaciones: Diabetes tipo 2 Pacientes delgados Inicio de la enfermedad despus 40 aos Tener < 5 aos de evolucin Se controlan < 30 U/da insulina Glucemia no mayor a 200 mg/dL (ayuno)
DIABETES CARE 22(SUP 3), JAN 2000

SULFONILUREAS
Contraindicaciones:
Diabetes tipo 1. Embarazo.(Excepto glibenclamida) No recomendada en cirugas mayores, infeccin grave, descontrol por enfermedades asociadas. Predisposicin a hipoglucemia grave (falla renal, heptica).

Endocrine Practice 8 (S1), 2002:40-82

Glibenclamida y Diabetes gestacional

Estudio 2000 440 pac. Entre 11 y 33 sem de gestacin. Aleatorizado : Glibenclamida o Insulina. Automonitoreo de 7 puntos. Metas glucmicas: 82% (Glibenclamida) y 88%(insulina) Ningn grupo present sntomas graves de hipoglucemia. El grupo de Insulina tuvo ms tasas de hipoglucemia (16%) el automonitoreo. (menor de 40mg%). Ambos grupos tasas similares de preeclampsia (6%) y cesrea (23-24%). Los desenlaces neonatales no tuvieron diferencia significativa.

N Engl J Med 343: 1134-1138, 2000. Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzlez O.

 Gliburida (Glibenclamida) no cruza la

Sulfonilureas y embarazo

barrera placentaria. Ha sido utilizada en forma segura en embarazo sin efectos adversos al producto. Metformina y Glitazonas cruzan la barrera placentaria.
Am J Obstet Gynecol 165:807-912, 1 Am J Obstet Gynecol 176: 527-530, 1997

SULFONILUREAS
Nombre Glimepirida Glipizida Dosis tabs 2 mg, 4 mg 10 mg

Dosis diaria recomendada 1 mg-8 mg

5 mg-20 mg

Dosis mxima
8 mg 20 mg

Glibenclamida

5 mg

2.5 mg-20 mg

20 mg

Gliclazida

30 mg

30-60 mg

120 mg

SULFONILUREAS
Nombre Dosis tabs Dosis diaria recomendada Dosis mxima

Tolbutamida

500 mg

1.5 g

300 mg/da

Cloropropamida

250

250

500 mg/da

SULFONILUREAS
Factores que predicen buena respuesta: DM2 reciente diagnstico. Hiperglucemia moderada (220-240 mg/dl). No terapia previa con insulina. Falla secundaria 5-7%/ao.

Ann Intern Med 1999, 131(4): 281-303

SULFONILUREAS. FALLA SECUNDARIA

Factores relacionados con el paciente Transgresin diettica Sedentarismo y stress Enfermedades interrecurrentes Factores relacionados con la enfermedad Disminucin de la actividad de la clula beta Aumento de la resistencia a la insulina Factores relacionados con el tratamiento Dosis inadecuadas Disminucin de la sensibilidad al medicamento Tratamiento combinado con sustancias diabetognicas
Lebovitz HE:Tratamiento de la DM y sus complicaciones. 2a.ed.Am. Diabetes Assoc. 1991.p.111-8

Sulfonilureas. Interacciones medicamentosas. Efecto hipoglucemiante

Bloqueadores H2 Pirazolonas Alcohol Acido acetil saliclico Fibratos Trimetroprim Alopurinol: evita su excrecin urinaria

AINEs

Frmacos que disminuyen el efecto hipoglucemiante

Barbitricos Rifampicina Corticoesteoides Estrgenos Indometacina Isoniacida

Betabloqueadores Tiazidas Difenilhidantona

AJUSTAR MEDICAMENTOS

Meglitinidas
rpida)

(Secretagogos de accin

Repaglinida (derivado del ac. Benzoico) Nateglinida (Derivado de D-fenilalanina)

Secretagogos de insulina que estimulan a la clula B para secretar insulina de una manera dependiente de glucosa. Cierran los canales de K dependiente de ATP en la membrana de la Cl. Beta y as despolarizan la membrana permitiendo la entrada de Calcio lo cual estimula la secrecin de insulina por la clula. A diferencia de las Sulfonilureas, alcanza picos plasmticos ms rpidamente y tiene una vida media ms rpida. (Permitiendo que la secrec. De insulina coincida con las excurciones de glucemia del alimento).

Meglitinidas
Deben ser administradas inmediatamente antes del
alimento. Como monoterapia reducen la glucemia de ayuno hasta 60mg/dl y la A1C hasta 1-2 %. La incidencia de hipoglucemia es comparable a la de las sulfonilureas de 2da generacin. Flexibles de acuerdo a los alimentos. Pueden ser utilizadas en pacientes con dao renal y heptico (titulando dosis ms lentamente). NO deben ser utilizadas en el embarazo.
Diabetes 1998; 47: 345-351

Secretagogos (meglitinidas)
Meglitinidas
Actan a travs del cierre del canal ATP sensible de la membrana de la clula beta. Restauran la primera fase de secrecin de insulina. Reducen la glucemia al estimular liberacin insulina en respuesta a carga de glucosa. Disminuyen la hiperglucemia postprandial. <50% hipoglucemias vs sulfonilureas.
Drug and anging 2000 17(5):411-25/Am J HS Ph 2001, 58(13): 1200-1205/Endocr Practice 2002; 8(S1).

 Glitidinas: Ideal para

pacientes con horarios inestables de comida

Meglitinidas.
Deben ser administradas antes del alimento. Como Monoterapia pueden reducir la glucemia
de ayuno hasta 60mg% Reducen la HbA1c 1-2% Pueden ser utilizados en pacientes con dao renal y dao heptico.(titulaciones bajas). Pueden ser medicamentos alternativos en pacientes con alergia a sulfas.

SECRETAGOGOS DE INSULINA (nateglinida y repaglinida)

90 % eliminado en las heces.
8 % excretado en forma inactiva en la orina. 30 % menos episodios de hipoglucemia.

Contraindicaciones:
Cetoacidosis diabtica. Diabetes tipo 1.

Hipersensibilidad a la droga.
Endocr Pract 2002; 8 (S1)

Secretagogos de insulina selectivos:

Nombre Nateglinida Dosis tabs 120 mg Dosis diaria recomendada 120 mg a 360 mg Dosis mxima

360 mg

Repaglinida

0.5, 1.0 y 2.0 mg

0.5 mg a 6 mg

16 mg

TIAZOLIDENIONAS: GLITAZONAS.

Mecanismos de Accin

Activan PPARs (receptor del activador del proliferador del peroxisoma). La disminucin de los ligandos endgenos de PPAR se ha relacionado con resistencia a la insulina. PPARs inducen factores de transcripcin y sntesis de protenas (Glut-4). Aumentan sensibilidad a la insulina en msculo. Suprime produccin heptica de glucosa.
Finegood.Diabetes 1998;47 suppl 1:A94

PPAR gama
Se expresan en todos los tipos celulares
participantes en la lesin Vascular.
Clulas endoteliales. Clulas musculares lisas vasculares.(VSMC) Macrfagos. Regulan: la migracin de monocitos a clulas endoteliales. Regulan la respuesta inflamatoria en Monocitos/macrfagos y VSMC. Inhibibe la Formacin de Clulas espumosas y la Proliferacin y migracin .
ArterioesclThrombVasc Biol 19,2094,1999 Circulation 101, 2000 /

Glitazonas. Acciones
Aumentan la sensibilidad a la insulina Disminuyen la resistencia a la insulina en el msculo,

hgado y tejido adiposo. Disminuyen glucemia de ayuno y postprandial. Disminuyen hipertrigliceridemia y Ac. Grasos libres. Disminuyen hiperinsulinemia. En Tejido adiposo aumentan los sitios de unin(receptores) a la insulina. Aumentan la respuesta de los postreceptores.

GLITAZONAS
Efectos secundarios( no severos) Ganancia de peso Edema Anemia dilucional Hepatoxicidad. Elevacin de TGO y TGP Incremento de CPK

A.In.Med, 134(1),Jan 2001/Exp Clin Diabetes 108: 151-63,2000

GLITAZONAS
Contraindicaciones: Insuficiencia cardiaca Enfermedad heptica activa Transaminasas anormales >2.5 veces lmite superior normal

Endocr Pract, 2002; 8(S1)

GLITAZONAS

Recomendaciones: No requiere ajuste en caso de falla renal. Monitoreo de la funcin heptica. No requiere ajustarse en ancianos.

Hospital Practice.Jan 2000

Glitazonas. Dosificacin:
Rosiglitazona 2 -8 mg/da (Avandia) Pioglitazona (Zactos) 15 - 45 mg/da

Exp Clin Diabetes 109 (S2), 2001/Endocr Practice, 2002; 8(S1)

Glitazonas.
Monoterapia. Terapia combinada.
Metformina Sulfonilureas Meglitinidas Inhibidores Glucosidasas. Insulina.

Rosiglitazona y Riesgo Cardiovascular

(Rosiglitazona puede estar asociada a un riesgo
incrementado de Infarto miocrdico y muerte por causas cardiovasculares).
N Engl J Med 356:2457-2471, 2007. NissenS, Wolski.

Inhibidores de alfaglucosidasas Mecanismo de accin

Anti hiperglucemiante Retardan la absorcin intestinal de los
carbohidratos simples Reducen entre 15 -30 mg /dl de glucemia Bajan 0.5 - 1 % Hba1c Normaliza los picos postprandiales

Inhibidores de Alfa-glucosidasas.
Sitio de Accin: Intestino Retrasan la digestin de Oligosacridos y
disacridos reduciendo los picos postprandiales. Mejoran la Hiperglucemia postprandial

INHIBIDORES ALFAGLUCOSIDASA
Acarbosa / Miglitol
Disminuye la glucosa plasmtica de ayuno 25-30
mg/dL. Disminuye A1c 0.7 a 1.0%. Acta principalmente en el nivel de la glucosa postprandial, reducindola en 40-50 mg/dL.

Indicaciones

Con el primer bocado de cada alimento En intolerancia a la glucosa En diabetes con PICOS POSTPRANDIALES Diagnstico reciente DM2 mximo 5 aos de evolucin

Ef. Secundarios:distensin abdominal, flatos, diarrea

INHIBIDORES ALFAGLUCOSIDASAS
Indicaciones
Son de utilidad en diabetes tipo 2 de reciente inicio con hiperglucemia de ayuno leve a moderado. Como terapia combinada con sulfonilurea biguanida.

Otros efectos: Disminucin de triglicridos.

Deben ser ingeridos con el primer bocado. Dosis 75-100 mg 2-3 veces al da.

INHIBIDORES ALFAGLUCOSIDASAS
Contraindicaciones:
Alteraciones gastrointestinales

Enfermedad intestinal inflamatoria Mala absorcin Obstruccin intestinal

INHIBIDORES ALFAGLUCOSIDASA
Efectos secundarios:
Flatulencia Dolor abdominal

Inhibidores -Glucosidasa (Acarbosa y Miglitol)

Mejores candidatos Hiperglicemia postprandial.

No recomendada en

Enfermedad intestinal.

Dosis de inicio gradualmente

50 mg 3 veces/da, aumentar gradualmente hasta 100 mg al inicio de cada alimento. Ajustar dosis semanalmente, si es necesario .

Forma de monitoreo

SMBG, incluyendo postprandial.

Medical Management of Type 2 Diabetes.

4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

Factores que Mantienen la Tolerancia a la Glucosa

Accin de Incretinas Secrecin de Insulina Captacin de glucosa por los tejidos

Supresin de la gluconeognesis
heptica
Captacin de glucosa mediada por insulina en tejido adiposo: 1 a 2 %

Perifrica: msculo Esplcnica: hgado, intestino

Tratamiento en Diabetes tipo 2 basado en el GLP-1.

Modulando los niveles de GLP-1 as

como su actividad a travs de Anlogos o mimticos. (Exenatide)

Inhibiendo su degradacin.
(Inhibidores de DPP-IV)

Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucmico

Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-mimticos) Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV Anlogos de GLP-1, GLP-1 unida a albmina Pptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de GLP-1 Exenatida

Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endgena Inhibidores de DPP-IV

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

Incretinas, Incretin-mimticos y Potenciadores.

Incretinas
Anlogos de Incretinas
Pptido parecido al Glucagon-1 (GLP-1) Exendin-4 (Exenatide) GLP-1 sinttico. (Liraglutide) Exenatide LAR Sitagliptin (Januvia 100mg) Vildagliptin (Galvus) Anlogos (Pramlintide)

Inhibidores de Dipeptidil-Peptidasa IV Amilina

Incretin-mimtico (Exenatida)

La exenatida es un pptido mimtico de incretina de 39 aminocidos aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 La exenatida tiene mltiples mecanismos de accin que mejoran el control glucmico: Mejora de la secrecin de insulina dependiente de la glucosa Supresin de la secrecin posprandial inadecuadamente elevada de glucagon Desaceleracin del vaciamiento gstrico Reduccin de la ingesta de alimentos y el peso corporal Aumento en la masa de clulas (en animales) y en los marcadores de la funcin de las clulas (en humanos)

Henry R, et al. Diabetes 2006; 55:A116

Exenatida..

Estudios controlados con placebo (PBO) de 30 semanas y estudios abiertos de extensin de 82 semanas de pacientes con diabetes tipo 2 controlada de manera inadecuada bajo tratamiento teraputico con MET, SFU, o MET+SFU tratados con 10 mcg de exenatida subcutnea (SC) dos veces al da (BID): Redujo significativamente la HbA1c en ~ -1,0% despus de 30 semanas y en -1,1% despus de 82 semanas Redujo significativamente el peso corporal en ~ -2,0 kg despus de 30 semanas y en -4,4 kg despus de 82 semanas Mejor tanto la glucemia posprandial como la glucemia en ayuno Por lo general fue bien tolerada, con bajos ndices de abandonos debidos a eventos adversos Los eventos adversos ms frecuentes fueron de naturaleza gastrointestinal y generalmente de intensidad leve a moderada

Henry R, et al. Diabetes 2006; 55:A116

Efectos metablicos de Exenatide

PANCREAS
Mejoran la sensibilidad de la Cel Beta a la estimulacin de glucosa Incrementa la 1 y 2 fase de secrec de Insulina Incrementa la masa celular. Suprime la secrecin de Glucagon TRACTO GASTROINTESTINAL Retarda el vaciamiento gstrico Disminuye la motilidad Gstrica y la liberacin de cido. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Induce Saciedad Prdida de peso.

INHIBIDORES DE DPP-IV
Prolongan la actividad de GLP-1 endgeno. Molculas muy pequeas que pueden ser
absorbidas intactas por el intestino. (administracin oral) Efectos farmacolgicos a travs de la inhibicin de la degradacin del GLP-1 primordialmente: Estimulacin en la secrecin de Insulina Inhibicin en la secrecin de Glucagon. Incremento en la masa de Clulas Beta.
LANCETA

368:1696-1705, 2006

Inhibidores de DPP-IV
Sitagliptin
Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Denagliptin

Efectos de GLP-1 endgeno Vs. Inhibicin DPP-IV

Diabetes tipo2
Secrec.alterada de insulina

GLP-1
Estimulacin dependiente de Glucosa
Supresin de la secrecin

Inhibicin DPP-IV

S S S Probable Levemente No

Hiperglucogonemia
Masa reducida de CelBeta

Sntesis incrementada de Proinsulina Inhibicin de apoptosis Desaceleracin del Vaciamiento

Tasa alta de apoptosis Cel-B Vaciamiento Gstrico

Ingesta energtica Supresin de apetitohipercalrica/obesidad Induce saciedad. Prd. De peso.

Lancet 368, 2006

Inhibidores de DPP-IV
Seguro y eficaz en Diabetes tipo 2. Inhibicin selectiva enzimatica.(DPP-IV) Agente antihiperglucmico. Reduccin de HbA1c de 0.79-0.94% Se ha utilizado en combinacin con

Metformina y Pioglitazona. Muestran mejora en Glucemia de ayuno y postprandial.

Inhibidores DPP-IV
No est estudiado en embarazo ni en
mujeres lactando. No est indicado en DM-1 En pacientes con dao renal moderado recibiendo 50mg/d de Sitagliptin se increment la creatinina ligeramente (0.05mg/dl).
Int

J Clin Pract 61:171-180: 2007

Inhibidores DPP-IV
Excretados por va renal (79%) va
secrecin tubular. Pequea fraccin = metabolismo heptico (Va P459, 3A4 y 2C8. NO se encontraron cambios farmacocineticos en pacientes con falla hepatica .
Clin Pharmacol Ther 79:P49, 2006

Inhibidores DPP-IV. Dosificacin.

Sitagliptin / Vildagliptin 25mg / 50mg / 100mg/

Con funcin Renal Normal: 100mg / da Con Depurac Creat entre 30-50ml/min:50mg/da Con Depurac debajo de 30ml/min: 25mg/ da