ANTIMICROBIANOS

Ctedra de Microbiologa General

FACENA UNNE
2011

ANTIMICROBIANOS
Antibitico (del griego, anti,contra; bios,vida), se
define como cualquier compuesto qumico utilizado para
eliminar o inhibir el crecimiento de organismos
infecciosos

Historia

El primer antibitico descubierto fue la penicilina. Alexander Fleming (1881-1955)

estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual
fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego l advirti que el medio de
cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias. l haba trabajado previamente
en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una
interpretacin correcta de lo que vi: que el hongo estaba secretando algo que
inhiba el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido
(el anillo prncipal de la molcula no era estable frente a los mtodos de purificacin
que utiliz), inform del descubrimiento en la literatura cientfica. Debido a que el
hongo era del gnero Penicillium (Penicillium notatum), denomin al producto
penicilina.

Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas

durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y
purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Walter Florey tuvo xito en
producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibiticos
pronto se hicieron de uso generalizado desde el ao 1943.

Se les denomina frecuentemente a los antibiticos, "balas mgicas", por hacer blanco
en los microorganismos sin perjudicar al husped.

Alexander Fleming - 1929

POSTULADOS DE ERLICH
Un ANTIMICROBIANO debe ser:
Muy activo frente a microorganismos.
Fcilmente absorbible por el organismo
humano.
Activo en presencia de tejido o fluidos
corporales.
Bajo grado de toxicidad, alto ndice
teraputico.
No inducir desarrollo de resistencias.

CLASIFICACIN DE LOS
ANTIMICROBIANOS
Estructura qumica
Reversibilidad de su efecto
Toxicidad
Espectro de accin
Tipo de resistencia
Mecanismo de accin
Farmacologa

REVERSIBILIAD DE SU EFECTO

Reversibles o primariamente

BACTERIOSTTICOS
Irreversibles o primariamente

BACTERICIDAS

Bactericidas: producen la muerte del microorganismo

responsable del proceso infeccioso.

Bacteriostticos.: bloquean el crecimiento y multiplicacin

celular quedando el microorganismo viable, de manera que,
cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y
multiplicarse
CURVA DE CRECIMIENTO:
Fase log. (-lactmicos, glicopptidos, fosfomicina).
Cualquier fase (Polipptidos, inhibidores proteicos).

DE QUE DEPENDE?
Estructura
Concentracin alcanzada en el sitio de la
infeccin.
Tipo de germen.
Tamao del inoculo.
Mecanismo de accin.
Tiempo de accin.
Fase de crecimiento de la bacteria.

CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGN SU

MECANISMO DE ACCION
1. Interfieren en la biosntesis de PARED
CELULAR
2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS
3. Actan sobre la sntesis de ACIDOS
NUCLEICOS
4. Actan sobre VIAS METABLICAS
5. Actan sobre la MEMBRANA CELULAR

ANTIMICROBIANOS: DIANAS
CIDOS
NUCLEICOS

ADN girasa

ARN-polimerasa

MEMBRANA

PARED CELULAR:
Peptidoglicano

VAS METABLICAS

SNTESIS
PROTENAS

1. Inhibicin de la sntesis de la
pared celular.
Inhibicin de la sntesis de peptidoglicanos,
principal componente de la pared celular.

Inhibicin de la sntesis de la pared

celular
Betalactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas y Cefamicinas
Monobactamicos
Carbapenems

Glucopptidos (Vancomicina, Teicoplanina)

Fosfomicina
Cicloserina

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS
1. Penicilinas:Presentan la fusin del
anillo -lactmico con un anillo pentagonal
(anillo de tiazolidina), conformando una
estructura bsica que es el cido 6aminopenicilnico (Ac.penicilnico) y una
cadena lateral R-CO- que ofreci la
posibilidad de obtener una amplia variedad
de compuestos semisintticos

Clasificacin de Penicilinas:
Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el grupo bencilo.
Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos gram+, pero no frente a la
mayora de las gram-. Es sensible a cidos, no puede administrarse por va oral. Es
susceptible a penicilinasas producidas por muchas bacterias.
Penicilinas Penicilinasa Resistentes (Meticilina, Oxacilina): Se usan sobre todo frenta a
cocos +. Buena accin sobre S.aureusproductores de penicilinasa. Resisten el medio
cido.
De espectro ampliado (Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina): permiten un uso
efectivo frente a varias bacterias gram- (H.influenzae,E.coli,Preteus,Salmonella,
Shigella). El grupo amino hace que puedan atravesar la membrana externa de los
Gram-. Resisten los cidos. Tienen menos actividad sobre gram+.
P. antipseudomnicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina: Pseudomonas
aeruginosa,Klebsiellapneumoniae
Reacciones adversas: Alergia : hasta anafilaxia. Colitis pseudomembranosa. Nefritis

Penicilina G

Penicilina V

Penicilina G

Acido 7-aminocefalospornico

Meticilina

Cefotaxima

BETALACTAMICOS
2. Cefalosporinas: Presentan la fusin del
anillo -lactmico con un anillo hexagonal
(anillo dihidrotiacnico) conformando una
estructura bsica (ncleo cefem) que es el
cido 7- aminocefalospornico.

Cefalosporinas
Las cefalosporinas son producidas por hongos del
gnero Cefalosporium, mientras que las cefamicinas
por ciertas especies de actinomicetos del gnero
Streptomyces
La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero
sustituyendo artificialmente R1 y R2 se obtienen
derivados semisintticos muy activos
La industria farmacutica ha ido creando sucesivas
generaciones de estos compuestos, con aplicaciones y
ventajas diferentes

Cefalosporinas
Cefalosporinas de 1era Generacin: cefalotina,
cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.coli,
Klebsiella.P.mirabilis
Cefalosporinas de 2da: Cefamandol, cefoxitina,
cefaclor :Serratia,Enterobacter,H.influenzae,
Klebsiella.
Cefalosporinas de 3era: Cefotaxima, ceftriaxona,
Ceftazidima: Enterobacterias y algunos BNNF
Cefalosporinas de 4ta: Cefepime: Cocos + y BGN.

BETALACTAMICOS
3. Monobactamas: Los monobactmicos son
derivados del cido 3- aminomonobactmico.
(aztreonam)
Tienen una estructura -lactmica sencilla
con una estructura monocclica en la que el
anillo -lactmico no est fusionado a otro
secundario.

BETALACTAMICOS
4. Carbapenemes: Su estructura bsica
consiste en un anillo -lactmico fusionado
a uno pirrolidnico compartiendo un
nitrgeno.
Ej.Imipenem, Meropenem

BETALACTAMICOS
5. Inhibidores de las -lactamasas:
Presentan una estructura muy similar a la de
las penicilinas, con cambios diversos que los
hacen menos susceptibles a las -lactamasas.
Ej. Sulbactama, Tazobactama y Ac.
Clavlanico

Reacciones adversas de la penicilina

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: Es el efecto adverso ms

importante, ocurriendo hasta en el 5% de los pacientes. Puede ser
inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72
horas). La gravedad es variable desde simples erupciones cutneas
pasajeras hasta shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca
la muerte en el 0,001% de los casos.
Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la
penicilina elimina la flora intestinal.
Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar
inadvertida.
Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombopenia.
Hipopotasemia: Poco frecuente.
Nefritis intersticial
Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones clnicas y
tnico-clnicas de extremidades que pueden acompaarse de
somnolencia, estupor y coma. La encefalopata es ms frecuente en
pacientes con insuficiencia renal.

Mecanismo de accin
Las penicilinas y cefalosporinas trabajan
la misma manera, interfieren con la
sntesis de peptidoglicano de la pared
celular
bacteriana,
inhibiendo
la
transpeptidacin final, necesaria para los
entrecruzamientos entre cadenas de PG.
Este efecto es bactericida sobre bacterias
en crecimiento.

Estos antibiticos tienen un efecto

bactericida sobre bacterias en
crecimiento.
Al inhibir determinados pasos del ciclo de
sntesis y ensamblaje del PG, provocan la
acumulacin de precursores de dicho
PG.
Esto desencadena la activacin de las
autolisinas de la bacteria, que degradan
el PG y que finalmente provoca la lisis
celular (en medios hipotnicos), por
entrada masiva de agua a la clula.

ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO

ENLACE
PEPTDICO

Peptidoglicano en gramnegatinas y
grampositivas
El tetrapptido unido al NAM de muchas bacterias est
constituido por:
Grampositivas: L-Alanina D-glutmico
L-Lisina D-Alanina
Gramnegativas: L-Alanina D-glutmico
Meso diaminopimlico D-Alanina
Las cadenas polisacridas paralelas se hallan unidas
transversalmente directamente a travs de los tetrapptidos
(bacterias gramnegativas) o a travs de un puente de
pentaglicina que conecta dos tetrapptidos (bacterias
grampositivas).

peptidoglicano o murena

Grampositiva

Gramnegativa

BIOSNTESIS DE PPTIDOGLICANO
Pueden diferenciarse cuatro etapas:
1. Sntesis de precursores solubles en el citoplasma.
2. Transporte a travs de la membrana: Estos precursores
son transferidos a un transportador lipdico situado en la
membrana citoplsmica (bactoprenol), donde se forman las
unidades disacardicas con el pentapptido.
3. Transglucidacin: Las unidades disacardicas se
polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero
an unidas al bactoprenol.
4. Transpeptidacin: Unin del polmero lineal as formado
al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por
entrecruzamiento de sus pptidos respectivos.

Antibiticos que actan sobre la biosntesis

del PG
Fosfomicina: inhibe la formacin de NAM a partir de
NAG
Cicloserina: inhibe la racemizacin de la Ala, as como
la formacin del dipptido D-ala-D-ala
Bacitracina: impide la regeneracin del bactoprenol
Vancomicina: inhibe transglucosidacin (3 fase elongacin)
-lactmicos: inhiben transpeptidacin (fase 4:
entrecruzamiento de cadenas de PG)

SNTESIS DE PRECURSORES
FOSFOMICINA

N-Acetilglucosamina
Fosfoenolpiruvato
N-Acetilmurmico

SNTESIS DE PRECURSORES
CICLOSERINA
1.
2.
D-ALANINA

L-Ala

D-Ala

2 D-Ala
D-AlaD-Ala

RACEMASA

CICLOSERINA

SINTETASA

TRANSPORTE A TRAVS DE
MEMBRANA
BP

G--M--BPP

BPP
G--M

BACITRACINA

ENSAMBLAJE
MEMBRANA CITOPLSMICA

G--M

PARED
G--M--G--M--G--M----

ELONGACIN DEL
PEPTIDOGLICANO

GLICOPTIDOS:
Vancomicina
Teicoplanina

VANCOMICINA
INHIBICIN DE
LA ELONGACIN

Vancomicina

SNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIN

ENLACE
PEPTDICO

Transpeptidasa
Carboxipeptidasa

PBPs (Penicillin-binding proteins)

MEMBRANA CITOPLSMICA

SNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIN

ENLACE
PEPTDICO

BETALACTMIC
O

PBPs
MEMBRANA CITOPLSMICA

PBPs Protenas de unin a la

penicilina
Las penicilinas tienen como dianas una
serie de autolisisnas llamadas protenas
de unin a la penicilina (PBPs),
implicadas en las ltimas fases de la
sntesis y maduracin del PG.
Las PBPs 1 a 3 son esenciales para la
bacteria, y son las dianas de las
penicilinas lo cual explica la actividad
bactericida.

SNTESIS PEPTIDOGLICANO
PBPs
Existen distintas PBPs, con actividades
diferentes.
No todas las especies bacterianas.
presentan idntico perfil de PBPs.
Dianas de los betalactmicos.
Distinto grado de afinidad.

2. Inhibicin de la sntesis
proteica
Los antibiticos que interfieren en la sntesis de
protenas son muy variados y abundantes, y la mayora
de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se
unen a protenas ribosmicas o a alguno de los ARN
ribosmicos.
Los ms tiles son aquellos que tienen efectos
selectivos frente a los ribosomas 70S procariticos,
pero no sobre los 80S eucariticos.

SNTESIS DE PROTENAS
Subunidad 30S:
Aminoglicsidos
Tetraciclinas.

Subunidad 50S:
Lincosamidas
Macrlidos
Oxazolidinonas
Estreptograminas

Inhibicin de la sntesis proteica

Podemos agruparlos segn la fase concreta de la
elongacin sobre la que actan:
1.INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA
ELONGACIN: TETRACICLINAS
2.INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL
ARNm: AMINOGLUCSIDOS
3.INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN:
MACRLIDOS
4.INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIN DE LAS
EUBACTERIAS: RIFAMICINAS

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN:

TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son antibiticos de muy amplio espectro
(frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y
Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas
especies de Streptomyces.
Se basan en el cudruple anillo del naftaceno.
Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias
estn en crecimiento activo.
Son tiles incluso contra bacterias que viven como parsitos
intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carcter
hidrofbico facilita su difusin a travs de membranas.

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN:

TETRACICLINAS
Mecanismo de accin: provocan que la unin del aaARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y est
distorsionada, con lo cual se evita la elongacin de la
cadena.
Invitro actan tanto frente a ribosomas 70S como
frente a los 80S. invivo slo inhiben a las bacterias.
La explicacin est en el hecho de que las bacterias
transportan complejos tetraciclina-Mg de forma
suicida, cosa que no ocurre en eucariotas.

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: RECONOCIMIENTO
Tetraciclinas
Ar
g

F-Met

A C
A U G

ARNm

Tetraciclinas
C G C

G G A

U C

Tetraciclinas

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS
Los aminoglucsidos constituyen un grupo amplio y
variado de antibiticos de amplio espectro, producidos
por diversas especies de Streptomyces
Todos tienen en comn varios rasgos qumicos: son
muy polares, policatinicos.
Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces
glucosdicos a uno o ms azcares, incluyendo al
menos un aminoazcar

Aminoglucsidos
Ejemplos de de uso clnico

bacteria productora

Estreptomicina

Streptomycesgriseus

Kanamicina

S.kanamyceticus

Amikacinas
Neomicina

(derivados semisintticos de la
kanamicina)
S.fradiae

Gentamicina

Micromonosporapurpurea

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm:

AMINOGLUCSIDOS
Mecanismo de accin: se unen a los polirribosomas
que estn traduciendo el ARNm, provocando errores
en la lectura del ARNm, al distorsionar la
estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria
comienza a sintetizar protenas defectuosas; con un
efecto final que es bactericida.
Su uso debe ser sumamente controlado y
monitoreado, por su gran poder de causar dao
irreversible al odo y a los riones.

SNTESIS DE PROTENAS
LECTURA ERRNEA:
Aminoglicsidos

AMINOGLICSIDO

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN:

MACRLIDOS
Los macrlidos son antibiticos con grandes anillos lactona
unidos a uno o unos pocos azcares.
El macrlido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se
usan mucho en clnica dos derivados semisintticos de ella: la
roxitromicina y la claritromicina.
La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora
erithraea, y es un agente bacteriosttico que se administra en
infecciones de vas respiratorias ocasionadas por Mycoplasma
pneumoniae,Legionellapneumophila (legionelosis),
Corynebacteriumdyphteriae (difteria) y Bordetellapertussis
(tosferina).

Eritromicina

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN:

MACRLIDOS
Mecanismo de accin

Bloquea el paso de translocacin interfiriendo

especficamente con la liberacin del ARNt desacilado,
es decir, impide que el ARNt descargado salga del
sitio P;
El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede
translocarse al sitio P, y se produce la parada de la
sntesis de proteinas.

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: Translocacin
Macrlidos
F-Met

A U G

ARNm

Arg

G C G
C G C

F-Met

G G A

A U G

ARNm

Arg

G C G
C G C

G G A

Lincosamidas
Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de
relacin qumica con los macrlidos, pero poseen muchas
propiedades biolgicas similares
La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una
modificacin en su estructura qumica que le proporciona mayor
potencia antibacteriana y una mejor absorcin por va oral.
La Lincomicina se aisl a partir del Streptomyceslincolnensis.
Consiste en un aminocido unido a un aminoglcido.
Ambas molculas son bases dbiles y muy hidrosolubles.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIN DE LAS EUBACTERIAS:

RIFAMICINAS
Las rifamicinas son antibiticos producidos por Streptomyces
mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas
y contra Mycobacteriumtuberculosis.
Se han usado en clnica molculas naturales (como la rifampicina)
as como derivados semisintticos (como la rifampina).
Constan de un anillo cromforo aromtico atravesado por un largo
puente de naturaleza aliftica.
Su mecanismo de accin estriba en la inhibicin del inicio de la
transcripcin, unindose de modo no covalente a la subunidad
de la ARN polimerasa eubacteriana

3. Inhibicin de la sntesis de
ACIDOS NUCLEICOS
Las quinolonas son quimioterpicos de sntesis que bloquean la
ADN-girasa bacteriana, unindose a la subunidad de tipo A.
Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas,
que introducen superenrollamiento negativo en la doble hlice
del ADN.
El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que sta
queda congelada en la fase en que el ADN est unido al
enzima. Ello provoca la acumulacin de roturas de doble
cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS

ADN bacteriano

Enzima
A

A
B

GyrB/ParE

Quinolona
GyrA/ParC

Muerte celular

Quinolonas
Primera generacin (cido nalidxico)
Segunda generacin (Fluorquinolonas): Norfloxacina,
Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina.
Son activas frente a la mayora de los microorganismos Gram
negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina,
norfloxacina y ofloxacina)
Son molculas hidroflicas, muchas son anfotericas

Estructura qumica de las quinolonas

formada por dos anillos con un nitrgeno en la posicin 1 y un
grupo carbonilo en la posicin 4 (ncleo base 4-quinolona),
adems un grupo carboxilo en la posicin 3 en el primer anillo.
Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la
posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana.

Quinolonas

Fluoroquinolonas
Ac. Nalidxico

4. Accin sobre VIAS METABLICAS

ANLOGOS DE FACTORES DE
CRECIMIENTO MICROBIANO
Su mecanismo de accin depende del hecho de que funcionan
como anlogos de metabolitos, actuando como inhibidores
competitivos respecto de cierta enzima.

METABOLISMO DEL CIDO FLICO

Acido p-aminobenzoico + Pteridina

SULFONAMIDAS

Pteridin sintetasa

Acido dihidropteroico
Dihidrofolato sintetasa
Ac. Dihidroflico

TRIMETOPRIM

Dihidrofolato reductasa

cido tetrahidroflico
Timidina

Purinas

Metionina

Sulfonamidas
Su estructura es similar al cido paraaminobenzoico
(PABA), un factor requerido por las bacterias para la
sntesis del cido flico
Bacteriostticos sintticos de amplio espectro, eficaces
contra la mayora de las bacterias Gram positivas y
muchas bacterias Gram negativas.
Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto
gastrointestinal e hipersensibilidad.

Sulfonamidas
Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas
porque sus necesidades de THF las han de satisfacer
sintetizndolo a partir de PABA usando la ruta de la
que estamos hablando. Sin embargo, los animales son
resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en
cambio, se aprovisionan de flico directamente en su
dieta.
A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde
entonces gran nmero de derivados por sustitucin de
uno de los hidrgenos del grupo sulfonamida,
formando estos derivados la llamada familia de las
sulfamidas.

5. Accin sobre la MEMBRANA

CELULAR
Desorganizacin de la membrana
Citoplasmtica: altera la permeabilidad. Si
la integridad funcional de la membrana se
altera los iones y macromolculas se
escapan y la clula se lesiona y muere.
Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B

POLIMIXINAS
GRAM NEGATIVAS

COLISTINA