Este documento describe los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados en el organismo para manifestar su efecto. Se clasifican en profármacos con grupo transportador y bioprecursores. Los primeros se unen de forma covalente a un grupo transportador inactivo que se escinde liberando el fármaco activo. Los bioprecursores son modificados químicamente para ser transformados a la especie activa por procesos metabólicos. El diseño de profármacos busca resolver problemas de formulación, administración, transporte y metabolismo
Este documento describe los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados en el organismo para manifestar su efecto. Se clasifican en profármacos con grupo transportador y bioprecursores. Los primeros se unen de forma covalente a un grupo transportador inactivo que se escinde liberando el fármaco activo. Los bioprecursores son modificados químicamente para ser transformados a la especie activa por procesos metabólicos. El diseño de profármacos busca resolver problemas de formulación, administración, transporte y metabolismo
Este documento describe los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados en el organismo para manifestar su efecto. Se clasifican en profármacos con grupo transportador y bioprecursores. Los primeros se unen de forma covalente a un grupo transportador inactivo que se escinde liberando el fármaco activo. Los bioprecursores son modificados químicamente para ser transformados a la especie activa por procesos metabólicos. El diseño de profármacos busca resolver problemas de formulación, administración, transporte y metabolismo
Este documento describe los profármacos, que son compuestos que requieren ser transformados en el organismo para manifestar su efecto. Se clasifican en profármacos con grupo transportador y bioprecursores. Los primeros se unen de forma covalente a un grupo transportador inactivo que se escinde liberando el fármaco activo. Los bioprecursores son modificados químicamente para ser transformados a la especie activa por procesos metabólicos. El diseño de profármacos busca resolver problemas de formulación, administración, transporte y metabolismo
Descargue como PPT, PDF, TXT o lea en línea desde Scribd
Descargar como ppt, pdf o txt
Está en la página 1/ 37
PROFRMACOS
PROFRMACOS El diseo de frmacos no plantea como nico objetivo el logro de una buena actividad biolgica, sino tambin la superacin de una serie de problemas (relacionados con la formulacin, administracin o la farmacocintica) que podran obstaculizar laUn utilidad prctica derequiere un compuesto. DEFINICIN: compuesto que ser transformado en el organismo, por un proceso qumico o enzimtico, para que se manifieste su efecto. Se denominan tambin frmacos biorreversibles o latentes.
Profrmaco ideal (En especial para carriers) 1- La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser covalente 2- La unin debe escindirse in vivo 3- El profrmaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo) 2- Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles reacciones metablicas y que su eliminacin 3- Ni el profrmaco ni el grupo modulador, una
Consecuencias de los procesos metablicos
Desactivacin Es frecuente en frmacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su accin. OH O HN
HN
CH2CH3 N H
CH2CH3 N H
(inactivo)
Fenobarbital
O O
OH
+ HO
H2N
H2N
Procana
(inactivo)
Bioactivacin Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad teraputica del frmaco H N
H N O
HO Fenacetina
Paracetamol
N N
CH3
NH
CH3
Imipramina
CH3
Desipramina
Cambio de actividad H N
N H
N Iproniazida (antidepresivo)
H N
NH2
N Isoniazida (tuberculosttico)
Toxicidad La formacin de epxidos intermedios en los procesos de hidroxilacin aromtica y la oxidacin de alquenos puede ser causa de toxicidad. Se trata de especies muy reactivas qumicamente capaces de unirse covalentemente a macromolculas endgenas, producindose efectos a largo plazo (carcinognesis y teratognesis).
Toxicidad de paracetamol
H N O
HO
OH N O
HO
- H2O
N O
NAPQI
TIPOS DE PROFARMACOS: Se los puede
clasificar en dos grupos: Profrmacos con un grupo transportador Resultan de la unin de un grupo transportador a reaccin la molcula activa qumica
Bioprecursores Provienen de la modificacin qumica del principio activo. El compuesto resultante (con estructura qumica diferente) es transformado metablicamente, en general por procesos no Cl hidrolticos, para producir el frmaco activo. Cl NH N H
NH
HN
NH
oxidacin metablica
NH
N H
NH
HN
NH OH
Cloroguanida
-H2O Cl
Cl
NH2
NH
N N
NH
N NH2
Especie activa
N H
Cicloguanilo
NH
Procedimientos para la preparacin de profrmacos
Profrmacos de cidos carboxlicos - steres
- Aciloximetil steres O
hidrlisis enzimtica rpida
F O
O F
hidroximetil ster
OH R
-HCOH
aciloximetil ster
no enzimtico
O F OH
Profrmacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles
- steres o Tiosteres - Aciloximetil teres o tioteres F O
Esterasa
-HCOH
O ster
F OH Frmaco activo alcoholes, fenoles
Esterasa
O O
OH
R aciloximetil ter
Profrmaco de esteres
- Aciloximetil derivados (Frmacos con grupos NH cidos)
O O
Esterasa
O O
no enzimtica
OH R
NO
H+
NH O
Profrmacos aciloxi metil
esteres
AMPICILINA
BACAMPICILINA
CEFUROXIMA
CEFUROXIMA AXETILO
- Carbamatos (para fenoles)
N NHR
O F
OH
Esterasa
hidrlisis no enzimtica
- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)
reductasa
SH
S R G-SH
G-S-S-G
Frmaco activo tioles, tiofenoles
Profrmacos de amidas, imidas y otros compuestos con
grupos NH cidos
- Bases de Mannich (carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)
O F
H+
NH -
F N H
N R R
Base de Mannich
O F NH2
+ R N+ R H2C
OHHO
R R
HCOH + HN
EJEMPLOS DE BASE DE MANNICH: Antimalaricos derivados de amodiaquina
Profrmacos de aminas
AMIDAS Y DERIVADOS
N-HIDROXIMETIL DERIVADOS
IMINAS Y AMIDAS
Profrmacos de aldehdos y cetonas
-steres de enol
- Oxazolidinas y Tiazolidinas - Carboximetiloximas
O CH2 R Enol ster
H2O
OH CH2
RCO2H
O CH3
Oxazolidinas y Tiazolidinas
R2
ZH
H+
R1
z N
R1 R2
+ N R
O ZH
R Z = O oxazolidina Z = S tiazolidina
R1
H2O
R2
HN R H
H O O
Carboximetiloxima
R1
O N
R2
Manipulacin orientada a resolver problemas de formulacin
farmacutica y administracin Incremento de la hidrosolubilidad a- Introduccin de grupos hidrfilos Lo ms usual es la introduccin de sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos
HO
O O
HO O-Na+ O O
O Hemisuccinato
Prednisolona
OH
Mejora de las caractersticas organolpticas
OH
OH OH
NHCOCHCl2
O2N
(CH2)14CH3
O NHCOCHCl2
O2N
palmitato de cloranfenicol
cloranfenicol
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al
transporte a- Transporte activo BHE CO2H
HO
NH2
HO L-dopa
transporte activo
CO2H
HO
HO
NH2
HO
CO2 L-dopa
NH2
HO dopamina
Manipulacin orientada a resolver problemas
asociados al metabolismo Dos tipos de estrategias: diseo de frmacos duros y frmacos blandos FRMACOS Son resistentes al metabolismo. Permiten DUROS disminuir la toxicidad y, adems simplifican la farmacocintica y la posologa. No es una estrategia til. FRMACOS BLANDOS Son frmacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivacin metablica rpida, predecible y controlada. El concepto de frmaco blando se
- Grupos vulnerables a la hidrlisis
+ (CH3)3N
+ (CH3)3N
(CH3)3N +
(CH3)3N + Decametonio
O O O O Succinilcolina Anlogo blando
- Metabolitos activos O
nBu O
N N
nBu Metabolismo oxidativo
N N OH
Fenilbutazona (antinflamatotio)
Oxifenbutazona (antinflamatorio) Anlogo blando del frmaco original
PROFRMACOS MIXTOS Se han diseado profrmacos a los cuales se ha incorporado un fragmento que acta simultneamente como modulador y bioprecursor O
BHE O F
O F
CH3
CH3 oxidacin
O O F +N CH3 hidrlisis
La dopamina y la fenitona son dos
ejemplos de frmacos sobre los que se ha aplicado este tipo de modificacin OCOtBu
O N H
O O
OCOtBu
CH3
CH3
N O
N H
Caso de aplicacin . Indique que transformaciones metablicas han sido necesarias para justificar la obtencin del metabolito 2 en la orina de un paciente con un cuadro de ansiedad tratado con 1. b) Indique la utilidad del compuesto 1 como profrmaco. c) Hubiese sido igualmente til el empleo del profrmaco 3
Caso Aplicacin 2. Los siguientes frmacos antivirales (1 y 2) se han diseado por semejanza a los nucletidos sustrato (3) de las polimerasas vricas, enzimas que catalizn la unin de unidades de nucletido para la formacin de los cidos nucleicos. a) Indique cules cree que han sido los criterios empleados en su diseo y que problemas se han intentado solucionar con el diseo de 1. b) Piensa que los compuestos 1 y 2 son profrmacos, diga por qu? c) Que ventaja tendrian 1 y 2 frente al farmaco 3?
